Endometriozis Etyopatogenezi
• Endometrial gland ve stromanın uterus kavitesi
dışında olması
• Üreme çağındaki kadınların %6-10’unda ağrı
veya infertilite problemi olan kadınların %3550’inde
• En sık pelviste
• Teoriler hastalığı
Teoriler








Sampson’un retrograde menstruasyon/implantasyon
Çölomik metaplazi/indüksiyon
Embryonik kalıntı
İmmunolojik teori
Lenfovasküler metastaz teorisi
Genetik faktörler
Çevresel faktörler
Kök hücre
Çölomik Metaplazi/İndüksiyon Teorisi
 Mayer’in çölomik metaplazi teorisi çölom epitelinin
metaplaziye uğraması sonucunda endometriozisin
geliştiğini savunur
 Hormonal, infeksiyöz veya çevresel faktörler
 Torasik, abdominal, pelvik periton ve Müllerian kanal
çölom duvarından gelişir
 Erkeklerde, prepüberte döneminde, adolesan
kızlarda, konjenital Müllerian agenezisi olan kızlarda
ve toraks kavitesinde görülen nadir endometriozis
olgularını açıklayabilir
Çölomik Metaplazi/İndüksiyon Teorisi
 İndüksiyon teorisi, çölomik metaplazi teorisinin
genişletilmiş hali
 Endojen biyokimyasal ya da immunolojik uyarıcıların
etkisiyle undiferansiye hücrelerinin endometriyal
hücrelere farklılaştıklarını savunur
 Dişi tavşanlarda yapılan çalışmalarla desteklenmiştir
 İn vitro olarak over yüzey epitelinin ve endometrial
stromal hücrelerin 17b östradiol ile kokültürü
sonucunda mezotel hücrelerinde çölomik metaplazi
gözlenmiştir
Embryonik Kalıntı Teorisi
 Müllerian kanalın migrasyonundan arta kalan
embryonik Müllerian kalıntıların püberte döneminde
östrojenin etkisiyle veya östrojenik etkiye sahip
maddelerin etkisiyle endometriotik lezyonları
oluşturduğunu öne sürer
 İn utero dietilstilbestrola maruz kalan kadınlarda
endometriozis riskinin 2 kat arttığını bildiren
epidemiyolojik çalışmalar tarafından destek
görmektedir
Embryonik Kalıntı Teorisi
 Rektovaginal septum endometriozisi ve embryonik
Müllerian kanalın göç yolunda veya erkeklerde
gelişen endometriozis olgularını açıklayabilir
İmmunolojik Teori
 Endometriozisli kadınlarda peritoneal makrofajların
aktive olduğu, ancak fagositik aktivitenin azaldığı
gösterilmiş
 Periton sıvısında sitokin üretiminin, büyüme faktörü
ve anjiogenetik faktörlerin miktarının arttığı bildirilmiş
 Peritoneal Naturel Killer hücrelerin ve T hücrelerin
aktivitesinin bozulduğu bildirilmiş
İmmunolojik Teori
 IgG, IgA, and IgM otoantikoarlarının ve
endometriuma karşı antikorların serum
konsantrasyonlarının arttığı bildirilmiş
 Endometriyal antijenlere karşı sitotoksik T hücre
yanıtında küntleşme izlenmiş
 Bozulmuş hücresel ya da humoral yanıtın
endometriozisin etyopatogenezinde rol
oynayabileceğini göstermektedir
Lenfovasküler Metastaz Teorisi
 Endometriozis odaklarının endometrial hücrelerin
lenfatik veya hematojen yolla yayılması sonucunda
oluştuğunu öne sürer
 Beyin, akciğer, lenf düğümleri, ekstremiteler ve
abdominal duvar gibi uzak organlarda görülen
endometriozis olgularını açıklayabilmektedir
Çevresel Faktörler
• Rhesus maymunlarında dioxine maruziyetin
endometriozise neden olduğu ve endometriozisin
derecesinin maruz kalınan doza bağımlı olduğu
gösterilmiştir
• Çevredeki östrogen muadili bileşenlerin üzerinde
durulmakla birlikte günümüze kadar endometriozis
riski ile kimyasal maddeler arasında kesin bir
bağlantı bulunamamıştır
•
Çevresel Faktörler
• 1990ların sonlarında yayınlanan bir çalışmada
kozmetiklerde, ojelerde,plastiklerde ve günlük
