TEKRARLAYAN GEBELİK
KAYIPLARINDA
GÜNCEL YÖNETİM
Doç. Dr. Mete Gürol UĞUR
Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum AD
TEKRARLAYAN GEBELİK
KAYIPLARINDA
EPİDEMİYOLOJİ ve
TANISAL YAKLAŞIMLAR
Doç. Dr. Mete Gürol UĞUR
Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum AD
TANIM
• Tekrarlayan gebelik kaybı (TGK);
Konsensus yok:
≥ 2 gebelik kaybı
-İntrauterin, klinik gebelik
: ASRM
TANIM
≥3 ardışık gebelik kaybı: RCOG / ESHRE
-İntrauterin olma zorunluluğu yok
TGK – ALT GRUPLAR
• PRİMER TGK: 
• SEKONDER TGK:

• TERSİYER TGK: 

İNSİDANS
• Klinik tanı konulan gebeliklerde kayıp : % 15
• 2 ardışık gebelik kaybı
:<%5
• ≥3 ardışık gebelik kaybı
:%1
Stirrat GM. Lancet 1990
van den Boogaard E. Hum Reprod 2010
• Gebelik haftası ilerledikçe düşük riski
azalır
 <6 hafta
 6-10 hafta
 >10 hafta
%22-57
%15
%2-3
Wilcox AJ. N Eng J Med. 1988
Kimler araştırılmalı?
• Gebelikler klinikte USG veya
histopatolojik olarak
gösterilmiş olmalı
– IVF gebeliklerinde biyokimyasal
gebelik kayıpları da dahil?
• Kaç gebelik kaybı?
– Epidemiyolojik çalışmalar için ≥3
– Klinik araştırma için ≥2
ilk trimester gebelik kaybı
Bashiri A J Perinat Med 2012
ASRM Committee Opinion 2013
ETİYOLOJİ
• Olguların % 50’sinde nedene yönelik tedaviye
imkan sağlayacak bir tanı konulabilir
Stephenson MD. Fertil Steril 1996
Jaslow CR. Fertil Steril 2010
YAŞ ve GEBELİK KAYBI
•
Düşük riskinin anlamlı yükselmesi
Erkek yaş ≥40
Kadın Yaşı ≥35
%81
%42
Önceki Gebelik Kayıpları
• Gebelik kayıpları genellikle benzer
haftalarda
• ≥3 ardışık gebelik kaybı sonrası risk %40
–İlerleyen yaşla prognoz kötüleşir
% 72
% 50
TGK ETİYOLOJİ
Genetik
Antifosfolipid Sendromu
Uterin Anomaliler
Kalıtımsal Trombofililer
Hormonal veya Metabolik Bozukluklar
Enfeksiyonlar
Alloimmünite
Sperm kalitesi
Yaşam tarzı
TGK ETİYOLOJİ
Genetik
Antifosfolipid Sendromu
Uterin Anomaliler
Kalıtımsal Trombofililer
Hormonal veya Metabolik Bozukluklar
Enfeksiyonlar
Alloimmünite
Sperm kalitesi
Yaşam tarzı
• Gebelik
kaybı sayısı
arttıkça
öploid kayıp
oranı artar
Genetik ve TGK
• Genetik nedenlerin
araştırılması tüm
kılavuzlarda
önerilmektedir
RCOG, Scientific Advisory Committee, Guideline No. 17. 2011
ASRM Committee Opinion 2012
Rai R. Lancet 2006
Genetik ve TGK Araştırması
• TGK araştırmasında ebeveynlere
periferal karyotiplendirme
– Yapılmalıdır
ASRM Committee Opinion 2012
– Konsepsiyon ürünlerinde dengelenmemiş yapısal
kromozomal anomali varsa yapılmalıdır
RCOG, Scientific Advisory Committee, Guideline No. 17. 2011
• TGK olan çiftlerin %2-5
• Normal çiftlerde % 0.7
• Dengeli resiprokal translokasyonlar
• Robertsonian translokasyonları
Genetik ve TGK Araştırması
•
•
•
•
