İLAÇLARIN ETKİLERİ VE
ETKİ ŞEKİLLERİ
ANIL
Reseptör Kavramı ve
İlaç-Reseptör İlişkisi
Hücrelerde belirli bir makromolekülün özel bir
kısmını oluşturan, ilaç veya etkin endojen
madde moleküllerini seçici bir şekilde yüksek ilgi
göstererek bağlayan ve etkinin başlamasına
aracılık eden bu yapılara reseptör, reseptör
noktayı taşıyan makromoleküle de reseptör
molekülü adı verilir.
Bir ilaca veya endojen maddeye özgü olan
reseptörleri, o ilacın veya endojen maddenin
yapıca benzeri olan diğer ilaçlar da etkileyebilir.
Reseptör molekülleri hücrenin sitoplazma zarının dış
yüzünde (katekolaminler, aminler, peptidler ve peptid
hormonları gibi), sitoplazma içinde (steroid hormonlar
ve vitamin D gibi) ve çekirdekte (tiroksin gibi)
yerleşmişlerdir.
Reseptörlerin en önemli görevleri;
* İlaç ve diğer etkin maddeleri tanımaları
* Kimyasal uyarıyı biyolojik uyarıya dönüştürmeleridir.
Bu olay sinyal transduksiyonu (transduction) adıyla
bilinir. Ve reseptörlerin transducer görevi yaptıkları
söylenir. Bu dönüşüm sırasında sinyal amplifiye edilir
(şiddetlendirilir). Örnek beta-adrenerjik reseptör, 1
adet AS 100 sAMP 10.000 protein kinaz molekülü
etkinleşir.
Reseptör molekülü üzerinde ilaç moleküllerinin
bağlandıkları yerler onun küçük bir kısmını
oluşturur.
İlaçların reseptörlere bağlanması enzim-substrat
birleşmesine benzer; birleşme genellikle
dönüşümlü olarak kitle etkisi kanununa göre
olur. Bu birleşmenin neden olduğu etki gözlenip
ölçülebilir. Ancak reseptörle birleşmenin,
gözlenen etkiye dönüşmesinde ara kademeyi
oluşturan olaylar zinciri çoğu zaman
aydınlatılamamıştır. Bu olaylara reseptör sonrası
süreçler adı verilir.
İlaçlar reseptör olmayan
makromoleküllerle de dönüşümlü
olarak bağlanabilirler ve bu
birleşme bir etkiye neden olmaz.
Bu makromoleküllere akseptör
veya sessiz reseptör adı verilir.
Örneğin plazma albuminleri ve
hücre zarı proteinleri gibi
İlaç-reseptör etkileşmesinde diğer önemli
olay reseptöre uyan ilaç molekülünün
reseptöre uyarı yapmasıdır ; yani görünen
etkiye yol açacak olaylar zincirini
başlatmasıdır. Böylece reseptöre
bağlanan ve onu etkinleştiren madde
agonist, etkinleştiremeyen ise antagonist
olarak bilinir.
Reseptörler için de sentez ve yıkım söz
konusudur. Örneğin agonistlerle
yapılan uzun süreli uygulama reseptör
sayısını genellikle azaltırken,
antagonistlerle yapılan uzun süreli
sağaltım bu sayıyı arttırabilir; son
durumda uygulamanın birden bire
kesilmesi şiddetli etkilere yol açabilir.
İlaçların reseptörlerle bağlanmasında rol oynayan
bağ tipleri
► Van
der Waals (dipol-dipol) bağı
► Hidrojen bağı
► İyonik bağ
► İyon-dipol bağı
► Kovalent bağ
İlaçların reseptörlerle bağlanmasında rol oynayan
bağ tipleri
Van der Waals: Farklı iki molekülde bulunan atomlar
birbiriyle yakın temasa geldiklerinde atomların çekirdeği
etrafındaki elektronların dağılımı bozulur; sonuçta geçici
olarak atomun bir ucu diğer tarafına göre daha negatif
veya pozitif yüklü hale gelir. Böylece atom iki kutuplu
(dipol) hale geçer.
Moleküldeki bazı atomlar başka bir moleküldeki atomlar
tarafından etkilenmeksizin de dipol halinde bulunabilirler.
Dipole yaklaşan bir atom, onun tarafından dipol haline
getirilebilir (indüklenmiş dipol).
İşte atomların yakın teması sonucu, dipoller arasında ya
da dipol ile indüklenmiş dipol arasında oluşan bağa Van
der Waals bağı adı verilir.
İlaçların reseptörlerle bağlanmasında rol oynayan
bağ tipleri
Hidrojen bağı: Bir moleküldeki H atomu ile diğer
molekülün elektronegatif bir grubu arasında
oluşan bir bağ türüdür. H atomu, arasında
bulunduğu atomlardan birer elektron alır. Böylece
proton iki atom tarafından ortaklaşa kullanılır. H
verici grup genellikle molekül üzerindeki -OH veya
amin (-NH2) grubudur; H alıcı elektronegatif grup
ise diğer moleküldeki karbonil (R-C=O) grubudur.
H bağı iki azot arasında da oluşabilir.
İlaçların reseptörlerle bağlanmasında rol oynayan
bağ tipleri
İyonik bağlar: Zıt elektrik ile yüklü iki grup arasında elektrostatik çekim sonucu oluşan bağ türüdür. Çekim
kuvveti, gruplar arsındaki mesafenin karesi ile ters orantılıdır. Protein molekülleri üzerinde iyonize ilaç moleküllerinin bağlanabileceği anyonik gruplar; uçtaki -COOH
grubu, aspartik asit ve glutamik asit gibi iki karboksilli
asitlern serbest karboksil grubu (R-COO-) ve sisteinin
-SH grubudur. Katyonik gruplar ise; uçtaki amino grubunun azotu, arjinin, histidin ve lizin gibi iki amino gruplu aminoasitlerin serbest amino grubu (R-N+H3) ile
glutamin ve asparajinin amid azotudur.
Bir moleküldeki iyon ile diğerindeki dipol arasında oluşan
bağa iyon-dipol bağı denir.
İlaçların reseptörlerle bağlanmasında rol oynayan
bağ tipleri
Kovalent bağ: Organik madde molekülünde
bulunan atomlar (C, O, H, N) arasında elektron
çiftlerinin paylaşılması suretiyle oluşan kuvvetli
bağlardır. İlaç molekülü reseptöre bu bağlarla
bağlandığında dönüşümsüz olarak bağlanmış olur.
İlaç-reseptör birleşmesinin yeterli bir şekilde oluşması için bunların sadece 3 boyutlu şekillerinin uygunluğu yetişmez (anahtar-kilit); ayrıca karşı karşıya gelen
kısımlardaki elektriksel yük dağılımının da bir birine
uyacak şekilde ters işaretli olması gerekir.
İlaç-reseptör etkileşmesine ilişkin teoriler
İlaçların reseptörleri etkilemesiyle, oluştuğu gözlenen
etkinin türü ve şiddeti arasındaki ilişkiyi açıklayan çeşitli teoriler vardır ve bunların dayandığı deneysel
bulgular genellikle in vitro deneylerden elde edilmiştir. İlaç-reseptör etkileşmesini kantitatif olarak incelemek için yapılan çalışmalarda in vivo deneyler tercih
edilmez; çünkü bu durumda ilacın deney süresince
plazma proteinlerine bağlanması ve eliminasyona
maruz kalması, meydana gelen etkinin refleks etkiler
tarafından bozulması ve deney ortamının anestezi ve
solunum-dolaşım bozukluğu gibi faktörlerle değiştirilmesi etraflı ve tutarlı bir incelemeyi zorlaştırır. İn vitro
deneylerde bunlar söz konusu değildir.
İlaç-reseptör etkileşmesine ilişkin teoriler
► Reseptör
İşgal Teorisi
► Modifiye Reseptör İşgal Teorisi
► Biyolojik Uyarı Teorisi
► Hız Teorisi
► Allosterik Etkileşme Teorisi
► İki Durum Modeline Dayanan Reseptör Teorisi
► Mobil (Hareketli) Reseptör Teorisi
Reseptör İşgal Teorisi
Buna göre ilaçların reseptörlere bağlanması
enzim-substrat bağlanmasına benzer; olay, enzim
kinetiğine ve kitle etkisi kanununa göre
gerçekleşir.
Bu teoriye göre oluşacak etkinin şiddeti, işgal
edilen reseptörlerin oranıyla doğru orantılıdır;
yani dokudaki reseptörlerin tamamı ilaç
molekülleriyle kapatıldığında maksimum etki
oluşurken, reseptörlerin yarısı ilaç molekülleri
tarafından işgal edildiğinde oluşan etki maksimum
etkinin yarısı kadardır.
