Diyabetik nöropatik ağrı
Prof. Dr. Zeynep Oşar
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Endokrinoloji, Metabolizma ve Diyabet BD
Olgu
MG,62 yaşında erkek hasta.
Yakınması: 1 yıldır mevcut olan, göğüs ve
sırtın sol yanına lokalize, yakıcı tarzda,
geceleri şiddetlenen, eforla ilişkisiz ağrı.
Ağrı ”yaşam kalitesini bozuyor”.
Özgeçmişinde bir özellik yok.
Babası ve erkek kardeşi tip 2 DM.
Yapılmış olan tetkikler
EKG
Treadmill
Ekokardiyografi
Myokard perfüzyon sintigrafisi
Koroner CT anjiyografi
Dorsolomber vertebra grafileri
Dorsolomber MR
Yaklaşım-1
Allodini +, hiperaljezi +
LANSS: 19
VAS: 7
AKŞ: 115 mg/dl
OGTT: 2.saat 216 mg/dl
Yaklaşım-2
Tanı: Tip 2 DM+trunkal radikülonöropatik
ağrı
OAD tedavi ve pregabalin 300 mg/gün
başlandı.
3 hafta sonra VAS:4
Periferik nöropatik ağrı prevalansı
%26.4
(Tip 2)
30
25
20
%16.2
(Tip1 ve 2)
%16
(Tip 1 ve 2)
15
%13.3
(Tip 2)
10
5
0
1
2
Diyabetik
1.
2.
3.
4.
3
4
Nondiyabetik
Daousi C et al. Diabet Med 21:976 –982, 2004 (McGill)
Davies M et al. Diabetes Care 29:1518–1522, 2006(Neuropathic Pain Scale)
TURNEP Çalışması (LANSS)
Ziegler D et al. Diabetes Care 29:1518–1522, 2006
Nöropati-glukoz intoleransı ilişkisi
İdyopatik sensoryel nöropati olgularının
%30-50’sinde glukoz intoleransı(1)
Nöropati sıklığı(2):
• Tip 2 DM’ta %26,
• Glukoz intoleransında %11.2 (daha hafif, ince lif
tutulumu ön planda)
• Kontrol olgularında %3.9.
1.Singleton JR et al. Diabetes Care 2001; 24:1448
2.Franklin GM et al. Am J Epidemiol 1990; 131: 633
İdyopatik ağrılı sensoryal nöropati
olgularında IGT prevalansı
%13
%4
%50
Singleton et al. Diabetes Care 24:1448–1453, 2001
Diyabetik nöropati sınıflaması
1. Hızlı geri dönüşümlü
Hiperglisemik nöropati
2. Generalize simetrik polinöropatiler
Sensorimotor (kronik)
Akut sensoryel
Otonom
3. Fokal and multifokal nöropatiler
Kranyal nöropatiler
Torakolomber radikülonöropati
Fokal ekstremite nöropatileri
Proksimal motor nöropati (Amyotrofi)
4. Kronik inflammatuar demiyelinizan PNP
Ağrılı diyabetik nöropati tipleri
Fokal ve multifokal ağrılı nöropati
•
•
•
•
Kranyal
Fokal ekstremite (tuzak nöropatileri)
Amyotrofi (proksimal motor)
Trunkal radikülonöropatik ağrı
Jeneralize simetrik polinöropati
• Akut sensoryel
• Kronik sensorimotor
• Kronik sensoryel
Boulton AJM. Clin Diabetes 2005;23:9-15.
Neden diyabetik nöropati?
Vinik A. et al.
Risk faktörleri
EURODIAB
HbA1c’nin rolü
Chaturvedi et al. N Engl J Med 2005;352:341-50.
EURODIAB
Diyabetik nöropati gelişiminde HbA1c dışı risk faktörleri
N=1172, süre 7.3±0.6
Chaturvedi et al. N Engl J Med 2005;352:341-50.
Ağrılı DN Risk faktörleri
Glisemik kontrolün düzeyi
Diyabet yaşı
Kadın cinsiyet
Obezite
Glisemik ossilasyonlar
Oyiba SO et al. Diabetic Med 2002;19:870-3.
