ÜLSERATİF KOLİTTE
MEDİKAL TEDAVİ
(Özetin özeti)
Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı
İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Gastroenteroloji Bilim Dalı
ÜK de tedavinin amacı;
 Remisyon sağlanması
 Remisyonun sürdürülmesi
 Komplikasyonların önlenmesi
-Büyüme yetersizliği
-Anemi
-Kanser
-Deri lezyonları (EN, PG)
-Artropati
-Cerrahi tedavinin optimizasyonu
ÜK tedavisinde halen kullanılmakta olan ilaçlar
 Sulfasalazine (SASP)
 Mesalamine (5-ASA)
-Oral
-Topikal (Lavman / köpük / Supp.)
 Kortikosteroidler
-Topikal (Lavman / köpük / Supp.)
-Oral
-Parenteral
 İmmunomodülatörler
-6-MP / AZA
-CyA / MTX
 Anti-TNF alfa (Infliximab)
Enterik immun yanıt
İnflamasyon
ŞİDDETLİ
Cerrahi
Cy.A
Infliximab
İV
kortikosteroidler
Infliximab
ORTA
%90
HAFİF
HASTALIK AKTİVİTESİ
Oral / Lokal
kortikosteroidler
veya 5-ASA
5-ASA (Oral / Lokal)
ÜK de hastalık aktivitesinin değerlendirilmesi
(Truelove - Witts) (Klinik + Bioşimik + Endoskopik aktivite)
HAFİF
Dışkılama (# /gün)
Dışkıda kan
Vücut ısısı (C0)
Nabız (#/dk)
Hb. (g /dl)
<4
Seyrek
Normal
Normal
Normal
E.sed. hızı. (mm / saat)
Radiografi
Karın muayenesi
<30
Normal
Normal
ORTA
>6
Sıklıkla
>37.5
>90
Normalin
%75 den az
<30
Parmak izi
Hassasiyet (+)
Rebound (-)
ŞİDDETLİ
>10
Her zaman
>37.5
>90
Transfüzyon
ihtiyacı
>30
Dilate kolon
Hassasiyet (+)
Distansiyon (+)
Barsak sesleri
Rebound (+)
-Pancolitis
-Extended
colitis
-Left side colitis
-Distal colitis
-Proctitis
İndüksiyon
Remisyon idamesi
 Mesalamine
-Oral
-Topikal
 Kortikosteroidler
 Cyclosporine
 Infliximab
-Oral (Aynı dozda)
-Topikal
-Mesalamine (?)
-AZA / 6-MP (?)
-AZA / 6-MP
-Infliximab
- AZA / 6-MP
Sulfasalazine (SASP)
Aktif ÜK
İdame tedavisi
 Standart doz:
2-4g/gün
1-4g/gün
 Tedaviye yanıt:
%64-80
%68-80
 İlaç etkileşimi: Digoxin’ in biyoyararlılığını etkileyebilir, folik asit
absorpsiyonunu azaltır.
 Yan etki (%20): Bulantı,deri döküntüsü, ateş, baş ağrısı,karın ağrısı
hemoliz, hepatit pankreatit, nöropati, agranülositoz, infertilite, folat
eksikliği
 Kontrendikasyon: Salisilatlara ve sülfonamide aşırı duyarlılık, porfiria.
 Fiyat: 30-50 $ / ay.
Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002.
Greenwald D. Current Treatment Options in Gastroenterol, 2003.
Sulfasalazine doz / toksisite
%100
Cevap
%50
Toksisite
1
In:Kirshner JB.ed.Inflammatory Bowel Disease,5’th ed.2000.
2
3
4
Sulfasalazine g/gün
5-aminosalicylic acid (Mesalazine, 5-ASA)
Oral tedavi (Aktif ÜK)
 Standart doz:
3-4.8g/gün
 Tedaviye yanıt:
%40-75
(İdame tedavisi)
1-3g/gün
Lokal tedavi
2-4g/gün
%55-80
%60-89
 İlaç etkileşimi: Warfarin kulananlarda PTZ nı uzatabilir,
diüretiklerin etkisini, rifampisin in tüberkülostatik etkisini artırabilir.
