Over Rezervinin
Değerlendirilmesinde AMH'nın Yeri
Dr. MEHMET ERDEM
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın
Hastalıkları ve Doğum A.B.D. ve
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Bilim Dalı
Over Rezervinin Değerlendirilmesinde
AMH'nın yeri
• Reproduktif (ovaryen) yaşlanmanın fizyolojisi
• Over rezervi ve değerlendirilmesi
– Over rezervi testleri (FSH, inhibin B, AFC, Over
volümü)
– AMH’nın diğer testlerle karşılaştırılması
• Poor response’un belirlenmesinde etkinliği
• IVF prognozunun (gebelik) belirlenmesi
Reproduktif yaşlanmanın fizyolojisi
Düşük Over Rezervi
• ovaryen yaşlanma
– Folikül havuzunda azalma (folikül deplesyonu)
– Oosit kalitesinde azalma
42 yas
Düşük Over Rezervi
• Populasyonun % 10 etkilenmekte
– Populasyonun % 10’u 45 yaş öncesi menapoz
– Populasyonun %1’ i 40 yaş öncesi menapoz
( Sabit interval hipotezi-menapoz öncesi 13 yıl)
Over rezervi azalması: klinik prezentasyon
• Asemptomatik (geç yaşta evlilik)
• subfertilite-açıklanamayan infertilite (30 yaş üzeri)
• IVF
• Poor Response (Superovulasyona yanıtta azalma)
• Kötü yanıtın önceden belirlenmesi protokolün
seçiminde ve siklus iptallerinin önlenmesinde
yararlı (?)
• Gebelik oranlarında azalma
• Over rezerv testlerinin sonuçları ile prognozun
belirlenmesi (?)
• Aneuploid insidansında artış, düşük insidansında artış
• Dizigotik ikiz oranında artış?
• Menstrüel düzensizlik
AMH
AMH
Comparison of basal and clomiphene citrate induced FSH and inhibin B, ovarian
volume and antral follicle counts as ovarian reserve tests and predictors of poor
ovarian response in IVF. Erdem M, Erdem A, Gursoy R and Biberoglu K (2004) J
Assist Reprod Genet 21,37–45.
Comparison of basal and clomiphene citrate induced FSH and inhibin B, ovarian
volume and antral follicle counts as ovarian reserve tests and predictors of poor
ovarian response in IVF. Erdem M, Erdem A, Gursoy R and Biberoglu K (2004) J
Assist Reprod Genet 21,37–45.
• Multipl logistic regression analysis for hormonal and
sonographic variables to predict pregnancy in ART cycles
– Age is the only independent predictor of pregnancy (OR:0.72,
%95 CI:0.53-0.99, sensitivity=%75, specificity=%85
SONUÇ:
Yaş oosit kalitesinin direkt yansıtır, gebelik oranları ile ilgili
Bazal Hormonlar (FSH, Inhibin B, AMH) ve ultrason (AFC ve over volümü)
folikül ve dolayısıyla oosit sayısını yansıtır- düşük over rezervini yansıtır
FSH:
• Toplanan oosit sayısı ile korelasyonu yaştan daha iyi değil (1)
• Dağılım çok geniş
• Kabul edilen eşik değerleri (>9 mIU/mL) üzerinde normal yanıt gösteren pek çok
hasta mevcut
• İntercycle değişkenlik fazla
• Düzenli adet gören kadınlarda « poor response» belirlemedeki etkinliği ancak
çok yüksek eşik değerlerinde yüksek (2)
(1)
(2)
Riggs. Assessment of ovarian reserve. Am J Obstet Gynecol 2008.
Broekmans et al. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome. Hum Rep Update 2006
Antral follicle count in the prediction of poor ovarian response and pregnancy after in vitro
fertilization: a meta-analysis and comparison with basal follicle stimulating hormone level
Fertil Steril 2005
a better performance of AFC than basal FSH in the prediction of poor ovarian
response (P .009).
Although the predictive capacity for the prediction of nonpregnancy overall was very
low for both tests, the performance of AFC seemed slightly better than that of basal
FSH. This difference,however, was not statistically significant (P .55).