•
Sitokin polimorfizmleri vs TGK
Skewed X-inaktivasyonu
Progesteron reseptör gen polimorfizmleri
Plasental mozaisizm
Komparatif genetik hibridizasyonla
belirlenebilen küçük delesyon veya
insersiyonlar Bombell S. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2008
Hogge WA. Am J Obstet Gynecol 2007
Papazoglu D. Fertil Steril 2005
TGK ETİYOLOJİ
Genetik
Antifosfolipid Sendromu
Uterin Anomaliler
Kalıtımsal Trombofililer
Hormonal veya Metabolik Bozukluklar
Enfeksiyonlar
Alloimmünite
Sperm kalitesi
Yaşam tarzı
Antifosfolipid Sendromu ve TGK
• Antifosfolipid Sendromu TGK’nın en
önemli tedavi edilebilir nedenidir
• TGK hastalarının yaklaşık %15’inde
antifosfolipid antikorları (+)
–%8-42
Antiphospholipid syndrome. ACOG Practice Bulletin, 2011
Antifosfolipid Sendromu Tanısı
Birer KLİNİK ve
KLİNİK KRİTERLER
LABORATUAR Kriter
1. Vasküler Tromboz
2. Gebelik Morbiditesi
a. <10 hf’da, ≥3 açıklanamayan ardışık spontan düşük
(Maternal anatomik / hormonal anormallikler /
paternal ve maternal krozomal nedenler dışlanmış)
b. >10 hf’da, ≥1 normal fetüsün açıklanamayan ölümü
c. >34 hf’da, ≥1 normal yenidoğanın eklampsi /
şiddetli preeklampsi / plasental yetmezliğe bağlı
prematüre doğumu
Miyakis S International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid
syndrome, J Thromb Haemost, 2006
Antiphospholipid syndrome. ACOG Practice Bulletin, 2011
Antifosfolipid Sendromu Tanısı
Birer KLİNİK ve
LABORATUAR Kriter
LABORATUAR KRİTERLER
1. Lupus Antikoagülan
plazmada en az 12 hf arayla ≥2 kez
2. Antikardiolipin Antikor IgG veya M
en az 12 hf arayla ≥2 kez
3. Anti β2 Glikoprotein-I Antikor IgG veya M
en az 12 hf arayla ≥2 kez
Antifosfolipid Antikorlar- Patofizyoloji
• Antifosfolipid antikorlar
trofoblastlar
– Villöz sitotrofoblast farklılanmasının inhibisyonu
– Desiduaya doğru ekstravillöz sitotrofoblast invazyonunun
inhibisyonu
– Sinsityotrofoblast apoptozunun indüklenmesi
– Sinsityotrofoblast yüzeyde kompleman aktivasyonu ile
maternal enflamatuar yolakların başlaması
Girardi G Mole Immunol 2006
Potential mechanisms by which heparin prevents fetal and placental injury
by antiphospholipid antibodies
Salmon JE et al. (2007) The antiphospholipid syndrome as a disorder initiated by inflammation:
implications for the therapy of pregnant patients
Nat Clin Pract Rheumatol 3: 140–147
TGK ETİYOLOJİ
Genetik
Antifosfolipid Sendromu
Uterin Anomaliler
Kalıtımsal Trombofililer
Hormonal veya Metabolik Bozukluklar
Enfeksiyonlar
Alloimmünite
Sperm kalitesi
Yaşam tarzı
Anatomik Faktörler ve TGK
• Konjenital uterin anomaliler
– 2. trimester gebelik kaybı
– Erken doğum eylemi
– Malprezentasyonlar
– C/S oranları
– TGK ?