Modifiye Reseptör İşgal Teorisi
Bazı ilaçların bir dokuda var olan kendine özgü
reseptörlerin tümünü işgal etmesine rağmen
aynı reseptöre etki yapan diğer bir ilacın yaptığı
maksimum etkiyi meydana getirmediğinin
deneysel olarak saptanması, reseptör işgal
teorisinin yetersizliğini ortaya koyar. Bu durum
Ariens (1954) tarafından modifiye reseptör işgal
teorisinin ortaya atılmasına yol açmıştır.
Modifiye Reseptör İşgal Teorisi
Buna göre maksimum etki meydana gelmesi için tüm reseptörlerin işgali gerekir ve etki şiddeti işgal oranı ile doğru orantılıdır. Ancak aynı reseptöre etki yapan ilaçların etkinliği farklıdır. Bu teoriye göre etkinliğin ölçüsü intrinsik etkinliktir ve
 simgesi ile ifade edilir. Aynı reseptöre etki yapan farklı
ilaçların etkinliği değişiktir. En etkin ilacın (tam agonist veya
kısaca agonist) intrinsik etkinliği 1 birim olarak kabul edilir
(=1). Etkinliği daha az ilaçların  değeri 1’den küçüktür;
bunlara bu teoriye göre parsiyel agonist veya dualist adı
verilir.  değeri sıfır olan bir ilaç ise antagonisttir. Antagonist
ilaç, direkt bir etki oluşturmaz, fakat reseptörleri kapattığı için
agonist veya dualistin etki yapmasını engeller.
Şekil: Agonist, dualist ve zayıf dualistin yoğunluk-yanıt
eğrilerinin karşılaştırılması
Modifiye reseptör işgal teorisi
Bu teoride dualist iki yönlü çalışır; böyle bir madde,
tek başına uygulandığında reseptörleri etkinleştirip
etki oluştururken,  değeri daha büyük bir ilaçla
birlikte uygulandığında ise genellikle onun etkisini
azaltır. Ama parsiyel agonist küçük miktarda
kullanıldığında o ilaçla sinerjistik etkileşme bile
yapabilir.
Biyolojik uyarı teorisi
Bazı ilaçların belirli dokularda kendilerine özgü
reseptörlerin tümünü işgal etmeksizin maksimum
etki oluşturduğunun deneysel olarak gösterilmesi,
işgal teorilerinin yetersizliğini ortaya koymuştur.
Böylece Stephenson (1956) tarafından ortaya
atılan biyolojik uyarı teorisine göre meydana
gelen etkinin şiddeti biyolojik uyarı (u) ile
orantılıdır ve belirli bir ilaç yoğunluğunun yaptığı
biyolojik uyarı, ilaç molekülünün intrinsik etki
gücünün bir ölçüsü olan efikasite değeri (e) ile o
yoğunlukta işgal ettiği reseptör oranının (r)
çarpımına eşittir. (u=e.r)
Biyolojik uyarı teorisi
Bu teorideki e, modifiye reseptör işgal teorisindeki
intrinsik etkinlik kavramına benzer ama burada değeri
1’den büyük olabilir. u ile etki arasındaki kantitatif ilişkiyi
belirlemek için, en etkin ilacın yaptığı maksimum etkinin
%50’sine eşit etki doğuran bir ilacın yaptığı biyolojik
uyarı bir birim (u=1) olarak kabul edilir. Bu teoriye göre
e’nin değeri 1’den büyük olabileceği için, ilaç molekülleri
tarafından reseptörlerin tamamı işgal edilmeksizin de
(r<1) maksimum şiddette etki oluşturabilir. Maksimum
etki oluştuğunda ilaç tarafından işgal edilmeyen
reseptörlere yedek reseptörler adı verilir. Efikasitesi en
yüksek olan ilaç agonist, düşük olan parsiyel agonist ve
sıfır olan ise antagonisttir.
Hız Teorisi
1961’de Paton tarafından ortaya atılan bu teoriye göre etkinin oluşması için reseptörün işgali değil, ilaç
moleküllerinin reseptöre vurup ayrılması gerekir. Diğer
teorilerdeki gibi reseptörler ilaç molekülleri tarafından
işgal edilip o durumda kalırlarsa hız teorisine göre
başlangıçta ani bir etki meydana gelir; fakat bu etki
derhal kaybolur.
Hız teorisine göre ilacın yaptığı etkinin şiddeti, ilaçla
reseptör arasındaki assosiyasyon hızı (birim zaman
zarfında ilaç moleküllerinin reseptöre vurma sayısı) ile
orantılıdır. Dolayısıyle ilacın etki şiddetini doğru- dan
etkileyen değer dissosiyasyon (çözünme) hız sabitesidir
(k2).
Hız Teorisi
Bir ilacın k2 değeri ne kadar yüksekse, yani ilaç reseptörden ne kadar çabuk ayrılabiliyorsa o ölçüde vurma
şansı bulur ve böylece etki şiddeti de o kadar fazla olur. Bunun için agonist ve antagonist arasındaki temel
fark k2 değeriyle ilgilidir. Etkin bir agonistin k2 değeri
yüksektir; böyle bir ilacın molekülleri reseptörle assosiyasyon yaptıktan sonra hemen ayrılacağından herhangi bir anda serbest resptörlerin oranı da yüksek olacaktır. Böylece ilaç moleküllerinin reseptörlere
vurabilmesi olasılığı artacaktır.
Bu teori bazı deneysel gözlemleri diğer teorilere göre
daha iyi açıklar.
Hız Teorisi
1. Antagonist ilaçların molekülü genellikle
agonist ilaçlarınkine göre daha büyüktür.
Dolayısıyle dissosiyasyonu zor olur.
2. Bazı ilaçlar (nikotin gibi) uygulandıklarında
hücrede kısa süren bir etki doğururlar; sonra
etki kaybolur.Başlangıçta bütün reseptörler
serbest olduğu için ilaç molekülleri reseptörlere
vururlar, ama oradan ayrılamayacakları için
ortamdaki serbest ilaç moleküllerinin
reseptörlere vurmalarına olanak kalmaz. Böylece
ani bir etki oluşur, ama gerisi gelmez.
Hız Teorisi
3. Taşiflaksi olayı da hız teorisiyle açıklanabilir. Şöyle ki;
ilaç kısa aralıklarla peş peşe verildiğinde, bir dozun etkisi
görünüşe göre ortadan kalktığında, ilaç molekülleri
reseptörlerden tamamiyle ayrılmamışlardır. Daha sonraki
doz verildiğinde ilaç moleküllerinin vuracağı reseptör
sayısı azalmış durumda olduğundan etki de azalacaktır.
4. İşgal teorilerine göre etki meydana geldikten sonra etkinin büyüklüğü ilacın ortamdaki yoğunluğu değişmediği
sürece aynı kalmalıdır. Ama çoğu zaman böyle olmaz.
Başlangıçta büyük bir etki oluşur ve sonra etkinin büyüklüğü hemen azalır ve nihayet bir plato düzeyde kalır.
(Başlangıçta reseptörlerin tümü serbest ve vuruşa elverişli,
sonra serbest reseptör oranı sabit bir değere düşer)
Allosterik Etkileşme Teorisi
Bu teoriye göre bir ilaç (antagonist) reseptöre diğerinin (agonist) bağlandığı yerin yakınına bağlanarak anılan yerin durumunu bozup agoniste ilgisini azaltır; böylece agonist reseptöre bağlanamaz
Agonistler genellikle küçük moleküllü, antagonistler ise daha büyük ve yapılarında suyu sevmeyen
gruplar taşırlar. Bu durum şimdiye kadar belirtilen
teorilerde bir gerçek olarak kabul edilen agonist
ve antagonistin aynı yere bağlanması varsayımı
üzerinde ciddi şüpheler uyandırmıştır. (Örnek
linkomisin, eritromisin ve kloramfenikol’ün 50S
ribozomal alt birimde etki yerlerinin çakışık
olması)
İki durum modeline dayanan reseptör teorisi
Buna göre reseptör molekülünün birbiri ile denge
halinde olan iki farklı durumda bulunduğu kabul
edilir. Bu durumlardan biri agonist (etkin durum),
diğeri ise antagonist (etkin olmayan durum)’tir.
Bu nedenle aralarında kimyasal yapı benzerliği
bulunması gerekmez. Ortamda agonist
molekülleri varsa denge etkin durum lehine
bozulur ve etki oluşur.
