Polikistik Over Sendromunda
İnsülin Hassaslaştırıcılar Ne Kadar
Etkili?
13. Ulusal Jinekoloji ve
Obstetrik Kongresi
13 Mayıs 2015, Antalya
Dr. Murat Bakacak
Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilimdalı
1
Plan
İyi bilinenler ve halen araştırılanlar.
PCOS-insülin direnci ilişkisi.
Metforminin PCOS’de etki mekanizmaları.
Klinik kullanımda Metforminin etkileri.
İnositoller.
Eve gidecek mesajlar.
2
İnsülin Hassaslaştırıcılar
Metformin
İnositoller (Myo-inositol, D-Chiro inositol)
Pioglitozone
Troglitozone
Rosiglitazone
3
Üzerinde Tartışılmayanlar
PCOS
Patogenezinde insülin rezistansının önemli bir
rol aldığı sistemik bir hastalıktır.
Anovulasyona ve infertiliteye yol açar.
İnsülin rezistansının düzeltilmesi tek başına
veya diğer ovulasyon indüksiyonu ajanlarıyla
kombine olarak ovulasyonu ve gebelik
oranlarını artırır.
Nestler et al. Fertil Steril 2002
KI Cheang & JE Nestler, RBM Online 2004
4
Hala Tartışılan ve Araştırılanlar
 IVF’teki etkileri (oositlere ve gebelik
sonuçlarına) ?
İmplantasyon ve endometriuma etkileri?
Düşükleri ve kötü gebelik sonuçlarını
önlemede etkililer mi?
Gebelikte kullanımı güvenilir mi?
PCOS’nin uzun dönem
komplikasyonlarınından korunmada etkililer
mi?
5
PCOS ve İnsülin Direnci
 İnsülin direnci ve sekonder hiperinsülinemi PCOS hastalarının %
65-70’inde görülür.
DeUgarte CM et al. Ferti Steril 2005
 PCOS ile hiperinsülinemi arasında ilişki olduğu 1980 yılında ilk kez
tespit edilmiş.
Burghen et al. J Clin Endocrinol Metab 1980
 PCOS hastalarında Metformin kullanımının insülin direncini
azaltarak siklüsü düzenleyebileceği ve ovulasyonu artırabileceği ilk
kez 1994 yılında tespit edilmiş.
Valezquez et al. Metabolism 1994
 PCOS hastaları BMİ’lerinden bağımsız olarak normal insanlara
göre daha fazla insülin direncine, yetersiz postprandial insülin
cevabı ve daha yüksek insülin düzeylerine sahiptir.
Dunaif A et al. Diabetes 1992
Holte J et al. Endocrinol Metab 1995
6
PCOS ve İnsülin Direnci
7
Palomba et al. Endocrine Reviews 2009
İnsülin Direnci İnfertilite İlişkisi
Hipofiz
LH pulsatil salınımını bozar.
Karaciğer
SHBG yapımını azaltarak serbest
dolaşımdaki androjen miktarını artırır.
IGFBP-I düzeyini azaltarak IGF-Ive IGF-II
düzeylerini artırır. Bunlar da Teka
hücrelerinden androjen yapımını artırır.
Over
Prematür foliküllerde atrezi, antral
foliküllerde arrest (LH, sitokrom p450-17α
hidroksilaz, androjenlerin lokal etkileri,
FSH ve LH sekresyonuna etkiler).
Endometrium
Glycodeline ve IGFBP-1 azalması ve
implantasyon bozulması ve düşükler.
Sürrenal
LH bağımsız CYP450-17α hidroksilaz
aktivite artışı ve androjen artışı.
Kas
Azalmış mitokondrial oksidatif
metabolizma.
8
Metformin
 Biguanid grubu
antihiperglisemik.
 1922’de sentezlendi.
 1957’de ilk kez DM’da
kullanıldı.
 Halen dünyada en sık
kullanılan ve Tip 2
DM’de ilk basamakta
kullanılması önerilen
ilaçtır.
9
Metformin Etkileri
Palomba et al. Endocrine Reviews 10
2009
Metforminin Klinik Etkileri:
(Menstrüel siklüs)
PCOS’luların %80-100’ünde siklüs
düzensizlikleri görülür.
Goldzieher et al. Fertil Steril 1963
 Metformin kullananlarda belirgin siklüs
düzelmeleri gözlenebilir. Bu hem ovulasyonu
artırıcı etkisinden hem de direkt
endometriuma etkisi sonucu gelişebilir
Tang et al. Cohrane review 2012
Moghetti et al. J Clin Endocrinol Metab 2000
11
Metforminin Klinik Etkileri:
(Hirsutizm)
Hirsutizm hiperandrojeneminin temel klinik
özelliklerindendir ve PCOS’lilerde % 75
görülür.
Azziz et al. J Clin Endocrinol Metab 2004
Metformin kullanımı plaseboya göre daha
etkili ancak OKS, spiranolakton ve antiandrojenlerden daha etkili değil.
Palomba et al. Endocrine Reviews 2009
12
Metforminin Klinik Etkileri:
(Kilo verme)
Plaseboyla karşılaştırıldığında Metformin kilo
vermede daha etkili değil.
