Aksitinib: mRHK tedavisinde yeni bir yüz
Dr. Mustafa ERMAN
Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü
Antalya, Mart 2014
Aksitinib: İkinci nesil TKI
● Aksitinib, VEGFR-1,
VEGFR-2 ve VEGFR-3’ün
potent ve selektif bir tirozin
kinaz inhibitörüdür.
● Endotelyal hücre
proliferasyonunu potent
olarak inhibe ederek yaşam
sürelerini kısaltır.
VEGF Reseptörleri 1, 2 ve 3 inhibisyonu
● Aksitinib, potent ve selektif bir tirozin kinaz inhibitörüdür.
● Sadece VEGF R 1, 2 ve 3’ü inhibe eder.
● Küçük moleküllü imidazol derivesidir
● Oral olarak uygulanır: 5-10 mg BID
Aksitinib
N
CON HM e
H
N
S
Güçlü, selektif
N
çözünebilirlik, metabolik stabilite,
farmakokinetikler
Aksitinib, VEGF Reseptörleri 1, 2
ve 3’ün selektif inhibitörüdür
Reseptörler
• Düşük IC50 daha
yüksek afinite demektir.
• Aksitinib VEGF
reseptörleri 1, 2, ve 3’ü
pikomolar
konsantrasyonlarda
inhibe eder ki, bu
durum, bu reseptörlere
karşı güçlü ve oldukça
seçici aktiviteye işaret
eder.
RTK
Hücresel IC50 (nM)
VEGFR-1
0.1*
VEGFR-2
0.2
VEGFR-3
0.1–0.3
PDGFR-α
5.0
PDGFR-β
1.6
KIT
1.7
CSF-1R
73
FGFR-1
231
FLT3
>1000
RET
>1000
RTK = reseptör tirozin kinaz; PDGFR = platelet-kaynaklı büyüme faktörü reseptörü; KIT = kök hücre faktör reseptörü;
CSF = koloni-stimüle edici faktor; FGFR = fibroblast büyüme faktörü reseptörü; FLT = FMS-benzeri tirozin;
RET = yeniden düzenlenmiş transfeksiyon; VEGFR = vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü
Hu-Lowe DD, et al. Clin Can Res. 2008;14:7272–7283.
Aksitinib bir çok VEGF Reseptörü kinaz
inhibitöründen daha potenttir
Az güçlü
Daha
güçlü
Chow LQM, Eckhardt SG. J Clin Oncol. 2007;25:884–896; Eskens FALM, et al. Proceedings
of the 99th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research. 2008. Abstract
LB-201.
Anti-anjiojenik etki
• Aksitinib, 7 günde ortalama damar yoğunluğunu
azaltmış ve tümör damarsal yapılarını
normalleştirmiştir.
• Kesilmesi damarların yeniden oluşmasına neden
olmuştur.
CD31
Tedavisiz
Aksitinib 7 gün
RIP-Tag2
Mancuso MR, et al. J Clin Invest. 2006;116:2610–2621.
Kesilme 2. gün
Kesilme 7. gün
Tümör kan akımının azalması
• Aksitinib hızlı bir şekilde verildikten sonraki 24 saat içinde
tümör damar açıklığı, kan akımı ve damar sayısı azaltır.
Taşıyıcı
Akımın azalması
Anjiyojenik
damarların
azalması
Birlikte
Inai T, McDonald D. J Am Pathol. 2004;165:35–52
Aksitinib 1. gün
Hayvan modellerinde vasküler
çimlenmenin engellenmesi
Tedavisiz
• Vasküler çimlenme
anjiyogenez ile
ilişkili ilk
süreçlerden
birisidir.
Aksitinib 7. gün
•
Aksitinib etkin bir
şekilde vasküler
çimlenmeyi engeller.
Tammela T, et al. Nature. 2008;454:656–660; Inai T, McDonald D. J Am Pathol. 2004;165:35–52.