Mobil reseptör teorisi
Buna göre reseptör molekülü, hücre zarı içinde sabit
bir yapı değil hareketli bir yapıdır. Aynı yerdeki efektör makromoleküller ile (enzimler veya iyon kanalları
gibi) bu rastgele yapılan hareket sırasında çok kısa süre kenetlenerek onları etkinleştirir. Reseptörlerin agonist madde tarafından etkilenmesi bu yapıların çoğunlukla uyarılmasına ve bazen de baskılanmasına sebep
olur. Bu teoride reseptör, düzenleyici alt birim ve enzim ‘den oluşan 3’lü sistem vardır. Enzim çoğu kez
AS, bazen de GS ’dır. Düzenleyici alt birimin birisi
stimülatör-uyarıcı ve diğeri de inhibitör-baskıcı olmak
Mobil reseptör teorisi
Düzenleyici alt birim, diğer iki iki alt birimden birisi veya aynı anda ikisiyle kenetlenebilir; reseptör
hücre zarının dış, diğerleri de iç yüzüne doğru
yerleşmiştir. Reseptör sonrası olayların başlayabilmesi için ilacın reseptörle birleşmesi yanında, düzenleyici proteinin GTP ile bağlanması ve reseptörle kenetlenerek etkinleşmesi gerekir. Bu 3 olay
meydana geldikten sonra düzenleyici protein reseptörden ayrılır ve enzimle kenetlenerek onu
etkinleştirir. GTPaz tarafından GTP’nin hidrolizi
sonucu da düzenleyici alt birim enzimden ayrılır,
böylece enzim etkinliği sona erer.
Mobil reseptör teorisi
Bu teoriye göre, reseptör molekülleri etkisiz durumdayken hücre zarının akışkan ortamında enzimlerden veya diğer yapılardan ayrı dururlar ve
serbestçe hareket ederler. Burada reseptör molekülünde suyu sevmeyen grupların bulunması
kendilerinin zarın lipid tabakasında tek başlarına
kalmalarını kolaylaştırır. Ortamda antagonist bir
maddenin bulunması ve bunun da reseptörle kenetlenmesi halinde, reseptörün suyu sevmeme
özelliği artabilir. Bu sebeple reseptörün antagoniste bağlanmış olması onun ayrı durmasını daha
da kolaylaştırır.
İlaçların Etki Mekanizmaları
İlacın belirli bir biyolojik yapıdaki etkisinin nasıl
oluştuğunun bilinmesi, canlıda o etkiyi elde etmek
için ilacın rasyonel ve bilinçli bir şekilde
kullanılmasına olanak verir.
İlaların etkileri ve etki şekilleri in vivo ve in vitro
olarak incelenir. İn vitro yöntemlerde izole organ,
doku, hücre kültürü, ham doku veya hücre
homejenatları, bu homojenatların fraksiyonları
veya kısmen ya da tamamen arıtılmış enzimler,
reseptörler ve diğer makromoleküller kullanılır.
İn vivo ve in vitro deneylerde ilaçların etkisi
farklı bulunabilir.
1. İn vivo durumda organ, homeostazisi sürdürmeye çalışan fizyolojik kontrol mekanizmalarının
etkisi altındadır; ilacın organda veya başka bir
yerde oluşturduğu direkt etki, bu mekanizmaları
aktive veya deaktive ederek ikincil etkilerin doğmasına ve primer etkinin modifiye edilmesine ya
da maskelenmesine neden olabilir.
İn vitro durumda, homeostatik mekanizmalarla
kontrol söz konusu değildir ve ilacın direkt etkisi
bozulmaksızın ortaya çıkar (noradrenalin-kalp atış
hızı)
İn vivo ve in vitro deneylerde ilaçların etkisi
farklı bulunabilir.
2. İn vivo durumda bazı organlar ve diğer yapılar
sinirsel veya humoral faktörlerin (hormonlar gibi)
tonik etkisi (baskısı) altındadır. İn vitro ortamda
organ bu baskıdan kurtulmuştur. Örneğin in vivo
deneylerde alfa-adrenerjik reseptör blokörleri
damarları genişletirler, fakat in vitro deneylerde
bunu yapmazlar; çünkü bu durumda organlar
üzerinde sinirsel veya hormonal büzücü sempatik
tonus bulunmaz.
İki ilacın etki mekanizmasının aynı
olması onların her zaman aynı etki
kalıbını oluşturmalarını gerektirmez. Bu
durumun başlıca nedeni ilaçların
vücutta dağılım kalıplarının farklı
olmasıdır.
Bunun anlamı; aynı mekanizmayla etki
yapan ilaçların yapılarını değiştirmek
suretiyle dağılım kalıplarını değiştirmek
ve böylece etki kalıplarının farklı
olmasını sağlamak mümkündür.
İlaçların Genel Etki Mekanizmaları
1. Etki, ilacın fiziksel veya kimyasal bir özelliğine bağlı
olabilir;
Osmotik diüretikler, tuzlu sürgütler fiziksel,
Antiasid ilaçlar (AlOH, NaHCO3 kimyasal etki
2. İlaçlar, vücutta çeşitli yapılarda belirli fizyolojik fonksiyonların veya patolojik olayların oluşmasında aracılık
eden enzimleri engelleyerek veya etkinliğini arttırarak bu
fonksiyonların değişmesi sonucu etki oluşturabilirler;
Neostigmin, fizostigmin AcE enzimini,
Ksantin türevleri, papaverin, dipiridamol fosfodiesterazı,
digital glikozidleri kalp kası hücrelerinin zarlarında
bulunan Na, K-ATPaz’ı engellerler veya noradrenalinin
AS’ı etkinleştirmesi
İlaçların Genel Etki Mekanizmaları
3. İlaç, antimetabolit olması nedeniyle etkili olabilir;
Enzimlerin aktif kısımları olan koenzimler, inorganik katyonlardan
veya oldukça basit bir yapıya sahip organik maddelerden ibarettir.
Bu organik maddeler ya organizma tarafından sentez edilirler ya
da başka organizmalar tarafından sentez edilmiş halde besin içerisinde dışarıdan alınırlar. Koenzimler ve enzim substratları biyokimya yönünden metabolit olarak adlandırılır. Hücrenin canlılığı ile
ilgili çeşitli metabolik olaylarınnormal bir şekilde seyredebilmesi için bu maddelerin hücrede yeteri kadar bulunması gerekir. Vitamin
ve aminoasit gibi canlı vücudunda sentez edilmeyen ve besin
şeklinde mutlaka dışarıdan sağlanması gereken metabolitlere esansiyel metabolitler adı verilir. Metabolitlerin analogu olan bazı
sentetik maddelerhücre içindeki normal biyokimyasal olaylarda
onların yerini alırlar Böylece enzim bloke olur, işte bu maddelere
antimetabolit adı verilir.
Varfarin ve diğer oral antikoagulanlar vitamin K, sülfonamidler
PABA’nın antimetabolitidirler.
İlaçların Genel Etki Mekanizmaları
4. İlaçlar zardaki aktif taşınma sistemlerini engellemek
veya etkinleştirmek suretiyle etki oluşturabilirler;
Aktif taşınma sistemleri, bazı sinir uçlarında nöromediyatörün geri alınması, böbreklerde tubuluslardan Na, Cl,
Ca, glikoz, ürik asit ve diğer bazı endojen maddelerin
geri emilimi, uyarılabilir hücrelerde zarın iki yüzü arasında normal Na ve K dağılımının sürdürülmesi ve bağırsaktan çeşitli maddelerin emilmesi gibi olaylarda baş rolü
oynar.
Furosemid böbrek tubullerinde klorürün geri emilmesini,
probenesid ürik asidin geri emilmesini, kokain
katekolaminlerin geri emilmesini, omeprazol proton
pompasını bloke ederek HCL salgılanmasını engeller. D
vitamini ve paratiroid hormon, Ca’un ince bağırsaklardan
emilmesini ve böbreklerde proksimal-distal tubullerden
geri emilmesini arttırır.
İlaçların Genel Etki Mekanizmaları
5. İlaçlar, uyarılabilir hücrelerde zarın inorganik iyonlara
karşı geçirgenliğini değiştirmek suretiyle etkilerini
oluşturabilirler;
Uyarılabilir hücrelerin normal fonksiyonlarını
sürdürmeleri, Na, Ca, K ve Cl iyonlarının zarın iki
yüzü arasında onun geçirgenlik durumuna göre gidişgelişleri sayesinde olur. Bu iyonlar, kendilerine özgü
kanallar içinden pasif difüzyonla yoğunluk farkına
göre zarı geçerler.
Verapamil, nifedipin gibi ilaçlar Ca kanallarına,
tetrodotoksin, saksitoksin, akrep zehiri, deniz yıldızı
zehiri ve yerel anestezikler Na kanallarına bağlanıp
açılmalarını engellerken, grayanotoksin, veratridin,
akonitin ise Na kanallarına bağlanarak açık kalmasına
neden olurlar.
İlaçların Genel Etki Mekanizmaları
6. İkame (yerine koyma) esasına dayanan etki;
Vücutta yetersiz miktarda salıverilmesi veya
oluşması nedeniyle hastalığa neden olan
maddenin yerini tutacak veya miktarını
arttıracak ilaçlar verilerek tedavi yapılabilir.
7. İlaçlar, vücutta normalde inaktif durumda
bulunan bir maddeyi açığa çıkarıp, onu aktif
hale getirmek suretiyle etki yapabilirler.
Tiramin, amfetamin sitoplazmik NA’i,
ivermektinler GABA’yı, atropin, kürar, kodein
histamini açığa çıkarırlar.