Lactulose kullanımı kolon pH sını düşüreceğinden 5-ASA
salınımını azaltabilir.
 Yan etki (%0.01-0.1): Karın ağrısı, ishal (özellikle olsalazine ile), gaz,
bulantı, kusma, baş ağrısı, myalji, artralji, pansitopeni, alopesi, KC
fonksiyonlarında değişiklik, plöro-perikardit, nefrotoksisite,
pulmoner toksisite (bronşial astım benzeri).
 Kontrendikasyon: Salisilatlara ve mesalazine aşırı duyarlılık.
 Fiyat: Maksimum dozda aylık 200-300 $ / ay.
Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002.
Greenwald D. Current Treatment Options in Gastroenterol, 2003.
5-ASA nın GİS de salınımı
Aktif madde
Formül
Eudgarit-L ile kaplı
5-ASA
Eudgarit-S ile kaplı
(Mesalazine)
Taşıyıcı moleküle
Aktif madde salınımı
-pH5-6 ve üzerinde orta
ve alt ince barsaklarda
(%22-50) ve kolonda
-pH7 ve üzerinde distal
ileumda (%15-30) ve
kolonda
Preparat
Salofalk
Claversal
Asacol
Proksimal kolonda
bakterilerin etkisiyle
(azoredüktaz) taşıyıcıdan
ayrılmaya başlar (>%90)
Colazide
Colazal
5-ASA
İki 5-ASA molekülünün
azo bandı ile
birleştirilmiş hali
(Olsalazine)
Proksimal kolonda
bakterilerin etkisiyle
taşıyıcıdan ayrılır
Dipentum
5-ASA
5-ASA nın etilsellülozla
kaplı mikrogranüller
içinde taşınan hali
(Mesalazine)
Duodenum, ince barsak
(%50) ve kolonda bakteri
etkisi ile progresiv olarak
aktif made salınımı
Pentasa
(benzoik asit türevi)
5-ASA
azo bandı ile bağlı
5-ASA
(Balsalazide)
Aktif ÜK tedavisinde 5-ASA doz / cevap ilişkisi
İntolerans olmadan cevap (%)
80
70
60
Plasebo
50
1,6g
40
70
30
10
2,4g
54
20
40
45
2g
46
4g
21
4,8g
0
Plasebo
1,6g
N Eng J Med 1987;317:1625-1629
Am J Gastroenterol 1993;88:1188-1197
Ann Intern Med 1991;115:350-355
2g
2,4g
4g
4,8g
Doz (g/gün)
ASCEND* I & II verileri
 İki faz 3, çok merkezli,randomize çift kör kontrollü
çalışma
 Orta dereede aktif 423 ÜK hastası 4.8g/gün ve
2.4g/gün (800mg tb.) 5-ASA ile tedavi ediliyor
 4.8g/gün dozda 5-ASA ile tedavi edilen gurupta etkinlik
istatiksel olarak anlamlı ölçüde daha fazla
 Her iki dozda da tedaviye tolerans iyi ve yan etki profili
benzer ölçüde ve çok düşük seviyede
(*)ASCEND: Assessing the Safety and Clinical Efficacy of a New Dose of 5-ASA
Am J Gastroenterol 2005;100:2478 -2485
ASCEND* I & II verileri
Orta derecede aktif ÜK olguları
80
İyileşme oranı
(%)
72
70
62
60
58
53
50
2.4g/gün
4.8g/gün
40
30
20
10
n=223
n=223
n=198
n=198
n=223
n=223
n=200
n=200
0
3.hafta
p=0.058
6.hafta
p=0.034
Am J Gastroenterol 2005;100:2478 -2485
(*)ASCEND: Assessing the Safety and Clinical Efficacy of a New Dose of 5-ASA
ÜK de remisyonun sürdürülmesinde
oral 5-ASA dozu
120
% Remisyon
100
80
Plasebo
60
0.8g/gün
1.6g/gün
2,4g/gün
40
20
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Ay
Ann Intern Med 1996;124:204-211
World J Gastroenterol 2008;14(3):354-377
Transvers
kolon
İnen kolon
Çıkan
kolon
Sigmoid
kolon
Lokal (Rektal) 5-ASA
Rektum
Distal ÜK tedavisinde oral ve rektal 5-ASA nın tek başına
ve kombine kullanımı
100
90
90
Tedaiye yanıt %
80
71
66
70
60
55
50
44
