Kalıtsal Trombofili ve
Tromboprofilaksi
TJOD 2015
Yrd. Doç. Dr. Hüsnü Alptekin
Mevlana Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D
Koagülasyon Kaskadı
Kalıtsal Trombofili
• Venous >> arterial thrombosis
• Gn. trombüs alt eks. DVT
– Nadiren mesenteric, portal, cerebral,
retinal ven
• Trombotik epizotlar 20-30 yaşlarda,
• Olguların %50’sinde gebelik, OKS, cerrahi
gibi ek risk faktörü (+)
• Trombofili olan hastalarda % 50-90
plasental tromboz, Perivillöz fibrin
depozitleri ve Villöz infarkt
•
(Marcier; Blood 1998; NOHA 5 study , Thromb Hremost 1999 )
Kalıtsal Trombofili
• Sanson BJ et al. Thromb Haemost. 1996 Mar;75(3):387-8.
• The risk of abortion and stillbirth in antithrombin-,
protein C-, and protein S-deficient women.
• IT’li 60 hastada188 gebelikten 42(%22.3)’si vs
IT(-) kontrol grubunda 69 hastada 202
gebelikten 23(%11.1)’ü düşük veya ölü doğum,
RR 2.0 (95% C.I. 1.2-3.3).
Kalıtsal Trombofili ve RPL
• D'Uva M et al. Biologics. 2008 Dec;2(4):897-902.
• Etiology of hypercoagulablestate in women with recurrent
fetal loss without other causes of miscarriage from Southern Italy:
new clinical target for antithrombotic therapy.
• IT dışında ety saptanmayan 115 RPL hasta(LBR %10), 75 kontrol
• Trombofili 90/115 (%78) vs 12/75 (%16)
• Yalnızca çalışma grubunda 6 hastada kombine defekt(+)
Kalıtsal Trombofili
Tromboembolik hastalıklara genetik yatkınlık,
Maternal trombozis
Normal gebelikteki fizyolojik hiperkoagulabilitede
artışı
Düşük akımlı maternal–plasental yüzey, tromboz
Abortus, Fetal kayıp, Preeklampsi, Fetal büyüme
kısıtlılığı, ablasyo pl.(Kupferminc 1999, Rey 2003)
Kalıtsal Trombofili Tipleri
Protrombin
%10
F VIII ve XI
Yüksekliği
Disfibrinojenemi
AT Eksikliği
%2-5
FV Leiden
%50
Kalıtsal
Trombofili
Protein C ve S
Eksikliği
%10
APC
Rezistansı
MTHFR 677
ve 1298
Kalıtsal Trombofili
Fizyolojik antikoagulan yolda defekt
1.
2.
3.
4.
Antithrombin deficiency
Protein C deficiency
Protein S deficiency
Factor V Leiden
Prokoagulanların üretiminde artış
5. Prothrombin G20210A gene mutation
Antitrombin III Eksikliği
•
•
•
•
•
Serin proteaz inhibitörü
Populasyon prevelansı %0.2-0.4
Plazma konsantrasyonu 20 mg/dl
Trombin, Xa ve diğer pıhtılaşma enz. İNHİBE
Heparin rezistansı nedeniyle yüksek doz
heparin gereksinimi(+)
• Konsantre AT kullanılabilir.
ANTITHROMBIN-HEPARIN
INHIBITORS OF MULTIPLE STEPS IN THE CLOTTING
CASCADE
XIIa
TF
VII(a)
XIa
VIIIa
IXa
ANTITHROMBIN
HEPARIN
Inhibits all serine
protease clotting factors
except VIIa
Xa
IIa
Va
Protein C Eksikliği
•
•
•
•
TM-T
Aktive PC
Va ve VIIIa inh
Herediter PC eksikliği WISN
Geçici hiperkoagulasyon.
Asemptomatik herediter PC eksikliği sık
(sağlıklı kan donörlerinde 200:1) olmasına
rağmen WISN sık değildir.
• PC konsantresi veya TDP kullanılabilir.
