-GEBELİKTE DMH KULLANIMI-
Dr. Deniz Cemgil ARIKAN
DMH
• DMH’ler,
standart heparinden (UFH) spesifik depolimerizasyon
süreçleriyle elde edilirler.
• 3600-6500 D ağırlıklı heparin fragmanları
• Antitrombin üzerinden etki eder (trombin, FXa ve FIXa’nın etkilerini
inaktive etme yeteneğini artırır )
• Plazma proteinlerine daha az bağlandıkları için daha öngörülebilir
antikoagulan etki
DMH
• Plasenta ve anne sütüne geçmezler
• Renal atılım
• Hastalar arası değişkenlik minimal
• Her bir DMH farklı biyokimyasal,
farmakokinetik
ve
farmakodinamik
özelliklere sahiptir
DMH
ACC/AHA Kılavuzu
– DMH‘lerin çok sayıda benzer farmakokinetik özellikleri bulunmasına
karşın, önemli alanlarda farkları bulunmaktadır. DMH'lerin
değiştirilebilir bileşiklerden oluşan bir sınıf gibi değerlendirilmek yerine
her bir ilacın bireysel olarak ele alınması gerekir.
ACCP Kılavuzu
– DMH‘ler farklı depolimerizasyon metodları ile hazırlanırlar;
farmakokinetik profilleri ve antikoagülan özellikleri farklıdır ve klinik
olarak
birbirlerinin yerine kullanılamazlar.
Ryan TJ et al. JACC.1999;34(3):890-911
Hirsh J et al. Chest 2008;133:141-159
Nicolaides AN et al. Int Angiol. 2006;25:101-161
DMH
DMH Avantajları
•
•
•
•
•
•
•
•
Biyoyararlanım yüksek
Etki süresi uzun
Trombositopeni daha az
Osteoporoz daha az
Ayaktan güvenle kullanım
Sabit dozlarda kullanım
aPTT takibi gereksiz
Anti F-Xa takibi mobid obezite ve KBY’de gerekli
(0,6-1 U/ml arasında)
DMH
•
•
•
•
•
DMH
Antenatal kanama 0.43 (0.22-0.75)
Postpartum kanama >500 mL 0.94 (0.61-1.37)
Yara hematomu 0.61 (0.36-0.98)
Trombositopeni 0.11 (0.02-0.32)
Osteoporoz 0.04 (<0.01-0.20)
Rambaldi MP. Reprod Scien 2014
DMH ne bağlı kanama riski % 1,3-1,98
Trombositopeni riski % 1,6
Wu P, et al. Europ J Obstet & Gynecol and Reprod Biol 2013
DMH-Kontraendikasyonlar
•
Kanama ve pıhtılaşma risk değerlendirilmesi dikkatli bir şekilde yapıldıktan sonra
kanama riski altında olan gebelerde DMH/UFH kullanımından kaçınılmalı veya
tedavi durdurulmalı ya da ertelenmelidir.
Kanama için risk faktörleri:
1. Aktif olarak doğum öncesi ve doğum sonrası kanaması olanlar
2. Şiddetli kanama riski olanlar (plasenta previa gibi)
3. Kanama diatezi olanlar (Von Willebrand, hemofili veya edinilmiş koagülopati gibi)
4. Trombositopenisi olanlar (trombosit sayımı 75.000’den az olanlar)
5. Son 4 hafta içerisinde akut inme geçirenler
6. Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olanlar (GFR<30 ml/dakika/1.73 m2)
7. Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlar (protrombin zamanı normal sınırların
üstünde olanlar)
8. Kontrolsüz hipertansiyonu olanlar (sistolik kan basıncı ≥200mmHg ve diastolik kan
basıncı ≥120mmHg olması)
Gebelikte Kullanım
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
AKKİZ VEYA HEREDİTER TROMBOFİLİ
TEKRARLAYAN GEBELİK KAYBI
FETAL BÜYÜME GERİLİĞİ
PREEKLAMPSİ
PLASENTA DEKOLMANI
ÖNCEKİ GEBELİKTE
OLİGOHİDRAMNİOS
PRETERM DOĞUM
FETAL ÖLÜM
ART?