Tanı yöntemleri
Nöropatik Ağrı Kriterleri
1. Kesin nöroanatomik dağılımı bulunan ağrı*
2. Periferik veya santral somatosensoriyel sistemi etkileyen
hastalık veya lezyonu düşündüren hikaye**
3. Kesin nöroanatomik dağılımın en az bir teyit edici testle
gösterilmesi***
4. Nöropatik ağrı yapabilecek hastalık veya lezyonu en az bir teyit
edici testle gösterilmesi****
•
Kesin nöropatik ağrı: 4 kriterin birlikte olması
•
Muhtemel nöropatik ağrı: 1. ve 2. kriteri ile 3. veya 4. kriterden birinin
olması
•
İhtimal dahilinde: 1. ve 2. kriterin olması 3. ve 4. kriterlerin olmaması
Nöropatik Ağrı Kriterleri
*
Periferik sinir dağılımına uyan bir bölge veya SSS’de gövdenin
bir parçasının topografik reprezantasyonuna uyan bölge.
** Şüphelenilen hastalık veya lezyonun ağrı ile birlikte olması veya
en azından geçici bir süre beraber seyredebilmesi
*** Nörolojik muayenenin bir parçası olarak bu testler ağrının
dağılımına uygun olarak pozitif veya negatif nörolojik belirtilerin
mevcudiyetini göstermeli. Klinik sensoriyel muayene altta
yatabilecek subklinik anormallikleri de ortaya çıkarabilecek
testlerle de desteklenmelidir.
****Nörolojik muayenenin bir parçası olarak, bu testler şüphelenen
lezyon veya hastalığın teşhisini doğrulamalıdır. Bu doğrulayıcı
testler nöropatik ağrıya neden olan lezyon veya hastalığa
yönelik olmalıdır.
İnce lif- kalın lif ayırımı
İnce lif tutulumu
• Ağrı (allodini, hiperaljezi)
• Isı algısı
Kalın lif tutulumu
• Refleksler
• Vibrasyon algısı
• Pozisyon duyusu
DN tanısında basit testler: NDS
Muayene yöntemi
Skor
Vibrasyon algılama eşiği
128 Hz diapozon ile başparmak distalinde
Normal=vibrasyon ayırımı var/vibrasyon yok
Normal=0
Anormal=1
Isı algılama (Sıcak-soğuk ayırımı)
Diapozon sıcak ve soğuk suda tutularak ayak
sırtında
Normal=Sıcak ve soğuk ayırımı var
Pin prick
Toplu iğnenin sivri ve düz uçları başparmağa
değdirilerek
Normal= Sivri ve düz ayırımı var
Aşil refleksi
Var=0
Var, ama zayıf=1
Yok=2
NP Ağrı tanısında sorgulama testleri
1. LANSS (Leeds Assessment of Neuropathic
Symptoms and Signs) - Türkçe validasyonu var
2. PAIN DETECT - Türkçe validasyonu var
3. VAS (Visual Analogue Scale)
4. ID-Pain
5. SF-36 (Short Form 36)
6. NPQ (Northwick Park Neck Pain Questionnaire)
7. NPS (Neuropathic Pain Scale)
8. DN4 (Douleur Neuropathique 4 questions)
9. Michigan Nöropati Tarama Sorgusu (Michigan
Neuropathy Screening Instrument)
10. BPI (Brief Pain Inventory)
SNAPS
Nöropad
Sudomotor disfonksiyon tanısında
kolormatik görsel test
Kobalt tuzları ayağın plantar yüzüne
yapıştırılır ve 10 dak beklenir
Anormal test: Sempatik
disfonksiyon
Kantitatif duysal testlerle çok iyi
korelasyon
Boulton M Diabetologia (2008) 51:1046–1050
İnce lif NP tanısında deri biopsisinin rolü
Ter bezi
Piloerektör kas
Ploydefkis et al Diabetes Technol Ther 2001;3:23–28.
