Kongreden Akılda Kalanlar
Beyin Tümörleri
Dr. Oğuz BİLGİ
GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi
Tıbbi Onkoloji
23 Mart 2014
5. Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi
Moleküler Belirteçler
 MGMT
[O(6)-Metilguanin-DNA
metiltransferaz] metilasyonu
 1p/19q
 IDH
ko-delesyonu
[İzositrat Dehidrogenaz] mutasyonu
Moleküler Belirteçler
MGMT
 MGMT

metilasyonu için
Prognostik önem:
• EORTC/ NCIC çalışması (RT v RT+KT)
mOS: 18.2 vs 12,2 ay (HR:0,45, p<0,001)
• NOA-4 (RT v KT)
• EORTC 26951 (RT v RT+KT)

Prediktif önem
• EORTC/ NCIC çalışması (mOS, ay)
MGMT-met MGM-unmet
TMZ+RT:
23,4
12,6
RT
:
15,3
11,8
Moleküler Belirteçler
MGMT
met MGMT
OS:
18,2 ay.
unmet: MGMT
12,2 ay
HR:0,45 (p<.001)
Heigi M et al, NEJM 2005
Moleküler Belirteçler
MGMT
Heigi M et al, NEJM 2005
Moleküler Belirteçler
MGMT
 MGMT


metilasyonu için
Doz yoğun KT (TMZ) metile ve unmetile
grupta GSK farkı yok.
• RTOG 0525
Yaşlı hastada metile grupta RT yerine TMZ
kullanılabilir
• NOA 08 (>65 y, AA/GBM)
• NORDIC (>70 yaş, GBM)
Moleküler Belirteçler
1p/19q ko-delesyonu
 Anaplastik
oligodendrogliom
 Prognostik ve Prediktif

EORTC 269511 + RTOG 9402
• kodel: % 86-91
• PCV +RT (RT+PCV) vs RT
3,5-4,6 vs 2,5-4,7 yıl
• kodel+ :PCV+RT vs RT : NR/14.7 vs 9,3/7,3 y
• kodel- :
“
“ “
: 2,1/2,6 vs 1,8/2,7 y
Moleküler Belirteçler
IDH mutasyonu
 IDH


mut+:
Diffüz gliomlarda %50-%80
Prognostik ve prediktif
• RTOG 9402
mut+ PCV+RT vs RT : 9,4 vs 5,7y
mut-  “
“
“ : 1,3 vs 1,8 y
Moleküler Belirteçler
IDH mut +1p19q kodel
PCV+RT
IDH mut + kodel + 14.7yıl
IDH mut + kodel 5.5yıl
IDH mut - kodel 1yıl
RT
6.8yıl
3.3yıl
1.3yıl
Cairncross et al JCO 2014
Moleküler Belirteçler
IDH mutasyonu

EORTC 26951
• İntrinsik glioma alt tip (IGS)-9:
IDH mut + kodel + :
 RT+PCV vs. RT: 12.8 vs. 5.5 yıl

RADYOTERAPİ
Kime uygulayalım?
 Klasik
Cevap: Tüm hastalara
 Hangi hastalara yapmayabiliriz?

Yaşlı hastalar?
 RT
şeması?
 KT ?
RT
 EORTC/NCIC

RT + TMZ vs RT : 14,6 vs +12,1 ay
5 yıl SK
: %9,8 vs % 1,9 (p<0,0001)
 Doz


artırma çalışması (Michigan)
≤75 Gy Radyasyon Nekrozu yok
mPFS= 9 ay, mOS= 20 ay
RT
 Yaşlı



pop
>70 y, KPS yüksek hastada RT faydalı,
mOS: 4 ay→7 ay (BSC vs RT)
> 60 y, Standart RT = kısa süreli RT
(NORDIC)
TMZ =RT, MGMT met +  TMZ>RT (NOA 8,
EORTC/NCIC)
Progresyonda RT
%
80 ilk bölgede
 Reirradiasyon:




Yaş
Performans
ilk RT sonrası geçen süre
Hacim
 HipofRT,
Bev + SFRT: SK 11-12 ay
Cerrahi
AMAÇ
 Tanı
 Dekompresyon
 Maksimum Sitoredüksiyon


