Ayşen Yücel
Anadolu Sağlık Merkezi
VİSSERAL AĞRI
VE
MEKANİZMALARI
Ana özellikleri -1Visseral organların tümünden
kaynaklamaz (bazı organların afferent
innervasyondan yoksun oluşu)
 Visseral hasarla doğru orantılı değildir
 Diğer bölgelerde yansıyan ağrılar
oluşturur (visseral nosiseptif yolun santral
sinir sistemindeki organizasyonunu)

Ana özellikleri -2
Yaygın ve zor lokalize edilen bir
karakteri vardır (Somatik afferentlere
gore visseral afferentlerin daha az
sayıda oluşu ve birbirinden ayrılabilen
farklı ileti yollarının olmayışı)

Motor ve otonomik bulgular eşlik
edebilir
Visseral stimulus
İçi boş organların anormal distansiyonu
 Kas duvarı kasılmaları, kas
oksijenasyonunun bozulması
 Solid organlarda kapsül gerilmesi
 Algojenik maddelerin birikimi
 Kimyasal stimulus etkisi
 Ligaman ya da damarların gerilmesi ya da
kompresyonu
 Nekroz
 Enflamasyon

Visseral Nosiseptörler
2 farklı görüş
 Visseral organlar değişik sensoryal
reseptörler tarafından innerve edilir
– otonom regülasyondan,
– ağrı gibi sensoryal fonksiyondan sorumlu
olanlar

Visseral organlar tek ve homojen
sensoryal reseptörlerle innerve edilir
– düşük frekanslı aktivasyonda normal regulator
sinyaller
– yüksek frekanslı aktivasyonda ise ağrı
Visseral Nosiseptörler
 Yüksek
eşik değerli reseptörler
 Yoğunluk şifreli reseptörler
 Sessiz reseptörler
Visseral Nosiseptörler
Yüksek eşik değerli reseptörler
( High threshold receptors)
Akut Visseral Ağrı

– Doğal stimuluslara karşı yüksek eşik
değerine sahiptir
– Kalp, venler, akciğerler, solunum yolları,
özafagus, safra yolları, ince barsak, kolon,
üreter, mesane ve uterusta bulunur
Visseral Nosiseptörler
Yoğunluk şifreli reseptörler
( Intensity – encoding receptors )
Kronik visseral ağrı

– Doğal stimuluslara cevap veren düşük
eşik değerinde sensoryal reseptörler
– Kalp, özafagus, kolon, mesane ve
testislerde bulunur
Sessiz nosiseptörler
Periferik organların enflamasyonu ile
aktif hale geçer
 Diğer afferent liflerden fonksiyon
olarak farklı olduğu ve daha çok doku
hasarı ve enflamasyona duyarlı olduğu
düşünülmektedir

Visseral afferentler



Sempatik ve parasempatik sinirlerle iletilir
DRG da merkezi sinir sistemine iletilen nosiseptif
bilgiye dönüşür
Organların innervasyonları nedeni ile bu bilgi
spinal kordun farklı seviyelerinden üst merkezlere
gidebilir
– Ör: Mesane ve kolonik afferentler pelvik parasempatik
sinirlerle iletilirken torasik ve üst batın organlarında
vagus siniri nosiseptif fonksiyona sahiptir
Spinal kord

Tekrarlayan stimuluslara bağlı oluşan
eksitabilite artışı
– stimulusla aktive olan nöron ağının özelliklerine,
– transmitterlerin salınımına
– her ikisine de bağlı olabilir

Bu artış wind – up ya da temporal sumasyon
(Ağrı uyarısı belli bir frekansta
tekrarlandığında alınan ağrı yanıtının tek bir
uyarının oluşturduğu yanıttan daha şiddetli olması)

Santral sensitizasyon
Spinal kord





Peptid yapıda nörotransmitterler
Substans P,CGRP
5-HT, NMDA
Eksitatör nörotransmitterler
Eksitatör aminoasitler (glutamat gibi)
cFos gibi protoonkojenler
– Membran hipereksitabilitesini arttırarak
postsinaptik reseptörleri uyarmakta ve
intrasellüler Ca salınımı artarak fosfolipaz C,
proteinkinaz C ve NO gibi maddeler aktive
olmaktadır
Vergnolle, British Journal of Pharmacology (2004)
Modulation of visceral pain and inflammation by
protease-activated receptors
Nörojenik enflamasyon
Bu grupta nedeni tam olarak ortaya
konmamış hastalıklarda enflamatuar
proçesler mevcut
 Doku hasarının algojenik maddeleri ve
enflamasyonda rol oynayan mekanizmaları
harekete geçirdiği biliniyor
 Yansıyan ağrı bu maddelerin ve nörojenik
enflamasyonun bir sonucu olabilir