PROTEİN C
Vi
VIIIi
Va
VIIIa
APC
+
PS
IIa
PC
PC
IIa
IIa
TM
EC
TM
EC
HOMOZYGOUS PROTEIN C DEFICIENCY
CAUSES NEONATAL PURPURA FULMINANS
Gebelikte Hiperkoagulabilite
Koagulasyon sisteminde;
1)2. ve 3. trimesterde APC Rezistansı↑
2)Protein S aktivitesi↓
3)Fibrinojen ve vWF, Faktör II, VII, VIII, X↑
4)Fibrinolitik inhibitörlerin aktivitesi, TAFI (thrombin
activatable fibrinolytic inhibitör), PAI-1, PAI-2↑
Fiziksel; alt ekstremite venlerinde staz, azalmış
mobilite, doğum süreci ( C/S )
VTE riski % 0.1, Gebelikteki VTE ve RPL’ lerin %
50’ sinde acquired veya inherited trombofili
Kalıtsal Trombofilide Risk Grupları
• Yüksek risk VTE
AT eksikliği (tip I %36; tip II %2.4)
Gebelik + PP 6 hf tedavi dozunda LMWH, anti-Xa 0.5-0.8IU/ml
• Orta risk VTE
Kişisel VTE öyküsü ve trombofilik defekt(+),
PC eksikliği, homozigot FVL veya PGM, AT eksikliği dışındaki kombine
defekt
Gebelik + PP 6 hf profilaktik doz LMWH
• Düşük risk VTE
Ailede VTE (+), kişisel öykü(-), PS eksikliği,
heterozigot FVL veya PGM
Gebelik süresince LDA?/izlem, PP 6 hf profilaktik doz LMWH
British Committee for Standards in Haematology (BCSH)
Kalıtsal Trombofilide VTE Riski
• Dizon – Townson ve ark. (2005) Prospektif, 4885
düşük riskli ve TE öyküsü olmayan tekil gebe, 134
(% 2,7 ) FVL, VTE yok.
• Zotz ve ark. (2003) geçirilmiş VTE öyküsü veya 1.
derece akrabalarında VTE (+) ise, FVL mutasyonu
olan gebelerden risk % 0,2’ den % 10’ a çıkar (50
kat)
Sonuç:
VTE için en önemli risk faktörü; kişisel veya
ailede VTE öyküsü olan taşıyıcılar.
Farklı Trombofili Tiplerinde Gebelikte VTE Riski
Populasyonda
prevalans (%)
Geb VTE risk(%) VTE
öyk (-)
Geb VTE risk(%)
VTE öyk (+)
FV Leiden heterozigot
1 - 15
0.5 – 1.2
10
FV Leiden homozigot
<1
4
17
PGM heterozigot
2-5
<0.5
>10
PGM homozigot
<1
2–4
>17
FVL/PGM double
heterozigot
<1
4–5
>20
AT eksikliği (<%60)
0.02
3–7
40
Protein C eksikliği
(<%50)
0.2 – 0.4
0.1 – 0.8
4 - 17
Protein S eksikliği
(%55)
0.03 – 0.13
0.1
0 - 22
Kalıtsal Trombofilide VTE İçin Tromboproflaksi
• Akut VTE’ nin başlangıç tedavisi için UFH veya LMWH,
sonrası için warfarin
İstisna:
 ATIII eksikliği – Konsantre AT
 Bilinen PC eksikliğinde warfarin ile oral
antikoagulasyona full heparinizasyon ortamında ilk 3
gün 2 mg/gün, sonra terapötik antikoagulasyona
kadar doz yavaş artırılır !!!
 WISN öyküsü varsa konsantre PC veya TDP
!!!Direkt trombin inhibitörleri ve Faktör Xa
inhibitörlerinin etkinliği ve güvenliğine ilişkin veriler
yetersiz.
Long–Term Tedavi ve Rekürrens Önleme
• Akut VTE’in tersine long – term tedavi henüz
net değil.
• Terapötik dozda 3 ila 6 ay antikoagülasyon.
• Long–term warfarin ile INR 2 – 3 arasında
rekürrensi önlemede etkili.
• Yaşam boyu tromboz gelişme olasılığı;




Protein S eksikliği X 8.5
AT eksikliği X 8.1
Protein C eksikliği X 7.3
Faktör V Leiden x 2.2
kat taşıyıcı olmayanlara göre daha fazla !!!
Trombofili Testleri ve Tromboproflaksi
Kimlere Yapılmalı ?(ACOG 2013)
• Anamnezde early RPL, abruption, preklampsi, FGR tavsiye
edilmiyor. Antikoagulasyonun yararı?
