Trabzon *Mayıs 2015
Balıkçı Barınağı
Epilepside Politerapi
Sibel K. Velioğlu
3. EPİLEPSİ SEMPOZYUMU
4-6 Haziran 2015
Tuzla/İstanbul
Foto: A. O Asasoğlu
05.06.2015 / 10.15- 10.45
Yeni tanı Epilepsi hastalarında
Antiepileptik ilaç tedavisinin başarısı
Politerapi
%60-70
monoterapi
Etkin nöbet
kontrolü
Alternatif
monoterapi ile
Nöbet kontrolü
Brodie MJ et al. Neurology. 2012
%15-20
alternatif
monoterapi
%15-20
politerapi
Nöbet
kontrolü
olmayan
%31,7
Philip N. Patsalos, 2013
4-7. AEİ
ile nöbetsizlik
Üçüncü AEİ
ile nöbetsizlik
%1,8
%3,7
İkinci AEİ
ile nöbetsizlik
%13,3
İlk AEİ
ile nöbetsizlik
%49,5
Fokal Epilepside İlk Seçilen AEİ ve sonrasındaki
Nöbetsizlik ve Cevapsızlık oranları
Mono terapi ile nöbetsiz %50-65
İki AEİ ile Nöbetsiz %10
>2 kombine AEİ ile Nöbetsiz, %5
Nöbetsiz kalma oranları
Nöbetler devam %20
%35 de politerapi
AEİ tedavisi altında
monoterli ile tedavi
olanlar
2 veya daha fazla
politerapi
‘‘The combinations of bromide with other drugs are of much
value in the treatment of epilepsy. In many cases a greater effect
is produced by the combination than by other drugs given
alone’’
(William Gowers, 1881)
Potassium bromide
1800 / ilk modern
ted başlangıç
William Gowers , politerapi de ne yaptı?
Potasyum Bromid + ?
digitalis,
belladonna,
cannabis,
opium,
Borax
noxious substances
Potassium bromide
Vincent van Gogh
Bir dönem digitalis’ leri de kullandığı bilinmekte
Kokain?
phenobarbital, 1911
Dijital intoksikasyon bulguları
renkli görmesini bozup, tuvallerine
Parlak sarı imajların yansıtmasına sebep olmuştur
Monoterapiyi ne zaman
etkisiz kabul etmeli?
Monoterapi
– Çok az yan etki
– İlaç etkileşimi yok
– Düşük maliyet
– Teratojenik etki↓
– Daha iyi uyum
– Yaşam kalitesinde↑
• Nöbet ve/veya
sendroma uygun AEİ
• Etkin Doz
*Maksimal tolere edebilecek doz
*Terapötik ilaç konsantrasyonu
dikkate alınmayabilir
• Yeterli süre
POLİTERAPİ
İlaç etkileşim riski ↑
Yan etki ↑
Hasta uyumunda azalma
Daha yüksek maliyet
Var olan diğer ilaç(lar)ın etkinliğini bozmak,
İlaç etkileşim problemleri
Var olan diğer ilaç(lar) tarafından etkilenmek
Yeni komorbiditelerin ortaya çıkması
Rasyonel Politerapi
1. AEİ
PTH
2. AEİ
3. AEİ
KBZ
VPA
LTG
LEV
.
..
?
?
?
?
?
?
?
?
?
Her permütasyonun kullanabilmesi
doktor ve hastası için bir ömür
içinde olanaksız !
Years ago, neurologists were compared to Sherlock Holmes
neurologists were also felt to be similar to Holmes
because of their detective-like abilities in diagnosing
patients
Epileptolog lar için ise daha da doğru bir benzetme
Rasyonel Politerapi
1. AEİ
PTH
KBZ
2. AEİ
3. AEİ
VPA
LTG
?
?
LEV
?
?
.
?
?
..
?
?
Years ago, neurologists were compared to Sherlock Holmes
?
• O zaman %35 lik bu dirençli hasta gurubuna
nasıl yaklaşmalıyız?