• Konjenital uterin anomali insidansı
– Genel fertil popülasyonda % 4.3
– TGK olan hastalarda
% 12.6
Grimbizis GF Hum Reprod Update 2001
Acien P. Hum Reprod 2004
Anatomik Faktörler
• Konjenital anomalilerde gebelik kaybı:
–Yetersiz uterin distansiyon
–Septumdaki azalmış vaskülariteye bağlı
anormal implantasyon
–Artmış enflamasyon
–Steroid hormonlara duyarlılıkta azalma
Devi Wold AS. Semin Reprod Med. 2006
Anatomik Faktörler ve TGK
• Başlangıçta tarama testi olarak
– 2D USG
– HSG
– Sonohisterogram
• Tanıda şüphe varsa
–H/S
–MRI
–3D USG
Anatomik Faktörler
• Konjenital Mullerian Anomaliler & Gebelik Kaybı
– Septat Uterus -----------------------% 44
– Bikornuat Uterus -------------------% 36
– Arkuat Uterus -----------------------% 26
• Septum rezeksiyonu sonrası canlı doğum % 83.2
– TGK varsa uygulanmalıdır
Grimbizis GF Hum Reprod Update 2001
2011
Anatomik Faktörler ve TGK
• Myoma uteri
– Submüköz myomlarda ilişki mevcut,
intramural-subserözlerde?
– Özellikle mid-trimester kayıplarında artış
– Canlı doğum oranları
Anatomik Faktörler ve TGK
• Asherman Sendromu
• Endometrial Polipler
• Cerrahi ile gebelik kaybı riskinde azalmayı gösteren
kanıtlar yetersiz
• Genel konsensus uterin kaviteyi ilgilendiren belirgin
defektlerin cerrahi ile düzeltilmesi
– Cerrahi onarım mümkün değilse taşıyıcı annelik?
TGK ETİYOLOJİ
Genetik
Antifosfolipid Sendromu
Uterin Anomaliler
Kalıtımsal Trombofililer
Hormonal veya Metabolik Bozukluklar
Enfeksiyonlar
Alloimmünite
Sperm kalitesi
Yaşam tarzı
Kalıtımsal Trombofililer ve TGK
• Spiral arterlerin ve maternal yüzde
intervillöz boşluğun trombozu
Yetersiz plasental perfüzyonu
– Geç fetal kayıplar
– İUGK
– Dekolman
– Preeklampsi
• Erken gebelik kayıplarıyla ilişki daha
belirsiz
Dizon-Townson D Obstet Gynecol 2005
Silver RM Obstet Gynecol 2010
Kalıtımsal Trombofililer ve TGK
• TGK araştırmasında kalıtımsal trombofililerin
“rutin” taraması günümüzde önerilmemektedir
• Kalıtımsal trombofililerin araştırılması
 Kişisel öyküsünde venöz tromboemboli
 1o akrabalarında bilinen/şüphelenilen yüksek riskli
trombofili
 2. trimesterde kayıp varsa uygundur
•
•
•
•
•
•
Faktör V Leiden ve
Protrombin gen mutasyonları
Protein C
Protein S
Antitrombin eksiklikleri
Homosistein
Dizon-Townson D Obstet Gynecol 2005
Silver RM Obstet Gynecol 2010
ASRM Committee Opinion 2012
TGK ETİYOLOJİ
Genetik
Antifosfolipid Sendromu
Uterin Anomaliler
Kalıtımsal Trombofililer
Hormonal veya Metabolik Bozukluklar
Enfeksiyonlar
Alloimmünite
Sperm kalitesi
Yaşam tarzı
Hormonal ve Metabolik Faktörler - TGK
• TGK’da % 15-60
ASRM Committee Opinion 2012
Hormonal ve Metabolik Faktörler - TGK
• Tiroid disfonksiyonu
– Tedavi ediliyorsa (hipo-hipertiroidizm) TGK için
risk faktörü değil
– TSH normal aralıkta ise rutin Tiroksin (T4) ve
Antitiroid antikor (Tiroid peroksidaz, tiroglobulin)
bakılması yönünde yeterli kanıt yok
– Normal TSH üst sınırı?
• Eskiden <4.0-5.0 mIU/L
• Günümüzde <2.5 mIU/L
an
Abalovich M Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum:
Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2007
Cleary-Goodman J. Obstet Gynecol 2008
ASRM Committee Opinion 2012
Hormonal ve Metabolik Faktörler - TGK
• DM kontrol altında ise TGK için
risk faktörü değil
–Kontrolsüz DM   gebelik kaybı
• Hiperglisemi / maternal vasküler hastalık
/ immünolojik faktörler?
–HbA1c
Mills JL. N Eng J Med 1988
ASRM Committee Opinion 2012
Hormonal ve Metabolik Faktörler - TGK
• PCOS’ta artmış düşük riski - %20-40
– Mekanizma?