İlaçların Genel Etki Mekanizmaları
8. İlaçlar, şelasyon yapmak suretiyle etki yapabilir
Şelasyon, metal iyonlarının organik moleküller
tarafından halka oluşturmak suretiyle bağlanması
olayıdır. Organik madde molekülünde metalle halka
yapan gruba “ligand grup” adı verilir. Ligandlar
genellikle –SH grubu ihtiva eden enzim veya
proteinlerdir. Metallerin hemen tamamı da bu etki
şekliyle hücrelerde hayati önem taşıyan bir çok
sülfihidrilli enzimin etkinliğini engeller. Şelasyon
yapıcı organik maddeler Ca- Na2-EDTA,
penisilamin, BAL ve desferrioksamin gibi ağır metal
zehirlenmelerinin tedavisinde kullanılan ilaçlardır.
İlaçların Genel Etki Mekanizmaları
9. İlaçlar, reseptörleri etkileyebilirler;
NA, ACH, dopamin, serotonin, histamin, glisin,
GABA, P maddesi, glutamik asit, endojen
opiyoid peptidler gibi nöromediyatörler sadece
belirli bir reseptör türünü, hatta onun alt-tipini
etkileyecek kadar seçici olabilirler. Bazıları ise
terapötik etkisinden sorumlu reseptör türü
yanında diğer tüğr reseptörleri de etkilerler ve
çeşitli yan etkilere neden olurlar. Bazı ilaçlar
nöromediyatörlere yapı itibariyle benzerler ve
onlara özgü reseptörleri etkileyerek onların
farmakolojik etkisini taklit ederler.
Hücre yüzeyinde yerleşmiş reseptörler, suda çözünen ve yeterli derecede lipofilik olmadığı için
hücre içine basit difüzyonla giremeyen amin,
amino asid veya peptid yapılı nöromediyatör,
hormon veya diğer endojen etkin maddelerin
özel olarak etkiledikleri reseptörlerdir. Bu reseptörler kendileri gibi hücre zarında bulanan efektör makromoleküllerle (özel enzimler, iyon
kanalları, pompalar) kenetlenebilirler. Reseptörün agonist tarafından etkinleştirilmesi bu efektör makromoleküllerin uyarılmasına ve bazen de
engellenmesine neden olur.
Özel enzimlerin etkinleşmesi: İkinci ulaklar adı
verilen kimyasal aracıların oluşmasına yol açar.
Reseptörlerle kenetlenebilen zar enzimleri; adenilat
siklaz (AS), gunilat siklaz (GS) ve fosfolipaz C’dir.
En yaygını AS’dir. Bundan oluşan ikinci ulak
sAMP’dir.
Fosfolipaz C’nin etkinleşmesiyle fosfoinozitid
turnoveri hızlanır ve 2 kimyasal ulak oluşur;
diasilgliserol (DAG) ve inozitol trifosfat (IT3). DAG,
sitoplazmada protein kinaz C’yi etkinleştirirken bir
dizi fosforilasyon tepkimesini başlatır. IT3 ise
endoplazmik retikulumdan Ca salıverilmesini
arttırarak onun aracılığıyla etki yapar.
GS ise sGMP’yi oluşturur.
İyon kanalları: Hücre yüzeyindeki
reseptörlerin zarda kenetlendikleri
kanallar, Na, Ca, Cl ve K
kanallarıdır. Kalpte beta-adrenerjik
reseptörlerin etkinleşmesinin
neden olduğu fizyolojik ve
farmakolojik etkilere kısmen Na ve
Ca kanallarının açılması aracılık
eder.
Aktif taşınma sistemleri (pompalar): Bazı hücre
türlerinde insülin kendi reseptörünü etkinleştirerek hücre içine glikoz taşınmasını arttırır.
Steroid hormonlara özgü sitoplazma içindeki reseptörler, kendilerine uyan maddelerle
kompleks oluştururlar. Bu kompleks çekirdek
zarını geçer (translokasyon) ve DNA molekülü
üzerinde kendine uyan regulatör geni etkileyerek, onun yanındaki gende RNA polimeraz enzimi tarafından yapılan mRNA sentezini hızlandırır. Böylece hormon, hücre ribozomlarında özel
proteinlerin sentezini arttırarak tipik etkilerini
oluşturur.
DOZ-YOĞUNLUK İLİŞKİSİ
İlaçların etki oluşturabilmeleri için vücuttaki etki yerinde belirli
bir etkin yoğunluğun (EKEY) üstünde bulunmaları gerekir.
Yoğunluk bu değerin altına düştüğünde etki ortadan kalkar.
Etki yerindeki yoğunluk belirli bir sınıra eriştiğinde etki
maksimuma erişir. Yoğunluğun bu sınırın üzerine çıkması,
etkide artık daha fazla bir artmaya neden olmaz.
İlaç verildikten sonra belirli aralarla kan örnekleri alarak ilacın
belirli zamanlarda plazmadaki yoğunluğunu ölçmek mümkündür. Bu şekilde yapılan inceleme ile elde edilen değerler,
dikey eksende plazmadaki ilaç yoğunluğunu, yatay eksende
ise ilacın verilişinden itibaren (t=0) geçen zamanı gösterecek
şekilde hazırlanmış grafik kağıdı üzerinde işaretlenirse,
bunların aralarını birleştirmek suretiyle bir eğri çizilebilir. Bu
eğriye plazma ilaç yoğunluğu-zaman eğrisi adı verilir.
İlacın tek Doz Verilmesi Durumunda Plazma İlaç
Yoğunluğu-Zaman Eğrisi
Dİ yoldan ilaç uygulanması bir taraf bırakılırsa,
ilaç verildiği anda ve ondan sonraki dakikalarda,
plazmadaki ilaç yoğunluğu sıfırdır. Emilim
ilerledikçe yoğunluk yükselir ve nihayet bir
maksimum değere ulaşır. Bundan sonra yoğunluk
giderek azalmaya başlar. Elde edilen eğrinin
çıkan kısmında emilme hızı>atılma hızı,
maksimum noktada bu iki olayın hızı birbirine kısa
süre eşit olur. Eğrinin inen kısmında ise atılma
hızı>emilme hızı olur.
Şekil. Emilme ve atılma hızlarının karşılaştırılması
C
5
Emilme hızı>atılma hızı
4
Emilme hızı=atılma hızı
Emilme hızı<atılma hızı
3
Cmaks
Emilmenin bitimi
2
1
t
Tmax
Şekil. Dİ ve ağızdan uygulanan ilaçların etki süreleri
C
5
Dİ
4
Oral
3
2
EKEY
1
t
Dİ
oral
İlacın tek Doz Verilmesi Durumunda Plazma İlaç
Yoğunluğu-Zaman Eğrisi
*Plazma ilaç yoğunluğu-zaman eğrisinin kantitatif
değerlendirilmesinde ve karşılaştırılmalarında
farmakokinetik ve biyofarmasötik bakımdan 3
parametre önemlidir.
1. Cmax
2. Tmax
3. EAA
*Mide-bağırsak kanalından veya doku içinden
emilme hız sabitesi (ka) ile plazmadan atılmanın
hız sabitesi (ke) arasındaki orana göre eğrinin
şekli farklı olur.
Şekil. Emilme hız sabitesi ve atılma hız sabitesi arasındaki
ilişkiye göre eğrinin durumu
ka>>ke
C
ka=ke
ka<<ke
t
* İlacın emilme hızı sabit kalır ama
atılması hızlanırsa; Cmax ve Tmax
azalır.
* Atılma hızı sabit kalır, ama emilme
hızı artarsa Cmax artar, Tmax kısalır.
* Bir ilaç, belirli bir yoldan gittikçe
artan dozlarda verildiğinde, ilacın
Tmax değeri değişmez ama Cmax
artar.
Tekrarlanan Dozların Verilmesi Durumunda
Plazma-İlaç Yoğunluğu Zaman Eğrisi
İlacın tek bir dozunun plazmada sağladığı yoğunluk zamana bağlı olarak azalır. Yinelenen uygulamada, ilk dozdan sonraki dozlar, kendisinden öncekinin sağladığı plazma düzeyi sıfıra yaklaşmadan çok önce verilecek biçimde
interval saptanır. Böylece bir dozun emilmesi ile dolaşıma giren ilaç, öncekinin kalan plazma yoğunluğu üzerine
eklenir. Bu nedenle, plazmadaki ilaç yoğunluğu yinelenen doz sayısı arttığında giderek yükselir. İlacın atılma
hızı yoğunluk ile orantılı olarak arttığından nihayet öyle
bir yoğunluk düzeyine ulaşılır ki bunda T intervali esnasında vücuttan atılan ilaç miktarı ilacın dozuna eşittir. Bu
plazma yoğunluğuna plato veya kararlı durum yoğunluğu
(Css) adı verilir.
