Akciğer Kanseri Taramasında Elektronik Burun
Giriş
Akciğer kanseri dünya genelinde kanser ölümlerinin her iki cinste de başlıca
nedenidir.
Akciğer kanseri tanı aldıktan sonra en gelişmiş tedavi yöntemleriyle bile
hastaların %86’sında 5 yıl içerisinde ölümle sonuçlanan bir kanser türüdür.
Erken tanı ile Evre 1’de tanı konulanlarda 5 yıllık survival %70 iken, Evre 3’de
tanı alanlarda bu değer %20’ye kadar düşmektedir. Bu nedenle akciğer
kanserinde erken teşhise yönelik tarama testi çalışmaları bir çok araştırmaya
konu olmuş, bu alanda yapılan çalışmalarda; PCR bazlı balgam analizi,
Tomografi, Floresan Bronkoskopi gibi bir takım tetkikler ile beraber Elektronik
Burun da yer almıştır.
Tarama testi olarak balgam sitolojisi ve akciğer radyografisinin kullanılmasına
dair yapılmış çalışmalarda bu yöntemlerin taramada kullanılması ile survival
süresinin uzadığı gösterilmiş olsa da her iki yöntemle de akciğer kanserine bağlı
mortalitede azalma sağlandığı sonucuna ulaşılamamıştır. Bu nedenle her iki
yöntemin de akciğer kanseri taramasında kullanılması uygun görülmemektedir.
Bunun dışında
düşük doz akciğer tomografisi, bir takım kan belirteçleri,
bronkoskopik tetkiklerin de akciğer kanseri taramasındaki etkinlikleri çeşitli
araştırmalara konu olmuş, bu yöntemler arasında bronkoskopinin akciğere
kanseri taramasında yüksek sensitivite ve spesifiteye sahip olduğu, ancak
invaziv bir yöntem olması dolayısıyla tarama için uygun olmadığı sonucuna
ulaşılmıştır.
Akciğer Kanseri Teşhisinde Kullanılan Nefes Testleri
Ekshalasyon havasında yer alan bileşikler şu şekilde sınıflanabilir;
1.İnorganik bileşikler(karbondiyoksit, oksijen gibi)
2. Ekshale edilen hava kondensatında ölçülen uçucu olmayan bileşikler(
izoprostanlar, sitokinler, lökotrienler ve hidrojen peroksit gibi)
3. Uçucu organik bileşikler (VOC-Volatile Organic Compounds) (izoprene,
aseton, etanol, metanol, diğer alkol ve alkanler gibi).
1.Ekshalasyon Havasındaki Uçucu Organik Bileşiklerin(VOC) Analizi
İnsan nefesindeki Uçucu Organik Bileşikler(VOC) ilk kez Pauling ve ark.
tarafından 1971 yılında tanımlanmıştır.
Günümüze kadar yapılmış çalışmalar göstermiştir ki ekshalasyon havası çoğu
pikomolar konsantrasyonda olmak üzere binlerce farklı VOC içermektedir.
Yapılan analizlere göre insanlarda ekshalasyon havasında yaklaşık 3000 adet
VOC bulunmakta, bunların 20-30 tanesi (ki bunlar izoprene, alkanlar,
metilalkanlar
ve
benzen
türleridir)
dışındakiler
her
bireyde
farklılık
göstermektedir.
Exhale edilen organik bileşiklerin iki ana kaynağı bulunmaktadır;
1. İnhale edilen veya cilt yoluyla abzorbe edilen eksojen bileşikler,
2. Farklı biyokimyasal prosesler ile endojen olarak üretilen bileşikler.
VOC’lar hangi organ kaynaklı olursa olsun kan yoluyla akciğerlere taşınmakta,
orada da sitokrom p450 enzimleri aracılığıyla katabolize edilerek ekshalasyon
havasında yer almaktadırlar. Bu nedenle ekshalasyon havasındaki VOC’ların
kaynağı alveollerdir. VOC’ların üretiminde, temizlenmesinde meydana gelen
değişiklikler
ile
alciğerlerdeki
gaz
alışveriş
mekanizması
değişiklikleri
ekshalasyon havasındaki VOC konsantrasyonlarında değişikliğe yol açmaktadır.