Aksitinibin başlıca klinik çalışmaları
Diğer
RHK
Faz 2: Sitokin sonrası
Faz 2: Sorafenib sonrası
Faz 3: AXIS
Faz 2: AGILE1046
Faz 3: AGILE 1051
Aksitinib
Faz 2: Refrakter tiroid ca
Faz 2: Met. kolorektal ca
Faz 2: KHDAK
Faz 2: Solid tümörler
AXIS: 2. basamakta aksitinib vs sorafenib
Rini B ve ark, Lancet 2011
AXIS çalışma kurgusu
mRHK ikinci basamak tedavisi olarak aksitinib vs sorafenib
Faz 3
Aksitinib*
2 x 5 mg
Birinci basamak
tedaviye refrakter
mRHK hastaları
N=723
Randomizasyon
Sorafenib
2 x 400 mg
Katmanlandırma:
• İlk tedavi
• ECOG PS (0 vs 1)
Avustralya
Fransa
Avusturya
Almanya
Brezilya
Yunanistan
Kanada
Çin
Hindistan
İrlanda
Singapur
BK
Japonya
Slovakya
ABD
Kore
İspanya
Italya
Polonya
Rusya
İsveç
1:1
Hastalık ilerlemesi,
yönetilemeyen AO, veya hasta
çalışmadan çekilinceye kadar
tedavi.
Birincil sonlanım noktası: PFS (bağımsız
değerlendirme komitesi [IRC])
İkincil sonlanım noktaları: OS, ORR (RECIST),
yanıt süresi, güvenlilik, yaşam kalitesi (QoL)
Tayvan
*Başlangıç dozu 5 mg BID olmakla birlikte 10 mg BID’ye kadar doz titrasyonu mümkündü
http://www.clinicaltrials.gov Study: NCT00678392
AXIS - Çalışmaya Uygunluk Kriterleri
●
●
●
●
Metastatik RHK
Berrak hücre histolojisi
RECIST kriterlerine göre ölçülebilir hastalık
Önceden bir basamak sunitinib, bevasizumab + IFN-,
temsirolimus veya sitokin temelli rejim sonrasında
RECIST’e göre progresif hastalık
● ECOG PS 0 veya 1
● Uygun kan sayımı ve serum biyokimyası
AXIS – Hastalık Öyküsü
Aksitinib
Sorafenib
355 (98.3)
359 (99.2)
6 (1.7)
3 (0.8)
n = 361
n = 362
100.6 (0.1-1219.6)
102.2 (0.9-1096.6)
n = 360
n = 362
58.6 (1.1-752.7)
61.5 (1.1-882.7)
Histolojik Sınıflama, n (%)
Berrak hücreli
Diğer/NR
İlk histopatolojik tanıdan beri süre (hafta)
Medyan (aralık)
Metastaz tanısından beri geçen süre
(hafta)
Medyan (aralık)
Önceki sistemik tedavi ile elde edilen en iyi yanıt n (%)
Tam yanıt
3 (0.8)
3 (0.8)
Parsiyel yanıt
65 (18.0)
73 (20.2)
Stabil hastalık
153 (42.4)
132 (36.5)
Progresif hastalık
120 (33.2)
134 (37.0)
20 (5.5)
18 (5.0)
Bilinmiyor
AXIS – Hasta profili
Aksitinib
n = 361
n (%)
Sorafenib
n = 362
n (%)
158 (43.8)
199 (55.1)
4 (1.1)
148 (40.9)
210 (58.0)
4 (1.1)
ECOG Performans durumu
0
1
>1
195 (54.0)
162 (44.9)
1 (0.3)
200 (55.2)
160 (44.2)
0
Önceki sistemik tedavi
Sunitinib
Bevasizumab
Temsirolimus
Sitokin
192 (53.2)
31 (8.6)
12 (3.3)
126 (34.9)
195 (53.9)
29 (8.0)
13 (3.6)
125 (34.5)
MSKCC Risk Grubu
İyi
Orta
Kötü
AXIS – Aksitinib doz ayarlaması
Aksitinib
n = 359
Toplam günlük doz; n (%)a
Doz azaltımı (<2 x 5 mg)
88 (24.6)
10 mg
139 (38.7)
Doz titrasyonu (>2 x 5 mg)
132 (36.8)
Dozu yükseltilen ve sonrasında düşürülen hastalar,
n (%)
71 (19.8)
Genel olarak, hastaların %38.7’si çalışma süresi boyunca günlük toplam 10 mg
(2x5 mg) dozunda kalmışlardır.
Genel olarak, hastaların %19.8’inde doz önce yükseltilmiş (>2x5 mg) ve sonra
düşürülmüştür.