Deride AGE tayini: otoflorasans ölçümü ve
komplikasyonlarla ilişkisi (N= 973 DM vs 231 kontrol)
Lutgers et al Diabetes Care 29:2654–2659, 2006
Ayırıcı tanı
Periferik Nöropatik Ağrı Nedenleri
Metabolik bozukluklar:
Diyabet
Hipotiroidizm
Üremi
Amiloidoz
Fabry sendromu
İnfeksiyöz:
HIV infeksiyonu
Post-herpetik nevralji
Beslenme bozuklukları:
Alkolik/B vitamini eksikliği
Tiamin eksikliği
Toksinler:
İzoniazid (piridoksin eksikliği)
Vinkristin
Nitrofurantoin
Arsenik
Talyum
Malignansiler:
Paraneoplastik (küçük hücreli
ve diğer karsinomalar,
lenfoma)
Paraproteinemi (multiple
myeloma, Waldenstom’s)
Kalıtsal:
HSAN Tip I
İnflamatuvar:
Akut inflamatuvar
demyelinizan polinöropati
(Guillian-Barre)
İdiyopatik
Kriptojenik duyusal
polinöropati
İdiyopatik trigeminal nevralji
Fibromiyalji
Tuzak nöropatiler
Klinik özellikler
Nöropatik ağrı olgularının,
%12.5’u yakınma tanımlamıyor.
%39.2’sinde yakınma var, tedavi yok.
Davies M et al. Diabetes Care 29:1518–1522, 2006
Ağrının lokalizasyonu
%96 ayak
%69 metatars başı
%67 ayak parmakları
%54 ayak sırtı
%37 taban
%37 baldır
%32 topuk
%39 el
%25 el parmakları
%19 parmak uçları
%15 avuçlar
%12 el sırtı
%7 önkol
%5 el bileği
Galer B.S. et al. Diab Res Clin Pract 47 (2000) 123–128.
Ağrının tanımı
Yakıcı: %64
Elektrik
çarpması:%54
Keskin: %54
Acıtıcı: %50
Karıncalanma: %49
Soğuk: %7
Hassaslaşma: %6
Keçeleşme: %6
İğnelenme: %3
Zonklayıcı: %3
Kaşıntılı: %1
Basınç hissi: %1
Galer B.S. et al. Diab Res Clin Pract 47 (2000) 123–128.
Ağrının şiddetinde artış
%61
70
60
%52
%46
50
40
30
20
10
0
Gece
Yorgunlukta
Stres altında
Galer B.S. et al. Diab Res Clin Pract 47 (2000) 123–128.
Ağrının şiddetinde artış-2
Hastaların yarısında her gün sürekli ağrı olurken,
diğer yarısında geceleri ağrı şiddeti artmaktadır.
%50 hasta
Her gün sürekli ağrı
%50 hasta
Geceleri şiddetlenen ağrı
Daousi C et al. Diabet Med 2004;21:976-982
Ağrı-yaşam kalitesi ilişkisi
Olguların 1/3’ü yürürken yardıma gereksinim duyuyor.
Galer B.S. et al. Diab Res Clin Pract 47 (2000) 123–128.