Ultrason Belirteçleri: Over volümü vs antral folikül sayımı
Ultrason Belirteçleri: AFC vs Over
volümü
• ROC curves shows a high accuracy for
the prediction of poor ovarian response
but very limited accuracy for pregnancy
prediction
• Comparison of the estimated summary
ROC curves for the prediction of poor
response showed a significantly better
performance for AFC than for ovarian
volume (P value:.005).
• Although the overall predictive capacity
for the prediction of nonpregnancy was
poor in both tests, the performance AFC
was slightly better than that of ovarian
volume, although the difference was not
statistically significant (P value: .06).
OVER REZERVİ ve AMH
Over fizyolojisinde AMH
• AMH- dimeric bir glycoprotein, transforming growth factor b
ailesinden büyüme ve diferansiasyon faktörlerinden
• AMH insanda gonadlar üzerindeki transmembrane
serine/threonine kinase type-II receptor üzerinden temel olarak
otokrin ve parakrin fonksiyon görür
• En yüksek AMH expression seviyeleri sekonder, preantral ve
<4 mm küçük antral foliküllerin granüloza hücrelerinde olur.
Daha büyük (4-8 mm) antral foliküllerde AMH expresyonu
giderek azalır (1)
• FSH’ a bağımlı folikül büyümesi başladığında (>8
mm.folikülerde) AMH ekspresyonu azalır ve ölçülemez olur
(1)Anti-Mullerian
hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment. Weenen C et al.
Molecular Human Reproduction Vol.10, No.2 pp. 77-83, 2004
Over fizyolojisinde AMH
• Fonksiyonu:
1. Primordial folikül havuzundan gelişen foliküllerin sayısının
regülasyonundan sorumlu (inhibitör)
• AMH deficient farelerde büyüyen folikül havuzuna geçen primordiol
foliküllerin sayısı artar, folikül havuzu daha erken tükenir
• İnsanda AMH RII polimorfizminde menapoz daha erken
2. FSH’a duyarlı folikül kohortundan dominant folikülün seçimini regüle
eder
• AMH yokluğunda büyük foliküler FSH’ya daha duyarlı
• AMH FSH’ya bağlı aromataz aktivitesini artırır (2)
(1)
(1)
Control of primordial follicle recruitment by anti-Mullerian hormone in the mouse ovary. Durlinger, A.L. et al. (1999 Endocrinology 140, 5789–
5796
(2) Estradiol and regulation of anti-Mullerian hormone, inhibin-A, and inhibin-B secretion: analysis of small antral and preovulatory human
follicles’ fluid. Andersen et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 91, 4064–4069
Over fizyolojisinde AMH
• Etkisi otokrin- parakrin, ancak
serumda ölçülebilir düzeyler saptanır
• Serum seviyeleri yaşla azalır,
menapozda ölçülemeyecek
seviyelerde
• Serum AMH’nın kaynağı tartışmalı:
– daha iyi kanlanan ve daha fazla granüloza
hücresine sahip " antral folikül "ler
– Exojen FSH ile Ovaryen hiperstimulasyon
sonucu AMH seviyesinde azalma (küçük
antral fol.lerin uyarılması ve sayılarının
azalması ile korele)
– OKS daha büyük antral folikülleri
azaltmakta- AMH düzeylerinde değişiklik
olmamakta
• AMH seviyeleri çalışmaların çoğunda
menstrüel siklustan bağımsız
Over rezervi testi olarak AMH
• AMH overin fonksiyonel
durumunun güvenilir bir belirteci
• IVF :
– Over rezerviningonadotropinlere ovaryen
yanıtın değerlendirilmesi
– Gebelik şansının belirlenmesi
– PKOS- aşırı yanıtın
öngörülmesi
• IVF dışı:
– Prematür ovaryen yetmezlik
– Kanserli hastalarda
kemoterapinin etkisinin
gösterilmesi
– Operasyonlar sonrası over
fonksiyonlarındaki azalmanın
gösterilmesi (endometrioma
cerrahisi sonrası)
Biomarkers of ovarian response: current and future applicationsFertility
and Sterility Volume 99, Issue 4 2013 963 - 969
Over rezervi testi olarak AMH
Over rezervi testi olarak
AMH
Diğer over rezerve
testler ile korelasyonu
iyi
Antral folikül sayısı ve
toplanan oosit sayısı
ile korelasyonu
kuvvetli
Human Reproduction Vol.17, No.12 pp. 3065–3071,
2002.Serum AMHlevels: a novel measure of
ovarian reserve. Van Rooij et al.
