Primer Amenore ve Tedavi
Seçenekleri
Prof Dr Ülkü Özmen
Bülent Ecevit Üniversitesi Kadın
Hastalıkları ve Doğum AD
Zonguldak
• Menstrasyonun olmaması ya da anormal olarak kesilmesine
amenore denmektedir
• Primer amenore bütün amenoreli kadınlarda %5 oranında gözlenir.
• Sekonder seksüel gelişimi olanlarda 15 yaşa kadar;
• Meme gelişimi 10 yaşından önce başlayan hastalarda ise meme
gelişimi sonrası 5 yıl içinde menstrasyon beklenir yoksa primer
amenore nedenleri için ayırıcı tanı yapılmalıdır
• Meme gelişiminin 13 yaşına kadar olmaması da araştırılması
gereken bir durumdur
• Gebelik, laktasyon ve menopoz halleri dışında amenorenin
insidansı yaklaşık %3-4 dür
Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, Bourdony CJ, BhapkarMV, Koch GG, et al. Secondary sexual
characteristics and menses in young girls seen in office practice: a study from the Pediatric Research in Office
Settings network. Pediatrics 1997;99:505–12
Current evaluation of amenorrhea. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine 2006
;86(5):S148-55.
• Dünya sağlık örgütü(WHO) nedenleri şu şekilde
özetlemiştir:
• WHO grup I de endojen östrojen üretimi yoktur,
normal yada düşük seviyede FSH vardır,normal
prolaktin seviyeleri bulunur ve hipotalamikpitüiter lezyon yoktur,
• WHO grup II de östrojen üretimi vardır ve normal
seviyede prolaktin ve FSH (folliküler stimüle
edici hormon) vardır,
• WHO grup III de yüksek FSH ın bulunduğu
gonadal başarısızlık vardır
MENSTRUEL SİKLUS:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Menstrasyonun varlığı için en önemli şart kanamanın görülmesidir.
Bunun için genital bölgenin anatomik olarak normal olması gereklidir.
Overdeki folikül siklusuna ve seks hormonlarına yanıt verebilecek fonksiyon gören bir
endometriyumun olması gerekmektedir.
Overin anterior hipofiz bezinden salınan gonadotropinler; FSH ve Lutinize edici
hormona(LH) yanıt verebilecek foliküllere sahip olması gerekmektedir.
Gonadotropin salınımı için medial basal hipotalamusdan portal vasküler ağ
vasıtasıyla anterior pitüiter beze salınan GnRH gerekmektedir.
Son olarak da GnRH, merkezi sinir sisteminin ovaryen steraoidlere ve çevresel
etkilere göre uyarılıp düzenleme yapmasıyla pulsatil bir paternde salınır.
Erkeklerde GnRH 2 saatte bir düzenli olacak şekilde salınır.
Ancak kadınlarda GnRH salınmı ovulatuar menstruel siklusda sürekli değişkenlik
gösterir ve gonodotropin salınmını ovulasyona göre ayarlar
Buna göre amenorenin sebepleri uterus- vaginal, overler, hipofiz ve
hipotalamus veya merkezi sinir sistemine bağlı olmak üzere dörde ayrılabilir
Marshall JC, Dalkin AC, Haisenleder DJ, Griffin ML, Kelch RP.GnRH pulses--the regulators of human reproduction.
Trans Am Clin Climatol Assoc. 1993;104:31-46.
Ayırıcı Tanı
•
•
•
•
Ayrıntılı medikal hikaye alımı
Fizik muayene
Genital muayene ayırıcı tanıda çok önemlidir
Pahalı ve girişimsel yöntemlerin bir çoğuna gerek
kalmayabilir
• Siklik pelvik ağrı olup hiç menstrasyon olmamış
hastalarda menstrasyon kanının
akamaması(kriptomenore) olabilir ve imperfore hymen,
servikal atrezi, transverse vajinal septum düşünülebilir
• Hastaya diğer sistemik hastalıklarını sormak gerekir
• Kullanılan ilaçlar muhakkak sorgulanmalıdır
Fizik Muayene
• Hastaların büyük bir kısmında fizik muayene normaldir
• Hastanın boyu, kilosu, bel-kalça oranı, cilt yapısı, cilt rengi
bakılmalıdır
• Hasta onayı alınarak ayrıntılı bir dış genitalya muayenesi
yapılmalıdır
• Hastanın meme gelişimi önemlidir
• Hormon profili, FSH, LH, Tiroid stimule edici hormon(TSH), prolaktin
değerleri amenorenin neden olduğunu çoğunlukla belirler
• Primer amenoreli hastaların yaklaşıl %15 inde genital muayene
anormaldir
• Kör bir vajen ve meme gelişimi varsa mülleryan anomali, transverse
vaginal septum yada androjen insensitivite sendromu düşünülmelidir
• Gebelik ekarte edilmelidir
Nedenleri
•
•
•
•
•
•
I. Anatomik bozukluklar
II. Primer hypogonadizm
III. Hypotalamik sebepler
IV. Pitüiter sebepler
V. Diğer endokrin bez hastalıkları
VI. Multifaktöryel sebepler
Primer amenorenin en sık
sebepleri
Meme gelişimi var
• Müllerian agenezis
• Androgen insensitivite
• Vaginal septum
• Imperfore hymen
• Yapısal gecikme
Sıklık(%)
30
10
9
2
1
8
ASRM Practice Committee. Amenorrhea. Fertil
Steril 2006.