• Rekürrent veya idiopatik (unprovoked) VTE öyküsü olan
hastalar trombofili durumuna bakılmaksızın
tromboproflaksi endike.
• VTE aile öyküsü ve OKS veya gebelikle ilişkili VTE varsa
tarama yapılabilir.
• Yüksek riskli (AT eksikliği, double heterozigosite veya FVL
ve PGM için homozigosite) profilaktik antikoagulasyon
gereklidir.
• Asemptomatik (no prior VTE) fakat yüksek riskli
trombofili aile öyküsü (+) ise tarama tavsiye edilir.
Hangi Test Ne Zaman Yapılmalı ?
(ACOG 2013)
• Trombotik olaydan en az 6 hf sonra
• Gebe olmayan dönemde (APC rezistansı↑, Protein S ↓ )
• Antikoagulan veya hormonal tedavi olmadan (Heparin AT,
Warfarin Protein C ve S seviyelerini↓)
• Testler: FVL, PGM, AT, Protein C ve S
• Homosistein ve MTHFR tavsiye edilmiyor.
• PAI-1 polimorfizm (4G/5G) prevelansı %50, bunların
%25’i (4G/4G, Homozigot trombojenik) tavsiye edilmiyor.
VTE’nin Önlenmesi
• Antikoagulasyon ilk trimesterde başlamalı
• Doğum öncesi sonlandırılmalı
• Postpartum antikoagulasyon çok daha önemli
(Heparin normal doğumdan 4-6 st, C/S’ den 612 st sonra; Warfarin hemen)
Antikoagulasyon Rejimleri
Antikoagulasyon
Doz
Proflaktik LMWH
Enoxaparin, 40 mg 1x1 SC/gün
Dalteparin, 5000 Ü 1x1 SC/gün
Terapötik LMWH
Enoxaparin, 1 mg/kg 12 st ara ile
Dalteparin, 100 Ü/kg 12 st ara ile
Minidoz proflaktik UFH
UFH, 5000 Ü SC, 12 st ara ile
Proflaktik UFH
UFH, 5000 - 10000 Ü SC, 12 st ara ile
Terapötik UFH
UFH, ≥10000Ü SC, 12 st ara ile
Enjeksiyon sonrası 6. saat aPTT terapötik aralıkta (1,5 – 2,5)
Postpartum Antikoagulasyon
4-6 hf. Proflaktik doz LMWH/UFH veya WARFARİN ile
hedef INR 2-3 arası
ACOG Practice Bulletin #138. Thromboembolizm in pregnancy. Obstet Gynecol 2013; 122:706
Tromboprofilaksinin Komplikasyonları
• Kanama
• Osteopeni
Tedavi dozu(!), UFH(!)
Protamin sülfat ( 1mg/100Ü, max 50 mg)
Osteoporotik vertebral fraktür UFH ile %2.2
(Dahlman,1993)
Semptomatik osteoporoz LMWH ile %0.2
(Sanson ,1999)(Ginsberg, 2001)
• HIT
HPF-4 komplex’e IgG → Plt↓ ve art/venöz tromboz.
UFH insidans %1-3.
Heparin stoplanır, danaporid veya r-hirudin(!)
LMWH’de HIT riski çok düşük.
Warfarin (!), MHV’lı gebelerde %6.4 konjenital defect (Chan,2000)
WISN (Protein C ve S eksikliği, homozigot FVL)
PROTEIN C LEVELS DROP FASTER THAN
LEVELS OF OTHER VITAMIN K-DEPENDENT
PROTEINS DURING WARFARIN TREATMENT
Prothrombin
Protein C
Kalıtsal trombofilide
tromboprofilaksi
uygulanmalı mı?
uygulanmamalı mı?
Tedavi gerektiren kalıtsal trombofilili hastalar
net olarak belirtilmemiştir. Ancak…
• Trombofili ve RPL hikayesi olan bir kadının tedavisiz
canlı doğum yapabilme ihtimali sadece %20 dir.(Thromb
Hemost 1999 ,Fertil steril 2002)
• Antitrombotik tedavi ile bu oran %89 (Sanson ;Thromb Hemost
1999)
2000)
29
ve % 80 (Gris;Thromb Hemost 1998) ve %75 (Brenner; Thromb hemost
Tedavi gerektiren kalıtsal trombofilili hastalar
net olarak belirtilmemiştir. Üstelik…
• Daha önce Trombofiliye sekonder VTE hikayesi olan hastalar
antepartum ve postpartum antikoagüle edilmelidir
• Hamilelik başlı başına VTE için kazanılmış risk faktörü
olmasından dolayı kalıtsal trombofili hikayesi olan hastalarda
daha öncesine ait hikaye olmasa da en azından pulmoner
emboliden korunmak açısından antikoagulasyon potansiyel
olarak faydalıdır….