yaşamda kullanılan bir çok bileşende bulunan
kimyasal maddelerin sağlığı etkileyebilecekleri
belirtilmiştir; ancak endometriozisle ilişkisi
bildirilmemiştir
• Rhesus maymunlarında tüm vücut proton
irradiasyonu yapıldığına endometriozisun kontrollere
göre daha fazla görüldüğü bildirilmiştir
Genetik
 Ailevi yatkınlık klinik ve populasyona dayalı
çalışmalar ile ikizler üzerindeki klinik çalışmalarda
gösterilmiştir
 Kalıtımın maternal ve poligenik olarak aktarıldığı
düşünülmektedir
 Birinci derece akrabalardaki prevalansı % 4–9
olarak bildirilmiştir
 Bağlantı (linkage) analizleri kullanılarak yapılan
çalışmalarda biolojik olarak yatkınlığı artırabilecek bir
çok aday gen belirlenmiştir
Aday genler












17b-HSD-2 Hydroxysteroid dehydrogenase
BCL-2 Antiapoptosis
CYP19 Aromatase enzyme
HOXA10 Transcription factor
IL-6 Cytokine
KRAS Oncogene
MMP 3,7 Matrix metalloproteinases
NF-KB Transcription factor
PGE2 Prostaglandin
PTEN Tumor suppressor gene
TGF-B Cytokine
TNF-a Cytokine
Genetik
 Bu mutasyonlerın bir kısmı detoksifikasyon
enzimlerini içerir ki bunun sonucunda dioksin gibi
çevresel uyaranların etkisini arttırabilir.
 Endometriozis östrojen bağımlı bir hastalık
 Endometriotik odaklar üzerine östrojenin etkisini
arttıracak genetik mutasyonlar endometriozis
gelişiminde etkili olabilir
 Ektopik endometrial doku östrojen reseptörü
eksprese eder- östrojene yanıt verebilir
 ER gen polimorfizmi endometriozise yatkınlıkla
ilişkilidir
Genetik
 Sitokin ve immunmodulatör proteinleri kodlayan
genlerdeki mutasyonlar
 Heta-shock proteinler, fibronectin,elastaz ve Toll-like
reseptörler (immunitede önemli)
 MMP
 Malign transformasyonla ilgili genler
 Martini et al- hMLH1 ve PTEN ekspresyonundaki
azalma ile endomtriozisin malign transformasyonu
arasında bağlantı olabiliceğini öne sürmüşler
 PTEN, APC, p53, polo-like kinazlar, Emi1 ve K-RAS
genleri endometriozisie ilişkili berrak hücreli over ca
Sampsonun Retrograd Menstruasyon Teorisi
• Menstruasyon sırasında dökülen endometrial
dokuların fallop tüpleri aracılığıyla periton
kavitesine ulaştığı ve burada pelvik organların
üzerine yerleştiğini savunur
• Birçok veri bu teoriyi desteklemektedir
Sampsonun Retrograd Menstruasyon Teorisi
Laparoskopi yapıldığında fallop tüpleri sağlam olan
kadınların %75-90’ında periton sıvısında kan
görülür
• Menstruasyon sırasında periton sıvısından elde
edilen canlı endometrial hücreler hücre kültüründe
büyüyebilmekte ve peritonun mezotelyal kısmına
yerleşebilmektedir
• Endometrium deneysel olarak periton kavitesinde
implante edilerek endometriozis
•
geliştirilebilmektedir
Sampsonun Retrograd Menstruasyon Teorisi
• Adet kanının akmasını engelleyen durumlarda
endometriozis görülme sıklığı artmaktadır
• Endometriosisli kadınlarda kanın ileri doğru akmasını
sağlayan subendometrial kontraktilitenin de
bozulduğu gösterilmiştir
• Endometriosisli kadınlarda retrograde akan kanın
miktarının endometriozisi olmayanlara göre daha fazla
olduğu tesbit edilmiştir
•
Endometriozisin Etyopatogenezi
•Endometriozisli kadınların ötopik ve ektopik
endometriumlarında apopitozla ilgili moleküller,
adezyon molekülleri, büyüme ve anjiogenik faktörler,
matriks metallo proteinazlar (MMX) ve immun
sistemden kaçmayı sağlayan mekanizmaların kalitatif
ve kantitatif olarak sağlıklı kadınlarınkinden farklılık
gösterdikleri tesbit edilmiştir