Sıklık(%)
Meme gelişimi yok-yüksek FSH
40
•
46 XX
15
•
46 XY
5
•
Anormal
20
Meme gelişimi yok-düşük FSH
30
•
Yapısal geçikme
10
•
Prolaktinoma
5
•
Kallman sendromu
2
•
Diğer CNS defektleri
3
•
Stress, kilo kaybı, anoreksia
3
•
PCOS
3
•
Congenital adrenal hyperplasia
3
•
Diger
1
I. Anatomik bozukluklar
• A. Müllerian agenezi (Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser
sendromu)
• B. Komplet androgen resistans (testiküler feminizasyon)
• C.İntrauterine sineşi (Asherman sendromu)
• D. İmperfore hymen
• E. Transvers vaginal septum
• F. Servical agenez—izole
• G. Servical stenoz—iatrogenik
• H. Vaginal agenez—izole
• I. Endometrial hipoplazi
Anatomik Nedenler- Müllerian
agenezi
• Seksüel gelişimi normaldir
• Uterus ve üst 2/3 vagenin olmaması ve
normal endokrine parametreler ile
karakterizedir
• Primer amenoreli hastaların yaklaşık %10
unda görülür ve primer amenorenin 2. en
sık sebebidir
• Kadın populasyonunda 1/4500 oranında
görülür
Fiaschetti V, Taglieri A, Gisone V, Coco I, Simonetti GJ. Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome diagnosed by magnetic resonance
imaging. Role of imaging to identify and evaluate the uncommon variation in development of the female genital tract. Radiol Case Rep.
2012 Apr;6(4):17-24.
Müllerian agenezi
• Ayırıcı tanıda komplet androjen insensitivite sendromu,
vajenin konjenital yokluğu ve WNT4 defekti de akılda
tutulmalıdır
• Müllerian agenez unilateral renal agenesis, pelvik
böbrek, atnalı böbrek, hidronefroz, ve üreteral
duplikasyon vb. ürogenital malformasyonlarla da beraber
görülebilir.
• MRKH Sendromunda overler ve fallop tüpleri bulunur
• Histolojik ve fonksiyonel olarak normal olan overler
pelvis kenarında bulunur ve rektal muayene ile
hissedilemez
• Müllerian agenezin derecesine bağlı olarak birçok
gelişimsel anomaliyi içerir
Müllerian agenezi
• Uterusun total ya da parsiyel olmaması, çift ya da tek
tarafdaki uterusun vagene açılmaması gibi birçok
anomali olabilir.
• En sık vaginal atresi ile uterus ve serviksin yokluğu
görülür
• Vajenin alt bölümü ektodermden oluştuğu için küçük kör
bir vajinal doku olabilir
• Dış genitalya normaldir
• Over dokusu primitif mezodermden gelişir ve fetus
büyüdükçe pelvise göç eder bu nedenle overler
fonksiyonel olarak normaldir
• Hastalığın sebebi bilinmemektedir, sporadik görülür,
nadiren ailesel vakalar bildirilmiştir
• Laparoskopi mülleryan agenesizin tanısında altın
standarttır
Fiaschetti V, Taglieri A, Gisone V, Coco I, Simonetti GJ. Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome diagnosed by magnetic resonance imaging. Role of
imaging to identify and evaluate the uncommon variation in development of the female genital tract. Radiol Case Rep. 2012 Apr;6(4):17-24.
Mayer- Rokitansky- Küster-Hauser
Sendromu Tipleme
• Mayer- Rokitansky- Küsner-Hauser
Sendromu izole oluşuna göre ikiye ayrılır
• Tip I izole formudur
• Tip II de ise diğer malformasyonlarla
birliktedir; %40 böbrek, %10 duyma
problemleri, ve %10-12 iskelet anomalileri
bulunur
Fiaschetti V, Taglieri A, Gisone V, Coco I, Simonetti GJ. Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome diagnosed by
magnetic resonance imaging. Role of imaging to identify and evaluate the uncommon variation in development of
the female genital tract. Radiol Case Rep. 2012 Apr;6(4):17-24.
Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser
(MRKH) sendromunun ayırıcı tanısı
MRKH/
MURCS
İzole vajinal
atrezi
Androjen
WNT4
insensitivite defekt
Üst vagina
yok
Değişken
yok
yok
Uterus
yok
var
yok
yok
Gonadlar
over
over
testis
Masküline
over
Hiper
androjenizm
yok
yok
yok
var
Meme gelişimi
normal
normal
normal
normal
Karyotip
46 XX
46 XX
46 XY
46 XX
Pubik kıllanma
normal
normal
seyrek
normal
Anatomik Sebepler
•
•
•
•
•
•
•
•
İmperfore hymen(1/1000)
Transverse vajinal septum(1/80000)
Vajenin ve serviksin izole yokluğudur
Siklik abdominal ağrı görülür
Endometriosis
Pelvik yapışıklıklar
Nadiren abse görülebilir
Tedavisi cerrahidir
II. Primer hypogonadizm
•
•
•
•
•
•
•
•
•
A. Gonadal disgenez
1. Anormal karyotip
a. Turner sendromu 45,X
b. Mosaisizm
2. Normal karyotip
a. Saf Ggonadal disgenez
i. 46,XX
ii. 46,XY (Swyer syndrome)
B. Gonadal agenez
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
C. Enzimatik eksiklik
1. 17_-Hydroxylaz eksikliği
2. 17,20-Lyase eksikliği
3. Aromatase eksikliği
D. Prematur over yetmezliği
1. Idiopatik
2. Travma
a. Kemoterapi
b. Radyasyon
c. Kabakulak oophoritis
3. Dirençli over
a. idiopatik
Gonadal Disgenez
• Yüksek FSH seviyeleri gonadal fonksiyonun
olmamasının göstergesidir.
