PANKREAS
VE
TRANSPLANTASYON
Prof. ÖZCAN GÖKÇE, MD
Director of the Department of General Surgery
Yeditepe University Hospital
1 ) Transplantasyon sonrası
immunosupresif tedavinin komplikasyonu
olarak oluşan diabet
2) Diabet tedavisi için
transplantasyon
Diabete yol açan immunosupresif ilaçlar:
1) Steroidler
2) Cyclosporin
3) FK-506 (Tacrolimus)
4) Sirolimus
İNSÜLİN
(Aldehit fuksin ile)
Alfa hücreleri
Beta hücreleri
Kapillerler
(Gomori’nin krom
hematoksilen-floksin ile)
Tarihsel evrim
1891... Periton içine koyun pankreas ekstresi verilmesi (Williams)
1922...İnsülinin keşfi (Best ve Banting)
1966...Lillehei ve Kelly gövde+kuyruk kısmını kullanarak,
segmental pankreas nakli (pankreatik ductus bağlanarak)
yapmışlardır.Aynı hastaya simültane renal transplantasyon
yapılmıştır.2 ay sonra rejeksiyon ve sepsis nedeniyle ölüm
olmuştur.
1966-73.....13 nakil yapılmış sadece birinde pankreas bir
yıldan fazla görev yapmıştır.
1970... Ballinger ve Lacy ratlarda streptozotosin ile
oluşturulmış diabeti adacık hücre transplantasyonu ile tedavi
etmişlerdir.
Diabetteki anjiopatik lezyonların anormal glikoz
metabolizması ile ilgisi olduğunu gösteren
gözlemler:
1) Hemokromatozis nedeniyle total
pankreatektomi yapılan hastalarda gelişen
diabet sonrasında, nöropati veya retinopati
oluşabilir.
2) Hastalığın süresi, plazma glikozunun kontrolü
ile diabet gelişmesi arasında bağlantı olduğunu
gösteren bir çok çalışma vardır.
3) Deneysel diabet oluşturulan hayvanlarda nefropati ve
retinopati gelişebilir.
4) Deney hayvanlarında, hipergliseminin, insülin ya da
transplantasyon ile kontrol edilmesinin göz, böbrek ve
sinirlerde oluşacak lezyonları önlediği ya da en aza
indirdiği gösterilmiştir.
( Bazı tip I diyabetlilerde transplantasyon retinopatiyi
azaltmaz.)
5) Normal rattan, diyabetik rata renal transplantasyon
yapıldığındada, böbrekte diabete özgü lezyonlar
gelişir.Diabetli ratlardan normal ratlara nakil yapıldığında
ise lezyonların ilerlemesi durur, bazen de geriler.
Alıcı seçimi ve transplantasyon için genel kriterler
*Ciddi segonder diyabet komplikasyonları ya da
beklentisi
*İrreversible renal hasar-Kronik böbrek
yetmezliği
*Üremik olmayan bazı hastalar (Proliferatif
retinopati, albuminüri)
Transplantasyon endikasyonları:
Tartışmalıdır.
1) Preüremik hastada izole pankreas nakli
2) Önceden yapılan renal transplantasyon başarılı
olursa daha sonra pankreas transplantasyonu
3) Aynı seansta böbrek ve pankreas
transplantasyonu
TRANSPLANTASYON ADAYLARININ SEÇİM KRİTERLERİ - I
Simültane pankreas-böbrek
Tip I diabet
Son dönem renal yetmezlik
Belirgin koroner arter hastalığı
olmaması
45 yaş altı
Normal görme,
amputasyon olmaması,
Uyumlu hasta
TRANSPLANTASYON ADAYLARININ SEÇİM KRİTERLERİ - II
Soliter pankreas
Tip I diabet
İki veya daha çok end organ
komplikasyonu
(periferal/otonom
nöropati,retinopati,
vaskülopati dahil)
Hipoglisemi atakları ve/veya
labil diabet
Erken diabetik retinopati
delilinin minimal olması veya
hiç olmaması
Donör seçimi
1) Kadavra donör: Diabetik olmayan her türlü donör
Bütün organ ya da adacık hücre transplantasyonu
2) Canlı donör:
Gövde ve kuyruk
Processus uncinatus ve baş donör için yeterli insülin
salgılar.
*Donörde tip II diyabet şansı < % 2
Duktal enjeksiyon
İnce barsağa
anastomoz
Mesaneye
anastomoz
Bağlanmış splenik arter
ve ven
Bağlanmış SMV
Ve SMV
İliyak Y graft’i
Bağlanmış koledok
Renal arter
Renal ven
Eksternal iliyak
arter
Eksternal iliyak
ven
Anterior mesane
flap’i
Canlı vericiden yapılacak segmental
transplantasyona karşıt görüşler:
*Canlı donör graft yaşam oranı = Kadavra
kaynaklı graft yaşam oranı
*Donör için major ameliyat morbiditesi
*Alıcıda ve vericide ameliyat sonrası
gelişebilecek bozuk glikoz metabolizması, tip I
veya tip II diabet
Postoperatif değerlendirme: İlk yılda, %70-80 oranında
akut rejeksiyon olur.%90’ı antirejektif tedaviyle düzelir.