Ağrılı diyabetik nöropatide
tedavi
DNPA tedavisinde akılcı hedefler
%30-50 ağrı azalması
Yaşam kalitesinin yükselmesi
Mood’un iyileşmesi
Diğer nöropati komplikasyonlarının
önlenmesi ve tedavisi
Argoff CE et al. tVlayo Clin Proe. 2006;81(4, suppl):S12-S25
Glisemik kontrolün etkisi
Diyabet tanı kriterleri
Tanı
Ölçülen glukoz
Eşik değer
DM
Rastgele glukoz
≥200+
semptomlar
Açlık glukozu
≥126
OGTT 2. saat
≥200
BGT
OGTT 2 saat
140-199
BAG
Açlık
100-125
Tedavide Hedefler
ADA
IDF
HbA1c (A1c)
<%7
<%6.5
Açlık
70-130
<100
Pik postrandiyal
<180
<140
EDIC: Tip 1 diyabette intensif tedavinin nöropati
gelişimi ve progresyonuna uzun dönem etkisi
MNSI sorgulaması pozitifliği
Martin C et al. Diabetes Care 29:340–344, 20
EDIC: Tip 1 diyabette intensif tedavinin nöropati
gelişimi ve progresyonuna uzun dönem etkisi
FM muayene pozitifliği
Martin C et al. Diabetes Care 29:340–344, 20
Diyabete yönelik yaklaşımlar
İyi glisemik kontrol
İyi kan basıncı kontrolü: ACEI
Dislipidemi tedavisi
Nöropatik ayak ülserinin önlenmesi
Diğer olası ağrı nedenlerinin düzenli
takibi: alkol, paraneoplastik sendrom,
vaskülitler, hipotiroidi, vitamin eksiklikleri
American Diabetes Association
2009 Önerileri
Tüm diyabetik olgular DSP açısından tanı
sırasında ve her yıl basit klinik testler yardımı ile
değerlendirilmelidir. (B)
Elektrofizyolojik testler nadiren ve kuşkulu
olgularda gereklidir. (E)
Tüm olgular ayak bakımı konusunda eğitilmeli ve
izlenmelidir. (B)
Otonom NP değerlendirmesi tip 2’de tanıyı
izleyerek ve tip 1’de 5 yıldan itibaren her yıl
yapılmalıdır (E)
Spesifik asemptomlara yönelik tedaviler hastanın
yaşam kalitesini yükseltir, bu nedenle
uygulanmalıdır. (E)
Medikal tedavi alternatifleri
Sınıf
İlaç*
NNT
Amiptriplitin (10-75)
Trisiklik
antidepressanlar Desipramin
2.1
Antiepileptikler
3.9
Pregabalin (150-600)
2.4
Gabapentin (1200-3600)
Lamotrijin (200-400)
4
Karbamazepin (200-600)
5.9
Okskarbazin (1200-1800)
SNRI
Opioidler
Topikal ajanlar
Topiramat
7.4
Duloksetin (60)
5.2
Venlafaksin (150-225)
4.6
Oksikodon (10-120)
2.6
Tramadol (200-400)
3.4
Kapsaisin %0.7.5 (4x1)
Lidokain %5
*Optimal doz (mg/gün)
Tedavi etkinliği, OR: Yeni antikonvülzanlar
Konvansiyonel antikonvülzanlar
Wong M et al. BMJ 2007.
Sınıf
İlaç
Yan etki
Trisiklik
antidepressanlar
Amiptriplitin
Desipramin
Taşiaritmi,sedasyon,terleme,
konfüzyon,ortostatik hipotans,
idrar retans, ağız kuruluğu,
bulanık görme, konstipasyon
Ani ölüm (>100mg)
Antiepileptikler
Pregabalin
Baş dönmesi, somnolans,
ödem,ağız kuruluğu
Gabapentin
SNRI
Lamotrijin
Baş dönmesi, bulantı, baş ağrısı,
yorgunluk
Karbamazepin
Okskarbazin
Sedasyon, Kc enz↑, yürüme
boz.,hiponatremi, Kİ supresyonu
Allerji, hiponatremi
Topiramat
Baş dönmesi, parestezi, algı boz
Duloksetin
Bulantı, kusma,somnolans, baş
dönmesi, konstip, ağız kuruluğu,
terleme, iştahsızlık
Hipertans,bulantı,baş dön.
Venlafaksin
Opioidler
Topikal ajanlar
Oksikodon
Tramadol
Baş dönmesi, somnolans,
konstipasyon, bulantı, kusma
Seratonin sendr,tolerans,algı boz
Kapsaisin, lidokain
Lokal irritasyon, yanma
ADPN tedavisinde pregabalinin etkinliği ve
güvenilirliği: 7 RKÇ’nın metaanalizi
80
(%)
74
80
70
Pregabalin n=953
Plasebo n=557
P=0.001 vs. plasebo
65
54
60
50
40
150 mg
300 mg
600 mg
Plasebo
30
20
150 mg
300 mg
600 mg
Plasebo
Genel sağlık durumuna ilişkin algılamada
düzelme bildiren hastaların oranı
Freeman R et al. Diab Care 2008.