• Gonadal başarısızlık in utero bile olabilir gonadal agenez
veya disgenez olarak karşımıza çıkar.
• Primer amenoreli hastaların yarısının sebebi gonadal
disgenezdir
• Germ hücrelerinin dağılımı ve organizasyonunda ki
bozukluklar sonucunda ortaya çıkar
• Seks kromozom anomalilerine bağlı olabilir ya da
ürogenital katlantının oluşumunu veya bipotent
gonadların seksüel farklılaşmasını belirleyen genlerinin
mutasyonuna bağlı olabilir
Gonadal Disgenez
• Bu hastaların çoğunda X kromozom anomalileri vardır
• Yaklaşık %25’inde normal 46 XX karyotipi vardır
• Genetik olarak 46 XX olup gonadal dizgenez olan
hastalarda nörosensorial sağırlık varsa Perrault
sendromu olarak adlandırılır
• Gonadal disgenezin en sık formu Turner Sendromudur.
• Gonadal disgenez de gonadal kayıp seksüel gelişmeden
önce olursa mensturasyon ve meme gelişimi olmaz
• Anatomik incelemede streak gonadlar, uterusda
hipoplazi görülür
• Hipergonadotropik amenore vardır
Androjen İnsensivite Sendromunu
• Androjen insensivite sendromunu X-linked bir durumdur
• Androjen reseptörlerinde ki dirence bağlı olarak klinikte farklı
şekillerde karşımıza çıkabilir
• Komplet Androjen İnsensitivite sendromu çok nadir görülen bir
anomalidir(genetik erkekler arasında 1/20000 ila 1/100000 sıklıkla
görülür)
• Primer amenoreli hastaların yaklaşık %5 ini oluşturur
• Androjen reseptörü geni X kromozomunun uzun kolu üzerinde yer
alır ve delesyon, nokta mutasyonu gibi herhangi bir değişiklikte
fonksiyonunu kaybeder
• Reseptör fonksiyonunun derecesine bağlı olarak klinikte değişik
fenotipler olabilir.
• Temel olarak anti-mullerian hormon normal olarak salgılandığı için
müllerian kanal devrileri gelişmez.
Hughes IA, Deeb A. Androgen resistance. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006;20(4):577e98.
Boehmer AL, Brinkmann AO, van Assendelft C, Otten BJ, Verleun-Mooijman MCT, Niermeijer MF, et al. Genotype
versus phenotype in families with androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4151e60.
Androjen İnsensitivite Sendromunu
• Serum testesteron seviyelerine bakılarak
tanı konulur; komplet androjen insensitivite
sendromunda testosteron erkeklerde ki
gibi yüksektir
• Aile hikayesi, pubik kıllanma olmaması,
inguinal kitle varlığı komplet androjen
insensitivite sendromunu düşündürür.
Ayırıcı tanı karyotipleme ile konulur
Lobo RA. Primary and secondary amenorrhea. In: Fraser IS, Jansen R, Lobo RA, Whitehead M, eds. Estrogens and
progestogens in clinical practice. London: Churchill Livingstone, 1998.
Androjen İnsensivite Sendromunu
• Komplete androjen insensitive sendromunda fenotip
kadındır
• Bu hastalarda gonadlar alınmamışsa pubertal dönem
kızlarda olduğu gibi yaklaşık 11-13 yaşlarda başlar;
testesteronun östrojene dönüşmesi sebebiyle genellikle
meme gelişimi vardır, çok seyrek pubic ve koltukaltı
kıllanma olabilir, akne olmaz ve boy gelişimi normaldir
• Androjen insentistivite sendromunun bütün klinik
şekillerinde testisler, testesteron üretimi ve testesteronun
dihidrotestesterona çevrilmesi normaldir, bu hastaların 5
alfa redüktaz eksikliği saptanan hastalardan ayırıcı
tanısı bunlara bakılarak yapılabilir.
Bouvattier C.Androgenreceptor defects: syndromesof androgen insensitivity. Disorders of sex development: endocrine aspects. In: Gearhart,
Rink, Mouriquand, eds. Pediatric urology. 2nd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2010. p. 472e3.
.
Androjen İnsensivite Sendromunu
• Etkilenen bireylerde virilizasyonun derecesine
bağlı olarak gonadal tümör görülme olasılığı
artar
• Androjen insensitivite sendromunda neoplazm
gelişme riski komplet tipinde %0.8 parsiyel
tipinde %5.5-15 oranında bildirilmiştir
• Komplet androjen insensitivite sendromunda
düşük neoplazm riski nedeniyle birçok merkez
gonadektominin puberte sonrasında ya da erken
erişkin dönemde yapılmasını önermektedir
Melo KF, Mendonca BB, Billerbeck AE, Costa EM, Ina´cio M,Silva FA, et al. Clinical, hormonal, behavioural, and
genetic characteristics of androgen insensitivity syndrome in a Brazilian cohort: five novel mutations in the androgen
receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3241e50
Turner Sendromu
• Turner's sendromu en sık görülen kromozomal anöploididir ve canlı
doğumlarda 1:2000 - 1:2500 oranında görülür.
• Over yetmezliğinin önemli bir bölümünü X krozom anomalileri
oluşturur.
