İlaçların Biyolojik Membranları
Geçiş Mekanizmaları
İlaçların uygulama bölgelerinden emilimi,
organizma içinde yayınımı,
biyotransformasyonu ve vücuttan atılımı
evreleri ilaçların metabolizması olarak
bilinir. İlacın anılan evrelerden geçebilmesi
için molekülün vücutta aşması gereken
birçok engel ve katetmesi gereken uzun bir
yol vardır. Sözü edilen engeller biyolojik
membranlar olarak adlandırılan doku, organ
(intestinal epitel, vasküler endotel, renal
tübül epitelleri gibi) ve bunları oluşturan
hücrelerin membranlarıdır.
Örneğin oral yolla verilen bir molekülün
emilimi iki engelin aşılmasıyla
gerçekleşir.
1. Mide ya da barsak çeperi yani digestif
endotelyum,
2. Gastro-intestinal mukozayı kanlandıran
kapiller damar çeperleridir (vasküler
endotelyum).
Molekülün vücuttan atılabilmesi için de
glomerülleri, renal tübülleri aşabilmesi ya
da hepatosider tarafından safraya
algılanması gerekir.
Biyolojik Membranların Yapısı
Hücre membranı moleküllerin biyolojik bir yapıdan
geçişlerinde en önemli engel (bariyer)
konumundadır.
Yapılan analizler sonunda hücre membranlarının,
oranları küçük farklılıklar göstermesine rağmen,
lipit (fosfolipit, kolesterol) ve proteinlerden
(glikoprotein) oluştuğu gösterilmiştir. Bu
bileşenlerin yerleşimi mozaik tarzındadır:
Fosfolipider iki katman halinde ve hidrofil (su
seven) grupları dış yüzeye, hidrofob (sudan
korkan) grupları ise iç yüzeye gelecek şekilde
yerleşmiş, proteinler de membranın her iki
yüzeyini birleştirebilecek ve yüzeylerden taşacak
şekilde (globüler) dağılmış durumdadır.
Ayrıca, bu yapı içerisinde, yüzeyin çok
küçük bir bölümünü oluşturan,
membranın su fazı olarak düşünülen ve
her iki yüzeyi birleştirebilen kanalcıklar
(por, porus, iyon kanalları) bulunur.
Biyolojik membranlardan geçiş üç
mekanizmayla olur;
1. Pasif (basit) difüzyon (Pasif
transport)
Çoğu ilaç için temel mekanizmadır.
Molekülün lipoprotein katmanına
penetrasyonu basit çözünmeyle
(dissolüsyon), membranı geçiş ise
membranın iki yüzeyindeki konsantrasyon
farkına göre gerçekleşir; molekül, yoğun
olduğu ortamdan, az yoğun olduğu ortama
ve iki ortamda denge sağlanana kadar, Fick
difuzyon kanununa uygun bir biçimde ve
birinci derece kinetiğine göre, geçer.
Biyolojik membranların su fazı olarak
kabul edilen kanallardan (poruslar) basit
difuzyon da gerçekleşebilmektedir;
iyonlar ile suda çözünen ve iyonize
olmayan moleküller (molekül
büyüklüğüne bağlı olarak) membranları su
fazında geçebilirler. Ne var ki, membranın
su fazından olan pasif difuzyon lipit
katmanından olana oranla oldukça (porus
alanının sınırlı olması nedeniyle) azdır.
Lipofil (yağda çözünen) ve hafif hidrofil
(suda çözünen) olan çoğu molekül pasif
difuzyonla kolaylıkla diffüze olur. Molekülün
özelliğine (non-iyonize, iyonize) göre pasif
difuzyonla membranları geçiş farklılık
göstermektedir:
Birinci Durum
İyonize olmayan (non elektrolit) maddeler
(lipofil moleküller) membranları pasif
diffüzyonla geçerler. Geçiş hızı bu
maddelerin lipofil özelliklerine ve membran
tarafından ayrılan iki ortamdaki
konsantrasyonuna bağımlıdır:
İkinci Durum:
Çoğu zayıf asit ya da baz karakterinde olan
ilaçlar kısmen iyonize (dissosiye) olabilen
grupları içerirler.
Sulu ortamda az ya da çok iyonize olan
maddelerin iyonize fraksiyonları suda; suda
çözünmeyen non-iyonize fraksiyonları ise
lipidlerde çözünür. Dolayısıyla ilaçların
iyonize fraksiyonları biyolojik membranları
geçemediği ya da güç geçebildikleri halde,
non-iyonize (dissosiye olmayan)
fraksiyonları membranları kolaylıkla geçme
yeteneğine sahiptir.
Kuvvetli elektrolitler: Kuvvetli asit tuzları
ve kuvvetli bazlar çok iyonize olurlar,
hidrosolübldürler. Bu nedenle de
membranları oldukça güç geçerler.
Zayıf elektrolitler: Zayıf organik asit ve
bazlardır. Bunların membranları geçiş
yetenekleri iki parametreye bağlıdır:
a) İyonize olmayan fraksiyonun yağda
çözünürlüğü
b) İyonize olmayan fraksiyonu yağda
çözünen molekülün iyonizasyon düzeyi.
Zayıf elektrolitlerin iyonizasyon düzeyleri
de iki faktöre bağımlıdır;.
- Moleküle göre farklılık gösterebilen
dissosiasyon katsayısı (pKa) ile .
- Ortamın pH değeri.