30
Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında
Tromboprofilaksi-1
• Brenner 61 trombofilili+RPL; Sonraki gebelikte LMWH
• Tek defekti olanlar için 40 mg LMWH
• Kombine defekti olanlar için ise 80-120 mg LMWH
• APA sendromu olanlara ek olarak günlük 75 mg ASA….
• Tedavi ile canlı doğum oranı (%20 den %75 e) yükseldi.
• Canlı doğumu olmayan kadınlarda antitrombotik tedavi ile
başarılı doğum oranı %84 idi.
• Daha önce canlı doğumu olan kadında antitrombotik tedavi ile
başarılı doğum oranı %38 den %95 e çıktı.
Gebelik Komplikasyonlarının Önlenmesi
• Blood. 2004 May 15; 103 (10): 3695-9
• Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women
with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder.
• Gris JC ve ark.
• 160 heterozigot FVL/PGM veya Protein S ↓ olan ve 10 hafta ve
üzeri UPL (+) hasta
• Gebelik öncesi 5 mg Folik asit
• Rastgele LDA (100 mg) veya LMWH (Enoxaparin 40 mg) 8-37 hf
• LBR
LMWH %86.3 (69/80); LDA %28.8 (23/80)
• LMWH grubunda doğum ağırlığı daha yüksek ve FGR daha az
• Kısıtlılık: Çalışmada körlük yok.
Gebelik Komplikasyonlarının Önlenmesi
• Blood. 2014 Jan 16; 123 (3): 414-21
• Comparative incidence of pregnancy outcomes in thrombophilia-positive
women from the NOH-APS observational study.
• Bouvier S. ve ark.
• Kişisel tromboz öyküsü (-), en az 3 adet 10 hf altı veya 1 adet 10 hf üzeri
fetal kaybı olan heterozigot FVL veya PGM, 279 olgu gebeliklerinde
enoxaparin 40 mg ile tedavi .
• Rekürrent fetal death %10
• Canlı doğum %70
• Trombofili tarama (-), benzer obstetrik öykülü 796 kontrol, LMWH
kullanmadı.
• Rekürrent fetal death %23
• Canlı doğum %50
Gebelik Komplikasyonlarının Önlenmesi
• Br J Haematol. 2007 Feb;136(4):656-61.
• Reduction of high fetal loss rate by anticoagulant treatment during
pregnancy in antithrombin, protein C or protein S deficient women.
• Folkeringa N ve ark.
• Herediter AT, PC ve PS eksiliği olan hastalar
UFH veya LMWH ile tedavi edildiklerinde fetal
kayıp oranlarının azaldığını (0/26 vs 5/11)
• Limitasyon: Küçük çalışma grubu, unblinded ve
randomize değil.
Kalıtsal Trombofili/RPL/Tromboprofilaksi
• LIVE-ENOX, Deligiannidis, Carp gibi IT (+), RPL (+)
hastalarda tromboprofilaksinin LBR’nı arttırdığına
dair çalışmalar vardır.
• Ancak, randomizasyon, körlük, plasebo
kontrolü, vaka sayısı gibi eksiklikleri
yüzünden kanıta dayalı sonuçlar
VERMEMEKTEDİR!
Gebelik Komplikasyonlarının Önlenmesi
• 2014 Cochrane review
9 çalışma (n=1228)
Antikoagulanlar (aspirin, heparin, LMWH veya
kombinasyonları)
Açıklanamayan RPL ile inherited trombofilili
hastalarda antikoagulanların LBR arttırdığına
dair kanıtlar yetersiz!!!
Gebelik Komplikasyonlarının Önlenmesi
• Çok uluslu TIPPS çalışması (5 ülke, 36 merkez)
• Lancet. 2014 Rodger MA et al.
• Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the
prevention of pregnancy complications in pregnant women with
thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomised trial.
