Polikistik Over Sendromunda
Ovulasyon İndüksiyonu
13. Ulusal Jinekoloji ve Obstetrik Kongresi
11-15 Mayıs 2015, ANTALYA
Doç Dr Ilgın TÜRKÇÜOĞLU
İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum AD
Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite BD
Polikistik Over Sendromundaki Sağlık Sorunları
• Obezite (%61)
• İnsülin direnci
• Glukoz intoleransı %31.1
• Tip 2 DM %7.5
• İnfertilite (ANOVULASYON)
Legro R.S. et.al. JCEM 1999;84:165-9
PCOS’da Ovulasyon İndüksiyonu
• Yaşam stil değişikliği
• İnsülin duyarlayıcı ajanlar
• Selektif östrojen reseptör modülatörleri
• Aromataz inhibitörleri
• Gonadotropinler
• Laparoskopik ovaryan drilling
• ART
PCOS’da Tedavi Zorlukları
Aşırı over yanıt eğilimi
• FSH uyarısına artmış duyarlılık
• Gonadotropin doz değişimlerine
hassasiyet
•
•
•
•
Tedavi direnci
Gonadotropin doz ayarlama zorluğu
Erken ve geç OHSS risk artışı
Çoğul Gebelik (multifoliküler gelişim)
Artmış siklus iptal riski
Kilo Kaybı
Kilolu, Obez
Normal kilolu ya da kilo veremeyen ya da
Kilo kaybı ile ovulasyonu olmayan
Klomifen Sitrat
3 sikluta ovulasyon yoksa ya da
6 ovulatuar siklusta gebelik yoksa
Daha az agresif
Cerrahi isteği yoksa
FSH
Başka cerrahi endikasyonlar
Yakın takip mümkün olmayan
Laparoskopik Ovaryan Drilling
6 Ovulatuar
Siklustan Sonra
Gebelik yoksa
Spontan/ Klomifen / FSH ile
ovulasyona rağmen gebelik
elde edilemezse
ART
Obezite
•
•
•
•
Anovulasyon
Tedavi (CC, Gnd) başarısızlığı ya da geç cevap
Gebelik kaybı
Geç gebelik komplikasyonları
– Preeklampsi, GDM
• %5’lik kilo kaybı spontan ovulasyon hızını
artırmaktadır.
• Tedavi seçenekleri
• Yaşam stili değişikliği
• Diyet
• Exersiz
• Medikal tedavi
• Orlistat
• Sibutramine
• Bariatrik cerrahi
Imani et al., Fertil. Steril. 2002;77, 91-97
Klomifen Sitrat
• Ucuz
• Kullanımı kolay
• Monitorizasyon gerekmez
• Monofoliküler gelişim
CC Etki Mekanizması
CC Etkinlik
PPCOS TRIAL 1
• 6 siklus tedavi ile
– Ovulasyon hızı %48
– Gebelik hızı %30
– Canlı doğum hızı %23
–
Legro RS et al., N Engl J Med 2007;356:551–66.
• Çoğul gebelik oranı % 4-8
(multifoliküler gelişim)
• Ciddi OHSS nadir.
• 6 siklustan uzun kullanımı
önerilmiyor (>35 yaş 3-4 siklus).
• Konjenital anomalileri artırdığına
dair veri yok.
• Miscarriage oranları spontan
gebeliklerle benzer (%10-23).
• Yan etkileri nadir
– Mood değişiklikleri, vazomotor
semptomlar, görmede azalma, çift
görme, optik nöropati, bulantı,
memede hassasiyet, pelvik rahatsızlık
Thessaloniki ESHRE/ASRM‐Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Hum Reprod 2008;23:462‐77.
The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, Fertil Steril 2013;100:341–8.
Klomifen Sitrat ile Ovulasyon İndüksiyonu
Ultrasonografi ya da progesteron seviyesi
ile monitorizasyon tedavi başarısını
etkilemez
D2-5 fark yok
CC 50150 mg
/gün
Siklus ortasında hCG
gebelik oranını artırmaz
progesteron
Konvansiyonel protokol
MPA 10 mg
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32
Çekilme kanaması olmaksızın
klinik gebelik ve
canlı doğum oranları
daha fazla.
Diamond MP, et.al., Obstet Gynecol 2012; 119:902-8
Klomifen Sitrat ile Ovulasyon İndüksiyonu
Stair-Step protokol
50mg/gün
100mg/gün
150mg/gün
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
• Tedavi süresi daha kısa
• Ovulasyon oranları daha fazla yada benzer
• Gebeliğe kadar geçen süre daha kısa
• Gebelik oranları benzer
Hurst B.S., et al. Am J Obstet Gynecol 2009.