Tekrarlanan Dozların Verilmesi Durumunda
Plazma-İlaç Yoğunluğu Zaman Eğrisi
* Css durumunda ilacın plazma düzeyinin platoya eriştiği
söylenir ve plazma yoğunluğu minimum bir değer ile
maksimum bir değer arasında iniş-çıkış gösterir. Bu iki
değerin ortalaması ortalama kararlı durum yoğunluğunu
verir.
* Yinelenen ilaç verilişinde pratik yönden önemli olan 2
parametre; kararlı durumdaki yoğunluğun büyüklüğü ve
bu yoğunluğa erişmek için geçen süredir.
* Kararlı durumdaki yoğunluk ilacın EKEY değerinin
üzerinde olmalıdır, ama zehirli yoğunluk düzeyine fazla
yaklaşmamalıdır.
Tekrarlanan Dozların Verilmesi Durumunda
Plazma-İlaç Yoğunluğu Zaman Eğrisi
Ortalama yoğunluğun etrafındaki dalgalanmaların
genişliği, doz intervali (T) ile ilacın atılma yarı ömrü
arasındaki orana göre değişir.
T, t1/2’ye göre uzun olursa dalgalanmalar artar. T’nin ve
buna paralel olarak dozun azaltılması, dalgalanmaların
genliği azaltır.
T , t1/2’den daha uzun olmazsa dalgalanmalar genellikle
ufak olur.
Klinik uygulamada T, ne hastayı taciz edecek kadar kısa,
ne de dalgalanma büyük olacak şekilde uzun seçilmelidir.
Bir ilacın sağaltım indeksi küçükse dalgalanmaların
büyüklüğü tehlikeli olur. Böyle bir ilaç Dİ infüzyonla
verilmelidir.
Kararlı Durum Yoğunluğuna Ulaşma Hızı
(Birikme Hızı)
Yinelenerek yapılan ilaç sağaltımı sırasında etkinin
ortaya çıkması için geçen süre anlamına gelen bu
değer ilacın t1/2 ve atılma hız sabitesine (ke)
bağımlıdır. İlacın uygulanma sıklığı pek etkili
olmaz.
İlacın yarı ömrüne eşit aralıkta verilmesi
durumunda, 4-6 doz uygulamasından sonra
kararlı durum yoğunluğuna (%88-97) erişilir; yani
bu süre biyolojik yarı ömrün 5 katı olarak
alınabilir.
Yükleme Dozu
Belirli bazı ilaçların (atılma yarı ömrü uzun
olanlar) yinelenerek verilmeleri halinde,
plazmadaki yoğunluklarının plato düzeyine
ulaşması için geçen süre fazla uzun olabilir. Bazen
hastanın klinik durumu derhal plato düzeyine
çıkılmasını gerekli kılar. Bu durumlarda ilaç önce
yükleme dozunda verilir ve sonra, doz intervali
esnasında atılanı karşılayacak kadar olan idame
dozunda ilaç verilerek tedaviye devam edilir.
DOZ-ETKİ ve YOĞUNLUK-ETKİ İLİŞKİLERİ
DOZ
Farmakokinetik
Yoğunluk
Farmakodinami
Etki
Doz-Etki İlişkisinin kantitatif
olarak incelenmesi 2 türlü doz
kavramına göre yapılır;
1. Kademeli doz-etki
2. Kuvantal doz-etki (hep veya
hiç)
Kademeli doz-etki ilişkisi
Bu ilişkiye göre oluşan etkinin şiddeti, hedef yapıda
işgal edilen reseptörlerin sayısıyla doğru orantılıdır.
Maksimum değerde bir etkinin oluşması
reseptörlerin tamamının kapatılmasının veya
uyarılmasının bir sonucudur.
Doz, sabit katlar şeklinde arttırılırsa etki şiddetinde
de artış olur. Ama etkinin artışı doz artışıyla orantılı
değildir; yani dozun 2 kat arttırılması etki
şiddetinde aynı artışa yol açmaz. Böyle bir şey
olsaydı doz-etki eğrisinin düz bir çizgi olması
gerekirdi.Bu ilişkinin grafik üzerinden anlatımı şu
şekilde olur.
Hiperbol şeklindeki yoğunluk- etki eğrisi
Etki
(%)
Yoğunluk (µmol/L)
Sigmoid şeklindeki yoğunluk- etki eğrisi
Etki
(%)
Log yoğunluk (M)
Doz etki ilişkisinin grafiği çizilirken kural olarak
doz veya yoğunluğun logaritması alınır.
Böylece elde edilen eğri hiperbol şeklinde değil
sigmoid (S) şekilde olur. Bunun başlıca 2 yararı
vardır;
1. Grafiğin enini, yani yatay ekseni daraltır.
2. Sigmoid eğrinin, maksimum etkinin
%20’sine eşit etki oluşturan yoğunluktan
%80’ine eşit etki oluşturan yoğunluğa kadar
olan kısmında (orta kısmında) etki lineer bir
fonksiyondur. Biyolojide sonuçların lineer
ilişkiye indirgenmesi ,inceleme ve karşılaştırma
yönünden yarar sağlar.
Kuvantal doz-etki ilişkisi
İncelenmesi istenen farmakolojik etkinin hep ya da hiç
şeklinde olduğu özel durumlarda kademeli doz etki
ilişkisi söz konusu olmaz.
Örnek: baş ağrısının geçirilmesi, kusmanın geçirilmesi,
çırpınmaların önlenmesi, hayvanı öldüren dozun
belirlenmesi gibi
Kuvantal doz etki ilişkisi tek bir birey üzerinde değil çok
sayıda birey üzerinde incelenir.
Burada ilacın Cmax belirlenemez, ilaca karşı duyarlılığın
bireyler arasındaki değişkenliği hakkında bilgi
edinilebilir ve ED50 değeri saptanır. Veya LD, TD gibi
değerler ölçülebilir.
İlacın Etki Gücü (Potensi)
Bir ilacın etki gücü diğer bir ilaca göre belirlenir.
Aynı şiddetteki etki türünü, daha küçük dozuyla
oluşturan ilaç diğer ilaca göre daha güçlüdür. Yani
EC50 veya ED50 değeri düşük olan ilaç, bu değeri
yüksek olan ilaca göre daha güçlüdür.
İdeal olarak güç karşılaştırma kademeli doz-etki
ilişkilerine bakılarak aynı reseptöre etki yapan
ilaçlar arasında yapılır; bunların log-doz eğrileri
paraleldir. İlacın etki gücü ile oluşturduğu
maksimum etkinin(Emax değeri) bir ilişkisi yoktur
İlacın Efikasitesi
Bunun göstergesi, ilacın maksimum etkisi (Emax
değeri)’dir. Buna göre maksimum etkisi düşük olan
ilacın efikasitesi de düşüktür. Bir ilacın diğer ilaca
göre efikasitesi düşük olduğu halde, gücü daha fazla
olabilir. Bunun tersi de mümkündür.
İlaçların kademeli doz etki ilişkilerine bakarak onların
gücü ve efikasitesi hakkında bilgi edinilebilir. Fakat
kuvantal doz-etki ilişkilerine bakarak sadece güçleri
hakkında bilgi edinilebilir.
Klinikte efikasitenin pratik değeri vardır. Terapötik
etkinliği arttırmak için, efikasitesi yüksek olan ilaç
tercih edilir.
A
B
D
Güç
A>C>B>D
C
Etki
(%Emax)
Efikasite
A=B=D>C
Doz
İlacın Vücuttaki EKEY, Etki Derecesi ve
Seçiciliği
*İlaçlar hangi yoldan verilirse verilsin plazmadaki
yoğunlukları EKEY’un üzerine çıkabilmelidir. Bir
ilacın genellikle tek bir etkisi değil, birkaç çeşit
etkisi vardır. Her bir etki için ayrı bir EKEY değeri
vardır.
* Bir ilacın farklı etkilerinin başlama süresi ve
devam süresi de farklı olur. İlacın Cmax’u, EKEY’in
ne kadar üstündeyse ilacın etki derecesi veya
şiddeti de o kadar fazla olur.
İlacın Vücuttaki EKEY, Etki Derecesi ve
Seçiciliği
* İlacın seçiciliği, kural olarak istenilen etkiyi oluşturan dozu ile istenmeyen bir etkiyi oluşturan dozu arasındaki farka bakarak belirlenir. Eğer istenmeyen etki, ilaç tarafından farklı reseptörlerin
etkilenmesine bağlı ise bu iki tür etkiye ait dozetki ilişkileri farklı olur. İlacın istenen etkisi ile ilgili
ED50 değeri, istenmeyen etkisi ile ilgili aynı
değerden ne kadar küçükse ilaç o kadar seçicidir.
