NÖROPATİK AĞRIDA
DESENDAN İNHİBİSYON VE
FASİLİTASYONUN ROLÜ
Doç. Dr. Işın ÜNAL ÇEVİK
16.Ekim.1846-MGH-Boston
2
Science. 1969 Apr 25;164(878):444-5.
Surgery in the rat during electrical analgesia induced by focal brain
stimulation.
Reynolds DV.
Chronic monopolar electrodes were implanted in the region of the midbrain central
gray in eight rats. In three rats, continuous 60 cycle-per-second sine-wave
stimulation resulted in an electrical analgesia defined by the elimination of
responses to aversive stimulation while general motor responsiveness was
retained. Exploratory laparotomy was carried out in these animals during
continuous brain stimulation without the use of chemical anesthetics. Following
surgery, brain stimulation was terminated, and responses to aversive stimuli
returned. Electrodes effective in inducing electrical analgesia at the lowest currents
were located at the dorsolateral perimeter of the midbrain central gray. It was
concluded that focal brain stimulation in this region can induce analgesia in the
absence of diffusely applied "whole brain" stimulation.
3
İNEN AĞRI YOLLARI, 40 yıl öncesinde
sadece İNHİBİTÖR olduğu düşünülüyordu
4
2000’li yıllarda
İNEN AĞRI YOLLARI
Antinosiseptif
Pronosiseptif
5
İnen Yollar ve Ağrı Modülasyonu
• Motivasyon, anksiyete, korku ve duygu
durumunu kontrol eden pek çok beyin
bölgesinin, ağrı duyusunda önemli etkileri
vardır.
• Prefrontal korteks, ACC, insular korteks,
amygdala ve hipotalamus, beyinsapındaki
ağrı modülatuar bağlantılara projekte olur.
• Beyinsapındaki merkezler; PAG, RVMM ve
pontin noradrenerjik hücre gruplarıdır.
6
7
8
Spinal projeksiyonlarla Beyinsapına
ulaşan nosiseptif aktivite ile:
• Homeostaz korunur
• Uyanıklık sağlanır
• Otonomik prosesler entegre olur.
9
Ağrı Algısını etkileyen faktörler
10
Dikkat ve Ağrı Algısı
• Dikkat ve dikkatin dağıtılması ağrı algısını
değiştirir.
• Dikkati dağıtılan deneklerde PAG aktivasyonu
belirgin artmakta ve ağrı derecelendirmeleri de
değişmektedir.
• Cingulofrontal korteksin yukardan aşağıya doğru
PAG ve posterior talamusa etkileri vardır.
• Pek çok kronik ağrı hastasında ağrı ve ağrıilişikili bilgilere karşı artmış uyanıklık hali
(hipervijilans) vardır.
• Bilişsel-Davranışcı tedavilerin ana hedefi de
11
dikkat üzerine yoğunlaşmaktadır.
Şartlar ve Çevre
• Pavlov’ un şartlanma ve beklenti çalışmalarında olduğu
gibi plasebo etkisi yıllardır bilinmektedir.
• Diensefalon, hipotalamus, amigdala, ACC, insular ve
prefrontal kortexten, beyinsapına inen lifler, plasebo
analjezisini de sağlar.
• Opioid ve plasebo analjezileri rostral ACC’ de artmış
aktivite ile ilişkilidir.
• Plaseboya yüksek cevap veren grubun µ-opioid reseptör
aktiviteleri de genetik olarak farklıdır.
• Plasebo analjezisi; ağrıyı işleyen merkezlerden talamus,
insula ve ACC’ de azalmış aktivite, ve ağrı beklentisi
esnasında artan PFC ve PAG aktivitesi ile de
ilişkilendirilmiştir.
• Beklenti esnasında ayrıca opioid ve dopamin salınımları
da tetiklenmektedir.
12
Duygu Durumu
• Ağrı algısını ve ağrıyla baş edebilme yeteneğini etkiler.
• Beklenti ve ağrı için endişeli hal, ağrı deneyimini arttırır.
• Kronik ağrı hastaları maladaptif hale gelirler ve hareket
etmeye korkar, endişeli ve çekingen olurlar.
• Enthorinal kompleks, amigdala, anterior insula, ve
prefrontal korteks ağrı deneyimini amplifiye ya da
eksaserbe eden bölgeler arasındadır.
• Amplifikasyon da beyinsapı ventral tegmentum, entorinal
korteks ve PAG aracılığıyla sağlanır.
• Depresif bozukluklar da kalıcı ağrıya sıklıkla eşlik eder.
Fibromiyaljili hastalarda amygdala ve anterior insula
aktivasyonları majör depresyonla ilişkili bulunmuştur.