AXIS – Progresyonsuz Sağkalım (IRC)
Progresyonsuz sağ kalım (olasılık)
mPFS, Ay
P<0.0001 (Log-rank)
Katmanlanmış HR 0.665
(%95 GA, 0.544-0.812)
Zaman (Ay)
Risk altındaki hasta sayısı, n
%95 GA
AXIS – Sunitinibi takiben PS (IRC)
Progresyonsuz sağ kalım (olasılık)
mPS, Ay
P<0.0107 (Log-rank)
Katmanlanmış HR 0.741
(%95 GA, 0.573-0.458)
Zaman (Aylar)
Risk altındaki hasta sayısı , n
%95 GA
AXIS – Sitokinleri takiben PS (IRC)
Progresyonsuz sağ kalım (olasılık)
mPFS, Ay
Risk altındaki hasta sayısı, n
%95 GA
P<0.0001 (Log-rank)
Katmanlanmış HR 0.464
(%95 GA, 0.318-0.676)
Zaman (Aylar)
AXIS: Ortanca PS
● Bütün grup (p=0,0001)
– Aksitinib: 6,7 ay
– Sorafenib: 4,7 ay
● TKI sonrası (p=0,0107)
– Aksitinib: 4,8 ay
– Sorafenib: 3,4 ay
● Sitokin sonrası (p=0,0001)
– Aksitinib: 12,1 ay
– Sorafenib: 6,5 ay
mRHK – İkinci basamak çalışmaları
Çalışma
Hasta
sayısı
Alt grup
ORR
(%)
Medyan
PFS
Medyan
OS
Genel Yanıt Oranı (IRC)
Aksitinib
n (%)
Sorafenib
n (%)
HR (%95 GA)
P değeri
70
(19.4)
34
(9.4)
2.056
(1.408-3.003)
P=0.0001
0
0
Parsiyel yanıt
70 (19.4)
34 (9.4)
Stabil hastalık ≥20 hafta
96 (26.6)
77 (21.3)
Progresif hastalık
78 (21.6)
76 (21.0)
Genel analizler
ORR
Tam yanıt
Tüm Evrelerde Tedavi ile Ortaya çıkan AOlar:
Genel Özet
Aksitinib
n (%)
Sorafenib
n (%)
AO’lar için değerlendirilebilen hastalara
359
355
AO sayısı
2630
2389
AO görülen hastalar
325 (91)
336 (95)
Ciddi AO görülen hastalar
44 (12)
43 (12)
Evre 3 veya 4 AO görülen hastalarb
177 (49)
188 (53)
4 (1)
3 (1)
AO olay nedeniyle geçici olarak tedaviye ara
veren hastalar
168 (47)
195 (55)
AO nedeniyle doz azaltılan hastalar
92 (26)
70 (20)
AO’lar nedeniyle tedaviyi kesen hastalar
14 (4)
29 (8)
Advers Olay Parametreleri
Evre 5 AO görülen hastalarb
En az %10 sıklıkta görülen advers
olaylar (bütün grade’ler)
AXIS – Ortanca genel sağkalım
Aksitinib: 20,1 ay (16,7–23,4)
Sorafenib: 19,2 ay (17,5–22,3)
[HR] 0·969, %95 GA 0·800–1,174; tek taraflı
p=0,3744
İlk basamak tedavideki PS aksitinib PS’sini
etkiliyor mu?
İlk basamakta sunitinib
Hasta sayısı
mPS, ay (%95
GA)
P
mGS, ay
(%95 GA)
P
İlk basamakta sitokin
<9.7 ay
≥9.7 ay
<6.5 ay
≥6.5 ay
96
96
66
60
6.4
(4.6, 8.3)
6.6
(5.2, 8.3)
8.6
(6.5, 13.8)
15.7
(12.2, 22.1)
0.996
11.7
(9.3, 15.2)
18.1
(14.8, 23.0)
0.220
0.002
26.3
(18.8, 31.6)
NR
(28.0, NR)
0.017
Motzer et al. ESMO 2013
8. ve 12. haftadaki kan basıncı
değerlerinin genel sağkalımla ilişkisi
Aksitinib: Sonuçlar
● Sitokin +/- bevasimuzab, sunitinib veya temsirolimus
sonrasında aksitinib kullanımı, sorafenibe göre daha
etkindir.