• Gonadal disgenez(streak gonadlar) normal XX ve XY karyotipli ya
da anormal karyotipli çoğunlukla 45.X(Turner sendromu ) olan
bireylerde olabilir; in utero 18. haftadan sonra hızlanmış bir oosit
kaybı olur
• Turner sendromu genellikle tipik fenotipik bulguları nedeniyle(kısa
boy, yele boyun, düşük saç çizgisi, kalkan gögüs, kısa 4.
metakarpal, kubitus valgus) erken çocukluk döneminde tanı alır
• Puberteye kadar tanı almamış hastalarda primer amenore ve
sekonder sexüel karakteristiklerin gelişmemesi ile tanı alır.
• Bu hastalarda % 5 oranında Y kromozom varlığı vardır, ve bunlarda
gonadoblastoma riski(%25), 45X0 bireylere göre daha fazladır,
yakın takip edilmelidirler
Kota SK, Gayatri K, Pani JP, Kota SK, Meher LK, Modi KD. Dysgerminoma in a female with turner syndrome and Y chromosome material: A
case-based review of literature. Indian J Endocrinol Metab. 2012 ;16(3):436-40.
Turner Sendromu
• Mozaik Turner sendromunda(yani45X/46 XX) gonadlar da
fonksiyonel bir kortikal doku olabilir hastanın seksüel gelişimi ve
mens olması hatta gebe kalma olasılığı olabilir
• Turner sendromu olan hastaların hipogonadizimin neden olduğu
sağlık sorunları dışında birçok sağlık problemi olabilir
• Hastaların çoğunda kardiak anomaliler-bikuspid aortik kapak, aort
anevrizması, aort koartasyonu, renal anomaliler, atnalı böbrek, tek
taraflı böbrek yokluğu görülebilir
• Tiroidit, tip 1 diabet, otoimmün hepatitis, trombositopeni, çölyak
hastalığı, duyma kaybı sıktır.
• Turner sendromu olan hastalara ekokardigrafi, renal ultrason,
hormon profili, antiendomysial antibodi takibi, açlık kan şekeri,
böbrek-karaçiger fonksiyon testleri, odyometri testi yapılmalıdır.
• Bu hastaların entelektüel gelişimi normal sınırlarladır, ancak
mortalite 3 kat artmıştır
Mortensen KH, Andersen NH, Gravholt CH.Cardiovascular phenotype in Turner syndrome--integrating cardiology,
genetics, and endocrinology. 2012 ;33(5):677-714
Ovaryen Yetmezlik
• Ovaryen yetmezlik olgularında sebep çok
nadiren FSH-LH mutasyonlarıdır,
galaktosemi, 17-20 liyaze eksikliği veya
aromataz eksikliği de bulunabilir
Laml T, Preyer O, Umek W, Hengstschlager M, Hanzal H. Genetic disorders in premature ovarian failure. Hum Reprod
Update 2002;8: 483–91.
Aittomaki K, Lucena JL, Pakarinen P, Sistonen P, Tapanainen J,Gromoll J, et al. Mutation in the follicle-stimulating
hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure. Cell 1995; 82:959–68.
Tedavi
•
•
•
•
•
•
Ovaryen yetmezliği olan hastalara sekonder seksüel karakterlerin gelişimi
ve osteoporozdan korunma için östrojen ve progesteron tedavisi başlamak
gereklidir.
Turner sendromu ve gonadal disgenez olan hastalara büyüme hormonu boy
uzaması için verilmelidir ve östrojen tedavisi öncesi başlanmalıdır.
Gonadal yetmezliği olan adölansanlarda normal pubertal meme gelişimi
sağlamak için çok düşük doz östrojen ile başlanır doz yavaş yavaş arttırılır,
östrojen başlandıktan yaklaşık 1-2 yıl içinde vajinal kanama olur ve
progesteron başlanır, genelikle areola ve meme tomurcuklanması olmadan
progesteron eklenmez.
Östrojen tedavisine 12 yaşından önce başlanmamalıdır
15 yaşını geçirmemelidir
Bu hastaların spontan gebelik oranları çok düşük olduğu için gebelik istemi
olduğunda oosit donasyonu önerilebilir, ancak hastanın herhangi bir
sistemik problemi varsa özellikle kalp problemleri nedeniyle gebelikte
mortalite 100 kat artmıştır
Swyer Sendromu
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Swyer Sendromu, (46 XY Gonodal disgenez ) gonadal disgenezin çok nadir
görülen bir şeklidir
Bu hastalarda Y kromozomu olmasına rağmen streak gonadlar vardır AMH
ya da androjen üretimi olmaz
Sonuç olarak vajina, serviks, uterus, fallop tüpleri normal gelişir, iç ve dış
genitaller maskülanize olmaz
Bu hastaların bir kısmında etyoloji bilinmemektedir, %10-15 oranında SRY
geninde (seks determining region of the Y chromozome) mutasyon vardır
Swyer sendromlu hastalar genellikle pubertede primer amenore ve seksüel
gelişmede gerilik şikâyeti ile gelirler
Tanı konulunca gonadektomi yapılmalıdır çünkü gonadoblastoma ihtimali
yüksektir
Swyer sendromlu hastaların entellektüel ve fiziksel gelişimi normaldir, özel
bir medikal problemde artış yoktur
Hastalara diğer gonadal disgenezli hastalar gibi hormon replasmanı
başlanmalıdır
Gebelik istemi olan hastalarda oosit donasyonu önerilebilir, bu hastaları
gebeliklerinde normal gebeliklerden farklı problemler olmaz
Prematür ovaryen yetmezlik
• 20 yaş altında ise %0.01oranında görülür
• Foliküler matürasyon sürekli olan bir olaydır ve bir
primordiyal folikülün ovulatuar bir folikül olması için bir yıl
geçmesi gerekmektedir.