Deveci C.D. et al., Arch Gynecol Obstet 2015, 291
• Klomifen Sitrat Başarısızlığı
– CC ile 6 ovulatuar siklusa rağmen gebelik elde edilememesi
• Klomifen sitrat direnci (%15-40)
– 3 siklus 150 mg/gün, 5 gün kullanıma rağmen ovulasyonun elde
edilememesi
• Adjuvan tedaviler
• Metformin
• Glukokortikoids
• Alternatif Tedaviler
• Aromataz İnhibitörleri
• Tamoksifen
ADJUVAN TEDAVİLER
Metformin
• İnsülin duyarlayıcı ajan
• 1500-1700 mg/gün
• Gebelik kategorisi B
• Yan etkiler:
– Gastrointestinal etkiler
• Bulantı
• Kusma
– Hepatik toksisite
– Laktik asidoz
• Böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri ile takip edilmeli
Metformin vs Placebo
•
•
•
•
•
Menstrual düzeni iyileştiriyor.
Ovulasyon hızını arttırıyor
Abortus oranlarında fark yok
Zayıf olgularda klinik gebelik oranlarını artırıyor
Canlı doğum oranlarında fark yok.
Canlı Doğum Oranları
FARK YOK
Tang T. et.al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 5. Art. No.: CD003053.
Metformin vs CC
• Obez olgularda CC ile ovulasyon oranları ve gebelik oranları daha fazla
• CC ile canlı doğum oranları daha fazla
Canlı Doğum Oranları
BMI <32
CC
Metformin
BMI >30
CC
Metformin
Tang T. et.al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 5. Art. No.: CD003053.
CC+Metformin vs CC
• Metformin eklenmesi, CC dirençli olgularda ovulasyon hızını artırıyor.
• Obez hastalarda klinik gebelik oranlarını artırıyor
Canlı Doğum Oranları
FARK YOK
Tang T. et.al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 5. Art. No.: CD003053.
Metformin
• Metformin kullanımı glukoz intoleransı olan olgularla
sınırlandırılmalı
• CC dirençli olgularda kullanımı düşünülebilir
– ovulasyon hızı ve gebelik oranları artırıyor ancak canlı
doğum oranlarında bir artış sağlanamıyor.
Glukokortikoid
• CC direncinde
– 2 mg Dexamethazone 3-12. günler eklenmesi
• ovulasyon oranlarını artırıyor (%75-88 vs %15-20)
• gebelik oranlarını artırıyor (%40 vs %5)
Parsanezhad ME et.al., Fertil Steril 2002;78:1001–4.
Elnashar A et.al., Hum Reprod 2006;21:1805–8
ALTERNATİF TEDAVİLER
Aromataz İnhibitörleri
•
Letrozole, anastrozole
•
Ovulasyon İndüksiyonu için kullanım endikasyonu yok
•
İlk defa 2001 yılında Mitwally ve Casper tarafında CC’a dirençli olgularda
ovulasyon indüksiyonu için kullanılmış
•
•
CC’a avantajı
–
Endometrium üzerine olumsuz etkisi yok
–
Yarılanma ömrü kısa (45 saat vs 2 hafta)
–
Monofoliküler ovulasyon daha fazla.
Yan etkileri:
–
–
–
–
–
Sıcak basması
Gastrointestinal şikayetler
Baş ağrısı
Sırt ağrısı
Kuvvet kaybı
AI Etki Mekanizması
Aromataz İnhibitörleri ile Oİ
Letrozole
2.5-7.5 mg
/gün
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Anastrozole
1mg /gün
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
• Kısa tedavi:
• letrozole 5 mg/gün
• 5 gün
• Uzun tedavi:
• Letrozole 2.5 mg/gün
• 10 gün
Uzun protokol ile;
•Ovulasyon hızı benzer (61.8% vs 65.7%)
•Matür folikül sayısı daha fazla
•Gebelik hızı daha fazla (12.4% vs 17.4% p=0.03)
•Miscarriage oranı benzer (17.9% vs 18.4%)
•OHSS oranı benzer
•hCG günü endometrial kalınlık benzer
Badawy A, et.al., Fertil Steril 2009;1:236–239.
N Engl J Med 2014;371:119-29.