● Aksitinib bütün tedaviler sonrasında etki
göstermektedir.
AGILE: 1. basamakta aksitinib vs sorafenib
Birinci basamak mRHK tedavisinde
aksitinib vs sorafenib
Tedavi almamış
mRHK
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Aksitinib 2x5 mg †
(n=192)
Sorafenib 2x400 mg
(n=96)
2:1
Stratifikasyon: ECOG PS (0 vs 1).
* ClinicalTrials.gov: NCT00920816.
† 2 hafta süreyle rade III-IV toksisite olmayan ve KB 150/90 mm Hg’nin altında olan hastalarda aksitinib
dozu kademeli olarak 2x7 mg ve 2x10 mg’a yükseltilebilir
Progresyonsuz sağkalım (IRC)
Olay sayısı (%) mPS, ay (%95 GA)
Progresyonsuz sağkalım)
1.0
Aksitinib
Sorafenib
0.9
111 (58)
60 (63)
0.8
0.7
10.1 (7.2–12.1)
6.5 (4.7–8.3)
Stratified HR, 0.77*
(%95 GA 0.56–1.05)
1-sided P=0.038
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
= censored for axitinib
= censored for sorafenib
0.1
0.0
0
2
Risk altındaki hasta sayısı, n
Axitinib 192
154
Sorafenib 96
73
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
63
20
54
19
34
13
19
10
6
0
1
0
0
0
Süre (ay))
132
60
114
43
91
34
78
24
* Stratified by ECOG PS; assuming proportional hazards, HR <1 indicates a reduction in favor of
axitinib and HR >1 indicates a reduction in favor of sorafenib.
IRC = Independent Radiology Committee; mPFS = median progression-free survival
Progresyonsuz sağkalım: ECOG PS 0
(IRC)
Olay sayısı (%) mPS, ay (%95 GA)
Progresyonsuz sağkalım
1.0
Aksitinib
Sorafenib
0.9
0.8
0.7
58 (53)
33 (60)
13.7 (10.1–19.4)
6.6 (4.7–9.9)
Unstratified HR, 0.64*
(%95 GA 0.42–0.99)
1-sided P=0.022
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
= censored for axitinib
= censored for sorafenib
0.1
0.0
0
2
Risk altındaki hasta sayısı, n
Axitinib 110
97
Sorafenib 55
46
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
43
13
28
12
17
9
4
0
1
0
0
0
Süre (ay)
89
36
77
26
64
22
57
16
49
14
* Assuming proportional hazards, HR <1 indicates a reduction in favor of axitinib and HR >1
indicates a reduction in favor of sorafenib.
IRC = Independent Radiology Committee; mPFS = median progression-free survival
Progresyonsuz sağkalım: ECOG PS 1
(IRC)
Olay sayısı (%) mPS, ay (%95 GA)
Progresyonsuz sağkalım
1.0
Axitinib
Sorafenib
0.9
0.8
0.7
53 (65)
27 (66)
6.5 (3.7–8.4)
6.4 (4.4–11.1)
Unstratified HR, 0.93*
(%95 GA, 0.59–1.48)
1-sided P=0.38
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
= censored for axitinib
= censored for sorafenib
0.1
0.0
0
Patients at risk, n
Axitinib 82
Sorafenib 41
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
6
1
2
1
2
0
0
0
0
0
Time (months)
57
27
43
24
37
17
27
12
21
8
14
6
11
6
* Assuming proportional hazards, HR <1 indicates a reduction in favor of axitinib and HR >1
indicates a reduction in favor of sorafenib.
IRC = Independent Radiology Committee; mPFS = median progression-free survival
Objektif yanıt oranları*
(IRC)
En iyi yanıt, %†
Parsiyel yanıt‡
Stabil hastalık
≥20 hafta
<20 hafta
Progresif hastalık
Değerlendirilemiyor
Belirsiz
Aksitinib
(n=192)
Sorafenib
(n=96)
32.3
14.6
23.4
19.8
10.4
4.2
1.6
27.1
26.0
12.5
4.2
2.1
* RECIST version 1.0’e göre
† Abütün hastaların ölçülebilir hastalığı olmadığı için yüzdeler toplamı 100 çıkmamaktadır
‡ Risk oranı (%95 GA) ECOG PS’ye göre katmanlandırılmış, 2.21 (1.31-3.75); 1-sided P=0.0006.