• Granulosa ve teka hücreleri birçok hormon üretir ve
salgılar; inhibin, FOXL2, steroid hormonları ve bazı
gelişim ve farklılaşma faktörleri gibi
• Folikülogenezde ki herhangi bir aksama, örneğin FOXL2
de ki bir mutasyon gibi folikülogenezi durdurmakta ve
prematür menopoza neden olmaktadır.
Shelling AN Premature ovarian failure Reproduction (2010) 140 633–641
Prematür ovaryen yetmezlik Kanser
• Kanser hastalarının yaklaşık %10’u 40 yaş altında, %1 ‘i
ise 20 yaş altındadır
• 5 yıllık sağ kalım süresini arttırmıştır
• Kemoterapi ve radyoterapi prematür over yetmezliğinin
en önemli sebeplerinden olmuşlardır
• Klinik bazen geri dönüşümlü olabilir
• Bu hastalarda fertilitenin korunmasıyla ilgili stratejiler
önem kazanmıştır
• Cerrahi olarak overlerin alınması ya da overler alınmasa
bile uterusun alınması diğer iatrojenik sebeplerdir
Jensen JR, Morbeck DE, Coddington III CC. Fertility Preservation Mayo Clin Proc. 2011;86(1):45-9
Prematür ovaryen yetmezlik
•
•
•
•
Bu hastalığın etyolojisinde diğer bir olasılıkta genetik geçişdir
Hastaların %20-30 unda aile öyküsü vardır
Muhakkak karyotip analizi yapılmalıdır
Gonadol tümörlere sebep olabilecek seks kromozom
translokayonu,kısa kol delesyonu, gizli Y krozom varlığı olabilir X
kromozom anormallikleri sık görülür, translokasyonlar, Xq21.3Xq27(Prematür over yetmeziği1 ) ya da Xq13.3-q21.1(Prematür over
yetmeziği2) delesyonları olabilir
• Ancak şimdiye kadar prematür over yetmezliği ile birebir alakalı X
kromozomunda özel bir anomali bulunamamıştır
Persani L, Rossetti R, Cacciatore C & Bonomi M 2009 Primary ovarian insufficiency: X chromosome defects and
autoimmunity. Journal of Autoimmunity 33 35–41.
Prematür ovaryen yetmezliği
• Prematür over yetmezliğine enfeksiyonlarında (herpes zoster,
cytomegalovirus) sebep olabileceği düşünülmektedir
• Prematür over yetmezliği sendromlara da bağlı olabilir.
• Kongenital glikolizasyon hastalıkları, galaktozemi,
blepharophimosis-ptosis-epikantus inversus sendromu,
psedohipoparatiroidizm tip Ia ile birlike olabilir. İzole defektlere bağlı
olarak görülebilir:
• FSH reseptor mutasyonları,
• LH reseptor mutasyonları,
• FOXL2 mutasyonları ,
• Bone morfogenetik protein 15 (BMP15) mutasyonları gibi
• Hiçbir sebep bulunamaz ise idiopatik olduğu düşünülür.
Beck-Peccoz P, Persani L Premature ovarian failure Orphanet Journal of Rare Diseases 2006, 1:9.
Tedavi
Bu hastalar ,östrojen eksikliğinin sebep olduğu birçok
sistemik etkiye maruz kalırlar.
• Ortalama menopoz yaşı olan 50 yaşa kadar hormon
replasman tedavisi önerilmektedir.
• Ayrıca kemik kaybı daha fazla olacağından kalsiyum, D
vitamini, bifosfonatlar gerekli olan hastalara verilmelidir,
kemik densitometri ölçümleri uygun aralıklarla
yapılmalıdır.
Fertilite
• Ovaryen yetmezliği olan hastalarda çok nadirde olsa birkaç ovaryen
folikül olabilir ve kendiliğinden ovulasyon ve gebelikler olabilir
• İnfertilite tedavisi için etkisi kanıtlanmış bir tedavi seçeneği yoktur.
• Klomifen, gonadotropinler, GnRH agonistleri, immünsupresan tedavi
denenebilir ancak yanıtlar iyi değildir
• Kanunen izin verilen ülkelerde yaşayan hastalara yumurta
donasyonu önerilebilir.
• Ailesinde ovaryen yetmezliği olan hastalara, kemoterapi ya da
radyoterapi alan hastalara embryo dondurma işlemi yapılabilir
Bidet M, Bachelot A & Touraine P. Premature ovarian failure:predictability of intermittent ovarian function and response
to ovulation induction agents. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2008 ; 20 :416–20.
Tedavi
• Prepubertal kanser tedavisi alan hastalarda over
dokusunun kriyoprezervasyonu deneysel olmasına
rağmen uygulanabilir
• İşlem laparoskopik olarak overin alınması dondurulması
ve sonrasında uygun zamanda pelvise yada heterotopik
bir bölgeye ototransplantasyon yapılması şeklinde
uygulanır
• Bu hastalar daha sonra gonadotropinler ile yardımcı
üreme teknikleri uygulamaları için hazırlanır
• Yaşları küçük olduğu için oosit dondurma yöntemleri
uygulanabilir.
• Bu hastalarda başarı oranı gittikçe atmaktadır,
fertilizasyon %60-70 oranında bildirilmiştir
Partridge AH. Ovarian Suppression for Prevention of Premature Menopause and Infertility: Empty Promise or Effective
Therapy? Journal of Clinical Oncology .30; (5) 2012: 479-81.