Ortalama..AFC cut-off - 5.5,
(sensitivity 89 % ve specificity 87 %).
Ortalama. AMH cut-off- 0.94 ng/mL, (sensitivity 71 % ve specificity of 85 %.)
Hem AFC hem de AMH seviyeleri eşik değerin altında olanlarda canlı doğum
oranı 5.4 kez düşük (5.6 % vs. 30.4 %) Bu grupta 3 canlı doğum
The role of antimullerian hormone in prediction of outcome after IVF: comparison with
the antral follicle count Broer SL et al. Fertil Steril 2009
The curves for the prediction of poor response indicated no significant difference
between the performances of AMH and AFC. Both AMH and AFC had high accuracy
for the prediction of poor ovarian response but very limited accuracy for
nonpregnancy prediction.
Human Reproduction Update, Vol.19, No.1 pp. 26–36, 2013 Added value of ovarian reserve testing on patient
characteristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy: an individual patient data
approach Simone L. Broer et al. İmport Study Group
ROC regression analizi sonucu: Ovaryen yanıtı önceden belirlemede AMH
(AUC 0.78: 95% CI 0.72–0.84) ve AFC’nin (AUC 0.76: 95% CI 0.70–0.82)
duyarlılığı yüksek.
Human Reproduction Update, Vol.19, No.1 pp. 26–36, 2013 Added value of ovarian reserve testing on patient
characteristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy: an individual patient data
approach Simone L. Broer et al. İmport Study Group
ROC regression analizi sonucu: gebeliği önceden belirlemede hiçbir test
başarılı değil. Yaşın belirleyici duyarlılığı orta düzeyde
AMH ~ 2.8 ng/mL
AMH ~ 1 ng/mL
AMH ~ 0.14 ng/mL
ART sikluslarında AMH
(1)
Over rezervi- siklusta toplanan oosit sayısı, poor
response, hyperresponse önceden tahmin
edilmesinde kullanışlı
(1)
diğer hormonal testlerden üstün, AFC ile benzer
performans
(2)
Tedavi seçeneklerinin bireyselleştirilmesi- IVF
prognozuna etkisi tartışmalı
Gebelik prognozunun tahmin edilmesinde ??
TEŞEKKÜRLER
• Genel infertil populasyonunda over resevi
testlerin kullanımı ve hastaların anormal
sonuçlara göre yönlendirilmesi tartışmalı
• Kronolijik yaş ve infertilite süresi en önemli
prognostik faktörler
• DOR grubunda hastalarda konvensiyonel
tedavileri yapmadan IVF’e geçmenin etkinliğini
gösteren veri yok
Riggs. Assessment of ovarian reserve with anti-Müllerian hormone. Am J Obstet
Gynecol 2008.
≤4 oocytes
Variable
Cut off value
Sensitivity
(%)
Specificity
(%)
PPV (%)
NPV (%)
AMH
(ng/mL)
0.83
83
79
30
97
Age (y)
38.0
75
80
29
97
FSH (IU/L)
7.7
83
54
16
97
Inhibin B
(pg/mL)
64.0
50
89
33
94
Estradiol
(pg/mL)
39.0
83
36
13
95
Over rezervi testi olarak AMH
Comparison of basal and clomiphene citrate induced FSH and inhibin B, ovarian volume and
antral follicle counts as ovarian reserve tests and predictors of poor ovarian response in IVF.
Erdem M, Erdem A, Gursoy R and Biberoglu K (2004) J Assist Reprod Genet 21,37–45.
20-35 yaş arası düzenli adet gören 41
sağlıklı kadın 1993-1999 arasında takip
Sadece AMH seviyelerinde zaman
içinde istatistiksel anlamlı fark
AMH’nın folikül sayısı ile korelasyonu
FSH’ya göre daha kuvvetli
Antimullerian hormone serum levels: a putative marker for ovarian aging .
De Vet et al FERTILITY AND STERILITY
VOL. 77, NO. 2, FEBRUARY 2002
Download

Mehmet Erdem