Sonuç: Aksitinib 1. basamak
● İki tedavi arasındaki progresyon sağkalım farkı mutlak değer olarak
önemli görünse de, istatistik olarak anlamlı düzeye
ulaşmamaktadır.
● Bu sonuç muhtemelen küçük örneklem büyüklüğüne bağlıdır.
● Aksitinibin mRHK tedavisinde birinci basamakta kullanımı uygun
değildir.
Aksitinib Titrasyonu
Doz titrasyonu gerekçesi:
Faz II RHK verisinin retrospektif analizi
900
Median
AUC12
ng·hr/mL
(range)
800
AUC12 (ng·hr/mL)
700
5 mg BID
n=129
7 mg BID
n=30
10 mg BID
n=16
600
Titrasyon
ÖNCESİ
500
Titrasyon
SONRASI
400
300
200
231
(42–931)
160
129
(32.8–443) (31.9–304)
258
225
(45.9–620) (63.9–608)
Yetersiz plazma seviyesi (AUC12 <150)
ng·h/mL
100
0
ALL patients No
Before After
titration
titration titration
before
titration
5 mg BID
7 mg BID
(n=175)
Before After
titration titration
10 mg BID
● Farmakokinetik veriler plazma düzeylerinin titrasyon ile normalize
edilebildiğini göstermektedir.
AUC12 = area under the plasma concentration-time curve from 0 to 12 hr
Doz Ayarlaması:
Bireysel güvenliliğe ve tolere edilebilirliğe dayanılarak, doz
arttırılması veya azaltılması tavsiye edilir.
Terapötik Endikasyonlar
INLYTA;
- Bir sitokin tedavisi sonrası progresyon göstermiş olan
veya
- Bir sitokin tedavisi sonrası bir seri VEGF-TKİ tedavisi
kullanmış ve sonrasında progresyon göstermiş
relaps/metastatik renal hücreli karsinomun tedavisinde
endikedir.
NASIL KULLANIYORUM?
Inlyta
● Endikasyon dışı başvuru ile
● IF, bir TKI ve everolimus sonrasında
● Başvuruda ve raporda doz 2x10 mg
● Reçete: 6 kutu
● Başlangıç dozu 2x5 mg
● 2 haftada bir KB değerlerine ve diğer
toksisitelere göre 2x7,5 mg  2x10 mg
Sonuçlar?
● Çok etkili görünüyor
● Yan etki profili kabul edilebilir; diğer TKI’lara
benzer
● 9 hasta kullandı (hepsi IF, en az bir TKI ve
everolimus sonrası), 3 parsiyel yanıt, 3 stabil
hastalık
● 3 hastaya yeni başladığım için sonucunu
bilmiyorum
AKSİTİNİB OLGULARI
HB, 57 y, K, Ankara
● Haziran 2008: Sağ radikal nefrektomi
● Mart 2009’da lokal nüks
● Adjuvan olarak ve nüks sonrasında toplam 4,5 ay
interferon (3x1,5 aylık kürler şeklinde) kullanmış,
lezyonun arada gerilediği anlaşılıyor.
● Nisan 2010’da sunitinibe geçilmiş, Şubat 2012’ye kadar
hastalık kontrol altında tutulabilmiş, sonrasında KC
metastazları geliştiği için everolimusa geçilmiş.
● Temmuz 2012’de KC metastazlarının progresyon
gösterdiği izlenerek pazopanib ve sunitinib re-challenge
için endikasyon dışı başvuru yapılmış, ancak onay
alınamamış.
Aralık 2012
● Abd MR: En büyüğü segment 8’de 4,5x3,5 cm ve
segment 7’de 6x3 cm olan multipl karaciğer
metastazları, sağ sürrenalektomi lojunda 5,8x4,2 cm
boyutlu rekürren kitle.