Bilmemiz gerekenler:
1. AEİ etki mekanizmaları
2. İlaç yanıtının nörobiyolojisi (öz. Bireysel
temelde ilaç direnci)
3. AEİ ların birbirleri ve diğer ilaçlarla
etkileşimleri
İlaç yanıtının nörobiyolojisi
İlaca dirençli çoğu olguda
2 li, 3 lü ve ? 4 lü politerapi
Optimal sonuç için nasıl akılcı yaklaşım?
Akılcı politerapi yi destekler kanıtlar var mı?
nelerdir?
Geleneksel akıl
Farklı etki mekanizmalı ilaç kombinasyonları
Her bir ilaç için etki spektrumunun her zaman
ruhsatı ile sınırlı kalmadığını unutmamak gerekir
Rasyonel Politerapi öncesi bilmemiz gerekenler?
• AEİ ları iyi tanımalıyız
• Hasta yaşı
• Hasta cinsi
– (reprodüktif çağ vb.)
• Komorbid hastalıkları
• Sosyal durumu
– kognitif fonksiyonları ne kadar etkilenecek (Mühendis;
inmeli yaşlı bakım hastası vb)
– Politerapiye uyum (yalnız yaşayan yaşlı hasta mı?
Unutabilir/ genç adölesan : ilaç kullanamak,istemeyebilir.
Dozları atlayabilir
Rasyonel Politerapi öncesi bilmemiz gerekenler?
• AEİ ları iyi tanımalıyız
• Hasta yaşı
• Hasta cinsi
– (reprodüktif çağ vb.)
• Komorbid hastalıkları
• Sosyal durumu
– kognitif fonksiyonları ne kadar etkilenecek (Mühendis;
inmeli yaşlı bakım hastası vb)
– Politerapiye uyum (yalnız yaşayan yaşlı hasta mı?
Unutabilir/ genç adölesan : ilaç kullanamak,istemeyebilir.
Dozları atlayabilir
Antiepileptik ikaçlar
>20 YIL ; >14 AEİ
Son 20 yıldan fazla bir süredir 14 den
fazla AEİ piyasalara girdi ancak
Eslikarbazepin
Avrupa + / US - / Türkiye Felbamat
KAN Diskrazisi ve hepatotoksisite
Stiripentol
Avrupa Orphan İlaç sistemi aracılığı ile
Dravet S. da ruhsat aldı
Rufinamide
Lennox Gastaut S unda kullanımı uygun
görüldü
Sodyum Kanal Blokasyonu
Fenitoin
Karbamazepin
Valproat
Felbamat
Topiramat
Lamotrijin
Okskarbazepin
Felbamat
Zonizamid
Rufinamid
Eslikarbazepin
AEİ ETKİ
MEKANİZMALARI
Gabapentin
Kalsiyum Kanal Blokasyonu
Pregabalin (α2δ subünit)
Gabapentin (α2δ subüniti)
Felbamat
Topiramat
Voltaj-kapılı Na kanallarının
Yavaş inaktivasyonu
Lakozamid
Bialer and White Nat. Rev. Drug Discov, 2010
Perampanel etki mek: hem inh (solda) hem de eksitat. (sağda) sinir terminalleri.
AMPA, α-amino 3 hydroxy- 5-methyl-4-isoxazole propionic acid; GABA, γ-aminobutyric acid;
GAT-1, sodium- and chloride-dependent GABA transporter 1; SV2A, synaptic vesicle glycoprotein 2A
GABA Potansiyelini artırma
SV2A Modülasyonu
(Sinaptik Vezikül 2A)
Fenobarbital
Primidon
Diyazepam
Klonazepam
Kobazam
Vaproat
Progabide
Vigabatrin
Felbamat
Topiramate
Tiagabin
Stripentol
Glutamat (AMPA)
İnhibisyonu
Topiramat
Levetirasetam
Potasyum Kanal Aktivatörü
Retigabin
Glutamat (NMDA)
İnhibisyonu
Valproat
Felbamat
Glutamat (AMPA)
Reseptör Antagonisti
Perampanel
AEİ leri iyi tanımalıyız!