Adjuvan tedaviye daha iyi yanıt alınması
Hayat kalitesinin yükseltilmesi
Cerrahi
 Morbidite



ve mortalite ↓ için seçenekler:
İntraoperatif frozen değerlendirmesi
Uyanık kraniotomi
Kortikal ve subkortikal haritalama
-intraoperatif stimülasyon
-Floresan madde
 ‘Gross
total’ rezeksiyonun subtotal
rezeksiyona göre (%50-98) sağkalımı 2-8
ay artırdığı bildirilmiş
Yanlış Cerrahi yönlendirme:
 Radyonekroz(RT sonrası 3-12 ay):
Nadiren cerrahi dekompresyon
 Psödoprogresyon (RT sonrası ilk 3 ay):
Cerrahi gereksiz
 Psödorespons (Yalancı Cevap): Bev. İle
tümör kontrast tutumunda azalma
Cerrahi
Nüks
 Hastaların



dörtte biri uygun
Klinik yarar beklentisi
KPS >60
Tek bölgede nüks
 Reoperasyonun
birlikte artar
etkinliği diğer tedaviler ile
Antianjiyojenik Tedavi
Antianjiojenik ajanlar
Ajan
Hedef
Ajan
Hedef
Aflibercept
VEGFR-A, VEGFR-B,PlGF
Olaratumab
IMC-3G3, PDGFα
AMG102
HGF
Bevacizumab
VEGFR-A
Pazopanib
pan-VEGFR, PDGFα, PDGFβ,
c-kit
Brivanib
VEGFR-2, FGFR
Ramucirumab VEGFR-2
Cabozantinib
VEGFR-2, c-met, RET,c-kit,
FLT3
Sorafenib
VEGFR-2,-3, B-Raf, PDGFβ,
c-kit, Ras, p38α
Cediranib
pan-VEGFR, PDGFβ
Sunitinib
VEGFR-2,PDGFβ, FLT3,c-kit
Cilengitide
Integrinler(αVβ3 ve αVβ5)
Tandutinib
PDGFβ, FLT3,c-kit
CT-322
pan-VEGFR
Tivozinib
pan-VEGFR
Dasatanib
PDGFβ, Src, BRC-ABL1,c-kit, TRC105
ephrin A2
Vandetanib
CD105
E7080
VEGFR-2, FGFR
pan-VEGFR, PDGFβ, c-kit
Imatinib
PDGFβ, BRC-ABL1,c-kit
Nintedanib
VEGFR, FGFR,PDGF
Vatalanib
VEGFR-2,EGFR
VEGF
GBM’de kötü prognozdan, tm.den eksprese
edilen yüksek düzeyde VEGF sorumlu
tutulmakta
 Bevacizumab (anti-VEGF)






Tm.damar normalizasyonu (regr. - yeniyi önl.)
Tm. damar perm. ↓  interstisyel basınç ↓
Tm. içi kan akımını düzenler
Dentritik h. fonk. ↑  antitm. yanıt düzenlenir
ADCC ve/veya kompleman bağımlı h. lizisi ↑ (immünolojik etki)
Bevasizumab ve diğer ajanlar
Beva
(n=85)1
Beva +
irinotekan
(n=82)1
TMZ
(n=112)5
All NCCTG
çalışmaları
(n=345)6
All NABCT
çalışmaları
(n=437)7
CCNU
(n=92)2,3
TMZ/BCNU
(n=56)4
ORR (%)
28
38
4
10
5
–
7
6-aylık PFS
43
50
19
24
21
9
16
12-ay OS (%)
38
38
26
27
23
14
25
18-ay OS (%)
24
18
–
–
11
–
13
24-ay OS (%)
16
17
–
–
–
–
–
30-ay OS (%)
11
16
–
–
–
–
–
mOS (ay)
9.3
8.9
7.1
7.3
–
5.0
6.9