VENÖZ TROMBOEMBOLİ TEDAVİ VE PROFİLAKSİ
Gebelikte Hiperkoagülabilite
• Vasküler hasar
• Staz
• CS, operatif vajinal
doğum veya puerperal
enfeksiyonlar
• Büyüyen uterus basısı,
östrojen artışına bağlı
endotelden vazodilatör
NO salınım artışı
• Hiperkoagübilite
Gebeliğe bağlı VTE riskinde X10 artış
Gebelikte Fizyolojik Değişim
Gebelikte Artanlar
Fibrinojen (x2)
Faktör I, II; VII, VIII, IX,X,XII (%20-1000)
Protrombin
Plazminojen
Venöz staz
Trombosit aktivasyonu
Aktive Protein C’ye direnç
Doğumda vasküler zedelenme
Gebelikte değişmeyenler
• Pıhtılaşma zamanı
• Antitrombin III
• Faktör V
• Protein C
Gebelikte azalanlar
• Faktör XI, XIII
• Protein S (% 40)
• Trombositler
• Fibrinolitik aktivite
Rambaldi MP, et al. Repro Scien 2014
Trombofili Nedir?
TROMBOFİLİ = TROMBOZA YATKINLIK
• Hemokoagülasyon
tromboembolik
eğiliminde
hastalık
riskini
artışa
arttıran
neden
olarak
bazı
spesifik
anormallikleri içeren bir terimdir.
• Trombofililer arteryel ve/veya venöz tromboembolik olaylara
eğilimin arttığı bir grup hastalıktır.
• Kalıtsal / Herediter / Genetik
• Edinsel / Akkiz
1990 British committee for standards in haematology
Kalıtsal Trombofili
KALITSAL (HEREDİTER) TROMBOFİLİ NEDENLERİ
•
•
•
•
•
•
•
•
Faktör V Leiden
mutasyonu
Faktör II Protrombin
mutasyonu
Antitrombin III eksikliği
Protein C eksikliği
Protein S eksikliği
Hiperhomosisteinemi
MTHFR polimorfizmi
Disfibrinojenemi
•
•
•
•
•
Plazminojen Aktivatör
İnhibitör I gen mutasyonu
Angiotensin CE
mutasyonu
Trombomodulin gen
mutasyonu
Glikoprotein IIIa
mutasyonu
Yüksek F VIII düzeyleri
•
N Eng J Med 1999
•
•
•
•
Preeklampsi
Plasenta dekolmanı
Ölü doğum
IUGR
DMH
• İlk çalışmalarda kalıtsal trombofilide DMH +
aspirin
tedavisinin
fayda
sağladığını
belirtmişlerdir
Riyazi N, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998
Kupferminc MJ, et al. Hypertens Pregnancy 2001
Paidas M, et al. J Thromb Haemost 2004
Rodger M. Blood 2004
Brenner B, et al. J Thromb Haemost 2005
Plos One 2010
Gebelik kaybı, Preeklampsi, SGA, Plasenta Dekolmanı
• Aspirinin tek başına etkisi yok
• Canlı doğum yönünden DMH’in aspirine
üstünlüğü yok (3 çalışma (%95 CI---1,16 (0,931,45))
• Canlı doğum yönünden DMH’in tedavi
verilmeyenlere göre farkı yok (3 çalışma (%95
CI---1,23 (0,84-1,81))
• Canlı doğum yönünden DMH + aspirinin
tedavi verilmeyenlere göre farkı yok (2 çalışma
(%95 CI---1,00 (0,75-1,33 ))
• Authors’ conclusions
• There is a limited number of studies on the efficacy and safety of aspirin
and heparin in women with a history of at least two unexplained
miscarriages with or without inherited thrombophilia. Of the nine
reviewed studies quality varied, different treatments were studied and of
No
beneficial effect of anticoagulants in
studies at low risk of bias was
found. Therefore, this review does not support the use of
the studies at low risk of bias only one was placebo-controlled.
anticoagulants in women with unexplained recurrent miscarriage. The
effect of anticoagulants in women with unexplained recurrent miscarriage
and inherited thrombophilia needs to be assessed in further randomised
controlled trials; at present there is no evidence of a beneficial effect.