Enzimlere etkileri
Enzim indüksiyonu
Zayıf
FBM, LTG, OXC, TPM
Güçlü
CBZ, PB, PHT, PRM
İndüklemeyen
GBP, LEV, PGB, TGB, ZNS
Enzim inhibisyonu
FBM, VPA, OXC, TPM
26
Hipersensitivite Reaksiyonları
•
%2-4 rastlanılır
•
1-8 hafta içinde (En sık ilk 3 hafta)
•
Ateş, deri döküntüsü, organ
(karaciğer, böbrek) tutulumu,
farenjit, lenfadenopati (LAP),
dissemine intravasküler koagülopati,
artrit görülebilen bulgu ve
belirtileridir.
•
Kutanöz reaksiyonlar:
– Makulopapüler döküntüler, EM,
Stevens-Johnson sendromu
(SJS), toksik epidermal nekroliz
•
Sistemik bulgular: Hepatomegali,
splenomegali,
Yüksek Risk (aromatik AEİ)
–
–
–
–
–
–
PHT,
FB,
CBZ,
PRM,
OXC,
LTG
Düşük risk
– VPA,
– LEV,
– PGB,
– TPM,
– GBP
Bu grup arasında
çapraz reaksiyonlar
Sistemlere Etkileri
Kardiovasküler sistem
– KBZ, OKZ, PHT
– PHT, Benzodiazepin
: Aritmi, AV blok
: Kan basıncı artması
Endokrin sistem
– PHT
– Valproat
: İnsülin salınımını inhibe eder
: DM’ta serbest miktarı artar,
Kemik yapı
– KBZ, , FB, Prim
: Osteoporoz
Hemapoetik sistem
– KBZ
– Valproat
: Lökopeni, granülositopeni
: Pansitopeni
Proteinler bağlanma ve dağılım
Landmark CJ, Advanced Drug Delivery Reviews ,2012
Yüksek oranda serum proteinlerine
bağlanma
• Phenytoin
• Valproic acid
• Tiagabine
ilaç düzeyi takibinde
önemlidir
• proteinlere bağlanmış oldukları yerlerden
ilaçların ayrılmalarına yol açarlar
• Öz. VPA, PTH’yi bağlı olduğu yerden ayırır
ve yerine geçer
• İlaç düzeyi düşük gözükmesine
rağmen etkinlik değişmemiştir
• Aynı zamanda kc enz inh
olabilir ve toksik PHT düzeyleri
oluşabilir. Serum PHT düşük
ölçülmesine rağmen toksik
etkiler gözlenebilir
Rasyonel Politerapi öncesi bilmemiz gerekenler?
• AEİ ları iyi tanımalıyız
• Hasta yaşı
Çocuk hasta
• Hasta cinsi
– (reprodüktif çağ vb.)
• Komorbid hastalıklarıİleri yaş hasta
• Sosyal durumu
Öğrenme güçlükleri
Kognitif Bozukluk
– kognitif fonksiyonları ne kadar etkilenecek (Mühendis;
Felç giren yaşlı bakım hastası vb)
– Politerapiye uyum (yalnız yaşayan yaşlı hasta mı?
Unutabilir/ genç adölesan : ilaç kullanamak,istemeyebilir.
Dozları atlayabilir
Rasyonel Politerapi öncesi bilmemiz gerekenler?
• AEİ ları iyi tanımalıyız
Kadın
• Hasta yaşı
• Hasta cinsi
– (reprodüktif çağ vb.)
• Komorbid hastalıkları
Erkek
• Sosyal durumu
Menstual irregülarite
OKS etkinliğinde bozulma
Majör/Minör malformasyon
Sperm fonksiyonunda bozulma
– kognitif fonksiyonları ne kadar etkilenecek (Mühendis;
Felç giren yaşlı bakım hastası vb)
– Politerapiye uyum (yalnız yaşayan yaşlı hasta mı?
Unutabilir/ genç adölesan : ilaç kullanamak,istemeyebilir.
Dozları atlayabilir
Peprodüktif çağda AEİ’lerle majör malformasyon riski % 4-8
Risk özellikle
– Politerapi
– Yüksek doz ilaç
– Bir defada tüm günlük dozun alınması
Oral Kontraseptifler - AEİ Etkileşimi
GÜÇLÜ
ZAYIF
ETKİLEŞMEYEN
•
•
•
•
• TPM,
• LTG,
• OXC
•
•
•
•
•
KBZ,
FB,
Primidon,
PHT
Benzodiazepinler
GBP
LEV
VPA
VGB
Rasyonel Politerapi öncesi bilmemiz gerekenler?