Azalmış - durağan steroid dozu

Azalmış nörolojik semptomlar

Durağan/artmış nörokognitif fonksiyon


Tedavi iyi tolere edilir
Serebral kanama, yara iyileşmesi, arteriyal
tromboembolizm ve gastrointestinal perforasyon
oranları çok düşüktür
Cloughesy, ve ark. ASCO 2010 (Abstract 2008);
Fine, ve ark. ASCO 2008;
Wick, ve ark. JCO 2010;
van den Bent, ve ark. JCO 2009;
Yung, ve ark. BJC 2000;
Ballman, ve ark. Neuro Oncol 2007;
Lamborn, ve ark. Neuro Oncol 2008
Bevasizumab Faz II
 Rekürren
GBM:
-Faz II 7 çalışma (bev + sKT)
mOS 6,9-10,7ay
 Yeni tanı GBM –
-Faz II 3 çalışma (bev + sKT)


2’si mOS 11,7-21,1ay
1’inde PFS
RT+TMZ 4,4 ay / RT+BEV+İRİ:9,7 ay
Bevasizumab - Faz III
 AVAglio,

RTOG 0825
RT + TMZ vs RT + TMZ + Bev
Faz III Çalışması: AVAglio
6 hafta
Cerrahi
yada
biyopsi
sonrası
yeni tanı
konulmuş
GBM
(n=920)
24 hafta
Bevasizumab
10 mg/kg q2w +
Temozolomid
75 mg/m2/gün +
RT 2 Gy
(5 gün/hafta)
(n=460)
*
Plasebo +
Temozolomid +
RT
(n=460)
*
Bevasizumab
10 mg/kg q2w +
Temozolomid
150-200
mg/m2/gün
1-5 gün q28d
Bevasizumab
15mg/kg q3w
Progresyona
kadar tedavi
R
1:1
Plasebo +
Temozolomid
Plasebo
Primer sonlanım noktaları: OS, PFS
Sekonder sonlanım noktaları: OS oranı, PFS (IRF), güvenlik, QoL
Araştırılan sonlanım noktaları: NCF, semptomlar, biyomarkerlar, progresyon
durumu, MGMT statusuna bağlı sağkalım, kortikosteroid kullanımı
* 4-hafta tedavisiz dönem
Chinot OL, et al. N Engl J Med 2014
RTOG-0825
Cerrahi sonrası
yeni teşhis
konulmuş
evre IV GBM
(n=720)
7 hafta
12 siklüs
Bevasizumab
10mg/kg q2w* +
RT +
Temozolomid
(n=360)
*
Bevasizumab
10mg/kg q2w +
Temozolomid
Plasebo* + RT +
Temozolomid
(n=360)
*
Plasebo +
Temozolomid
R
1:1
Primer sonlanım noktası: PFS, OS
Sekonder sonlanım noktaları: OS ve PFS korelasyonu ve vasküler değişiklikler,
tumor molekül yapısı, QoL, nörokognitif fonksiyon
haftada başlama
**4.4 hafta
tedavisiz dönem
Gilbert MR, et al. J Clin Oncol 2013;31: abstract 01
Gilbert MR, et al. N Engl J Med 2014
Bevasizumab - Faz III






OS:
PFS
Avaglio
RTOG 0825
16.7 vs 16.8 ay
16.1 vs 15.7 ay
6.2 vs 10.6 ay,(p<.001) 7.3 vs 10.7 ay (p .007)
Steroid ihtiyacı ↓
Hayat kalitesi ↑
↓
KPS >70 süre ↑
MGMT met + olanlarda SK daha iyi
OS:23.2 vs. 14.3 ay, (p < 0.001), PFS 14.1 vs. 8.2 ay,(p< 0.001).
-Ancak bu grupta bevasizumab’la SK’da azalma trendi var
(15,7 vs 25 ay, (p< 0.08))
Bevasizumab - Faz III
Diğer Antianjiyojenik Ajanlar
Diğer Antianjiyojenik ajanlar

Cilengitide:

Integrin αγβ3 ve αγβ5 inhibitörüdür.
• Integrinler hücresel interaksiyonda, Ekstrasellüler matrikse
adezyonda ve hücre migrasyonunda rol oynayan hücre yüzey
reseptörüdür.