12 hafta, 24 hafta veya 32
hafta altındaki tekrarlayan
gebelik kayıplarında DMH
ETKİLİ DEĞİL
• <10 hf 3 düşük veya >10 hf 1 fetal kayıp
öyküsü olan
• 279 kalıtsal trombofili (FV veya F2
polimorfizm)
• 796 kalıtsal trombofili (-)
Tx almayan grupta
Yeni gebelikte sadece FETAL ÖLÜM
ORANLARI TROMBOFİLİ GRUBUNDA
ANLAMLI OLARAK YÜKSEK
<10 hf DÜŞÜK, CANLI DOĞUM, VE
GEBELİK KOMPLİKASYONLARI FARKLI
DEĞİL
Tx alan grupta
Yeni gebelikte FETAL ÖLÜM ORANLARI
TROMBOFİLİ
GRUBUNDA
ANLAMLI
OLARAK DÜŞÜK VE CANLI DOĞUM
ORANLARI YÜKSEK
GEBELİK
DEĞİL
KOMPLİKASYONLARI
FARKLI
<34 hf veya şiddetli preeklampsi
Dekolman
SGA <5. persentil
>20 hf gebelik kaybı
LMWH appears to be a promising
preventative therapy for recurrent, especially severe, placenta-
• In conclusion,
mediated pregnancy complications. More high-quality multicenter trials
should be conducted to confirm this potentially important preventative
therapy for a group of common conditions with no effective preventive
therapy.
recurrent severe placenta-mediated
pregnancy complications, we suggest antepartum
prophylactic dose LMWH (GRADE 2B–weak
recommendation, moderate-quality evidence).
• For prevention of
•
LMWH
has
antiinflammatory
activity, preventing monocyte and
leukocyte adhesion to activated
endothelium
•
In vitro, LMWH induces trophoblast
invasiveness
because
of
the
enhancement of metalloproteases
and
modulates
trophoblast
apoptosis.
• Women with a history of
early-onset preeclampsia or
FGR exhibit impaired
vascular function. LMWH
decreases vascular
resistance, both in vitro
and in vivo.
ART
• IVF programlarında; tekrarlayan implantasyon
başarısızlığı yaşayan olgularda luteal fazda
başlanan DMH tedavisinin
• İmplantasyon oranları ↑
• Canlı doğum oranları ↑
Kalıtsal Trombofili
Kalıtsal Trombofililer
(ACOG PB 138, 2013)
• Tavsiyeler (Level B - Sınırlı veya tutarsız bilimsel kanıt) :
• Tekrarlayan gebelik kayıpları olan veya plasental dekolmanı
olan kadınlarda
kalıtsal trombofililer için
test istenmesi, antikoagülasyonun rekürrensi azalttığı
kesin bilgi olmadığından,
önerilmez.
Kalıtsal Trombofili
Kalıtsal Trombofililer
(ACOG PB 138, 2013)
• Tavsiyeler (Level B - Sınırlı veya tutarsız bilimsel kanıt) :
• Kalıtsal trombofilisi olan veya obstetrik öyküde fetal gelişme
kısıtlılığı veya preeklampsi gibi komplikasyonları olan gebelerde
kadınları tarama veya tedavi etmek için kanıtlar
yetersizdir.
• Tavsiyeler (Level C – Konsensus veya uzman düşüncesi) :
• Kalıtsal trombofilili tüm hastalar yönetim
kararlarını
değiştirebilecek
şahsi
risk
değerlendirmesine alınmalıdır.