143 dalteparin, 141 non-dalteparin
• Trombofilili gebelerde profilaktik doz (5000 IU/gün)
dalteparinin gebelik ilişkili venöz tromboembolizm,
gebelik kaybı ve plasenta aracılıklı komplikasyonları
(preeklampsi, dekolman, SGA) azaltmaz !!!
Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında
Tromboprofilaksi
• Said ve ark. (2010), IT taraması ve gebelik sonuçları
elde edilen 1707 nullipar hastadan 136(%8) hastada
gebelik kompl (+), asemptomatik IT’li hastalarda
başarılı gebelik! FVL (% 5,39) ve PGM (% 2,38) için
heterozigot, VTE yok.
• Silver et al, PGM(%3.8) ile RPL veya obs.kompl.
arasında ilişki yok
• Prospektif vaka-kontrol çalışmalar IT ile olumsuz
gebelik sonuçları arasında ilişki (-)
Kalıtsal Trombofilide Obstetrik
Komplikasyonlar
• European Prospective Cohort on Thrombophilia (EPCOT)
çalışması 2004
• 131 FVL veya AT, PC, PS eksikliği olan hasta; 60 kontrol ile
fetal kayıp ve tromboproflaksi etkinliği karşılaştırıldı.
• Antikoagulan kullanmayan, fetal kayıp öyküsü olmayan
trombofilili hastalarda fetal kayıp riski hafif ↑ (FVL için RR:
1.4, AT eks. için RR: 1.6)
• Trombofili özellikle geç fetal kayıplardan sorumlu.
• Proflaktik antikoagulanların yararı belirgin değil.
Kalıtsal Trombofili/RPL/Tromboprofilaksi
Sınırlamalar
• Clark et al, SPIN, popülasyona dayalı, yalnızca 10 IT
hasta(8 FVL(5’i tedavi kolunda, 3’ü kontrol), 2
PGM(her 2 kolda 1 hasta), tedavi grubunda %22,
kontrol grubunda %20 verilen gebelik kayıp oranları,
IT de RPL ve tromboprofilaksinin etkinliğini
değerlendirmede yetersiz.
• Kaandrop et al, ALIFE, açıklanamayan RPL
hastalardan gebe olanlar 3 gruba
randomize(Nadroparin 2850IU+LDA ; LDA ; Plasebo) ,
her gruba 13,17,17 IT hastası düşüyor. %62-69
arasında verilen LBR, IT (+) olan hastalarda mı?, IT
olan hasta sayısı yetersiz.
Gebelik Komplikasyonlarının Önlenmesi
Mevcut veriler inherited trombofili ile:
 Preeklampsi
 Fetal büyüme kısıtlılığı
 Dekolman plasenta arasındaki ilişkiyi
desteklememekte ve profilaktik antikoagulasyonun
yararı gösterilememiştir.
Geç fetal kayıplar ile ilişkisinin olduğuna dair bazı
kanıtlar vardır.
Kalıtsal Trombofilide Obstetrik
Komplikasyonlar
• Retrospektif ve Vaka – Kontrol çalışmalar ılımlı
ilişki.
• Prospektif çalışmalar (Dizon-Townson ve
Kjelberg) ilişki yok.
Sonuç:
Yüksek riskli popülasyona sınırlı
ılımlı bir ilişki
Sonuçlar-1
Kalıtsal trombofilide gebelikte tromboembolik
komplikasyonlar özellikle yüksek riskli grupta artar.
VTE’de kişisel ve aile öyküsü önemlidir.
MTHFR mutasyonu ve açlık homosistein seviyesi ile
olumsuz gebelik sonuçları arasındaki ilişkiye ait
kanıtlar yetersiz, tarama tavsiye edilmiyor.
Sonuçlar-2
Erken rekürrent veya geç nonrekürrent fetal
kaybı olan ve inherited trombofili saptanan
hastalarda LMWH’nin gebelik sonuçlarını
iyileştirmede rutin kullanımına dair kanıtlar
yetersizdir.
Çalışmaların küçük, gözlemsel, nonrandomize
ve uygun kontrol gruplarının olmayışı
güvenilirliklerini azaltmaktadır.
Özellikle trombofilinin subgruplarına yönelik
daha geniş hasta gruplarında, prospektif,
randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.
Sabrınız İçin Teşekkürler
Download

Hüsnü Alptekin