• AEİ ları iyi tanımalıyız
• Hasta yaşı
• Hasta cinsi
– (reprodüktif çağ vb.)
• Komorbid hastalıkları
• Sosyal durumu
– kognitif fonksiyonları ne kadar etkilenecek (Mühendis;
Felç giren yaşlı bakım hastası vb)
– Politerapiye uyum (yalnız yaşayan yaşlı hasta mı?
Unutabilir/ genç adölesan : ilaç kullanamak,istemeyebilir.
Dozları atlayabilir
psikoz
yapabilecekler
Depresyona yol
açabilirler
Mood
düzenleyiciler
etosuksimid
fenobarbital
fenitoin
primidon
fenobarbital
topiramat
Karbamazepin
primidon
tiagabin
Valproat
topiramat
felbamat
levetirasetam
zonisamid
levetirasetam
Lamotrigin
GÜÇLÜ Enzim
indükleyen
Karbamazepin
Fenobarital
Primidon,
Warfarin
(kumadin)
Antikoagülan
dozunu
yüksek tut
Oral Antikoagülanlarla Etkileşim
Fenitoin
Valproat
Warfarin ile etkileşimi
kompleks
Warfarin
artabilir
azalabilir
Bifazik yanıt
olabilir
Warfarin
dozunun stabil
tutulması zor
Warfarinin serum
konsantrasyonunu
yükseltebilir
kanamaya
eğilim
okskarbazepin
< 900 mg/gün
Warfarinle
etkileşmez
> 900 mg/gün
etkileşebilir
Beyin tümörlü ve sistemik kanserli hastada
Kemoterapötikler
valproat konsantrasyonunu düşürerek nöbetlerin
tekrarlamasına neden olur
Sitokrom P450 enzimlerini indükleyen AEİ’ler
(KBZ, FB, PHT),
kemoterapotiklerin aktivitelerini ciddi boyutta inhibe ederler
Epilepsi + Depresyon
kombine tedavide etkileşim
Non-AEİ
AEİ
Farmakolojik İlaç etkileşim
durumu
İlaç etkileşiminin
sonucu
TCA
Enzim
İki Yönlü etkileşim
TCA’ların etkinliğinde
İndükleyici AEİ
(TCA konsantrasyonunda ↓ azalma,
selektif
serotonin
inhibitörlerinin
(CBZ; PHT,
PB) AEİ re-uptake
konsantrasyonunda↑ AEİ toksisitesi
Fluoksetin
CBZ, PHT
Sertralin
belirgin nöbet
artırıcı etkileri yokCBZ ve PHT
AEİ metabolizması
LTG
inhibisyonu
(CBZ ve PHT plazma
konsantrasyonunda ↑ )
toksisitesi (Dizziness)
AEİ metabolizmasının
inhibisyonu ve LTG plazma
konsantrasyonunda ↑
LTG toksisite
bulguları (Gerekirse
LTG dozunu azalt)
AEİ’lerin Düzeylerini artırabilecek İlaçlar
KBZ i artıranlar
VPA,
Fluoksetin,
Fluvoksamin,
Trazodon,
Klaritromisin,
Eritromisin,
INH,
Simetidin,
Diltiazem,
Risperidon,
Tiklopidin,
Verapamil
FB i artıranlar
VPA yı artıranlar
Fenitoin,
Sertralin,
Valproat,
INH
Kloramfenikol
Simetidin
PTH yi artıranlar
Okskarbazepin,
Valproat,
Fluoksetin,
Fluvoksamin,
Trazodon,
Sertralin,
İmipramin,
Kloramfenikol,
INH, Tamoksifen,
Allopurinol,
Simetidin,
Diltiazem,
Disülfiram,
Omeprazol,
Tiklopidin
Enzim İndükleyen AEİ’lerce Serum Düzeyleri
Düşürülen İlaçlar
Antidepresanlar: Amitriptilin, Sitalopram, Klomipramin, İmipramin, Mianserin,
Mirtazapin, Nortriptilin, Paroksetin
Antimikrobiyaller: Albendazol, Doksisiklin, Griseofulvin, İndinavir, Metranidazol,
Prazikuantel
Antineoplastikler: Siklofosfamid, Metotreksat, Tamoksifen
Antipsikotikler: Klorpromazin, Haloperidol, Olanzapin, Ketiapin, Risperidon, Ziprasidol
Benzodiazepinler:
Kardiyovasküler ilaçlar: Alprenalol, Amiodaron, Atorvastatin, Dikumorol, Digoxin,
Meksiletin, Nifedipin, Nimodipin, Propronolol, Kinidin, Simvastatin, Verapamil, Varfarin
Steroidler:
Parasetamol:
Teofilin:
Rasyonel Politerapi öncesi bilmemiz gerekenler?