41
40
33
27
30
20
Rektal
35
33
14
18
10
0
1.hafta
Am J Gasstroenterol 1997;92:1867-1871
2.hafta
3.hafta
Oral
6.hafta
Kombine
Distal ÜK de remisyonun sürdürülmesinde lokal 5-ASA
kullanım sıklığının etkisi (4g enema)
100
Remisyonda kalma
%
90
89
86
88
84
80
84
82
75
73
68
70
67
59
60
50
50
Günde 1 kez
Gün aşırı 1 kez
3 günde 1 kez
40
Plasebo
30
20
10
0
6.hafta
Miner P. Gastroenterology 1994;106:106:A736
12.hafta
24.hafta
Distal ÜK de remisyonun sürdürülmesinde oral
ve lokal 5-ASA nın etkinlikleri
120
100
% Remisyon
80
4g enema
(gün aşırı)
Oral 1.6g + Lokal 4g
(haftada 2 gün)
60
Oral 1.6g
40
20
0
0
1
2
Am J Gastroenterol 1997;92:1143-1147
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Distal ÜK de konvansiyonel steroid vs 5-ASA enema
tedavisinin semptomatik remisyon üzerindeki etkisi
Campieri
Friedman
Danish 5-ASA study
group
Farup
Lee
0.1
Kortikosteroidler daha iyi
Gut 1997;40:775-781
1
10
Odds ratio
100
5-ASA daha iyi
Lokal tedavide 5-ASA > Kortikosteroid
100
6 hafta
8 hafta
% Remisyon
80
60
40
20
0
2g 5-ASA
Cohen R.Am J Gastroenterol,2000
0.5mg
20-32mg
M prednisolone Budesonide
2-3mg
20-32mg
4g 5-ASA
Budesonide M prednisolone
Kortikosteroidler
 Standart doz:
Oral / IV
Prednisone
Hydrocortisone
 Tedaviye yanıt:
15-60mg/gün
300mg/gün
%45-90
Lokal (enema,supp,köpük)
20mg
100mg
%40-90
 İlaç etkileşimi: Phenitoin, phenobarbital, ephedrine ve rifampin
kortikosteroidlerin metabolik klirensini artırabilir. Diüretiklerle birlikte
kullanıldığında hipokalemi oluşturabilir.
 Yan etki: Hipertansiyon, hipokalemi, hiperglisemi, psikolojik değişiklikler,
sıvı retansiyonu, subkapsüler katarakt, osteoporoz, myopati.
 Kontrendikasyon: Kortikosteroidlere aşırı duyarlılık, sistemik fungal
enfeksiyonlar ve aktif Tbc.
 Relatif kontrendikasyon: DM, konjestif kalp yetersizliği, glokom ve labil
hipertansiyon
Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002.
Greenwald D. Current Treatment Options in Gastroenterol, 2003.
1.Ay sonunda
Kortikosteroide yanıt
Parsiyel yanıt
%25-30
n=19
Remisyona giren
hastalar
Yanıtsız
%16
n=10
1 yıl sonra
Uzun süreli
remisyon
%49
n=31
Tam yanıt
%54-60
n=34
- Kortikosteroidler idame tedavisinde etkili değil
- Steroide bağımlılık !!!
- Remisyon sağlandıktan sonra alternatif tedaviler düşünülmeli
Gastroenterology 2001;121:255-260
Cerrahi
tedavi
%29
n=18
Steroide bağımlı
%22
n=14
Hafif - orta şiddette distal ÜK te sistemik kortikosteroidlerin
rektal yoldan uygulanması
Çalışma
Çalışma
n
n
Süre
Süre
Steroid dozu
Steroid dozu
Truelove
40
1 hafta
Hidrokortizon
100mg
%55
%5
0.01
Lennard &
Jones
39
3 hafta
Prednisolon
5mg
%56
%9
<0.01
Watkinson
19
2 hafta
Hidrokortizon
100mg
%90
%11
<0.05
Br Med J 1958;14:1072-1077
Gut 1962 ;3:207-210
Br Med J 1958;14:1077-1082
Steroidle
Plaseboda
Steroidle Plaseboda
remisyon
remisyon
remisyon
remisyon
p
p
Budesonid
Yan etki sıklığı az
Distal ÜK de lokal tedavide daha etkili
Giochetti P. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002.