Visseral hiperaljezi
Visseral hiperaljezi (periferik ve
santral sensitizasyon)
 Yansıyan hiperaljezi (visserosomatik konverjans)
 Vissero-visseral hiperaljezi
(vissero-visseral konverjans)

Visseral hiperaljezi

Primer periferik hiperaljezi
– doku hasarının olduğu bölgede görülür ve
stimulusun uzun sürmesi sonucu düşük ve
yüksek eşik değerli reseptörlerin yanı sıra
sessiz reseptörlerin de aktivasyonu ve
endojen ajanların da olaya katılması ile
oluşmaktadır

Sekonder periferik hiperaljezi
– doku hasarının olmadığı bölgede görülmektedir
Mekanizmada sensoryal imputun internöronlar
ve projeksiyon nöronlarına etkisi sorumlu
tutulmaktadır
Visseral hiperaljezi
Uyarıya anormal yanıt

Sıvı ya da katı gıda geçişi sırasında
ösofageal-gastrik ağrı

Mesanenin dolması ile oluşan ağrı

İntestinal transit sırasında
abdominal veya pelvik ağrı
Fizyolojik visseral stimulusa ağrılı
yanıt
Visseral hiperaljezi
Yansıyan hiperaljezi
(vissero-somatik konverjans)
Nosiseptif input yoğun olduğunda ağrı deri
ve derin somatik dokulara doğru yansır
 Yansıyan visseral ağrı genellikle aynı
spinal kord segmentinden beslenen
dermatom ve miyotomlarda görülür

Yansıyan hiperaljezi
(vissero-somatik konverjans)
Visseral ve somatik afferent liflerde
görülen bu konverjans üst merkezlerde
yanlış algılamaya neden olur
 Bu olay santral sensitizasyon ile
açıklanmaktadır
 Visseral uyarıların devamlılığı bu tabloyu
yaratmakta ve bazen ağrılı epizod geçtiği
halde yansıyan ağrı ve hiperaljezi devam
edebilmektedir

Yansıyan hiperaljezi
Yansıyan ağrı daha keskin, daha iyi
lokalize edilebilen ve derin somatik
ağrı ile belirgin benzerlikleri olan bir
ağrıdır
 Ayırıcı tanıda bu özellik göz önünde
bulundurulmalıdır

Lokal palpasyon / kompresyon
hipersensitivite oluşturuyor mu?
Evet
Hayır
Gerçek parietal ağrı
Primer somatik
ağrı
Yansıyan ağrı
Hiperaljezi yok
Hiperaljezi ile
Yansıyan ağrı
Yansıyan hiperaljezi
Toraks/sol kol: angina, MI
 Lumbar bölge: renal/ureteral kolik
 Üst batın:bilier kolik (sağ)
 Alt batın/pelvis: primer dismenore

Primer somatik ağrı veya yansıyan ağrı
(a) Kalp, (b) Bilier sistem, (c) Uriner sistem (d) Kadın üreme organları
(Giamberardino 2004)
Vissero-visseral hiperaljezi
Afferent innervasyonlarının bir kısmını
paylaşan en az 2 farklı organda oluşan
sensoryal interaksiyon sonucu
beklenenden daha şiddetli bir ağrılı
durum oluşması
Vissero-visseral hiperaljezi

Kalp/safra kesesi: Koroner hastalığı ve safra
kesesi taşı olan hastalarda (T5)
– Taşı olmayanlara göre daha sık anginal atak
– Taş tedavi edilince anginal atakta azalma

Uriner trakt/Kadın üreme organları: Üriner
taş ve primer dismenoresi olan hastalarda
(T10- L1)
– Taşı olmayanlara göre daha şiddetli dismenore
– Taş tedavi edilince dismenorede düzelme
Giamberardino 2000,2001
Visseral ağrı ile yansıyan ağrı
saptanan patoloji ile uyumsuz ise
Muhtemelen
Visserovisseral hiperaljezi
Vissero-visseral hiperaljezi
Mekanizma hala tam olarak
açıklanamamaktadır;
 Periferal sensoryal liflerin dallanması
 Farklı visseral organlardan gelen
uyarılar nedeniyle spinal kord ya da
üst merkezlerde konverjans
 Otonomik ganglionlardan değişik
visseral organlara uyarı gitmesi
Santral sinir sistemi
Visseral uyarıların ponsun parabrakial
nukleusuna, hipotalamus ve amigdalaya
ve somatosensoryal kortekse iletildiği
düşünülmektedir.
 Uyarı sırasında pre-ve postsantral
girusta, talamusta ve anterior insular
kortekse kan akımı artışı