İlacın Vücuttaki EKEY, Etki Derecesi ve
Seçiciliği
* Bazen toksik etki, ilacın istenilen etkisinin sadece şiddetlenmiş şeklidir. Bu durumda istenilen etki, ilacın doz-etki eğrisinin alt kısmını, toksik etki
ise üst kısmını temsil eder, doz-etki eğrisi yatıksa
böyle bir ilaç oldukça seçici olma şansına sahiptir.
* İlacın plazmadaki yoğunluğunun EKEY ile minimum toksik yoğunluk arasındaki alanda kalması
gerekir. Bu, ilacın terapötik indeksine uyan güven
aralığıdır ve terapötik pencere olarak adlandırılır.
Bazı ilaçlarda bu alan dardır. Bunların dozu iyi
saptanmalı, yoksa toksik olabilirler.
İlaçlar Arasındaki Etkileşmeler
Oluş şekillerine göre;
1. Farmasötik etkileşmeler
2. Farmakodinamik etkileşmeler
3. Farmakokinetik etkileşmeler
Farmasötik etkileşmeler
* Vücut dışındaki ilaçlar arasındaki geçimsizliktir.
* Fiziksel veya kimyasal olarak erime, ergime,
çökme, yükseltgenme, indirgenme, yeni bileşk
şekillendirme gibi tepkimeler olabilir.
Fiziksel geçimsizlik örnekleri;
* Havadan nem kaparak yumuşayan, sulanan
veya sıvı haline geçebilen sodyum iyodür,
kalsiyum klorür gibi maddeler paket veya kaşe
halinde hazırlanmamalıdır.
Farmasötik etkileşmeler
* Ayrı bulunduklarında katı, ama bir araya getirildiklerinde sulanan veya sıvılaşabilen timol, antipirin,
antifebrin, kinin tuzları, mentol, fenol gibi maddeler
bir araya getirilmemelidir.
* Tentürler üzerine su katıldığında çökerler.
Kimyasal geçimsizlik örnekleri;
* Kolay O alabilen kükürt, fosfor alkol, aldehid gibi
maddeler kolay O verebilen Cl, Br, H2O2, KMnO4 gibi
maddelerle bir araya getirildiklerinde şiddetli
tepkimeler, patlama ve parlama oluşabilir.
* İyot ve bileşikleri, NH3 ile patlayıcı azot iyodür
şekillendirir.
Farmasötik etkileşmeler
* Organik maddeler civalı bileşikleri indirgerler.
* Alkaloidler tanen vb maddelerle çökerler.
* Potasyum iyodür ve civanın bir araya getirilmesi
sonucunda oluşan civa iyodür son derecede
zehirlidir.
Farmakodinamik Etkileşmeler
Aynı yönde
Aksi yönde
Fizyolojik
İlave etki Potensiyalizasyon
Kimyasal
Farmakolojik
İlave etki (Additif=Summasyon)
Aynı etki çeşidini meydana getiren 2 ilacın belli
doz oranlarında bir araya getirildiklerinde
oluşturacakları toplam etkinin, bu maddelerin tek
başlarına aynı dozlarda yol açtıkları etkilerin
cebirsel toplamına eşit olması durumudur.
Örnekler;
* Alkol, barbitüratlar ve diğer uyku ilaçları (MSS)
* Aminoglikozid antibiyotikler, grizeofulvin ve
işeticiler (kulak ve böbreklere istenmeyen etki)
Potensiyalizasyon (Etki Güçlenmesi)
İki ilacın birlikte kullanılmasıyla oluşan etkinin
şiddeti kendi bireysel etkilerinin toplamından fazla
ise bu durum etki güçlenmesi olarak tanımlanır.
İki ilacın etkin olması gerekmez.
Örnekler;
* Sülfonamid-trimetoprim, ampisilin-sulbaktam,
amoksisilin-klavulanik asit,
* Skopolamin, morfinin etkisini MSS’de arttırır.
* MAO’nun etkinliğini engelleyen ilaçlar ile tiramin
ve efedrinin etkinliği artar.
Fizyolojik etki zıtlığı
Farklı farmakolojik etkileri olan ilaçlar arasında görülen bir etki zıtlığıdır; yani bir ilacın etkisinin ayrı reseptör veya mekanizmalarla etkiyerek aksi yönde etki
oluşturan bir diğer ilaç tarafından ortadan kaldırılmasıdır.
* Damarları daraltan ilaçlarla genişleten ilaçların bir
arada kullanılması,
* Aspirinin furosemidin işetici, sodyum atıcı ve kan
basıncını düşürücü etkisini azaltır.
* Östrojen içeren gebelik önleyici maddeler,
kumarinin etkisini arttırır (pıhtılaşma proteinlerinin
sentezini artırarak
Farmakolojik Etki Zıtlığı
Aynı reseptör veya mekanizma ile etkiyen ileçler
arasındaki zıt yönde olan ilaç etkileşmesidir.
Bu tür etkileşmede antagonistin reseptöre
bağlanması doğrudan bir etki oluşturmaz. Ama
denge aksi yönde çalışan sistemlere doğru gider.
Farmakolojik etki zıtlığı antagonistin reseptöre
dönüşümlü veya dönüşümsüz bağlanmasına göre
yarışmalı ve yarışmasız diye iki şekilde oluşur.
Farmakolojik Etki Zıtlığı
Yarışmalı antagonizma: Agonist veya antagonistin
aynı reseptör için aralarında yarışması sonucu olur.
Bağlanma dönüşümlüdür ve etkinin şiddeti ilacın
yoğunluğuna bağlıdır.
Morfin
nalokson ve nalorfin
Sülfonamidler
PABA
Yarışmasız antagonizma: Reseptör-antagonist bağlantısı ya en başından dönüşümsüzdür ya da bağlantı
önce dönüşümlüdür ama sonradan molekülde oluşan
kimyasal bir değişiklik sonucu dönüşümsüz hale gelir.
Alfa adrenerjik reseptör
fenoksibenzamin
AkE
organik fosforlu bileşikler
Kimyasal Etki Zıtlığı
Vücutta agonist ve antagonistin kimyasal bir
tepkimeyle birleşmesi olayıdır. Bu tür
etkilşemede antagonist madde antidot olarak
bilinir.
Ayrıca ilaç ve diğer maddelerin vücutta
uğradıkları, özellikle birleşme tepkimeleri olmak
üzere değişikliklere de kimyasal etki zıtlığı olarak
bakılabilir.
Farmakokinetik Etkileşmeler
Bir ilacın diğerinin emilmesini, BT’unu, dağılmasını ve
atılmasını değiştirmesiyle oluşur ve genellikle ilacın etki
yerinden uzakta gerçekleşir.
Emilme düzeyindeki etkileşmeler; bir ilaç diğerinin uygulandığı yerden emilme hızı ve oranını ve sonuçta da
vücut sıvıları ve etki yerindeki yoğunluğunu değiştirerek
etkisini azaltıp-çoğaltabilir. Yerel anesteziklere adrenalin katılması, mide-bağırsak pH’sının değiştirilmesi, sindirim kanalından aynı taşıma sistemi ile emilen ilaçların
birlikte verilmesi (fenitoin-folikasit, neomisin-glikoz,
tiamin,demir-kobalamin), sindirim kanalında tepkimeye
giren ilaçların bir arada verilmesi (Ca-tetrasiklinler, Mg
trisilikat-demir,digoksin ve fenotiazinler)
Farmakokinetik Etkileşmeler
Dağılım düzeyindeki etkileşmeler: Proteinlerde
aynı yere bağlanarak taşınan ilaçlara arasında
görülür.
Aspirin, naproksen gibi ağrı kesiciler, kan şekerini
düşüren ilaçlar, kloralhidrat ve sülfonamidler
kumarin türevlerinin etkinliğini arttırırlar.
Vitamin K, sülfonamidler, penisilin, aspirin ve
diğer asit nitelikli ilaçlar yeni doğmuş olanlarda
plazmada bağlı bilirubini serbest bırakarak ölüme
yol açabilirler
Farmakokinetik Etkileşmeler
BT düzeyinde etkileşmeler: Sağaltımda kullanılan iki
ilaçtan birisi diğerinin BT’una giren enzimlerin sentezini arttırarak-azaltarak vücuttaki dağılımı, etki süresi
ve şiddetini değiştirebilir.
Enzim etkinliğinin artması: ME’in etkinliği sağaltımda
kullanılan bir çok ilaç veya çevre kirleticisi ile artabilir
Fenobarbital tipinde ve kanserojenik PAH tipinde
artış olabilir.
Fenobarbital türünde sitokrom P-450, sitokrom P-450
redüktaz ve ilaç metabolizmasına giren diğer enzimlerin sentezi arttığından çok sayıdaki maddenin BT
hızında önemli değişiklikler şekillenir.
Farmakokinetik Etkileşmeler
PAH türünde (bunun temsilcisi 3-metilkolantren),
artışta az sayıdaki sitokrom P-450 enzim çeşidi
etkilenir; sitokrom P-450 redüktaz etkilenmez.