Günümüze dek yapılan bir takım çalışmalarda farklı bir takım organların
hastalıklarındaki ekshale VOC profilindeki değişiklikler incelenmiştir. Akciğer
kanseri olan ve olmayan hastaların ayırımında da ekshale havadaki VOC patern
değişikliğini inceleyen çalışmalar yapılmış olup bu çalışmalar ve elde edilen
sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenilmeye çalışılmıştır.
Bu çalışmalarda elde edilen sonuçlar arası farklılıkların temel nedenleri;
 Analiz edilen VOC’ların farklı olması,
 Standardize bir yöntem kullanılmamış olması,
 İstatistiksel yöntem farklılıkları ve
 Kontrol gruplarının seçim kriterlerindeki farklılıklardır.
Kontrol gruplarının nasıl seçildiği bu çalışmaların değerlendirilmesinde
oldukça önem arz eden bir husustur. Örneğin sigara içenlerde veya KOAH’ı
olanlarda ekshale edilen havanın VOC içeriği sağlıklı kontrollere kıyasla farklı
özellikler göstermektedir. Bu nedenle de alınan kontrol gruplarında bu
özellikleri taşıyan olguların bulunması sonuçları etkileyebileceği öne
sürülmüştür.
Sigara içenlerde sigaranın içerdiği farklı VOC’lara bağlı olarak kişilerin
ekshalasyon havasındaki VOC paterninin değişmesi beklenmektedir. Ancak
yapılmış çalışmalar göstermiştir ki sigara içimi VOC nefes testlerinin tanısal
değerini etkilememektedir. Ayrıca TNM evrelemesi esas alındığında Evre ı
hastalar ile ileri evre hastalar arasında sonuç farklılığı meydana
gelmemektedir.
2.Ekshalasyon Havasında Monoksitlerin Analizi
Akciğer kanseri hastalarında sadece VOC’lar değil diğer gazlar da çalışılmıştır;
 Liu CY ve ark. tarafından yapılarak 1998 yılında yayınlanan çalışmada
ekshale edilen havadaki FeNO seviyesinde akciğer kanseri hastaları ile
kontrol olgular arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur.
 Koizumi ve ark. tarafından yapılarak 2001 yılında yayınlanan ve Wewel ve
ark. tarafından yapılarak 2001 yılında yayınlanan çalışmalarda da akciğer
kanserinin kemoterapi veya radyoterapi ile tedavisi sonrasında
ekshalasyon havasındaki FeNO miktarında azalma olduğu sonucuna
ulaşılmıştır.
Bu çalışmalarda elde edilen sonuçlara karşın FeNO seviyesinin sağlıklı
insanlarda oldukça geniş bir spektrumda yer alması ve sigara içiminden
etkilenmesi dolayısıyla akciğer kanseri olanların olmayanlardan ayırt
edilmesinde kullanımı uygun görülmemektedir.
 Hem oksijenaz antioksidan bir enzim olup hem’in katabolize olarak
karbonmonokside dönüşümünde rol oynamaktadır. Hem oksijenaz-1
farklı tümör dokularında yüksek miktarda sentezlenmekte ve tümöral
hücre çoğalma ve büyümesinde antiapopitotik ve antioksidatif
etkileriyle önemli rol oynamaktadır. Hem oksijenaz aktivitesinde
tümöral aktivite esnasında meydana gelen artışın ekshalasyon
havasındaki CO seviyesi ile belirlenebileceği öngörülmüş olsa da CO
seviyesinin sigara içmeye bağlı olarak da artış göstermesi dolayısıyla
bu ölçümün uygun olmayacağı sonucuna ulaşılmıştır.