* Akut rejeksiyonun erken tanısı zordur.
*Biyopsi alınması güçtür.
*Asiner hücrelere lenfosit saldırısı adacık hücrelerinden önce
olur.
*Önce ekzokrin, sonra endokrin sekresyon etkilenir. Yani kan
glikoz düzeyi ölçmenin, erken rejeksiyonu tanımada yeri
yoktur.
*Amilaz ilk azalan enzimdir.Pankreas naklini, mesane
anastomozu ile yapmak, hipoamilazüri ile erken tanıya yardım
edebilir. Ancak güvenilir değildir. %55 hastada rejeksiyonda
idrarda amilaz düşer.
•Laboratuvar kriterleri tam güvenilir değildir.(Serum
immunoreaktif anodal tyripsinojen, pankreas spesifik
protein, serum amilaz ve lipazı, üriner sitoloji, pankreas
sıvısı sitolojisi ve neopterin düzeyi)
* Böbrekle beraber olan nakillerde, izole pankreas
rejeksiyonu olabilir. Böbrek rejeksiyonu için bakılacak
laboratuar yöntemleri işe yaramaz.
•Klinik rejeksiyon kriterleri:
•Ateş,
•Graft hassasiyeti,
•Halsizlik
** Tek güvenilir metot transsistoskopik biyopsi ile
histolojik tanıdır.
Biyopsi ile normal histolojik görünümün saptanması
Komplikasyonlar
* I) Mesaneye drene olan, Böbrek + Pankreas
transplantasyonu için ürolojik komplikasyonlardır.
Komplikasyon
İnsidans %
Hematüri
İdrar kaçağı
Rekürren üriner
enfeksiyon
Üretrit
Üretral striktür
Graft pankreatiti
Bikarbonat kaybı
15.7
14.2
10.4
3.3
2.8
11.4
80.0
* II) Geç graft pankreatiti
1) Ani karın ağrısı
2) Serum amilaz düzeyi artması
3) Üriner kaçak olmaması
4) CT ile pankreas ödemi ve inflamasyonun gösterilmesi
5) 24 no. Foley sonda drenajı ile semptomların gerilemesi
* III) Sepsis
* IV) Graft trombozu
* V) Ölüm
%
Ameliyat sonrası aylar
%
100
Hasta yaşamı
90
Böbrek graft
yaşamı
Pankreas graft
yaşamı
80
70
1
2
3
4
5
Ameliyat sonrası yıllar
*Preüremik hastada
İzole pankreas transplantasyonu veya
başarılı renal transplantasyon sonrası yapılan
pankreas transplantasyonlarının sonuçları,
Aynı seansta böbrek + pankreas
transplantasyonu uygulamalarına göre daha
kötüdür.
Adacık transplantasyonunda iki
önemli sorun vardır:
1)Adacık hücrelerinin immunolojik
nitelikleri var mıdır?
Yani immunosupresyon gerekir mi?
2) Tranplant b hücreleri tahrip edilip,
diabet nükseder mi?
Neden adacık transplantasyonu tercih
edilmelidir?
*Vasküler ve duktal anastomoz riskleri ortadan
kalkar.
*Adacık hücreleri < %2 pankreas ağırlığı
*Hücresel graftlar daha az antijeniktir???
Ricordi C., Tzakis A., Alejandro R. Et al: Detection of pancreatic islets following islet
allotransplantation in man. Transplantation 52: 1080, 1991.
Örnekleme musluğu
Elek
Isı ölçer
Pankreas
Peristaltik
Pompa
Kollagenaz ile
Sindirim odası
Bilyalar
Toplama kabı
Hanks solüsyonu Resirkülasyon silindiri
Isıtma devresi
Ricordi’ nin adacık izole etme yöntemi
İmplantasyon tekniği
1)Seçilecek yer damardan zengin doku olmalıdır.
2)Kolay ulaşılabilen bölgede olmalıdır(Biyopsi kolaylığı)
3)İmplant dokunun genişlemesine uygun yeterli yer
olmalıdır.
4)Enzimatik etkilere karşı dayanıklı dokular
seçilmelidir.
5)Portal venöz dolaşımın olmasıdır. (İnsülinin doğrudan
karaciğere ulaşması, normal fizyolojiye en uygun
olanıdır. )
** Karaciğerin kendisi en uygun yerdir.
İmmunosupresyon uygulanmaz ise adacıklar kısa
sürede rejeksiyona uğrar.
Rejeksiyonun önlenmesi:
1) Histokompatibilite
2) Alıcının immun sisteminin duyarsızlaştırılması
3) İmmunolojik özelliği zayıf dokular kullanılması
(fetal adacık)
4) İmmonolojik olarak ayrıcalıklı bölgeye
implantasyon
*Histokompatibite (Doku uyumu)
(MHC eşdeğer akrabalardan nakil)
*İmmun sistemin modifikasyonu
(Siklofosfamid, Azatiyopirin, Siklosporin, Takrolimus, Steroidler)
*İmmunolojik özelliği zayıf dokular kullanılması
(fetal adacık elde edilmesi)
*Zayıf immunolojik etki gösteren alanların
seçilmesi
( Testis, kas, derialtı, böbrek kapsülü) Pratik değildir.