• Oosit ya da embriyo dondurma için zaman ve imkanı
olmayan kemoterapi ve radyoterapi alacak hastalarda
GnRH anologları over rezervini korumak amacıyla
verilebilir sonuçlar nispeten yüz güldürücüdür
• GnRH analogları primordial folikülleri suprese ederek
tedavinin etkisini azaltmaktadırlar
• GnRH tedavisi sonrası menstrasyon %90 oranında,
kullanmayan hastalarda ise %33 oranında yeniden
başlamıştır
Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of
chemotherapy-induced ovarian damage: prospective randomized study. Fertil Steril. 2009;91(3):694-7.
III. Hypotalamik sebepler
•
•
•
•
•
•
•
•
A. Disfonksiyonel
1. Stres
2. Egzersiz
3. Beslenme ile ilgili
a. Kilo kaybı, diyet, malnutrisyon
b Yeme bozulukları.(anoreksia nervosa,
bulimia)
4. Pseudosyesis
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
B. Diğer durumlar
1. İzole gonadotropin eksikliği
a. Kallmann sendromu
b. Idiopatik hypogonadotropik
hipogonadizm
2.Enfeksiyonlar
a. Tuberküloz
b. Sifilis
c. Ensefalit/menenjit
d. Sarkoidoz
3. Kronik düşkünlük hastalıkları
4. Tümörler
a. Kraniofarjioma
b. Germinoma
c. Hamartoma
d. Langerhans hücresi histiositosiz
e. Teratoma
f. Endodermal sinus tümörü
g. Metastatik karsinoma
Hipotalamik Amenore
•
•
•
•
•
•
•
Kronik anovulasyonun en sık sebepleri merkezi sinir sisteminin ya da hipotalamusun fonksiyonel
bozukluklarına bağlıdır.
Hipotalamik amenore tanısı overden ve hipofizden kaynaklanan nedenler ekarte edildikten sonra
konulabilir.
Çok nadir de olsa hipotalamik disfonksiyon menarşdan önce ortaya çıkar ve primer amenore
olarak bulgu verir, genellikle sekonder seksüel gelişim olur ve tedaviye ihtiyaç olmadan
mensturasyon başlar
Basal FSH, LH, prolaktin, östradiol genellikle normal ya da hafif düşüktür ve hasta GnRH
tedavisine yanıt verir.
Bu hastaların çoğunda GnRH salınmı çoğunlukla çok düşük, düzensizdir ve normal siklusun luteal
fazı ile benzerlik gösteririr
Bu hastalarda düşük GnRH salınımı nedeniyle LH pikinin gerçekleşememesinden dolayı
ovulasyon olmamaktadır.
Menstrasyon altta yatan sebep tedavi edildikten sonra sıklıkla bir yıl içinde yeniden başlar.
Rosenfield RL. Clinical review 6: diagnosis and management of delayed puberty. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:559–
62
Fonksiyonel hipotalamik
amenore
• Fonksiyonel hipotalamik amenore üreme çağında ki kadınların %5
inde görülür
• Psikojenik stres, kilo değişiklikleri yetersiz beslenme, aşırı egzersiz
sıklıkla fonksiyonel hipotalamik amenore ile ilgilidir, fakat
patofizyolojik mekanizmalar tam olarak bilinmemektedir.
• Kilo kaybı birçok amenoreli hastada bulunur, anoreksia ise daha
nadiren görülür(1/100000) ancak anoreksiyaya bağlı amenore çok
daha zor tedavi edilir
• Leptin seviyeleri düşüktür, bu hastalarda leptinin diurnal ritmi
kaybolmuştur.
• Leptin seviyesinin düşüklüğünün üreme ve nöroendokrin
bozukluklara neden olduğu düşünülmektedir
Chou SH, Chamberland JP, Liu X, Matarese G, Gao C, Stefanakis R, et.al. Leptin is an effective treatment for
hypothalamic amenorrhea.Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(16):6585- 90.
Fonksiyonel hipotalamik
amenore
•
•
•
•
•
•
Kortizol yükselmiştir ve düşük glukoz seviyeleri kortizol seviyelerini iyice
arttırır
Serotonin seviyeleri düşüktür bu da hastanın ruhsal durumunun daha da
olumsuz etkilenmesine sebep olur
Bu hastalarda TSH seviyesi normal sınırlarda olsa bile T3 ve T4 seviyeleri
düşüktür, bu da TRH- TSH uyarım sisteminin tam olarak çalışmadığı
gösterir
Leptin resplasmanı ile östrojen, progesteron, tiroid hormonları ve IGF-1
seviyeleri normale dönmekte ve en önemlisi ovulatuar mensturasyon
başlamaktadır
Leptin kemik yapımını arttırmakta fakat kemik resorpsiyonunu
etkilememektedir.
Fonksiyonel hipotalamik amenoresi olan hastaların bilişsel fonksiyonları
düşmekte, stresle baş etme becerileri azalmakta ve daha depresif bir ruh
halleri olmaktadır
Pauli SA, Berga SL.Athletic amenorrhea: energy deficit or psychogenic challenge? Ann N Y Acad Sci. 2010 ;1205:338.
Bethea CL, Pau FK, Fox S, Hess DL, Berga SL, Cameron JL. Sensitivity to stress-induced reproductive dysfunction
linked to activity of the serotonin system. Fertil Steril. 2005; 83:148–55
Anoreksiya Nervosa
• Anoreksiya nervosa primer olarak reprodüktif çağda ki kadınları
etkiler ve vücut kitle indeksi düşüklüğü(VKİ< 17. 5), amenore,
şiddetli kemik kaybı, vücutta anormal değişiklikler ve endokrin
fonksiyon bozuklukları ile karşımıza çıkar
• Endokrin anormallikler hipogonadizm, hiperkortikolizm, IGF-I
ekskliği, total ve serbest testeron düşüklüğüdür.