3. Ekshalasyon Havası Kondensatının (Yoğuşuğunun) Analizi
Akciğer Kanseri Taraması ve Elektronik Burun
1982 yılında Persaud ve ark tarafından multisensör gaz analizatörleri
keşfedilmiş, bu tarihten sonra da çeşitli araştırmacılar insan nefesinin
örneklenmesi ve içeriğindeki uçucu gazların analiz edilebilmesi için elektronik
bir takım cihazların geliştirilmesi yönünde çalışmalar yapmışlardır.
Yapay koku alma cihazları gıda sektöründe kullanılmak üzere geliştirilmiş fakat
daha sonra Tıp alanı dahil farklı alanlarda da kullanılmaya başlanmıştır.
“Elektronik burun” adıyla anılan bu cihazlar solunumla dışarıya verilen hava
içerisindeki uçucu organik gazları tanıyabilme özelliği taşımaktadırlar.
Elektronik Burun analizinin akciğer kanseri taramasında kullanılmasında öne
sürülen bir takım avantajları şu şekilde özetlenebilir;
1. Non- invaziv bir yöntemdir.
2. İleri evredeki hastalar da dahil olmak üzere herkese kolaylıkla
uygulanabilmektedir.
3. Kısa aralıklarla tekrar edilebilme özelliği taşımaktadır.
Elektronik Burun yöntemiyle exhale edilen havanın analizi avantajlarının
yanısıra analiz edilmesi gereken bir çok bileşik içermesi dolayısıyla oldukça
komplike bir işlem olması dezavantajı taşımaktadır.
Elektronik burun sistemleri başlıca beş kısımdan oluşmaktadır;
1. Koku Taşıyıcı Sistem; Uçucu aromatik molekülleri koku kaynağından
elektronik sensörlerin olduğu bölüme taşıyan sistem.
2. Sensörlerin
Bulunduğu
Çember;
Bu
kısım
koku
moleküllerinin
absorbsiyonunda etkilenim olmaması açısından ısı ve nem ayarlaması
yapılmış olan bölümdür.
3. Elektronik Dönüştürücü; Bu kısımda kimyasal sinyal elektronik sinyale
dönüştürülür.
4. Dijital
Dönüştürücü;
Bu
kısımda
elektrik
sinyali
dijital
sinyale
dönüştürülür.
5. Bilgisayar Mikropressörü; Bu kısımda da dijital sinyaller okunarak
istatistik yapılabilir özellikteki verilere dönüştürülür.
Elektronik burun ile ilgili günümüze dek yapılan çalışmalarda astım, KOAH, uyku
apne sendromu gibi bir çok hastalığın tanısında bu sistemlerin kullanılabileceği
sonucuna ulaşılmıştır.
Elektronik Burun testinin akciğer kanseri tanısındaki değerini inceleyen
çalışmaların bazılarının sonuçları yukarıdaki tabloda özetlenilmeye çalışılmıştır.
Bunun dışında yapılmış diğer çalışmalar ve sonuçları şunlardır;
 Rosella Blatt ve ark. tarafından yapılarak 2007 yılında yayınlanan
çalışmaya 58 kontrol olgu ile 43 adet de farklı evrelerde akciğer
kanseri hastası alınmıştır. Elektronik burun analizinin akciğer kanseri
tanısında %92.6 doğruluğa, %95.3 sensitivite ve %90.5 spesifiteye
sahip olduğu sonucuna ulaşılmıştır.
 Vanessa H. Tran ve ark. tarafından yapılarak 2010 yılında yayınlanan
çalışmada 16’sı akciğer kanserli olmak üzere 89 kişi incelemeye
alınmış, akciğer kanseri olanlar ile kontrolleri arasında analiz
sonuçlarının istatistiksel olarak anlamlı fark gösterdiği sonucuna
ulaşılmıştır.
 Dragonieri ve ark. tarafından yapılarak 2011 yılında yayınlanan
çalışmada 13 Malign plevral mezotelyoması olan, 13 uzun dönem
asbest maruziyetli, ve 13 asbest maruziyeti olmayan sağlıklı olgu
değerlendirmeye alınmıştır. Çalışmada MPM’si
olan olguların
elektronik burun ile uzun dönem asbest maruziyeti olanlardan %80.8
doğruluk, %92.3 sensitivite ve %85.7 spesifite ile ayır edilebildiği,
sağlıklı olgulardan da %84.6 doğruluk ile ayırt edilebildiği sonuçlarına
ulaşılmıştır.