Azathioprine / 6-Mercaptopurin (6-MP)
Oral
 Standart doz:
1.5-2.5mg/kg (100-200mg/gün)
 Tedaviye yanıt veya
steroid dozunda azalma :
%30-78
 İlaç etkileşimi: Allopurinol 6-MP detoksifikasyonunu azalttığından birlikte
kullanımda 6-MP dozu 1/3-1/4 oranında azaltılmalıdır. Co-trimazole ve
ACE inhibitörleri ile kullanımı lökopeni ve anemi gelişimini
kolaylaştırabilir.Warfarin’in antikoagülan etkisini artırabilir.
 Yan etki: Kİ supresyonu, pankreatit (%3-15),bulantı, ateş, deri döküntüsü,
hepatit. (Ort. intolerans %10)
 Kontrendikasyon: 6-MP ne aşırı duyarlılık, sistemik enfeksiyonlar, daha
öce alkile edici ajanlarla tedavi görmüş RA.
 Fiyat: 200-250$ / ay.
Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002.
Greenwald D. Current Treatment Options in Gastroenterol, 2003.
İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Gastroenteroloji Bilim Dalı
Azathioprine
Nonenzimatik konversiyon
6-Mercaptopurine (6-MP)
Xanthine oxidase
Hypoxanthinephosphoribosyltransferase (HPRT)
Thiouric acid
Thiopurin
methyltransferase
6-methlymercaptopurine
6-Thioinosine-5’-monophosphate
6-Thioxanthosine-5’-monophosphate
Kromozom 6p
6-Thioguanosine-5’-monophosphate
-diphosphate
-triphosphate
Thioguanine
nucleotides (TGN)
%88.6 normal (14-25 U/ml RBC)
%11.1 orta (5-13.9 U/ml RBC)
%0.3 düşük (<5 U/ml RBC)
Eritrosit 6-TG düzeyi >450pmol = myelotoksisite
Steroide bağımlı aktif ÜK de AZA / 6-MP
n
80*
79**
20***
52****
73*****
12******
Süre
Tedaviye yanıt (%)
(Hafta)
AZA
Plasebo
4
52
52
12
48
96
48
%78
%40
%36
%60
%58
%74
%29
%68
%23
%59
%80
%26
%70
%60
Doz (mg/kg)
p
2.5
2.5
1.5
2.5
2
2.2
100mg
0.45
0.15
0.04
NS
0.04
>0.1
NS
Br Med J,1974;4:627-630*, Br Med J1992;305:20-22**,Am J Dig Dis 1975;20:115-120***, Gastroenterology 2001, Am J
Gastroenterol 2001;96:2797-2798*****, BMJ 1992;305:20-22******
Steroide bağımlı ÜK de AZA / 6-MP tedavisi steroid
dozunun azaltılmasını sağlarmı?
Steroid dozu
Süre
AZA öncesi
Plasebo
Steroid dozu
p
AZA dozu
AZA sonrası
Plasebo
p
(mg/kg)
26 h.*
18mg
20mg
NS
6mg
17mg
<0.05
1.5
26 h.**
22mg
23mg
NS
2mg
14mg
<0.001
2-2.5
Rosenberg. Gastroenterology,1979*
Kirk. Br Med J, 1982**
Cyclosporine (CyA)
 Standart doz:
 Tedaviye yanıt:
NEFROTOKSİSİTE
 İlaç etkileşimi:
İV
Oral
4mg/kg/gün
5-7.5mg/kg/gün
Şid.akt. ÜK de %80 Kronik aktif ÜK de %39-54
Aminoglikozidler
Vankomycin,
Aamphotericine-B
Ketoconazole,
Co-trimazole,
H2 reseptör blok.