• Artmış LH?
• Defektif progesteron
sentezi?
• Artmış testosteron ve
androstenedion
seviyeleri?
• İnsülin direnci?
• Prematür veya gecikmiş
ovülasyon
• Kötü endometrial
reseptivite
• Prostaglandin
anormallikleri
• Ovaryan büyüme
faktörü/sitokin bozuklukları
• Menstrüel siklus >34 gün olması TGK’nı
öngörmede önemli
Clifford K BJOG 1996
Craig LB Fertil Steril 2002
Hormonal ve Metabolik Faktörler - TGK
• Hiperprolaktinemi
– Erken gebelikte normal PRL seviyeleri
– Hiperprolaktinemi
• Hipotalamus-hipofiz-over aksında etki• Bozulmuş follikülogenez, oosit matürasyonu ve kısa luteal
faz
– Dopamin agonisti ile tedavi gebelik
sonuçlarına olumlu etkili
• ≥2 gebelik kaybı + HiperPRL olan 64 olgu
• Bromokriptin
• Canlı doğum oranı %86 vs %52 (tedavi edilmeyen kohort)
Hirahara F Fertil Steril 1998
Progesteron ve TGK
• Progesteron başarılı implantasyon ve gebeliğin
devamı için gerekli
• Progesteron ile ilgili sorunlar gebelik başarısını
azaltır
– Corpus luteum fonksiyonunda eksiklik (ör. Luteal
faz defekti) progesteron salınımını azaltabilir
– Böyle bir defektin varlığı, düşükle ilişkisi tartışmalı
– Tanısı ve tedavisi ile ilgili metodoloji?
Luteal Faz Defekti (LPD) - TGK
• Anormal luteal fonksiyon tıbbi bir duruma bağlı oluşabilir
(HiperPRLemi, Anormal tiroid fonks.)
• LPD tanısında kullanılacak testlerin klinik pratikte güvenilirliği ?
• Doğal, stimüle edilmemiş siklusta LPD tedavisinin gebelik sonuçları?
• Gebelik oluştuğunda luteal destek için progesteron veya hCG
eklemenin etkisi?
2013
• Büyük çaplı - çok merkezli (PROMISE)
– Açıklanamayan TGK’da progesteron desteği
– Nisan 2015 tamamlandı
TGK ETİYOLOJİ
Genetik
Antifosfolipid Sendromu
Uterin Anomaliler
Kalıtımsal Trombofililer
Hormonal veya Metabolik Bozukluklar
Enfeksiyonlar
Alloimmünite
Sperm kalitesi
Yaşam tarzı
Enfeksiyon ve TGK
• Enfeksiyonların TGK’na yol açacağına dair
ikna edici kanıt Ø
• TGK araştırmasında bu mikroorganizmalar için rutin test
(Ör. TORCH) yapılması yönünde endikasyon yoktur
• Enfeksiyöz ajan vs TGK ilişkisini inceleyen prospektif RCT Ø
• Antibiyotik kullanımını destekleyen kanıta dayalı yaklaşım Ø
Matovina M. Fertil Steril 2004
TGK ETİYOLOJİ
Genetik
Antifosfolipid Sendromu
Uterin Anomaliler
Kalıtımsal Trombofililer
Hormonal veya Metabolik Bozukluklar
Enfeksiyonlar
Alloimmünite
Sperm kalitesi
Yaşam tarzı
Alloimmün Faktörler ve TGK
• Hipotez: gebelik ürününün semiallojenik graft
olarak maternal immün sistem tarafından
reddedilmesi
• Çelişkili çalışmalarda öne sürülen faktörler
–
–
–
–
–
–
HLA tiplendirmesi
Embriyotoksik faktörler
Desidual sitokin profilleri
Blokan veya anti-paternal Ab seviyeleri
HLA-G polimorfizmi
Periferal ve Uterin NK hc vb
• TGK için öne sürülen immünomodülatör
tedaviler etkisiz
Alloimmün Faktörler ve TGK
2014
Sitokinler ve TGK
Th-1 tipte sitokin yanıt
Th-2 tipte sitokin yanıt
• Proinflamatuar sitokinler
• IL-2/ İnterferon/ TNF-α
vb
• Antiinflamatuar sitokinler
• IL-4, IL-6, IL-10 vb
• N gebelikte Th-2 / TGK’da Th-1 yanıt baskın?