Tang et al. Cohrane review 2012
Tek başına değil ama yaşam tarzı değişiklikleri
ile kombine edildiğinde iyi bir seçenek
olabilir.
Palomba et al. Endocrine Reviews 2009
13
Metforminin Klinik Etkileri:
(Ovulasyon-1)
Birinci basamakta
 Klomifen sitrata Metformin
eklenmesi tek başına CC
veya tek başına
Metforminden daha
başarılı ovulasyon
sağlamaz.
Palomba et al. Endocrine Reviews 2009
CC rezistansında
 Tek başına etkisi
plasebodan farklı değil.
Palomba et al. Endocrine Reviews 2009
 CC ile kombinasyonu tek
başına CC’den daha etkili.
Bu etki obeslerde ve uzun
süreli kullanımda daha
fazla.
Kashyap et al. Hum Reprod 2004
Creanga et al. Obstet Gynecol 2008
14
Metforminin Klinik Etkileri:
(Ovulasyon-2)
Non IVF Gonadotropinlerle
 Metformin ilavesi
gonadotropin kullanım
dozunu ve uygulama
süresini azaltır.
 Monoovulasyonu artırır,
siklüs iptallerini azaltır.
IVF’te Gonadotropinlerle
• OHSS görülme oranını
azaltır.
Costello et al. Hum Reprod 2006
Palomba et al. Endocrine Reviews 2009
15
Metforminin Klinik Etkileri:
(IVF)
Klinik gebelik oranı
Metformin treatment
before and during
IVF or ICSI in women
with polycystic
ovary syndrome
(Review)
Tso LO
The Cochrane Library
2014, Issue 11
16
Metforminin Klinik Etkileri:
(IVF)
Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary
syndrome (Review)
Tso LO
The Cochrane Library
2014, Issue 11
Canlı doğum oranı
17
Metforminin Klinik Etkileri:
(IVF)
Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with
polycystic ovary syndrome (Review)
Tso LO
The Cochrane Library
2014, Issue 11
OHSS görülme oranı
18
İnositoller
• Myoinositol ve D Chiro
İnositol B8 vitamin
kompleksinin bir
parçası 6 karbonlu
şeker alkolleridir.
• Hücre yapısında, hücre
membranlarında ve
hücre büyümesinde rol
alırlar.
• İnsülin direncini
azaltırlar.
Croze et al. Biochimie 2013
19
İnositoller
20
İnositoller
Myoinositol Ca+2 iyonlarının intrasellüler
geçişini düzenleyerek maymun oositlerinde
mayoz bölünmede etkili olabilir.
Chiu et al. Hum Reprod 2003
İnsan folikül sıvısındaki myoinositol miktarı
ne kadar fazlaysa iyi kalite oosit elde ihtimali
o kadar fazla.
Chui et al. Hum Reprod 2002
21
İnositoller
22
İnositoller
Sonuç:
‘Çok iyi klinik sonuçlar ve
azalmış siklüs iptali ve
bunların sonucunda
klinik gebelik
oranlarında iyileşme
sağlar’ ???
23
İnositoller
?
24
İnositoller
25
Eve Gidecek Mesajlar-Metformin 1
Menstrüel regülasyonda OKS kadar etkili
değil. Ama obes, oligomenoreiklerde ilk
seçenek olabilir.
Daha önce tedavi almamışlarda ilk başta
kombine tedavi verme.
İlk basamakta CC ve metformin etkinliği
benzer. Çabuk etki isteniyorsa tercih CC,
zamanı varsa metformin olmalı.
26
Eve Gidecek Mesajlar-Metformin 2
CC rezistansında tedaviye metformin ilave
edilmeli.
Non IVF gonadotropin kullanımında
monoovulasyonu artırır, siklüs iptalini azaltır,
gonadotropin kullanım süre ve dozunu azaltır.
IVF’te OHSS riskini azaltır.
27
Eve Gidecek Mesajlar-Metformin 3
Düşükleri önlemede gebelik öncesi
kullanımının faydası var diyebilmek için
yeterli kanıt yok.
GDM, PIH ve PE insidansı metformin
kullanımıyla azalabilir. Ama bunlardan
korunmak için gebelikte rutin kullanımını
önermek için yeterli kanıt yok.
28
Eve Gidecek Mesajlar-Metformin 4
Hirsutizmde etkisi OKS’lerden fazla değil.
OKS’lerle kombine edilebilir.
Kilo vermek için ilk seçenek yaşam tarzı
değişiklikleri olmalı. Bunlara ilaveten
kullanıldığında faydalı olabilir.
29
Eve Gidecek Mesajlar-İnositol 1
• PCOS hastalarında kullanımı metabolik
parametreleri düzeltebilir.
• IVF ve non-IVF ovulasyon indüksiyonunda
oosit kalitesini artırabilir.
• IVF’te OHSS riskini azaltabilir.
30
Eve Gidecek Mesajlar-İnositol 2
• Metabolik etkileri Metforminle
karşılaştırılabilecek düzeyde.
• Maliyeti metforminin 12 katı.
• PCOS hastalarında kullanımının rutine
girmesi için daha fazla kanıta ihtiyaç var.
31
Teşekkür Ederim
32
Download

Murat Bakacak