Edinsel Trombofili
EDİNSEL (AKKİZ) TROMBOFİLİ
NEDENLERİ
•
•
•
•
•
Antifosfolipid Antikor
Sendromu
Sistemik Lupus
Eritematosus
Polisitemia Vera
Esansiyel Trombositemi
Diabetes mellitus
•
•
•
•
•
Cushing sendromu
Nefrotik sendrom
Malign hastalıklar
Karaciğer hastalığı
Oral kontraseptifler
Edinsel Trombofili
Antifosfolipid Antikor Sendromu
• Otoimmün bir hastalıktır
• Gebelikte TE riski % 5-22 dir
• Venöz tromboz, otoimmün trombositopeni,
IUGR,
şiddetli
preeklampsi,
plasental
yetmezlik, gebelik kayıpları, ölüdoğum ile
ilişkilidir
Rambaldi MP. Reprod Scien 2014
Edinsel Trombofili
• Tekrarlayan gebelik kaybı (%5-20)
• APA da gebelik kayıplarının %50’si 10. haftadan sonra
olur (APA’da genellikle ilk trimesterde FKA mevcuttur)
• Preeklampsi (%11-17) (ciddi preterm preeklampside
(<34 hafta) risk daha fazla)
• IUGR (%15-30)
Rambaldi MP. Reprod Scien 2014
Tedavi
• Anfraksiyone heparin + aspirin vs aspirin (2 çalışma
n=140) gebelik kaybı-- RR 0.46, 95% confidence
interval (CI) 0.29 to 0.71
• DMH + aspirin vs aspirin (1 çalışma n=98)-- RR 0.78,
95% CI 0.39 to 1.57
• Yüksek doz anfraksiyone heparinin düşük doza karşı
bir üstünlüğü yok
• Tek başına aspirin (3 çalışma n=135)-- RR 1.05, 95% CI
0.66 to 1.68
Edinsel Trombofili
EDİNSEL TROMBOFİLİLER
(ACOG PB 132, 2012)
• AFAS’ı olan ve ölüdoğum/tekrarlayan fetal kayıp
öyküsü olan ama trombotik öyküsü olmayan
kadınlarda, gebelikte ve postpartum 6 hafta
DMH ve düşük doz Aspirin düşünülmelidir.
Tromboemboli
• Düşük risk trombofili
• Yüksek risk trombofili
• FVL homozigot
• FVL heterozigot
Yüksek-risk trombofili, önceden VTE yok:
-antepartum: proflaktik
DMH/UHF
•
protombin
G20210A
• prothrombin
G20210A
-postpartum: postpartum
mutasyon, homozigot
mutasyon,
heterozigot
antikoagülasyon tx
• protein C eksikliği
• FVL ve protrombin G20210A
mutasyon, kombine heterozigot
• protein S eksikliği
• Antitrombin eksikliği
Doğum-DMH
• Profilaktik veya terapötik DMH alanlarda
gebeliğin son ayında veya doğum anında UFH
geçilebilir
• Spinal anestestezi-profilaktik dozdan 12 saat,
terapötik dozdan 24 saat sonra uygulanabilir
• Postpartum-NSD’dan 4-6 saat sonra, CS’dan 612 saat sonra DMH/UFH başlanabilir
Doğum-DMH
• Epidural kateter postpartum analjezi amacıyla
doğumdan sonra yerinde bırakılırsa; Kateter
mutlaka DMH/UFH dozunun uygulanmasından
10-12 saat sonra çıkarılmalı, çıkarıldıktan sonra
en az 4 saat DMH/UFH dozu verilmemelidir.