Dolayısıyle bu türden etkileşmede BT’u değişen
madde sayısı azdır. (2,4,5-T’de bulunan dioksin µg
düzeyinde bile bu artışa yol açabilir)
Bir ilaca uzun süreyle maruz kalınması diğer
maddeler yanında kendisinin BT’una giren
enzimlerin sentezini de artırır (otoindüksiyon).
Alkol ve barbitüratlar devamlı kullanıldıklarında
vücutta biyokimyasal dirence neden olurlar.
Farmakokinetik Etkileşmeler
Enzim etkinliğinin azalması: ME sentezini
baskılayarak diğer ilaçların etkilerini artıran veya
azaltan çok sayıda ilaç vardır; kloramfenikol,
simetidin, dikumarol, disülfiram, MAO
inhibitörleri, makrolid antibiotikler ve alkol. Ayrıca
ağızdan kulanılan gebelik önleyici maddeler ve
bazı androjenik ilaçlar ME’i zayıf da olsa
baskılarlar.
Farmakokinetik Etkileşmeler
Atılma düzeyinde etkileşmeler: Öncelikle
böbreklerde oluşur. Böbreklerde tubullerden
salgılanma ve geri emilme ile glomerüllerden
süzülme ve böbreklerden kan akımının artması
veya azalması şeklinde dikkat çeker.
İdrarın asitleştirilmesi için amonyum klorür,
askorbik asit ve metiyonin,
İdrarın bazikleştirilmesi için sodyum bikarbonat,
sodyum laktat ve asetazolamid kullanılır.
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER
1. Maruz kalmayla ilgili faktörler
a. Uygulama yolu, b. İlacın veriliş zamanı
2. İlaçla ilgili faktörler
a. Doz, b. İlacın farmasötik şekli ve taşıtı
c. İlacın fiziki durumu d. İzomer şekli
e. Serbest baz, asit veya tuz şeklinde bulunması
f. İlacın saflığı
3. Canlıyla ilgili faktörler
a. Tür, b. Cinsiyet, c. Vücut ağırlığı, d. Mizaç,
e. Kalıtım, f. Irk, g. Gebelik, h. Hastalık hali
4. Diğer faktörler (Isı, ışık, yükseklik, psikolojik durum..)
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER
Uygulama yolu; sindirim kanalında parçalandıkları
için kürar, doğal ve aside dayanıksız penisilinler,
tiroksin dışındaki hormonlar, gevişenlerde kalp
glikozidleri ve karaciğerde ilk geçiş etkisine maruz
kalan propranolol ve progesteron gibi ilaçlar oral
kullanılmazlar.
İlacın veriliş zamanı; vücuttaki biyolojik olaylar
gün içi ritim gösterir. Böylece gün içinde veriliş
zamanına göre ilaçların BT’u değişir. Uyku ilaçları
akşam uykuya, sabah ve gün içinde ise sakinleşmeye yol açarlar. Ayrıca açlık-tokluk da önemlidir.
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER
Doz; barbitüratlar küçük miktarlarda yatıştırıcı,
büyük dozlarda ise uykuya yol açarlar. Apomorfin
küçük dozda balgam söktürücü, büyük dozda
kusturucu, alkol az miktarda beyin kabuğunu
uyarır, fazla miktarda baskı yapar.
Farmasötik şekil ve taşıt; Sıvı ilaçlar katı
haldekilerden daha kolay emilirler. Mineral
yağlarla hazırlanan merhemlerin etkisi, hayvansal
yağlarla hazırlananlardan daha zayıftır.
Antiseptiklerin alkoldeki çözeltileri suyla
hazırlananlardan daha etkindir.
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER
İlacın fiziki durumu; bir ilacın etkisi partikül
büyüklüğünün küçülmesiyle artar.
İzomer şekli; İlaçların L-şekilleri D-şekillerine
göre daha etkindir. D-amfetamin, L-izomerine
göre MSS’yi daha güçlü uyarırken, SSS’ne etki
yönünden L-izomeri daha etkindir. Alfa-naftol,
beta-naftolden daha zehirlidir.
Serbest baz, asit veya tuz şekli; zayıf organik
asitlerin alkali metallerle (Na, K, Ca gibi)
yaptıkları tuzları (varfarin Na gibi) herhangi bir
pH’da asit şekline göre suda daha iyi çözünürler
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER
İlacın saflığı; bir ilaç ne kadar saf ve temizse
etkinliğinin o ölçüde güçlü olduğu kabul edilir.
Tür; hayvanlar arasında bulunan genetik ve
fizyolojik farklılık sonucunda ilaçların etkileri önemli
ölçüde değişir. Bir insanı öldürmek için yeterli kürar
bir kurbağayı öldürmez. Tavşanlar, ağızdan verilen
ve 10-15 insanı öldürebilecek miktarda atropine
dayanır. Kobaylar histamine duyarlı, fare ve rat
oldukça dirençlidir. Penisilin, kan-beyin engelini
geçtiğinden kobaylarda çok zehirlidir. Morfin,
aspirin (kedi), linkomisin (tavşan) bunlara örnektir.
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER
Cinsiyet; Erkeklik hormonları karaciğerde ME
sentezini arttırır, dişilik hormonları azaltır.
Dişilerde vücut yağ oranı erkeklerden daha
yüksektir.
Vücut ağırlığı; İlacın dağıldığı sıvı ve doku kesimi
bakımından önemlidir. Küçük cüsseli hayvanlar
ilaçlara iri yapılı olanlara göre daha iyi tahammül
ederler.
Yaş; Yeni doğmuş ve gençlerde ilaçların BT’u ve
atılmalarına ilişkin mekanizmalar yeterince gelişmemiş, yaşlılarda ise bunların etkinliği azalmıştır.
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER
Mizaç; Kloralhidrat soğuk kanlı atlarda sıcak
kanlılara göre daha etkilidir.
Kalıtım; Genetik yapı ilaçların BT’u, etki şekilleri
ve bir ölçüde de BT’la ilgili çeşitli enzimlerin
sentezinin arttırılması veya azaltılması bakımlarından hayvan türleri, ırkları ve hatta aynı ırkın
bireyleri arasında bulunan önemli değişikliklerin
sebebini oluşturur.
Irk; Collie ırkı köpekler ivermektine karşı kanbeyin engelinin fazla geçirgen olması nedeniyle
duyarlıdır.
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER
Gebelik;Fötal dolaşımın anne dolaşımına yakın
ilgisi sebebiyle ilaçların özellikle dağılım hacimleri
genişler. Karaciğerde BT yapan enzimlerin etkinliği ve burada değişikliğe uğrayan ilaçların safra
kanallarına atılması artar. Böbreklerden süzülme
ve atılma olayları da hızlanır. Gebelik ilerledikçe
plazma proteinlerinin oranı giderek azalır.
Gebelerde kullanılmaması gereken ilaçlar;
benzimidazol antelmentikler, kortikosteroidler,
prostaglandinler, salisilatlar, cinsiyet hormonları,
tetrasiklinler, bazı aşılar, griseofulvin, ketokonazol,
sitotoksik ilaçlar, ksilazin gibi…
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER
Hastalık hali; Şok ve kalp yetmezliği hallerinde,
dokular ve sindirim kanalından geçen kan miktarı
azalacağından ilaçların sindirim kanalından
emilmesi de azalır. Mide-bağırsak kanalı
hastalıklarında bağırsak kanalı ödemli
olduğundan, ilaçların emilmesi yine azalır; aynı
şey ödemli dokulara injeksiyonla uygulanan ilaçlar
için de geçerlidir. Karaciğer ve böbrekleri bozuk
olan bir hastada ilaçlar noprmal doz ve doz
aralıklarında kullanıldıklarında kan ve dokulardaki
yoğunlukları normalin üstüne çıkarak istenmeyen
etkilerin sıklığı ve şiddeti artar.
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER
Isı; Enerji harcanmasını arttıran sempatomimetik ilaçların istenmeyen etkileri çevre ısısıyla artabilir. Kurbağada kolşisinin zehirliliği 30 derecede 19 derecedekinin yaklaşık 400 katıdır.
Solunum yoluyla atılması azalacağı için karbon
tetraklorür düşük sıcaklıklarda daha zehirlidir.
Işık; Radyasyona maruz kalınması kan-doku
engellerini etkilediği, enzim sistemlerini
değiştirdiği ve normal atılma modellerini
bozduğu için ilaçların kinetiğinde değişiklikler
görülür.
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER
Yükseklik; Bu durum amfetaminin etki süresini uza-
tırken, striknin ve hekzobarbitalinkini kısaltır. Uyarıcı
bir madde olan amfetaminin 3000 m yükseklikte
kalpte yatışma bile yapar.
Oksijen azlığı; Bu durum köpeklerin izoproterenol ve
digitale duyarlılığını %15-20 oranında azaltır. Karbon
monoksite maruz kalınması barbitüratlarla anestezi
süresini uzatır.