• Kronik ağrı ayrıca emosyonel “karar verme”
performansını da bozmaktadır.
13
14
Ağrı kompleks bir duyudur
• Duyusal-ayırd edici, bilişsel-değerlendirici ve affektifemosyonel boyutları vardır.
• Pek çok fizyolojik ve patolojik durumlarda ağrılı
uyaranın doğası ve bireyin davranışsal durumuna
bağlı olarak tepeden-aşağıya doğru ağrı
modülasyonu sağlanır.
• Modülasyon özellikle “inen- monoaminerjik yollarla”
sağlanır.
• Monoaminler; serotonin, norepinefrin ve dopamindir.
15
Arka boynuza gelen
monoaminerjik inputların kaynağı
Periventriküler posterior
hipotalamus
Dorsolateral pontin
tegmentum
Locus
ceruleus
16
Neurology 2008,71:217-221
Monoaminlerin modülatuar etkilerini
sağlayan hedefler
•
•
•
•
HEDEF
Primer nosiseptif
afferentler
Spinotalamik nöronlar
Eksitatuar internöronlar
İnhibitör internöronlar
NÖROTRANSMİTTER
• Glutamat, SP, CGRP
• Glutamat, CGRP
• Glutamat
• GABA, enkefalin
17
Serotonin
• Serotonerjik inputlar; RVMM (N. Raphe magnus, N.
Reticularis magnocellularis’ten) köken alarak superfisyel
ve kısmen derin arka boynuza projekte olur
• RVMM ise PAG’ den güçlü bağlantısı vardır (PAG-RVMM
serotonerjik yol).
• Primer endojen ağrı modülatuar sistemi ve supraspinal
opioid analjezisinin hedefidir.
• Presinaptik 5-HT1B/1D reseptörleri primer afferentlerden
nörotransmitter salınımını inhibe ederek, Postsinaptik 5HT1A reseptörleri ise STT nöronların uyarılabilirliğini
inhibe ederek antinosiseptif etki gösterirler.
• Presinaptik 5-HT3 reseptörleri primer afferentlerden NT
salınımını arttırırken, postsinaptik 5-HT3 reseptörleri STT
nöron uyarılabilirliğini arttırarak pronosiseptif etki
gösterirler.
18
Norepinefrin
• Pontin tegmentumdadaki -locus ceruleus hücre
grupları (A5, A6 ve A7)
• Arka boynuzda, primer nosiseptif terminallerdeki
presinaptik 2A reseptörleri nosiseptif
transmisyonu ve postsinaptik STT nöronları
inhibe ederek, antinosiseptiftirler. (agonist:
Clonidine)
• Postsinaptik 1 reseptörleri de GABA ve glisin
salınımını arttırarak antinosiseptiflerdir.
19
Dopamin
• Periventriküler posterior hipotalamustaki A11
nöronları, arka boynuza inen dopaminerjik
innervasyonun ana kaynağıdır.
• A11 nöronlarının aktivasyonu, ağrılı uyarana
verilen davranışsal cevapları özellikle D2reseptörleriyle, primer nosiseptif afferentlerden
NT salınımını azaltarak antinosiseptif etkilidirler.
D2-reseptörleri aynı zamanda endojen
opioidlerin etkilerini de arttırırlar.
• D1 reseptörleri ise direkt olarak, ya da D2
agonistlerinin ve opioidlerin etkilerini antagonize
ederek pronosiseptif etki gösterirler.
20
• Arka boynuzdaki D1 reseptör ekspresyonu > D2
ve D3 reseptör ekspresyonu
• Ancak D2 ve D3 reseptörlerinin dopamine
affinitesi daha fazladır, ve düşük dopamin
konsantrasyonlarda bile aktive olabilirler.
• Dopaminin, spinal nosisepsiyondaki etkisi, lokal
konsantrasyonuna bağlıdır. Düşük düzeyler
antinosiseptif D2 reseptörlerini, yüksek düzeyler
ise pronosiseptif D1-reseptörlerini aktive eder.
• Hem akut hem de sürekli ağrılı uyaran, arka
boynuzdaki dopamin “turn-over” nı arttırarak,
inen dopaminerjik yollarda artmış cevaba sebep
olur.