Sulu bir ortamda (çözelti) bir molekülün
iyonize ve non iyonize formları aynı
düzeyde ise, ortamın pH'sı ve molekülün
pKa değerleri birbirine eşittir:
Başka bir deyişle, ortamın pH'sı ile
elektrolitin pKa değeri eşit ise, elektrolit
bu ortamda % 50 iyonize, % 50 oranında
da non-iyonize şekildedir.
pKa değeri, vücut sıvılarının pH'sına
yakınsa, pH'nın ufak bir değişimi ilacın
iyonizasyon oranını önemli ölçüde etkiler.
Buna göre pKa sabitesi 6-9 arasında olan
ilaçların iyonizasyon derecesi, vücut
sıvılarının pH değeri 7.4 dolayında olduğu
için, bu değerdeki ufak değişmelerden
fazla etkilenir. O halde ilaçların sulu bir
ortamda iyonize olma oranları ile biyolojik
membranıarı geçişleri yakından ilintilidir.
ilacın büyük bir bölümü iyonize olmuşsa,
biyolojik membranı geçişe elverişli ilaç
molekülü az miktardadır.
İyon tuzağı
Pasif difüzyona elverişli bir membranla
birbirinden ayrılmış olan iki bölmede
dağılan bir ilacın, her bölmede denge
halindeki konsantrasyonu, pH farklı ise
eşit değildir. Bu durumda ilaç, iyonize
olmasına uygun bölmede daha fazla
toplanır. Buna iyon tuzağı denir.iyon tuzağı
pH partisyon teorisine göre oluşur.
Böylelikle asidik ilaçlar pH'sı daha yüksek;
bazik ilaçlar ise pH'sı düşük olan tarafta
toplanır.
intraselüler bölme, ekstraselüler bölmeye
göre daha asidiktir (pH 7.0, 7.4). Bu
nedenle bazik ilaçlar hücre içinde hücre
dışına oranla daha yüksek
konsantrasyonda bulunur. Aynı şekilde
bazik ilaçlar mide suyunda toplanma
eğilimi gösterirler. Bu durum bazik ilacın
mide mukozasından salgılandığı izlenimini
verebilir.
2. Aktif taşınma (Aktif transport)
Doğal moleküller (amino asitler, iyonlar,
şekerler, purin ve pirimidin bazları)
yanında kimi ilaçlar biyolojik membranları
özel taşıyıcı (carrier) moleküller
aracılığıyla, geçici lipofil (yağda çözünen)
kompleks oluşturarak, geçer. Bu
mekanizma enerji gerektirir ve
konsantrasyon dengesine karşı
gerçekleşir.
Bu mekanizma şu özellikleri taşır:
Aktif transport için enerji gereklidir. Çünkü,
az yoğun ortamdan çok yoğun ortama doğru
taşıma konsantrasyon farkına karşı, ancak
enerjiyle gerçekleşir. Gerekli enerji ATPaz
etkisiyle hidrolize olan ATP'den sağlanır.
Satürabldir. Söz konusu sistemde taşıyıcı
moleküllerin maksimal bir kapasitesi vardır.
Başka bir deyişle bir doyum olasılığı vardır.
Benzer kimyasal yapıya sahip olan ve aynı
taşıyıcı moleküle ilgi duyan maddeler
arasında kompetisyon (yarışma) olabilir.
Aktif transport enerji üretimini sağlayan
reaksiyonları etkileyen maddeler
tarafından bloke edilebilir.
Aktif taşınma organizmanın normal
fonksiyonlarında da işlev görür; sodyum
pompası, mide de H+ iyonları sekresyonu,
tiroidde iyot akümülasyonu, renal
tübüllerde glukoz reabsorpsiyonu
gibi.İlaçlar arasında penisilinlerin de
omurilik sıvısından kana geçişi ve renal
tübüllerden sekresyonu aktif transportla
olur.
3. Özel durumlar
Kolaylaştırılmış dijüzyon ve Filtrasyon
Aktif transportun yoğun ortamdan az
yoğun ortama doğru spesifik taşıyıcılarla
(membraner kanal ya da taşıyıcı protein)
taşınma şeklidir. Konsantrasyon farkı (C,
> C,,) nedeniyle enerji gerektirmez. Ca++
iyonlarının. duodenumdan emilimi ve
kolinin kolinerjik sinir uçlarına girişi gibi.
Filtrasyon
moleküllerin biyolojik membranları
membraner porlar yoluyla geçişidir; özellikle
hidrofil ve bir dereceye kadar da küçük
moleküllü lipofiller (su, üre, iyonlar) gibi.
Glomerül gibi kapiller damar çeperleri de
por yönünden zengin ve porların boyutu
büyüktür. Özellikle böbrekte glomerüler
filtrasyon bu mekanizmanın karakteristik
örneği ve çoğu ksenobiyotiğin eliminasyon
yoludur
Pinositoz (endositozis)
Fagositoza benzer mekanik bir olgudur.
Ekstraselüler ortamda bulunan makro
ve koloidal moleküllerin hücreler
tarafından pinositik veziküller
oluşturularak alınmasıdır. Proteinlerin,
makromoleküllerin transkapiller geçişi
bu şekilde olur.
Ekzositozis
Veziküllerde akümüle olan endojen
maddelerin hücre dışına
atılmasıdır.Asetilkolin ve kateşolaminler
sinaptik aralığa ekzositozla (parsiyel)
libere edilir
Download

İlaçların Biyolojik Membranları Geçiş Mekanizmaları