• Metaanalize göre eldeki bilgiler ışığında TGK ve
sitokin polimorfizmi arasında sadece orta derecede
ilişki mevcut
– Rutin sitokin testleri önerilmiyor
– TGK’da sitokin bozuklukluklarıyla ilgili ileri çalışmalara
ihtiyaç var
Bombell S Aust NZ J Obstet Gynaecol 2008
Vitamin D ve TGK
• İmmunmodülatör
–Eksikliğinde hücresel immünite ve
otoimmünitede artış
–Antifosfolipid antikorlarının
indüklediği inflamasyonu engeller
Ota K Hum Reprod 2014
TGK ETİYOLOJİ
Genetik
Antifosfolipid Sendromu
Uterin Anomaliler
Kalıtımsal Trombofililer
Hormonal veya Metabolik Bozukluklar
Enfeksiyonlar
Alloimmünite
Sperm kalitesi
Yaşam tarzı
Erkek Faktörü ve TGK
• Standart sperm parametreleri TGK’nı
öngörememektedir
• Spermploidi (FISH ile) veya DNA
fragmentasyonu testlerinin rutin yapılması
önerilmemektedir
Stephenson MD. Hum Reprod 2002
Benchaib M Fertil Steril 2007
TGK ETİYOLOJİ
Genetik
Antifosfolipid Sendromu
Uterin Anomaliler
Kalıtımsal Trombofililer
Hormonal veya Metabolik Bozukluklar
Enfeksiyonlar
Alloimmünite
Sperm kalitesi
Yaşam tarzı
Yaşam Tarzı, Çevresel, Mesleki Faktörler ve TGK
• Sigara
– Trofoblast fonksiyonları üzerinde olumsuz
etkili sporadik gebelik kaybı riski
• Kafein (>3 kahve)
• Obezite
• Alkol
• Madde bağımlılığı
Boots C. Semin Reprod Med
Lindbohm ML. Scand J Work Environ health 2002
Psikolojik Faktörler ve TGK
• Gebelik kaybı çift üzerinde yoğun
psikolojik yük
• Psikolojik ve emosyonel destek tedavi
başarısını olumlu etkiler
• TGK’da psikolojik etiyoloji olasılığı?
• Rutin obstetrik bakım
• Tender Loving Care
– Canlı doğum oranı %36 vs %85
• Çiftler psikolojik destek ve danışmanlığa
yönlendirilebilir
Sugiura-Ogasawara M Hum Reprod 2002
Stray-Pedersen B. Am J Obstet Gynecol 1984
Açıklanamayan TGK
•%50
• Tedavisiz olarak gelecekte başarılı bir
gebelik şansı %55-75
– yaş ve düşük sayısı ile 
Lund M Obstet Gynecol 2012
SONUÇLAR - 1
• TGK üreme tıbbının en zorlayıcı
ve yorucu alanlarındandır
–Etiyoloji sıklıkla ?
–Yönetimle ilgili kanıta dayalı tanı
ve tedavi stratejileri sınırlı
SONUÇLAR - 2
• TGK için araştırma (ardışık) iki kayıp sonrası araştırmada;
– ÖYKÜ
• Ailede-kişide tromboemboli öyküsü
• Klinik olarak aşikar Diabet, Tiroid Hastalığı
Genetik
Faktörler
*Ebeveynlerde
karyotiplendirme
*Lupus Antikoagülan
Antifosfolipid
Sendromu
Uterin
anatomi
Hormonal ve
Metabolik
Faktörler
*Antikardiolipin
*Anti β2 Glikoprotein-I
Antikorları
*TVS, Sonohisterogram, HSG
ve/veya H/S
TSH
PRL
(HbA1c)
PROGNOZ – Canlı Doğum
Tanısal değerlendirme normal……...%77
Tanısal değerlendirme anormal….…%71
987 hasta, ortalama 32.7 yaş
%66.7
%71.1
TEŞEKKÜR EDERİM
Download

TGK