Psikolojik durum; Plasebo tarafından oluşturulan ağrı
kesici etki opioid antagonistlerle önlenebilmek-tedir.
Bu durum plasebonun doğurduğu psişik uya-rının
vücutta salıverilen endorfin ve enkafalinlerden ileri
geldiğini gösterir.
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER
İlaca direnç (tolerans); Bazı ilaçlar uzun süre kullanıl-
dıklarında başlangıçta alınan cevabın giderek zayıfladığı ve aynı şiddette cevap alabilmek için ilaç dozunun giderek arttırılması gerektiği bilinmektedir; olay
vücudun ilaca direnci olarak bilinir. Oluş şekline göre
farmakokinetik ve farmakodinamik direnç diye ikiye
ayrılır
FK direnç; tekrarlanarak uzun süre kullanılan ilacın
kendisini BT’a uğratan enzimin etkinliğini ve sentezini
arttırmasıyla ilgilidir.
FD direnç; hücre veya reseptörlerin ilaçlara sürekli
şekilde maruz kalmaları sonucu o ilaçlara alışma veya
uyum göstermeleriyle ilgilidir.
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER
Psişik bağımlılık; Bir maddenin sürekli kullanılması
sonucu hastanın o maddenin etkilerine karşı psişik
bakımdan ileri derecede arzu hissetmesi halidir. İlaç
kullanımının kesilmesi kişide herhangi bir yoksunluk
belirtisine sebep olmaz; ama psişik bir huzursuzluk
doğurur.
Fiziki bağımlılık; Bir maddenin uzun süre kullanılması
sonucu vücutta etkilediği reseptörlerde veya reseptör
içi yapılarda meydana gelen değişiklikler sonucu
ortaya çıkar. İlacın kullanımı durdurulduğunda kişide
psişik ve somatik nitelikte ve dayanılmaz belirtilerle
seyreden yoksunluk belirtileri ortaya çıkar.
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER
Alışma; psişik bağımlılıkla ilgili bir durumdur.
İptila; kullanılan maddenin kesilmesi halinde şahıs
ciddi ve dayanılmaz tepkiler gösteriyor ve bu
maddenin verilmesiyle sakinleşiyorsa bu durum
iptila olarak bilinir.
Taşiflaksi; Bir maddenin arka arkaya verilmesiyle
dakika veya saatlerle ifade edilebilecek kadar kısa
bir sürede direncin ortaya çıkması halidir. Örneğin
amfetamin, tiramin, efedrinin NA salıverilmesine
yol açması ve nikotin, serotonin ve vazopressinde
olduğu gibi.
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER
Duyarsızlaşma(Desensitizasyon); Vücut dışındaki
incelemeler sırasında organ veya dokuda görülen
akut direnci ifade eder.
Aşırı duyarlılık (idiyosinkrazi); ilaca karşı duyarlılık
olayı doğuştan veya sonradan kazanılmış olabilir.
Aşırı duyarlılık, bir ilacın kullanılmasını takiben
hastanın göstermiş olduğu normal olmayan tepki
olarak tanımlanır.
İLAÇLARIN İSTENMEYEN ETKİLERİ
Hastada oluşturulması istenen etkilerin hepsi
yararlı ve istenmeyen etkiler ise zararlı etkiler
olarak tanımlanır. Zararlı etkiler; ilacın normal
sağaltım dozunun kullanılması sırasında
karşılaşılan etkilere yan etkiler, sağaltım dozu
üzerindeki miktarların uygulanması sırasında
oluşan etkilere ise zehirli etkiler adı verilir.
İLAÇLARIN İSTENMEYEN ETKİLERİ
Zehirli Etkiler
Yalın
a. Görevsel
Allerjik
Tepkimeler
b. Biyokimyasal
a. Tip I
c. Yapısal
b. Tip II
d. Özel
c. Tip III
1. Karsinojen
2. Mutajen
3. Teratojen
d. Tip IV
İdiyosinkratik
tepkimeler
Yalın Zehirli Etkiler
Kullanılan miktarlarına göre ortaya çıkar ve
kendilerini farmakolojik etkilerinin şiddetlenmiş
şekliyle gösterirler. Oluş mekanizması biraz
abartılmış olması dışında farmakolojik etki şeklinin
hemen hemen aynısıdır.
Görevsel (farmakodinamik) zehirli etkiler; İlaçların
doz fazlalığı veya hastaların duyarlılığı sonucu
ilacın etkisinin beklenenden daha şiddetli biçimde
ortaya çıkması durumudur.
Yalın Zehirli Etkiler
Biyokimyasal ZE; İlaçların plazma ve dokularda
enzim etkinliği ile elektrolit yoğunluğu, kan
şekeri, hormonlar, safra renkli maddeleri, kretain,
keton cisimcikleri, üre, ürik asit gibi maddelere
yönelik etkileridir.
Yapısal ZE; İlaçların doku veya hücre düzeyinde
yol açtıkları şekil bozukluklarıyla ortaya çıkar.
Yalın Zehirli Etkiler
Özel ZE;
1. Karsinojenik etki; DNA’nın yapısındaki bozukluk
sonucu, hücrelerin yeteri ölçüde farklılaşmadan
kontrolsuz ve hızlı bir şekilde çoğalmasıyla kendini
gösteren bir durumdur.
2. Mutajenik etki; Radyasyon da dahil, çeşitli
maddelerin hücre DNA’sında yaptıkları kalıcı
değişikliklere mutasyon (genotoksik etki) denir.
3. Teratojenik etki; İlaçların anne kanından plasenta
yoluyla yavrunun dolaşımına girmesi sonucu yavruda
şekil bozuklukları veya noksan gelişme şeklinde
kendini gösteren bozukluklardır.
ALLERJİK TEPKİMELER
Kimyasal bir maddeye ikinci kez maruz kalınması
sonucu gelişen bir tepkidir. Küçük molekül ağırlıklı
maddelerin allerjik tepkimelere yol açabilmeleri
için kendileri veya metabolitlerinin vücutta önce
proteinlerle birleşerek antijenik bir bileşik(hapten,
yarım antijen) oluşturmaları gerekir. Bu antijene
maruz kalınmasını takiben 1-2 hafta içinde
antikorlar şekillenir; işte söz konusu maddeye
belirtilen bu sürelerden sonra tekrar maruz
kalınması halinde allerjik belirtilerle giden antijenantikor tepkimeleri görülür. Allerjik tepkimeler
doza bağımlı değildir.
ALLERJİK TEPKİMELER
Tip I Allerji (Anaflaktik tepkimeler); Bunlara IgE tipi
antikorlar aracılık eder. Allerjene maruz kalınmasını
takiben hemen ortaya çıkarlar (besin allerjisi, rinit,
astım, ürtiker gibi).
Tip II tepkimeler (sitolitik tepkimeler); hem IgG hem
de IgM antikorlar aracılık eder. Bunlara en duyarlı
organ dolaşım sistemindeki kan hücreleridir;
metildopanın sebep olduğu hemolitik anemi,
sülfonamidler, kloramfenikol, novaljin vb maddelerin
sebep olduğu granulositopeni gibi. İlaçlara karşı
şekillenen bu tepkimeler etkenin uzaklaştırılmasını
takiben birkaç ayda kendiliğinden kaybolur.
ALLERJİK TEPKİMELER
Tip III tepkimeler (Arthus tepkimeleri); Ig G antikor-lar
aracılık eder. Büyük antijen-antikor bileşikleri olu-şur;
şekillenen bu bileşikler damar endotellerinde ko-layca
çökerek serum hastalığı diye bilinen hücreler i-çin
yıkımlayıcı nitelikte yangıya sebep olur. Bu tepki-meler
6-12 gün sürer ve etkenin uzaklaştırılmasını takiben
kaybolurlar. Sülfonamidler, penisilinler, iyodürler serum
hastalığına yol açabilirler
Tip IV tepkimeler (hücre aracılı tepkimeler); Gecikmiş
aşırı duyarlılık tepkimeleri olarak da bilinen bu duru-ma
duyarlı T lenfositleri ve makrofajlar aracılık eder. Temas
dermatiti oluşturan krom bileşikleri, nikel, neomisin,
organik civa, antihistaminikler gibi..
İDİYOSİNKRATİK TEPKİMELER
Canlıda genetik bir noksanlık veya farklılık sonucu
herhangi bir maddeye karşı gelişen istenmeyen
tepkime olarak tanımlanır.
Karaciğerde N-asetil transferaz noksanlığı sonucu
asetillenme ile metabolize olan izoniazid,
sülfonamidler gibi ilaçların BT’unun zayıflaması;
UDP-glukoronil transferaz noksanlığı sonucu
glukuronik asitle birleşme tepkimesinin olmaması;
mHb reduktaz noksalığı sonucu nitritlerle Hb’nin
kolayca mHb’e yükseltgenmesi gibi
Download

ilaçların etkileri ve etki şekilleri