ADPN tedavisinde pregabalinin etkinliği ve
güvenilirliği: 7 RKÇ’nın metaanalizi
150
300
600
Plasebo
≥%7 kilo artışı
2.01 2.12 3.88 0.73
Hafif ödem
64.3 56.4 63.4 81
Ağır ödem
7.1
2.6
1.1
0
Ciddi advers olay
3.4
2.3
4.9
3.4
Freeman R et al. Diab Care 2008.
DNPA’da duloksetinin etkinliği
(Plasebo; n=115)
(Duloksetin; n=457)
Hafta
Goldstein DJ et al.Pain 2005;116(1–2):109–18.
Nöropatik ağrıda morfin+gabapentin
kombinasyonu
35 DAPN
22 PHN
Gilron I et al. N Engl J Med 2005;352:1324-34.
Yaşam kalitesine etki
Eur J Neurol 2006;13, 1153–1169.
Ağrılı polinöropati tedavisi-EFNS
A düzeyi
kanıt
B düzeyi
kanıt
C düzeyi
kanıt veya
A/B zayıf
sonuçlar
İlk sırada
öneriler
2./3.
sırada
öneriler
Gabapentin
Lamotrijin
Kapsaisin
Gabapentin
Lamotrijin
Karbamazep
Levodopa
Nemantadin
Okskarbazin
Pregabalin
Opioidler
TCA
Duloksetin/
venlafaksin
Opioidler
Pregabalin
SNRI
TCA
Tramadol
SSRI
Tramadol
Topiramat
Valproat
Meksiletin
Attal N et al. Eur J Neurol 2006, 13: 1153-69
Nöropati ile ilişkili araştırılan genler
Strokov IA et al.Acta Diabetol 2003;40(Supp 2):S375–379.
Oral alfa lipoik asitin semptomatik diyabetik
polinöropatideki etkisi: Sydney II Çalışması TSS değişimi
N=181
Ziegler D et al. Diabetes Care 29:2365–2370, 2006
Nonfarmakolojik tedavi yöntemleri
TENS
Akupunktur
Spinal kord stimülasyonu
Transkranyal manyetik stimülasyon
Chong S. Drugs 2007; 67 (4): 569-585
Yeni ilaçlar
Glutamat antagonistleri
Sitokin inhibitörleri
Vanilloid reseptör agonistleri
Katekolamin modülatörleri
İyon kanal blokerleri
Kannabinoidler
COX inhibitörleri
Asetilkolin modülatörleri
Adenozin reseptör agonistleri, vb….
Deneysel çalışmalar
Allodini ve hiperaljeziyi önleyen/tedavi eden ajanlar
Calcutt N. Current Diabetes Reports 2007, 7:429–434
Allodini ve hiperaljeziyi akut ve geçici etkileyen
ajanlar
Calcutt N. Current Diabetes Reports 2007, 7:429–434
PARP inhibisyonunun mekanik ağrı eşiğine etkisi
(4-ANI (4 amino 1, 8 naftalimid)
Sharma et al Life Sciences 82 (2008) 570–576
PARP inhibisyonunun termal ağrıya etkisi
(GPI-15427)
Obrsokova et al F R Biol Med 44 (2008) 972–981
Gen tedavisi
Antiapoptotik tedavi
• Adenoviral X-linked inhibitor of
apoptosis protein (XIAP) gene
protection
Nörotrofik faktörler
• im nörotrofik faktör (VEGF) gen
transferi
• “HSV-vector mediated neurotrophic
factor gene delivery” :NGF, VEGF
Federici F. Current Gene Therapy, 2007, 7, 239-248
Özetle,
Diyabetik nöropatik ağrı, yeterli
tedavi etkinliğine hala
ulaşamadığımız ve çözüm bekleyen
ciddi bir klinik sorundur.
Download

14.00 ZEYNEP OŞAR - Diyabetik nöropatik ağrı