• Serbest testeron seviyeleri vücuttaki düşük yağ oranının çok önemli
bir bulgusudur ve anoreksiya hastalarında ki şiddetli kemik kaybı
testesteron seviyelerinde ki düşüklüğe bağlanmaktadır
Uher R, Rutter M. Classification of feeding and eating disorders: review of evidence and proposals for ICD-11.World
Psychiatry. 2012 Jun;11(2):80-92.
Miller KK, Lawson EA, Mathur V, Wexler TL, Meenaghan E, Misra M, et al.Androgens in women with anorexia nervosa
and normal-weight women with hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr;92(4):1334-9.
Atletik Amenore
• Hipogonadotropik hipogonadizmin bir formudur;
• GnRH salınımında izole bir bozukluk söz konusudur
• Adrenalde aktivasyon ve tiroid fonksiyonlarının
bozulması gibi diğer nöroendokrin patolojilerde eşlik
eder
• Rekabete dayalı spor dalları ile uğraşan sporcu
kadınlarda 3 kat daha fazla primer veya sekonder
amenore görülür, uzun mesafe koşucuları ise en riskli
gruptur
• Egzersiz aşırı enerji kullanımı ve yetersiz veya dengesiz
beslenme nedeniyle kronik metabolik strese neden olur
Pauli SA, Berga SL.Athletic amenorrhea: energy deficit or psychogenic challenge? Ann N Y Acad Sci. 2010 ;1205:33- 8
İdopatik hipogonadotropik
hipogonadizm
• İdopatik hipogonadotropik hipogonadizm GnRH eksikliği ile giden
konjenital bir durumdur, bu hastaların çoğunda genetik defektler
bulunmuştur.
• Bu hastalarda normal popülasyondan farklı olarak fibroblast growth
faktörreseptör 1 geni FGFR1, prokinetisin reseptör 2 geni PROKR2,
GnRH reseptör geni GNRHR, Kall-mann sendromu 1 sekuens
geni(V3711) bulunmuştur, bu genlerin in vitro çalışmalarda bu
genlerin fonksiyon kaybına neden oldukları gösterilmiştir
• Bu konuda çok fazla kohort çalışması olmaması nedeniyle ailesel
görülen hipogonadotropik hipogonadizm durumları dışında her
hastaya bu mutasyonların istenmesi önerilmemektedir.
Caronia LM, Martin C, Welt CK, Sykiotis GP, Quinton R, Thambundit A, et al. A Genetic Basis for Functional
Hypothalamic AmenorrheaN Engl J Med. 2011 ; 364(3): 215–25
Konjenital GnRH Eksikliği
• Çok nadirde olsa embrogenez döneminde GnRH nöral
migrasyonunu engelleyen ya da reseptör defekti yapan
mutasyonlar sebebiyle amenore olabilir.
• Tanı hariçten verilen GnRH ‘e rağmen LH salınımının
olmaması ile konulur.
• Konjenital GnRH eksikliği erkeklerde daha sık
görülür(5:1).
• Etkilenen kadınlarda gonadlar dışarıdan verilen
gonadotropin stimulasyonuna iyi yanıt alınır ve
ovulasyon ve fertilite sağlanabilir.
• En sık görülen şekli bulbus olfactoriusun gelişiminde ki
eksiklikleriyle birlikte olan Kallmann sendromudur.
Kallmann sendromu
•
•
•
•
•
•
•
Bu kadınlar koku alamazlar, amenore vardır ve gonadotropin releasing
hormon(GnRH) eksikliğine bağlı gonadotropinler düşüktür
Klasik X-linked formu X kromozomu üzerinde yer alan KAL geni içinde ki
birçok genetik varyasyona bağlı olabilir.
Taşıyıcı kadınlarda fenotipik bulgu olmaz.
Kallmann sendromu otozomal dominat veya resesif olabilir.
Kallmann sendromu olan erkek ve kız çocuklarında büyüme ve seksüel
gelişme geriliği vardır.
Pubic kıllanma vardır, hastalar koku alamazlar, bazen de yarık dudak,
ürogenital anomaliler, holoprozensefali ya da sindaktili eşlik edebilir
Amenore devam ederse ve stres, egzersiz, kilo kaybı gibi bir durum yoksa,
merkezi sinir sisteminde, hipofiz ve hipotalamusda herhangi bir organik
hastalığı ekarte etmek için MRI yapılmalıdır
Vaaralahti K, Raivio T, Koivu R, Valanne L, Laitinen EM, Tommiska J. Genetic Overlap between Holoprosencephaly
and Kallmann Syndrome.Mol Syndromol. 2012 Jun;3(1):1-5
Tedavi
• Üreme çağında ki kadınlarda osteoporozun en sık sebebi(%61), 6
aydan uzun süren amenoredir
• Bu hastalara siklik östrojen-progesteron tedavisi ya da düşük doz
oral doğum kontrol ilacı osteoporozu önlemek amacıyla verilmelidir.
• Düşük yağ oranı olan hastalarda GnRH pulsatilitesini sağlamak için
leptin tedaviside bir seçenek olabilir, uzun vadeli rekombinat leptin
tedavisi ile nöroendokrin ve immün fonksiyonlar, kemik
metabolizması düzeltilebilir.