** Yeni metot: 0.1-0.8 mikronluk porları olan yarı geçirgen
mikrokapsüller periton boşluğuna yerleştirilir.
Adacık transplantasyonunda önemli
zorluklar:
1) Klasik immunosupresif tedavi rejeksiyonu önlemede yetersiz
kalır.
OKT3 sıklıkla gerekir.
2) Başarılı bir nakil için (insülin gerektirmeyen yaşam) 300.000
adacık gerekir. Bu rakam 2-4 donör gerektirir.
3) Steroid immonosupresif protokolde mutlaka yer alır. Steroid
diabeti hazırlayıcıdır.
4) Takrolimus ve OKT3 kullanılması ile segonder enfeksiyonlara
zemin hazırlanır. Diğer organ transplantasyonları yapılırken
onlara ek olarak implantasyon uygulanmalıdır.
5) Oysa insülin kullanmak tehlikesiz, ucuzdur ve insülin daha kolay
uygulanabilme özelliğine sahiptir.
İmmunosupresif Tedavi
* ATGAM veya OKT3 + mikofenilat
mofetil + siklosporin veya takrolimus +
steroidler
* İmmunosupresyona rağmen, Islet
cell (adacık) allograft ile, uzun
süreli graft survivali sınırlıdır.
*Deri, böbrek ve kalp graftleri ile
birlikte nakledilirse, survival uzar.
Richard Lillehei
Çay partisi
yasağının kalkması
Transplantasyon
sonrası
ilk doğum
Transplantasyon sonrasında, normal çiftlik yaşamına dönüş
PANKREAS TRANSPLANTASYONUNDA YENİ
UFUKLAR
* Long-Term Survival, Morphology and in vitro Function of Isolated
Pig Islets Under Different Culture Conditions
Daniel Brandhorst, Heide Branhorst, Bernhard J. Hering, Reinhard G.
Bretzel
Transplantation, 67(12): 1533-1541,1999.
* Impact of Bone Marrow transplantation on Type I Diabetes
Michele A. Domenick, Suzanne T. Ilstad
World Journal of Surgery, 25:475-480, 2001.
* Islet and stem cell transplantation for treating diabetes
Palle Serup, Ole D. Madsen, Thomas Mandrup-Poulsen
British Medical Journal 322: 29-32, 2001.
Tip I diabet için kemik iliği nakli
Yapılmak istenen:
1) Chimerism ile implante edilecek adacıklara immun
tolerans sağlamak
2) Terminal komplikasyonlar oluşmadan otoimmun
hadiseyi geri döndürmek
Engeller:
1) Ölümcül olabilen graft versus-host hastalığı
2) Graft yetersizliği
3) Viral enfeksiyonlara aşırı duyarlılık
Tam chimerism
Karışık chimerism
Allojenik chimerism durumunda T-hücresi kısıtlanması
TEDAVİ EDİCİ KLONLAMA
Hastanın somatik hücresi
Konakçı oosit
İn vitro blastosist gelişimi
İçteki hücre
kitlesinden
embriyonik
kök hücresi
Hastanın genotipinde
embriyonik kök hücresi
İnsülin üreten
b hücreleri
21 gün 370 C’ da üretilmiş domuz adacık kültürlerinin faz
kontrast mikroskop altında görünümü
21 günden sonra adacıklarda santral nekroz oluşması
Umulan gelişmeler
1)Diabet tedavisi için adacık hücre naklinde
artma,
2)Pankreas veya stem cell hücre kültür
metotlarının geliştirilmesi,
3)Stem
cell’den
dönüştürülerek
veya
klonlayarak kişiye özel b hücreleri hazırlamak
( Tip II diabet için),
4)Tip I de, görülen otoimmun tepkilere özel,
immun tedavilerin geliştirilmesi, böylece
minimal yan etkilerle kişiye özel geliştirilmiş b
hücresi nakli.
F İKİR’DEN
1Düşünce dönemi
2 Hayvanlarda
başarılı deneyler
“ İşe yaramaz ”
“ Daha önce denendi ”
“ İnsanda olmaz ”
“Büyük şans ”
Bir tane başarılı
“Transplantın gerekli
3 hasta ameliyatı
olduğuna emin değilim.”
“Çok riskli”
beş hasta
4 Dört,
“Etik değil ”
sonra
“Ölen
bazı
hastaları
On,on
beş
hasta
sonra
5
bildirmiyorlar!! ”
“Az sayıda seçilmiş hastada
yararlı olabilir.”
6 Büyük bir seriden sonra
“Bazı hastaların geç devrede
öldüğünü duydum ”
7
İDEAL’E
Transplantasyon tedavi edici olunca
“Bunu,1975 ’de tahmin etmiştim,ama o zaman FK-506 yoktu.”
Download

Pancreas and transplantation