21
Huzursuz Bacak Sendromu (RLS)
• İnen dopaminerjik yollarda bozulmuş fonksiyon
• D2/D3 reseptör agonistleri tedavide etkili
• Hayvan modelleri: A11 nörotoksik lezyon ya da D3
reseptör knockout hayvanlar
• Hastalarda pinprick ile statik mekanik hiperaljezi- küçük
lif inputlarında spinal kordda santral sensitizasyonu
düşündürmekte ve uzun süreli D2-reseptör agonistleri
hiperaljeziyi azaltmakta
• Levodopa tedavisi ile ise semptomların kötüleşmesi,
düşük konsantrasyonlarda D2/D3 reseptör aracılı
inhibisyondan, yüksek dopamin konsantrasyonuyla
artmış D1 reseptör aracılı nosiseptif fasilitasyona kayma
sorumlu tutulmakta.
• Etyolojik faktörler arasında sayılan demir eksikliğinin ise,
dopamin transporter fonksiyonunun bozulması ile
ilişkilendirilmektedir.
• Ayrıca opioid reseptör densitelerinde azalma, ağrının 22
affektif boyutuyla da ilişkilendirilmektedir.
Arka boynuza ulaşan monoaminerjik
inputların kaynağı ve etkileri
Nörotransmitter
Kaynak
Antinosiseptif
reseptörler
Pronosiseptif
reseptörler
Norepinefrin
Locus cereleussubcereleus
A5 bölgesi
2 (presinaptik)
?
Serotonin
RVMM (NRM)
Dopamin
A11
1(postsinaptik,
inhib internöron)
5-HT1B/1D
(presinaptik ve
STT nöron)
5-HT1A
(psotsinaptik)
D2, D3 (presinaptik,
muhtemelen STT
nöron)
5-HT3 (presinaptik ve
STT nöron)
5-HT2 (STT nöron)
D1 (STT nöron)
23
RVMM: rostral ventromedial medulla, NRM: nucleus raphe magnus, STT: spinotalamic tract
24
25
TRPV1 reseptörleri
• Periferik (primer afferent nöron, DRG)
• Santral (RVM, PAG, amygdala, solitary
tract nucleus, somatosensoriyel kortex,
ACC, insula)
• Nöron hücre gövdeleri, dentritler,
astrositler ve perivasküler yapılarda
saptanmıştır
26
Capsaicin
• i.c.v. enjeksiyonu nosiseptif eşiği erken
dönemde düşürmekte
• Locus cereleustaki aktivasyonu arttırarak
ise antinosisepsiyon sağlamakta
• Ventral tegmentuma uygulandığında, N.
Accumbense olan dopaminerjik output
artmış ve analjezi sağlanmıştır.
• Dorsolateral-PAG enjeksiyonu analjezi
sağlamaktadır.
27
Kannobinoid reseptör tip 1 (CB1)
ve TRPV1
• Endokannobinoidler PAG’ deki CB1reseptörleri üzerinden ağrı fasilitasyonu,
TRPV1 üzerinden ise ağrı inhibisyonu
yaparlar.
28
29
RVM
• Opioid reseptör agonistleri RVM’ deki “ONcells” aktivitelerini azaltarak ya da “OFFcells” aktivitelerini arttırarak nosiseptif
refleksleri inhibe eder (antinosisepsiyon
sağlar)
• RVM hücre gövdelerinde TRPV1 reseptör
ekspresyonu vardır ve glutamaterjik OFFcells aktivasyonu ve analjezi ile ilişkilidir.
30
31
İNEN YOLLARIN
NÖROPATİK AĞRI
TEDAVİSİNDEKİ ÖNEMİ
32
• Spino-bulbo-spinal “feedback” bağlantıları önbeyinden
etkilenir ve ağrı algısını belirler.
• Bu sinyaller (özellikle inen fasilitatör sinyaller 5-HT3
reseptörleri aracılığıyla) nöropatik ağrı
mekanizmalarında da önemli rol oynarlar. (i.v.
Ondansetron’ un nöropatik ağrılı hastalardaki mekanik
allodiniyi azalttığı RDB çalışmada gösterilmiştir.)
• Beyinsapı serotonerjik nöronları “knock-out” hayvanlarda
akut termal test uygulandığında SSRI-SNRI’ lara bağlı
akut analjezik etki gösterilememiştir.
• SNRI’ lar ise kronik ağrılı durumlarda norepinefrin
üzerinden analjezi sağlamaktadırlar.
• Gabapentin ve pregabalin presinaptik Voltaja bağlı
kalsiyum kanal 2/δ subunit aracılığıyla primer
afferentlerden NT salınımını inhibe ettikleri gibi, spinal ve
supraspinal düzeylerde de monoaminerjik sistemlerle
etkileşirler. (5-HT3 reseptör antagonizması ve spinal 2reseptörleri aracılığıyla inen nöradrenerjik yolun
tetiklenmesini sağlarlar)
33
İLGİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER
34
Download

18.05 IŞIN ÜNAL ÇEVİK