• Kemik kaybı riski çok yüksek olan anoreksiya nervosalı hastalarda
ya da hipopituitarizm durumlarında testesteron replasman tedavisi
kemik yoğunluğunu arttırmak için verilebilir
Cohen A, Fleischer J, Freeby MJ, McMahon DJ, Irani D, Shane E.Clinical characteristics and medication use among
premenopausal women with osteoporosis and low BMD: the experience of an osteoporosis referral center. J
Womens Health (Larchmt). 2009 ;18(1):79-84
Welt CK, Chan JL, Bullen J, Murphy R, Smith P, DePaoli AM, et al. Recombinant human leptin in women with
hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med 2004;351(10):987–97
IV. Pitüiter sebepler
• A. Tümörler
• 1. Prolaktinoma
• 2. Diğer hormon-salgılayan hipofiz tümörleri
(ACTH, TSH,GH, gonadotropin)
• b. FSH reseptör mutasyonları
• c. LH reseptör mutasyonları
• d. Frajile X sendromu
• 3. Otoimmün hastalıklar
• 4. Galaktozemi
Ön Hipofiz Bezi Hastalıkları
• Hipofizle ilgili bir çok hastalık amenoreye sebep
olabilir
• Hipofiz bezi tümörleri sık görülürler ama
çoğunlukla selim adenomlardır
• Adenomlar dışında kraniofaranjioma,
meningioma, glioma, metatatik tümörler,
kordoma, tüberküloz, sarkoidoz, internal karotid
arter anevrizması görülebilir.
Hipofiz bezi neoplazmları
• Hipofiz bezi adenomaları genellikle selim tümörlerdir.
• Hipofiz bezi adenomaları hücre tipine ve büyüklüğüne göre
sınıflandırılabilirler; fonksiyone olabilirler ya da olmayabilirler.
• Büyük çoğunluğu fonksiyonel prolaktin salgılayan laktotrop
adenomalardır
• Tümör 10 mmden küçükse mikroadenom, 10 mmden büyükse
makro adenom olarak adlandırılır
• En iyi yöntem MRI (gadoliniyum kontraslı) yapılmasıdır.
• En sık görülen nörolojik bulgu görme bozukluklarıdır. Klasik şikâyet
bitemporal hemianopsidir, nadiren görmede azalma, diplopi,
başağrısı, hipofizde apopleksi, rinore olabilir.
• Tedavide endoskopik transsfenoidal hipofiz cerrahisi tercih edilen
yöntemdir. Cerrahi endoskopik veya microskopik hipofiz cerrahisi
şeklinde olabilir yada radyoterapi uygulanabilir
Ammirati M, Wei L, Ciric I.Short-term outcome of endoscopic versus microscopic pituitary adenoma surgery: a
systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;0:1-7
Yüksek Prolaktin Seviyeleri
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hiper prolaktinemi hipotalamik-pitüiter aksın en sık görülen hastalığıdır
Artan prolaktin hipotalamusda opoid aktivitesini arttırarak foliküler fazda olması
gereken GnRH atım frekansını azaltırak anovulasyona sebep olur
Uzun süre tedavi edilmemiş ya da dirençli hastalarda hipogonadizme bağlı olarak
kemik kaybıda olabilir.
Amenore olan hastalarda prolaktin seviyeleri oligomenore olan hastalardan daha
yüksektir(39).
Son yıllarda hiperprolaktiminin systemik lupus eritematosus (SLE), romatoid artirit
(RA), Sjogren's sendromu(SS), Hashimoto's tiroiditi (HT), multiple sklerosis (MS),
psoriasis, hepatit C, Behçet's hastalığı , peripartum kardiomyopati (PPCM) ve aktive
çölyak hastalığı gibi birçok multi-organ ve organ-spesifik otoimmün hastalıkla ilişkili
olabileceği düşünülmektedir.
Hiperprolaktinemisi olan amenoreik hastalarda, tedaviye rağmen prolaktin seviyeleri
yüksek kalırsa amenore düzelmez.
Dopamin agonistleri tedavide ilk seçenektir, cerrahi ve radyoterapi ilaçlara dirençli
veya ilacı tolere edemiyen hastalarda önerilir.
Dirençli hiperprolaktinemi, oligo/amenore ve galaktorede kabergolinin bromokriptine
göre daha etkli olduğu grülmüştürr
Hiperprolaktinemi ile birlikte görülen otoimmün hastalıkların tedavisinde dopamin
agonistlerinin kullanımı tam olarak netleştirilememiştir
Shelly S, Boaz M , Orbach H . Prolactin and autoimmunity .Autoimmunity Reviews. 2012; 11: A465–A470
V. Diğer endokrin bez hastalıkları
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
A. Adrenal hastalıkları
1.Erişkin başlangıçlı adrenal hiperplazi
2. Cushing sendromu
B. Tiroid hastalıkları
1. Hipotiroidizm
2. Hipertiroidizm
C. Over tümörleri
1. Granulosa-teka hücre tümörleri
2. Brenner tümörü
3. Kistik teratoma
4. Musinoz/seröz kistadenoma
5. Krukenberg tümörleri
3. Nonfonksiyonell tümörler
(kraniofarangioma)
4. Metastatik karsinoma
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
B. Yer kaplayan lezyonlar
1. Empty sella
2. Arterial aneurizm
C. Nekroz
1. Sheehan sendromu
2. Panhipopituitarizm
D. Enflammatuar/infiltratif
1. Sarkoidoz
2. Hemokromatoz
3. Lenfosistik hipofisitis
E. Gonadotropin mutasyonları(FSH)
VI. Multifaktoryal sebepler
• A. Polikistik over sendromu
• Sabrınız için teşekkürler
Download

Ülkü Özmen