Magnezyum Sülfat Tedavisi ve
Premature Doğum
Meltem Seli M.D.
Ass. Professor of Pediatrics, Yale University
Regional Director for Northeast,
Onsite Neonatal
New Haven, CT
Magnesium Sülfat




Ucuz
Kullanımı kolay ve emniyetli
Kadın doğum uzmanları tarafından
pre-eklampsi tedavisi icin sıklıkla
kullanılmakta
Premature doğum öncesi, in-utero
kullanıldıgında, Cerebral Palsy (CP)
derecesini ve sıklığını azaltıyor.
Cerebral Palsy (CP)





Hareket ve postürü etkileyen heterogen bir grup
bozukluk
Cocuklardaki en sık ağır motor engel yaratan
patoloji
Sıklığı 2-3/1000
23-27 haftalık bebeklerde 80 kat fazla görülüyor
Risk gurubundaki cocuklarin yasam sansları
arttığından, CP görülme sıklıgı artmakta
Moster D, Lie RT, Markestad T. Long-term medical and social
consequences of preterm birth.N. Engl J Med 2008; 359:262.
1990’lardan Calismalar


Ilk Case-Control calismasi, VLBW
bebeklerde CP+ ya da CP- gruplar
incelendi
CP+ grubun annelerinde diğerine
oranlar daha az Magnezyum tedavisi
kullanıldığı gözlemlendi. OR 0.14,
95% CI 0.05-0.51
Nelson KB, Grether JK. Can magnesium sulfate reduce the risk of
cerebral palsy in very low birthweight infants? Pediatrics 1995;95:263.

149 anne 4 kolda randomize edildi
– Tokolitik kol: PTL <34 wks <4cm MgSO4 ya da “diğer”
tedavi verildi -unblinded, switchover to different tocolytic
allowed if MgSO4 failed) 4g load, 2-3 g/h n=46
– Prevantiv kol: double-blinded PTL>4cm MgSO4 ya da SF
n=28 tedavisi aldı.
– Birincil sonuc: total cocuk ölümü (fetal, neonatal, ve post
neonatal) ve cerebral palsy olarak belirlendi.
Mittendorf R. Lancet; 11/22/97, Vol. 350 Issue 9090, p1517.


Tokolitik kolda: toplam 10 pediatric
ölüm belirlendi: 5 singletons, 3 twin
pairs where 1 sibling died, 1 twin pair
where both died
Non-twin deaths ? sequelae infections
? additional tocolysis
Mittendorf R. Lancet; 11/22/97, Vol. 350 Issue 9090, p1517.




The Australian Collaborative Trial of
Magnesium Sulphate - ACTOMgSO4
<24 saattenten kısa sürede doğurması
beklenen, <30 hafta 1062 gebe
4 g Mg yüklemesi sonra da 1g/saat infüzyon
(24 hrs max), ya da plasebo tedavisine
randomize edildi.
Birincil sonuc: Total pediatrik ölüm oranı,
cerebral palsy, ve 2. yasta kombine outcome
(available for 99%)
Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW, Haslam RR. JAMA 2003;290:2669
MgSO4 v placebo:
 Pediatric mortality 13.8 v 17.1 (RR 0.83, 95% CI
0.64-1.09)
 Cerebral Palsy 6.8 v 8.2 (RR 0.83, 95% CI 0.541.27)
 Combined outcome 19.8 v 24 (RR 0.83. 95% CI
0.66-1.03)
 “Istatiksiksel fark gösterilemediyse de, klinik olarak
önemliliği olabilir.”
Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW, Haslam RR. JAMA 2003;290:2669


Ayrica sadece gross motor fonksiyonlara
bakıldığında MgSO4 almıs bebeklerde istatiksel fark
da gösterildi. 3.4 v 6.6% (RR 0.51, 95% CI 0.290.91)
Kombine sonuc olan, gross motor ve ölümde de
magnezyum grubunda olumlu istatiksel fark
görüldü. 17 v 22.7% (RR 0.75, 95% CI 0.59-0.96)
Magnesium sulfate
tocolysis: time to quit!

Yapılan sistematik review analizleri
Magnezyum sülfatin, tokolitik olarak etkisiz
olduğunu, premature dogum oranını
dusürmedigini,potensiyel olarak pediatrik
mortaliteyi arttırdıgını göstermistir. Bu
nedenlerle gebelerde kullanımı yanlızca
onaylanmıs calısmalar ile kısıtlı kalmalıdır.
Gunumuzde Magnezyum sülfat kullanımı bir
“Kuzey Amerika Anomalisidir”. Tokoliz icin,
etki mekanizmasını bilgimiz Kalsiyum Kanal
blokerleri kullanılmalıdır.
Grimes D. Obstet Gynecol (Oct 2006) 108(4):986-9





NICHD/MFMU cok merkezli, placebo
kontrollü duzenlenen calısması “beneficial
effects of antenatal magnesium sulfate”
Aktif doğumun ilerlediği, 24-31haftalık, 2241
gebe
6 gm yükleme dozu takiben 2 g/hr, IV
infüzyon
12 saat icinde doğum olmadiği taktirde,
infüzyon sonlandırılıyor.
Doğan %95.6 bebek takibe alındı.
– Rouse DJ, Hirtz DG, Thom E, et al. N Engl J Med. 2008; 359:895.