Elektronik burun testleri VOC’ları da içeren kokulu moleküllerin kimyasal
buhar sensörleri aracılığıyla analizini yapmaktadırlar. Machado ve ark.
tarafından yapılarak 2005 yılında, Di Natale C ve ark. tarafından yapılarak
2003 yılında ve Dragonieri S ve ark. tarafından yapılarak 2009 yılında
yayınlanan çalışmalarda
akciğer kanseri vakalarının sağlıklı olgulardan
Elektronik burun testleri ile ayırt edilebileceği sonucuna ulaşılmıştır;
 Di Natale ve ark. tarafından yapılarak 2003 yılında yayınlanan
çalışmada elektronik burun analizi ile akciğer kanseri olguları %90
doğruluk ile ayırt edilebilmiştir.
 Machado ve ark. tarafından yapılarak 2005 yılında yayınlanan
çalışmada da akciğer kanseri vakaları ile sigara içmeyen sağlıklılar ve
farklı akciğer hastalıklarına sahip kişilerden oluşan kontroller arasında
elektronik burun analizi ile farklı sonuçlar elde edildiği sonucuna
ulaşılmıştır. Ayrıca yine bu çalışmada akciğer kanseri vakalarının analiz
sonuçlarının hastalık evresinden etkilenmediği, sigara içimi ve eşlik
eden astım veya KOAH gibi akciğer hastalıklarının da analiz sonuçlarını
değiştirmediği görülmüştür.
Bu çalışmaya göre elektronik burun
analizi akciğer kanseri tanısında %71.4 sensitivite ve %91.9 spesifiteye
sahiptir. Ancak bu çalışmaların önemli kısıtlaması tek merkezli
olmaları ve çok az sayıda hastayı çalışmaya dahil etmiş olmalarıdır.
Yapılan çalışmalarda akciğer kanseri hastaları ile kontrollerin elektronik burun
testi ile ayırt edilebileceği sonucuna ulaşılmış olsa da yazarlar tarafından
kanserli
olgularda
da
histolojik
tipin
analiz
sonuçlarını
etkileyeceği
vurgulanmıştır. Bu konu ile ilgili Gendron ve ark. tarafından yapılarak 2007
yılında yayınlanmış çalışmada da benzer sonuca ulaşılmış ve hücre kültürü
analizinde farklı histolojik tiplere ait hücre serilerinin elektronik burun
analizlerinin birbirlerinden farklı olduğu gösterilmiştir.
Elektronik Burun testlerinin akciğer kanseri taramasında kullanılmasının olası
avantajları şunlardır;
 Yüksek tanısal sensitivitesinin olması,
 Uygulanım kolaylığı ve
 Dedektörlerin taşınabilir olması.
Bu testlerin kullanılmasının bir takım dezavantajları da vardır;
 Ekshalasyon havasında herhangi bir bileşenin konsantrasyonunun çok
yüksek olması durumunda tanısal sensitivitenin düşmesi,
 Ekshalasyon havasında su buharı bulunması durumunda tanısal
sensitivitenin düşmesi,
 Uygun kalibrasyonun yapılamaması,
 Sensörlerin kayması,
 Bazı sensörlerin kullanım ömrünün rölatif olarak kısa olması,
 Kantitatif veri elde edilememesi ve
 Her spesifik uygulama için uygun bir metod geliştirme gereksiniminin
bulunması.
Ekshalasyon havası analizlerinin akciğer kanseri taramasında kullanılabilmesi
için bu analiz sonuçlarına çevrenin, beslenme ve eşlik eden hastalık gibi bir
takım faktörlerin etkisinin incelendiği geniş çaplı çalışmaların yapılması
gerekmektedir
Download

Akciğer Kanseri Taramasında Elektronik Burun