• AEİ ları iyi tanımalıyız
• Hasta yaşı
• Hasta cinsi
– (reprodüktif çağ vb.)
• Komorbid hastalıkları
• Sosyal durumu
– kognitif fonksiyonları ne kadar etkilenecek (Mühendis;
inmeli yaşlı bakım hastası vb)
– Politerapiye uyum (yalnız yaşayan yaşlı hasta mı?
Unutabilir/ genç adölesan : ilaç kullanmak istemeyebilir.
Dozları atlayabilir
Karadeniz’den Trabzon Mayıs 2015
Rasyonel Politerapi
İdeal Kombinasyon
«Farmakolojik sinerjizm»
etkinlikte
artış
Toksisiteyi
arttırma
Etkinlik
artma yok
ama
toksisitede
azalma
Etkinlikte
artış
ve
toksisitede
azalma
Rasyonel Politerapi
İdeal ikili Kombinasyon
Tekli
çoklu
EM’li AEİ
EM’li AEİ
Henüz bu
konuda
sistematik
derleme ve meta
analiz çalışma
yok
Voltaj-kapılı sodyum k. larını hedef
alanları kombine etmek
Etkide additive
düzelme
Nörotoksisistede
supra-additive
artış
Na kanal
blokörü
+ GABAerjik
Farklı etki
veya
mekanizmalıları
çoklu EM lı AEİ
kombine
Toksisite
Na kanal blokörlerinin profilleri
çakışan ilaç
kombinasyonu
kombinasyonnörotoksisite
(dizines, diplopi ve larına dikkat
ataksi )
Sinerjizm
Sodium valproate ve
lamotrigin
Gereksinim
olursa ilaç
monitorizasyonu
Rasyonel
politerapi
Valproat
+
Etosüksimid
Potansiyel
ilaç
etkileşimleri
LTG + VPA
Allerjik Döküntü
Aditif ya da supraaditif
(sinerjik)
etkili ilaç kombinasyonları
Lamotrijin + Na Vaproat
>
Jeneralize Tonik Klonik Nöbet
Fenobarbital + Fenitoin
Lamotrijin + karbamazepin
Lamotrijin + fenitoin
Absans Nöbet
Etosüksimid + Na Vaproat
Anektodal raporlar,
olgu serileri
Fokal Nöbetler
Karbamazepin + Valproat
Karbamazepin + Vigabatrin
Karbamazepin + Primidon
Vigabatrin + Tiagabin
Bir gurup nöbet
Lamotrijin + Topiramat
İyi kombinasyonlar
Added
AED
Pre-existing AEDs
Patsalos PN, Clin Pharmacokinet (2013) 52:927–966
Trabzon *Mayıs 2015/ Balıkçı Barınağı
Valproat - Fenitoin
• Karmaşık bir etkileşim
• VPA, PHT’nin metabolizmasını zayıf şekilde
inhibe eder
• VPA, PHT’yi plazma proteinlerinden ayırır
Serbest fenitoin fraksiyonu artar, bu da
nörotoksik etkileri arttırabilir
• Serbest PHT ölçümü gereklidir / Çünkü total
değer çok değişmemektedir
Valproat - Lamotrijin
• VPA, LTG’nin metabolizmasını inh eder, yarı ömrünü uzatır
• Bu nedenle, LTG’nin düşük dozlarda başlanması önerilir
• Bu iki ilaç beraber kullanıldıklarında, farmakodinamik
etkileşime bağlı olarak etkinlik artar
• Yine farmakodinamik bir etkileşim ile, ciddi bir tremor ortaya
çıkabilir
• Deri döküntüsü riski de artar
Valproat - Fenobarbital
• VPA, FB’nin metabolizmasını inhibe eder, yarı
ömrünü uzatır, plazma konsantrasyonunu
artırır
• Sedasyon, sersemlik hissi ve hatta koma ortaya