Birincil sonuclar:
– ölü doğum ya da 1 yaşa kadar bebek ölümü
– 2 yaş ve sonrası orta ve ağır CP.
Orta-ağır CP %1.9 v %3.5 (RR 0.55, (5% CI 0.320.95) . Ozellikle 28 haftadan kucuk grupta CP
oranında istatiksel olarak daha belirgin azalma
görüldü.
Olü doğum/ölüm %9.5 v %8.5 (RR 1.12 95% CI
0.85-1.47)

Bu sonuclar, daha önce savunulan;
Magnezyum tedavisi ile “daha cok
ölüm olduğundan, yüksek risk
grubunda daha az CP görülüyor”
cıkarımının doğru olmadığını gösterdi.






Ilerlemiş premature doğum bulguları ve 24 saat
icinde doğuracagı öngörülen 33 haftadan kücük,
573 gebe
Tek doz 4 gm Magnezyum ya da plasebo
Başka bir tedavi uygulamadı.
Bebekler 2. yaşa kadar izlendi
Birincil sonuc:
– Beyin US’da Beyaz madde hasarı tespit edilmesi.
Kompozit sonuclar:
– “CP ya da ölüm”
– “ Ağır motor disfonksiyon ya da ölüm”
Marret S, Marpeau L, Follet-Bouhamed C, et al. Gynecol Obstet
Fertil 2008; 36:278

Bu calişmada Magnezyum tedavisinin, her
nekadar istatiksel anlamlılık görülmese de:
– CP veya ölum OR 0.65, 95% CI 0.42-1.03
– Ağır motor disfonksiyon ya da ölüm OR
0.62, 95% CI 0.41-0.93
karŞı koruyucu etkisi olduğu gösterildi.
Molekuler Mekanizma
MGSO4



CP de görulen en önemli histopatolojik
bulgu, periventrikuler beyaz madde hasarı.
Bu bölgedeki pre-oligodendrositlerin,
glutamat reseptorlerinin oxidatif stress
nedeniyle aktivasyonu ile hasar gördüğü
Bu hasar ile basitleşen hücre serilerinin,
beyaz maddede miyelinizasyon kusuru
yarattığı
Molekuler Mekanizma
MGSO4


N-Methy D-aspartam (NMDA)
glutaminerjik reseptor blokerlerinin,
olası oligodendroglial hasarı azalttıgı
Bu grup antagonistin Neuroprotektif
etkisi oldugu hayvan deneylerinde
gösterildi
Molekuler Mekanizma
MGSO4


Magnezyumun NMDA reseptor
antagonisti olarak rol oynadıgı , bu
etkisi ile oligodentosit hasarını azalttiği
Ayrıca Kalsiyum Kanal blokaji etkisi ile
de, az hasar gormüş hücrelere
Kalsiyum girisini bloke edip, hücre
ölümünü azalttığı düŞünülüyor.
Özet ve Tavsiyeler



Prematur dogum tehdidi söz konusu olduğunda
Magnezyum tedavisi düŞünülmelidir
Randomize-kontrol calısmaların hepsi, 24 saat
icinde premature dogum yapacağı düşünülen grupta
kullanıldıgında, Magnezyum tedavisinin, CP ve
motor disfonksiyonu azalttığını gostermiştir.
Ancak son 20 yılda bazı calışmalarda premature
bebek ölümünü olumsuz yönde arttırabildiği de göz
ardı edilmemelidir.
Özet ve Tavsiyeler


ABD’de yilda %2 gebe <32doğum yapmaktadır.
Bunlarin %75 ine NICHD/MFMU Network
calışmasında oldugu gibi Magnezyum tedavisi
uygulansa, yılda 1000 cocuk ağır CP ile yaşamak
zorunda kalmayacaktır.
“For their sake, we should avail ourselves of
this opportunity”
Dwight J Rouse. AJOG June 2009
ACOG Committee Opinion
Number 455 March 2010

ACOG komitesi: Bugüne kadar Magnezyum
tedavisinin birincil sonucları olumlu olarak
etkilediğini hicbir calişma gosterememiŞtir.
Ancak var olan bulgular, bu tedavinin erken
premature dogum vakalarında CP riskini
azalttığına işaret etmektedir. Bu nedenle
premature doğumun kacınılmaz oldugu
düŞünülen durumlarda, neuroprotection
amaclı tedavinin düŞünülmesini
Önerilen Tedavi Protokolu

24-32 hafta gebelik

Ilerlemiş premature doğum tehditi (<24 saat)

4-6 g/dose yükleme, takiben 2g/saat IV infüzyon

12-24 saat icinde doğum olmadıgı taktirde,
Magnezyum tedavisinin durudurulması .


Ikinci tur tedavi yineleyen premature doğum
tehditleri icin genelde kullanılmıyor.
Steroid tedavisi de mutlaka eş zamanlı olarak
başlatılıyor
TeŞekkürler
Job Well Done Doc!!
Download

Meltem Seli