Takip-DMH
• Trombosit sayımı
• Enjeksiyondan 4-6 saat sonra;
antifaktör Xa seviyeleri-0,6-1,0 units/ml
– Kanaması olanlarda
– Renal fonksiyonu bozuk olanlarda
– Vücut kilosu <50kg veya >90 kg olanlarda
Komplikasyon-DMH
• DMH kesilmeli
• DMH ’ lerde protamin sülfat antifactor Xa
aktivitesinin %60’ını geri döndürebilir
• Hayatı tehdit eden kanamalarda TDP,
trombosit süspansiyonu veya taze tam kan
KSÜ TIP FAKÜLTESİ (Haziran 2013-)
MTHFR C677T
Hete
homo
42
%43
9
%9
MTHFR
A1298C
hete
FV LEIDEN
FXIII
FII
(PROTROMBIN)
homo
Hete
Homo
46
15
%47 %15
8
%8
0
%0
1+
2+
20 (%21) 46 (%47)
PAI-I
3+
29(%30)
hete
homo
Hete
51
19
16
%53 %19 %16
4+
2(%2)
5+
-
Homo
hete
homo
3
%3
5
%5
0
%0
6+
-
91 (%93) hastada en az 1 MTHFR mutasyonu var
KSÜ TIP FAKÜLTESİ (Haziran 2013-)
OBSTETRİK ÖZGEÇMİŞ
<12 hf
12-20 hf
>20 hf
Canlı çoçuk
%89
1
2
3
4
7
1
2
1
%56
0 1
2
7
19
11
3
1
2
3
8
20 19
7
FKA
<12 hf
-
+
30
61
MEVCUT GEBELİK
Fetal kayıp
Sağlıklı gebelik
<12 hf
FKA (-)
12-20 hf
>20 hf
12-20 hf
>20 hf
>36 hafta
canlı doğum
4
1
Trizomi 18
nedeniyle
terminasyon
1
23. hf doğum
14
9
17
%13 (%11)
%87
TGK(+)
populasyondaki
prevelans
Gebelik kayıp riski
(OR)
Faktör V Leiden
8-32 %
2-5
Akkiz APCR
9-38 %
3-4
Protrombin 20210
4-13 %
2-9
Antitrombin eks
0-2 %
2-5
Prot C eks
6%
2-3
Prot S eks
5-8 %
3-40
Hiperhomosistinemi
17-27 %
3-7
Homozigot MTHFR
5-21 %
0.4-3
Kombine trombofili
8-25 %
5-14
Kujovich JL. AJOG 2004
ALIFE2 Study
• Anticoagulants for living fetuses for women with
recurrent miscarriage and inherited blood clotting
disorders.
• - INCLUSION CRITERIA
• 1. Women with recurrent miscarriage (>= 2) irrespective of gestational
age;
• 2. Confirmed inherited thrombophilia; factor V Leiden mutation,
prothrombin gene mutation (G20210A), protein S deficiency, protein C
deficiency or antithrombin deficiency or a combination hereof. Protein S, C and antithrombin deficiencies need to be confirmed by two independent
tests, performed on two separate occasions and not during pregnancy or
anticoagulant therapy;
• 3. Pregnancy confirmed by urine pregnancy test;
• 4. Age 18 - 42 years at randomisation;
• 5. Willing and able to give informed consent.
• - PRIMARY OUTCOME
• The
primary
outcome
measure is life birth.
Women in both study arms
will be followed-up until
delivery or until another
(adverse)
pregnancy
outcome has occurred (e.g.
miscarriage, termination of
pregnancy, etc.).
• - SECONDARY OUTCOME
• 1. Prevalence of adversary
pregnancy outcomes;
2. Pre-eclampsia;
3. HELLP syndrome;
4. Intrauterine growth
restriction (IUGR);
5. Placental abruption;
6. Premature delivery;
7. Congenital
malformations.
Öneriler
• DMH, gebelikte hem komplikasyonların hem de
tromboembolinin tedavisinde etkili, güvenli, ve
kullanımı kolay bir tedavi modalitesidir
• AFAS’ı olan ve ölüdoğum/tekrarlayan fetal kayıp
öyküsü olan ama trombotik öyküsü olmayan
kadınlarda, gebelikte ve postpartum 6 hafta DMH ve
düşük doz aspirin önerilmekte
Öneriler
• Kalıtsal trombofilisi veya kötü obstetrik öyküsü
olan gebelerde;
TARAMA?
TEDAVİ?
• Plasenta
kaynaklı
şiddetli
gebelik
komplikasyonlarında profilaksi öneriliyor
Öneriler
• Tüm hastalarda yönetim kararları
şahsi risk değerlendirmesine göre
alınmalıdır!
Teşekkürler…
Download

Deniz Cemgil Arıkan