Faz IIa:
• Rek. GBM: OS: 9,9 ay
Arrillaga-Romany I, et al Expert Opinion 2014
• Rek.GBM (mOS: 16 ay PFS:8 ay)
• MGMT met+ vs – (OS:23,1vs13,2, PFS:13,4vs3,4 ay)
Stupp R, et al. J Clin Oncol 2010

Faz II/III:
• CENTRIC (Yeni tanı GBM, TMZ + RT + CIL vs TMZ + RT)
MGMT met + OS her iki kolda da aynı (26.3ay),
PFS (13.5 ay vs 10.7 ay, p=0.87)
• CORE:?
Diğer Antianjiyojenik ajanlar

Aflibercept (VEGF Trap)


Cediranib (Oral pan-VEGFR TKI, PDGF-β ve cKIT.)




Faz II: tek ajan ORR %18, mPFS 12 hafta
Faz II: Rek. GBM, 6ay PFS %25.8, RR %56.7
Faz III Rek. GBM (lomustinle 3’lü kol),
PFS ve ORR benzer, mOS: 8.0 vs 9.4 vs 9.8 ay
Yeni tanı GBM: KRT vs KRT+Cediranib
ORR%9 vs 55, SH %36 vs 38,
Pazopanib (VEGF, PDGF ve KIT res)

Faz II: Rek. GBM, etkinlik yok. PFS 12 hf, OS 35 hf)
Diğer Antianjiyojenik ajanlar

Sunitib (c-KIT, VEGFR-1–3, PDGFR-α, PDGFRβ, CSF-1R ve RET)



Faz I: 6ay PFS %24.
SURGE 01-07: ilk rekürrenste 6ay PFS %12.5, mPFS
2.2 ay, mOS 9.2 ay. 6aydan daha uzun süre hastalık
stabilizasyon sağlanan hastalarda mPFS 16ay, mOS
46.9ay
Rek GBM’de daha önce bevacizumab kullananlarda
6ay PFS %0 ve mOS 4.3ay iken, bevacizumab
kullanmayanlarda 6ay PFS %10.4, mOS 9.4 ay
Diğer Antianjiyojenik ajanlar

Sorafenib (VEGFR-2, Flt3, PDGFR, FGFR-1,
RAF ve c-KIT)




Yeni tanı GBM KRT+ sorafenib eklenmesi ile RR
%13, SH%53, mPFS 6ay, 1y PFS: %16, mOS: 12 ay.
NABTT 0502 :erlotinib+sorafenib kombinasyonu ile
mOS: 5.7 ay, 6ay PFS %14
Faz II: rek. GBM’de bev + Soraf, RR %18.5, 6 ay PFS
%20.4, mOS 5.6ay
Rek. GBM’de Sorafenib ile düşük doz TMZ, RR: %12,
SH: %43, 6 ay PFS : %26, mOS 7.4 ay
Diğer Antianjiyojenik ajanlar











Vandetanib:Faz I/II
Vatalanib:Faz II çalışma durdurulmuş
Enzastaurin:Faz III, ilave fayda yok
XL-184,
Dasatinib (Sprycel)
Thalidomide
ABT-510
Rilotumumab (AMG 102)
CT-322
Brivanib(BMS-582664)
Tandutinib:(MLN-518)
Diğer ilaçlar
 Cetuximab

Faz II: beva + cetuximab + irinotecan
RR %34, 6ay PFS %30, mOS: 29 hafta
EGFRvIII ekspresyonu olanlarda PFS ve OS
daha iyi (3 vs 1.6 ay, 5.5 vs 3.9ay)
 EGFR

(EGFR moab)
TKI (Erlotinib, gefitinib)
Faz II
ÖZET-1

3 ana moleküler belirteç (MGMT metilas., 1p/19q
ko-del, IDH mut.)




Prognozla ilişkili
Prediktivite ilişkili
Kemosensivite ile ilişkili
RT


Standart tedavi,
Yaşlı popülasyonda
• MGMT metilasyonu olanlarda KT tercih edilebilir
• Hipof.RT
ÖZET-2
 Antianjiyojenik


tedavilerde
PFS avantajı gösterilmiş (Faz III:Bev)
OS gösterilmemiş (crossover?)
 Yeni
ajanlarla yapılan çalışmalar devam
ediyor. Sonuçlanmış çalışmalarda belirgin
OS yararı görünmüyor.
Teşekkürler
Download

Kongreden Akılda Kalanlar Beyin Tümörleri