•
•
•
•
•
•
Çok merkezli, çift kölü, randomize kontrollü çalışma
750 olgu
Ovulasyon hızı (%88.5 vs %76.6)
Aromataz inhibitörü ile daha iyi
Gebelik oranı (%31.3 vs %21.5’i)
Çoğul gebelik oranları (%3.4 vs %7.4)
Canlı doğum oranları (%27.5 vs %19.1)
The Cochrane Library 2014, Issue 2
Klinik Gebelik Oranları
AI vs CC
AI vs CC+Metformin
AI+Metformin vs CC+Metformin
AI+FSH vs CC+FSH
Favours AI
CC
AI
Canlı Doğum Oranları
AI vs CC
AI vs CC+Metformin
AI+Metformin vs CC+Metformin
CC Dirençli
AI+FSH vs CC+FSH
1st Line txn
Bilinmiyor
Favours AI
CC
AI
BMI’ya Göre Canlı Doğum Oranları
BMI > 25
Obezlerde AI daha iyi
BMI < 25
CC Dirençli
1st Line txn
CC
AI
Bilinmiyor
Birincil ya da İkincil Tedavide Canlı Doğum Oranları
Birincil Tedavi
CC Dirençli Olgular
Karışık Olgular
CC
AI
OHSS Oranları
AI vs CC
AI vs CC+Metformin
AI+hMG vs CC+hMG
Benzer
AI
CC
Çoğul Gebelik Oranları
AI vs CC
AI vs CC+Metformin
AI+FSH vs CC+FSH
Favours AI
AI
CC
Aromataz İnhibitörleri
• 1. basamak tedavisinde en az CC kadar etkin
• Obez olgularda ya da CC dirençli olgularda kullanımı düşünülebilir.
• Ancak ovulasyon indüksiyonu için kullanımı onaylanmadı.
• Etkinlik ve güvenliği daha fazla çalışmalarla gösterilmeli.
Tamoxifen
• SERM
• 20-60 mg/gün siklusun 5-9. günleri ya da 2-7. günleri
• Ovulasyon ve gebelik oranları CC ile benzer
– 1 RCT’de CC ile
ovulasyon ve gebelik oranları daha fazla bulunmuş.
• Tamoksifen ile
– Endometrial kalınlık daha iyi,
– Servikal mukus üzerine olumsuz etkisi yok.
• CC direncinde ya da başarısızlığında tamoksifen bir alternatif olabilir.
• Oİ siklusunda ince endometriumu olan hastalarda kullanılabilir.
Brown J, Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7 (4):CD002249.
Badawy A, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;159:151-4.
İkinci Basamak Tedaviler
Laparoskopik Ovaryan Drilling
• CC dirençli olgularda diğer ajanlarla karşılaştırıldığında
– Ovulasyon
– Gebelik
– Canlı doğum oranları benzer
• Gonadotropinlerle Oİ ile karşılaştırıldığında
– Çoğul gebelik ve OHSS oranları daha az
• Komplikasyonlar:
– Over fonksiyonları üzerine uzun dönem etkisi
– Adezyon riski
• %50 olguda CC ya da Gonadotropinlerle adjuvan tedavi gerekiyor.
Farquhar C. et.al., Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 6. Art. No.: CD001122.
Gonadotropin ile Ovulasyon İndüksiyon
• Günlük enjeksiyon
• Pahalı
• Doz ayarlaması ve monitorizasyon
• OHSS riski
• Çoğul gebelik riski
Gonadotropin ile Ovulasyon İndüksiyon
• Kronik low dose step-up protokol
– Monofoliküler ovulasyon hızı %70
– Gebelik oranı %20
– Çoğul canlı doğum oranı %5.7
• Step-down protokol
• Sequential step-up ve step-down protokol
37.5-75 IU/gün 14 gün
37.5 IU
7 gün
37.5 IU
7 gün
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Siklus İptali:
•≥16 mm 2 folikül
•≥16 mm 1 folikül ve ≥14 mm 2 folikül
•E2 seviyesi >1000 pg/ml
Sonuç
• PCOS’da ovulasyon indüksiyonunda ilk seçenek hala CC’dır.
• Aromataz inhibitörleri PCOS’da anovulasyonun 1. basamak tedavisinde
en az CC kadar etkin görünüyor. Özellikle obez olgularda ya da CC dirençli
olgularda kullanımı düşünülebilir.
• Metformin kullanımı glukoz intoleransı olan olgularla sınırlandırılmalı. CC
dirençli olgularda kullanımı düşünülebilir.
• Laparoskopik ovaryan drilling deneyimli kişilerce yapılmalı, fertilite
dışındaki nedenlerle önerilmemelidir.
• Gonadotropinle ovulasyon indüksiyonu kronik low dose step-up protokol
ile yapılmalı.
• GnRH antagonistlerinin avantajı yok
TEŞEKKÜRLER
Luteal Faz CC
RCT
Grup 1
n:126
CC 100
mg/gün
MPA 2X5mg /gün
10 gün
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Grup 2
n:126
MPA 2X5mg /gün
10 gün
CC 100
mg/gün
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32
Kosar O. et.al., Arch Gynecol Obstet 2014,290:771–775
Download

Ilgın Türkçüoğlu