Endometriozisin Etyopatogenezi
• Endometriozisli kadınlarda endometrial hücrelerde
apopitozun azaldığı gösterilmiştir
• Anti-apoptotik bir gen olan Bcl-2’nin endometrial
ekspresyonunun arttığı bildirilmiştir x değişmediğini
bildiren çalışmalar da mevcut
Endometriozisin Etyopatogenezi
• Endometriozis hastalarının endometriumunda ve
endometriotik odaklarda stromal hücrelerde StAR
ve aromataz aktivitesi, protein ve mRNA
seviyelerinde artışlar görülmektedir
•Retrograd mensruasyonla periton kavitesine ulaşan
endometriotik hücrelerin yol açtığı inflamatuar yanıtın
lokal olarak aromataz aktivitesini ve dolayısıyla
endometriotik doku içerisinde östrojen sentezini
arttırdığı gösterilmiştir
Endometriozisin Etyopatogenezi
•Prostoglandin E2 (PGE2) sentezinde önemli rol
oynayan Cyclooxygenase-2 enzim (COX-2)
üretimi endometriozisli hastalarda hem ötopik
hem de ektopik dokularda artış göstermektedir
• PGE2 endometrioziste östrojen biyosentezinde
steroid sentezinden sorumlu genleri uyarmak
yoluyla çok önemli bir rol oynamaktadır
Endometriozisin Etyopatogenezi
• Endometrioziste progesteron rezistansı mevcuttur.
• İnsan progesterone reseptörünün A ve B izoformları
• Progesteron etkisini B izoformu üzerinden gösterir
• A izoformu B izoformunun fonksiyonlarını baskılar
• Endometrioziste ektopik endometriumda
progesterone reseptörünün sadece A izoformunun
mevcut olduğu gösterilmiştir
Endometriozisin Etyopatogenezi
• Endometrioziste başta integrin ve katedrinler olmak
üzere adezyon moleküllerinin ekspresyonlarının
önemli olduğu gösterilmiştir
• MMP aktivitesinde artış - Östrojen MMPazları stimüle
ederken progesterone MMP transkripsiyon ve
sekresyonunu azaltır
• Endometriozisli kadınların ötopik ve ektopik
endometriumlarında MMP ve TIMP ailelerinin bazı
üyelerinin ekspresyonunda farklılık olduğu
gösterilmiştir
Endometriozisin Etyopatogenezi
• Son yıllarda hyalüronik asit ve hyalüronik asitin
bağlandığı reseptör CD44’ün periton mezoteli ile
endometrial hücrelerin etkileşiminde rol
oynayabilecekleri öne sürülmüştür
• Peritoneal mezotel hücrelerin hyalüronidazla
muamelesi endometrial stromal ve epitelyal hücrelerin
mezotele bağlanmasını %40 oranında azaltmaktadır
• Ancak endometriozisi olan kadınlarda bunların
ekpresyonunda farklılık tesbit edilmemiştir.
Kök Hücreler ve Endometriozis
• Kök hücrelerin veya progenitor hücrelerin
endometriumun fonksiyonel tabakasının siklik
rejenerasyonundan sorumlu oldukları
düşünülmektedir
• Bu kök hücrelerin fetal kök hücreler veya kemik
iliğinden kaynaklanan kök hücreler olabileceği
bildirilmiştir
• Endometriumun bazalis tabakasındaki bu kök
hücrelerin /progenitor hücrelerin retrograde
menstruasyonla periton kavitesine ulaşarak burada
endometriotik odakların oluşturabilecekleri öne
sürülmüştür
Kök Hücreler ve Endometriozis
• Ancak
günümüze kadar bu hücrelerin endometriozisin
gelişiminde rol oynadığına dair direkt bir bulgu
gösterilememiştir
Eve Götürülecek Mesajlar
 Östrojen bağımlı bir hastalık olan endometriozisin
etyopatogeneziyle ilgili bir çok teori öne sürülmüş
olmakla birlikte hiç bir teori tek başına yeterli değildir
 Muhtemelen her biri ayrı ayrı oranlarda hastalığın
patogenezine katkıda bulunmaktadır.
 Endometriozisin farklı tiplerinin farklı nedenlerden
kaynaklanabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır
Teşekkür ederim
Download

Rukset Attar