● Sürrenalektomi lojundaki lezyonun IVC’ya invazyon
gösterdiği ve yaklaşık 3,5 cm çaplı tm trombusa yol
açtığı izlenerek Clexane başlandı
Budaklıer – Aralık 2012
Budaklıer – Aralık 2012
Budaklıer – Aralık 2012
HB, Haziran 2013
● 6 aydır Inlyta 2x5 mg kullanıyor
● Toleransı çok iyi: Hafif ishal, HT, burunda
yaralar
● Genel durumu düzeliyor: Önceden tekerlekli
sandalye ile dolaşırken günde 1 saat yürüyüş
yapabilecek hale gelmiş
● Mart 2013’teki kontrolünde lezyonlarının
gerilediği gözlenmişti
HB, Haziran 2013
● Karaciğerde en büyüğü kubbede 2,5 cm
çapında multipl metastazlar, ncak tüm
metastazların boyutlarında gerileme mevcuttur.
Önceki tetkikte karaciğerde kubbede ölçülen
metastaz yaklaşık 4 cm çapındadır. Ayrıca sağ
parsiyal nefrektomi lojundaki kitlenin 7.5 x 3.2
cm'den 6.4 x 3 cm boyuta gerilediği
anlaşılmıştır.
HB, Eylül 2013
● Karaciğer kubbesindeki 2.5x3 cm'lik metastaz aynı
boyut ve konfigürasyonda izlenmektedir. Karaciğerde
birkaç adet daha stabil met mevcuttur.
● Sağ nefrektomi lojundaki önceki tetkikte 6.4x3 cm
ölçülen bilobüle kitle, bu incelemede 7.3x3.6 cm
boyutlarına progresyon göstermiştir. Kitlenin nekrotik
kompanentinde artış izlenmektedir. Kitle IVC üzerine
belirgin bası yapmakta, ancak total oklüzyona yol
açmamaktadır.
● Nefrektomi lojunda tanımlanan kitle karaciğer sağ lobu
medyal kesimine de infiltredir. Karaciğerdeki infiltratif
komponentin stabil olduğu düşünülmüştür.
HB, Eylül 2013
● Genel durumu çok iyi
● Tatile gitti, denize girebiliyor
● Yan etkiler kontrol altında
● Aksitinibe devam edildi
HB, Aralık 2013
● Karaciğerde en büyüğü 1.5 cm çapında 3-4 adet
metastatik lezyon izlenmiştir. Lezyonların boyutları ve
sınırlarında önceki tetkik ile karşılaştırıldığında
regresyon izlenmektedir.
● Karaciğer sağ lobdaki lokal invaziv kitle tama yakın
kaybolmuştur.
● Sağ nefrektomi lojundaki kitle 2.1x6 cm olup, parsiyel
remisyon göstermiştir.
HB, Mart 2014
● Karaciğerde en büyüğü 1,5 cm çapında stabil
görünümde metastatik lezyonlar izlenmiştir.
● Pankreas, dalak ve sol adrenal bez normaldir.
Sağ nefrektomi lojunda 6 cm çapında stabil kitle
izlenmektedir. Kitlenin vaskülaritesinde hafif
azalma izlenmiştir
● Genel durumu çok iyi, pratik olarak
asemptomatik
Budaklıer – Mart 2014
Budaklıer – Mart 2014
Mart 2014
HM, 58 y, E, Ankara
HM
● Ekim 2012: Sağ renal kitle nedeniyle radikal nefrektomi
● Patoloji: RHK, konvansiyonel şeffaf hücreli tip, yaygın sarkomatoid
diferansiasyon +. Fuhrman grade IV, T4 (Gerota fasyası ve
diafragma)
● Adjuvan pazopanib çalışması için değerlendirildi
● Aralık 2012: Lokal rezidü ve akciğer metastazları
● Aralık 2012 – Şubat 2013: Interferon
● Şubat 2013 – Ekim 2013: Pazopanib
● Ekim 2013 – Ocak 2014: Everolimus
 Masif plevral effüzyon, nefes darlığı, haftada bir torasentez
yapılması gerekiyor
Mert – 6 Ocak 2014
Mert – 19 Ocak 2014
HM, Ocak 2014
● Aksitinib 2x5 mg başlandı
● 2 hafta sonra 2x7,5 mg’a yükseltildi
● Nefes darlığında belirgin düzelme mevcut,
torasentez ihtiyacı ortadan kalktı
Mert – Şubat 2014
Mert – Mart 2014
İlginize teşekkür ederim...
Download

Aksitinib: mRHK tedavisinde yeni bir yüz