çıkabilir
• Hastaların % 80’inde FB’nin dozunu azaltmak
gerekebilir
Valproat - Karbamazepin
• KBZ ve VPA arasında, kompleks parsiyel
nöbetlere karşı sinerjik bir etkileşim vardır
• VPA, KBZ-epoksid metabolizmasını inhibe
eder, bu yüzden KBZ-epoksid toksik düzeylere
ulaşabilir
• Klinik olarak bulantı, kusma, yorgunluk ortaya
çıktığında, KBZ dozunu azaltmak gerekir
Karbamazepin - Fenobarbital
• FB, KBZ’nin metabolizmasını hızlandırır, plazma
konsantrasyonunu düşürür
• Bu etkileşimin sonucunda KBZ dozunu artırmak
gerekir
• FB, KBZ-epoksid metabolizmasını da hızlandırır
Karbamazepin - Lamotrijin
• Diğer enzim indükleyiciler gibi KBZ de LTG
düzeyini düşürebilir
• Farmakodinamik etkileşim nörotoksik yan
etkiler görülebilir
Fenitoin - Fenobarbital
• Her birinin metabolizmasındaki iki yönlü
etkileşim nedeniyle, plazma
konsantrasyonlarında öngörülemeyen
değişiklikler olur
• Her iki ilacın plazma konsantrasyonunu
monitorize ederek takibi önerilir
• Riskli bir kombinasyon olarak kabul edilir
Etosuksimid - Valproat
• Muhtemel bir farmakodinamik etkileşimle
dirençli absans nöbetlerinde daha iyi bir
kontrol sağlanabilir
• Bu durumda her iki ilacın da dozunu azaltmak
mümkün olabilir
Enzim indükleyici AEİ’ler - Valproat
• Enzim indüksiyonu nedeniyle, VPA kan düzeyi
% 50 azalır, bu yüzden nöbet kontrolü
bozulabileceğinden, VPA dozunu artırmak
gerekebilir
• Ayrıca VPA’nın hepatotoksik metaboliti
artacağından, hepatotoksisite riski artar
Bazı AEİ’ler nöbet artışına yol açabilir
Monoterapi veya Kombinasyonda dikkat edilmeli !!
Absans ve myoklonik nöbetleri arttırabilecek ilaçlar
Pregabalin
Vigabatrin
Fenitoin
Gabapentin
Karbamazepin
Lamotrijin (miyokloni)
Kombinasyonu yaparken dikkat edilecek noktalar:
1.
İlk ilacın optimal dozunu belirle
2.
Çoklu etki mekanizmalı ilaç ekle
3.
Benzer etki mekanizmalı ilaçları kombine etmeyeye çalış
4.
Yeni ilacı yavaşca ve dikkatlice arttır
5.
İlk ilacın dozunu azaltmaya çalış
6.
Eğer yanıt hala iyi değilse daha az etkin olan ilacı değiştir
7.
Farklı bir ikili ilaç tedavisi dene
8.
Hala suboptimal nöbet kontrolü varsa 3. ilacı ekle
9.
İlaca dirençli epilepsi için palyatif stratejiler planla
Brodie and Sills, Seizure, 2011
• Uygun bir süre klinik cevabı gözlemle:
Terapötik cevap yetersiz ise ya da advers
olaylar söz konusu ise doz ayarla ya da yeniden
monoterapiye dön !
• Politerapiye iyi cevap veren hastalarda
monoterapiye yeniden geriye dönmenin
mümkün olduğunu hatırla !
Sabrınız için
Teşekkür ederim
Sibel K VELİOĞLU
Download

Sibel Velioğlu - 3. Epilepsi Sempozyumu