Santral sinir sistemi
Spinal kord düzeyinde stimulus sürekliliği
Hipereksitabilite
Pozitif feedback
Spinal ve supraspinal mekanizmaların
aktivasyonu + motor ve otonomik
refleksler + transmitterler
Santral plastisite
Santral sinir sistemi

Kolorektal distansiyon modeli ile yapılan
fonksiyonel görüntüleme çalışmalarında;
‘‘Ağrı ağı” (pain network) olarak kabul
edilen insular, anterior singulat ve
somatosensoryal korteks dışında
prefrontal alanlar ile amigdala ve
striatum gibi subkortikal yapıların da
uyarıldığı saptandı
Wang 2008
Mekanizma çalışmaları
Hayvan çalışmaları
 Üreter taşı modeli
 Mesaneye irritan kimyasallar ile uyarı
modelleri
 Kolonik distansiyon modeli
 Eksperimental endometriozis
 Eksperimental uterus enflamasyonu
 Eksperimental prostatit
Mekanizma çalışmaları
Gönüllü modelleri
 Stimulasyon,
 Organ distansiyonu
 Kimyasal ajanlar
 Enflamasyon /iskemi
– Sensoryal eşik değer saptanması
– İlaçların etkileri
Visceral pain: gender differences in
response to experimental and clinical pain
 Kadınlar daha şiddetli, daha sık ve daha uzun
ağrı çekiyor
 Kadınlarda seks spesifik olmayan organlara ait
ağrılı durumlar daha sık (IBS, bilier kolik, IC,
fibromiyalji, RA,TMD)
Arendt-Nielsen et al,
Eur J of Pain,2004
Referred pain from internal organs
 Visseral mekanizmalar, hayvan ve gönüllü
çalışmaları
Giamberardino et al,
Handbook of Clinical Neurology 2006

Animal models of nociception
Le Bars et al, Pharmacol Rev, 2001

Influence of endometriosis on pain behaviors
and muscle hyperalgesia induced by a ureteral
calculosis in female rats
Giamberardino et al, Pain, 2002

c-Fos expression in the spinal cord of female
rats with artificial ureteric calculosis
Aloisi et al, Neurosci Lett 2004

Multimodal assessment of pain in the
esophagus: a new experimental model.
Drewes et al,
Am J Physiol Gastrointest Liver 2002

Gut pain and hyperalgesia induced by
capsaicin: a human experimental model.
Drewes et al, Pain 2003

Cold and heat pain assessment of the human
oesophagus after experimental sensitisation
with acid.
Pedersen et al, Pain 2004
İntratekal sumatriptan farede yapılan
çalışmada migren dışı somatik ve visseral
inflamatuar ağrıda antinosiseptif etkiye
sahiptir.
 Bu etki primer afferent nosiseptörlerin
santral terminallerinde regülasyon
oluşturmasına bağlıdır
 Visseral ağrıda yeni seçenek????

Nikai, 2008
Klinik fonksiyonel visseral ağrı

Abdominal ağrı sendromları

Ürogenital ağrı sendromları
Ağrı kalitesi genellikle kramp
şeklinde, kopartıcı, kemirici olup
bulantı, terleme ve solukluk gibi
otonomik bulgular eşlik eder

Fonksiyonel abdominal ağrı
sendromları (FD-IBS)
Fonksiyonel dispepsi (FD): Net bir
gastrointestinal patolojiye bağlanamayan
abdominal ağrı
 Irritabl kolon sendromu (IBS): Kronik
intermittan abdominal ağrı genellikle
konstipasyon veya diare ile birlikte
görülüp, herhangi bir yapısal ya da
enflamatuar neden bulunamaz

Urogenital ağrı sendromları
Bir patoloji bulunamayan ürolojik
veya jinekolojik semptomlar,
 Eşlik eden bulgular: Barsak ve
ürogenital alışkanlıklarda değişiklikler.
 Visseral, müsküler, vasküler ve
nöropatik komponentler
 Genellikle depresif ve anksitesi olan
hastalar

Urogenital ağrı sendromları

Vulvodini: Kronik vulvar ağrı

Orşialjia: Kronik testiküler ağrı

Uretral sendrom: Suprapubik ağrı, idrar
kaçırma veya sık idrara gitme, disüri

Prostatodinia: Prostatit semptomları

Perineal ağrı
Siklik vulvovajinit
Vulvar vestibulit
Dizestetik vulvodinia
Sonuç
Mekanizmaların daha
net ortaya konması
için deneysel ve klinik
çalışmalar giderek
artıyor

Deneysel çalışmalar ve bunların sonuçlarına
dayandırılan mekanizmalar ile klinik durumlar
arasında hala ciddi farklılıklar mevcut
 Yeni ilaçlar ya da farklı tedavi modalitelerine
dayanan çalışmalara gereksinim var

Download

10.30 AYŞEN YÜCEL - Ağrı ve Tedavisi