NSAEİ lar
Diltiazem
Verapamil
Metoclopramide
CyA
Eriyhromycin
P-450
Rifampin
Phenytoin
Phenobarbital
Carbamazepine
CyA
P-450
 Yan etki: Hipertansiyon, nefrotoksisite, hirsutizm, tremor, parestezi, gingiva
hiperplazisi, elektrolit düzeylerinde değişiklikler, bulantı, kusma, hepatotoksisite.
 Kontrendikasyon: CyA ya aşırı duyarlılık, renal yetersizlik, sistemik infeksiyon
varlığı.
 Fiyat: Oral tedavi 1000 $ / ay.
Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002.
Steroide dirençli şiddetli ÜK de CyA tedavisi
6 aylık tedavi sonrasında hastaların %45 inde kolektomi uygulanmış
n
CyA
20*
20**
20***
30****
73*****
%70
%67
%64
%84
Steroid + CyA
Sadece steroid
p
%82
%0
%60
%53
-
<0.001
NS
NS
NS
%93
-
Lichtiger 1994*,D’Haens 2001**,Bonassi1998***, D’Haens 2001****, Van Ache 2003*****
Doz (mg/kg)
4
4
4
4
4
Anti-TNF alpha (Infliximab)
İV infüzyon
 Standart doz:
 Tedaviye yanıt :
5-15mg/ kg 2 hafta ara ile
2.doz sonrasında 8 haftada bir
Şiddetli aktif ÜK de
İdame tedavisinde
%54-88
%35-45
 İlaç etkileşimi: ?
 Yan etki: Flushing ve infüzyona bağlı reaksiyonlar,
injeksiyon yerinde deri döküntüleri, pnömoni, sellülit, lupus
benzeri reaksiyon.
 Kontrendikasyon: Infliximab ve murin proteinlerine aşırı
duyarlılık, aktif Tbc.
 Fiyat: 500-1500$/ infüzyon
Hommes DW.Current Opinion in Gastroenterology,2003.
Monoklonal IgG1,
%25 murine
Humanize (%95)
monoklonal IgG4
%75 insan proteini
%100 humanize
Recombinant IgG1
TNFp75 reseptörü
kopyasına bağlı
insan IgG1
Soluble p55 TNF-alfa
reseptör antikoru
%100 humanize
Şiddetli aktif ÜK de Infliximab tedavisi
Çalışma
Çalışma
n
n
Doz
Doz
Inflxmb.
Infliximab
remisyon
Sands 2001
17
5,10,20
mg/kg x1
%50
%0
---
Probert 2003
43
5mg/kg x2
%39
%30
---
Jarnerot 2005
45
5mg/kg x1
%71
%33
---
Ochsenkuhn
2004
13
5mg/kg x3
%83
---
%86
Armuzzi 2004
20
5mg/kg x3
%100
---
%100
Plaseb.
Steroidle
Plasebo
Steroid
remisyon remisyon
Şiddetli aktif ÜK de Infliximab infüzyonuna cevap
%100
%67
n=18
50
%44
n=9
%33
n=22
0
Tedaviye yanıt var
Chey. Inflammatory Bowel Disease,2001
Remisyon
Tedaviye yanıt yok
ACT 1 çalışması (Active ulcerative Colitis Trial)
Vizitler (hafta)
Plasebo
n=121
Infliximab 5mg/kg
n=121
Infliximab 10mg/kg
n=122
0
*
*
*
2
*
*
*
6
*
*
*
8
Primer amaç :
Major sekonder amaç :
Klinik cevap
Klinik remisyon
ve
mukozal düzelme
14
*
*
*
22
*
*
*
30
Major sekonder amaç :
38
*
*
*
46
*
*
*
54
*
( * ) İnfüzyonlar
Klinik remisyon
Son
değerlendirme
ve
mukozal düzelme
*
ACT-1 & ACT-2 çalışmaları
(Klinik yanıt)
ACT-2
ACT-1
80
69 *
Tedaviye yanıt (%)
70
62
80
*
52 * 51 *
60
46 *44
37
20
20
*
60*
*
47*
50
40
30
30
69
60
50
40
65*
70
10
0
Plasebo
30
IFX 5mg/kg
20
IFX 10mg/kg
10
29
27
0
8.hafta
(*) p<0.002
30.hafta
54.hafta
ve 0.001
Rutgeerts et al, Sandborn et al. L, Dig Dis Week 2005, A688, 689
8.hafta
30.hafta
ACT-1 & ACT-2 çalışmaları
(Klinik remisyon ve mukozal düzelme)
ACT-2
ACT-1
45
39
40
Tedaviye yanıt (%)
35
40
*
32
34*
*
37
*
35 * 34 *
35
Plasebo
25
20
15
16
15
28 *
30
30
17
IFX 5mg/kg
36 *
34*
26*
25
20
15
IFX
10mg/kg
10
10
6
5
5
0
0
8.hafta
(*) p<0.003
30.hafta
54.hafta
ve 0.001
Rutgeerts et al, Sandborn et al. L, Dig Dis Week 2005, A688, 689
8.hafta
30.hafta
ACİL
ÜK de nezaman cerrahi tedavi ?
 Masif kanama
 Tedaviye cevapsız toksik megakolon veya perforasyonu
düşündüren bulguları olan toksik mega kolon
ELEKTİF
%
 Striktüre bağlı obstrüksiyon
 Malignite veya ileri derecede displazi
 Tedaviye yeterli cevap vermeyen sistemik




18
20
15
8
10
5
komplikasyonlar
0
Tedaviye dirençli ve yaşam kalitesini etkileyen
semptomların varlığı
Steroide bağımlılık
Medikal tedaviye intolerans
ÜK li hastanın 1.derece akrabasında kolon kanseri
varlığı?
2
10.yıl
20.yıl
30.yıl
Şiddetli aktif ÜK de
Medikal tedavinin 3. gününde;
± [veya
0.14 daha
X CRP(mg/L)]
DışkılamaDışkılama
sayısınınsayısı
9 / gün
fazla olması
veya
< 10 1 ay
+PR :olması
%16
Dışkılama sayısının
3-8içinde
/ günkolektomi
+ CRP>45mg/l
> 10 1 ay içinde kolektomi +PR : %87
+PR
%85
Cerrahi
tedavi
Travis. Gut,1996.
Şiddetli kolit %70
Toksik megakolon %20
Perforasyon < %10
Kanama < %5
Hafif - orta şiddette ÜK de tedavi
Akut hastalık
Enterik patojen
olasılığını uzaklaştır
Sol taraf koliti veya
Ekstensiv kolit
Distal kolit
Rektal tedavi
istemeyen hasta
Rektal tedavi
Oral 5-ASA
Yanıt yeterli
Lokal tedavi
( 5-ASA veya steroid)
Oral 5-ASA
Yetersiz yanıt
Yanıt yeterli
İdame tedavisi
Oral 5-ASA
tedavisini sürdür
Yetersiz yanıt
5-ASA dozunu
artır veya
lokal 5-ASA
ekle
Yanıt yeterli
Yetersiz
yanıt
Yetersiz yanıt
Oral steroid
Orta – ileri derecede aktif ÜK de tedavi
Orta derecede aktif
hastalık
Şiddetli aktif hastalık
Yetersiz yanıt
Oral steroid
?
Yetersiz yanıt
Hastayı Cy A için
değerlendir
IV steroid
Yetersiz
yanıt
Yanıt yeterli
Tedavi başarılı
AZA / 6 MP
Yanıt
yeterli
Yetersiz
yanıt
Yetersiz
yanıt
Dozu azaltarak kes
Tedavi başarılı
Infliximab
Tedaviyi 5-ASA ile
sürdür ve izle
Tedaviyi AZA / 6 MP
ile sürdür
Yanıt yeterli
Yetersiz
yanıt
Yanıt yeterli
Infliximab tedavisini
sürdür
Kolektomi
?
ÜK de halen denenmekte olan diğer tedaviler
 Heparin
 Lökoforez
 PPAR-gamma ligands (Rosiglitazone)
 Nicotine
 Kİ transplantasyonu?
Download

ülseratif kolit tedavisi - Prof. Dr Ahmet DOBRUCALI