ISSN 1804-7874 (Print)
ISSN 1804-803X (On-line)
Gastroenterologie
a hepatologie
Gastroenterology and Hepatology
Časopis České gastroenterologické společnosti, České hepatologické společnosti,
Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti a Slovenskej hepatologickej spoločnosti
Vydává ČLS JEP. Indexed in SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS,
INIS Atominedex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia medica čechoslovaca
Téma: IBD
Diagnostika a terapie
perianálních píštělí
Obr. 1. Povrchové aftózní eroze Obr. 2. Hluboká ulcerace v ileu.
v je­junu (šipky).
Fig. 2. Deep ulceration of the
Fig. 1. Superficial aphthous
ileum.
erosions in the jejunum (arrows).
Slizniční hojení v průběhu
anti-TNFα léčby
Aminosaliciláty u Crohnovy choroby
Segmentární portalní hypertenze
PET/CT diagnostika ca pankreatu
Diskuzní fórum
Obr. 3. Velký zánětlivý polyp
v jejunu.
Fig. 3. Large inflammatory polyp
in the jejunum.
Obr. 4. Stenóza anastomózy
po resekci ilea s ulcerací.
Fig. 4. Stenosis of the anastomosis
after ileal resection with ulcera.
February 2013 Volume 67 Number 1
Správná volba při zažívacích obtížích!
Poruchy zažívání spojené
například s:
- chronickou pankreatitidou
- konzumací těžko stravitelných
či neobvyklých jídel
- totální nebo částečnou resekcí
pankreatu
- zrychlenou střevní pasáží
50
TABLET
20
TABLET
Zkrácená informace o přípravku Pangrol® 20 000. Složení: Pancreatinum s aktivitou lipázy nejméně 20000 IU, amylázy 12000 IU, proteázy 900 IU v 1 enterosolventní tabletě. Indikace: Poruchy zažívání spojené s maldigescí způsobené nedostatečnou nebo chybějící
tvorbou, uvolňováním nebo duodenální účinností pankreatických enzymů. Dávkování: Individuální; dospělí, mladiství a děti od 3 let obvykle 1–2 potahované tablety během každého jídla. Maximální denní dávka 15000–20000 IU lipázy/kg tělesné hmotnosti by neměla
být překročena. Kontraindikace: Přecitlivělost na vepřové nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku, akutní pankreatitida, akutní vzplanutí chronické pankreatitidy, děti do 3 let. Upozornění: Je třeba zajistit, aby tablety Pangrolu 20 000 byly polykány celé. Těhotenství
a kojení: Pangrol 20 000 je možné užívat během těhotenství a kojení poté, co ošetřující lékař posoudí poměr mezi přínosem a rizikem. Interakce: Pankreatin může snížit absorpci kyseliny listové - může být nutné zvýšené podávání kyseliny listové. Pangrol 20 000 snížit
účinek perorálních antidiabetik acarbosy a miglitolu. Nežádoucí účinky: Velmi vzácně alergické reakce okamžitého typu, alergické reakce zažívacího traktu. Uchovávání: Žádné zvláštní požadavky. Balení: 10, 20 nebo 50 enterosolventních tablet. Držitel registrace:
Berlin-Chemie AG (Menarini Group), Berlín, SRN. Reg. číslo: 49/227/98-C. Datum poslední revize: 7. 3. 2012. Přípravek je vydáván i bez lékařského předpisu. V případě výdeje na lékařský předpis u pacientů s prokázanou algickou formou chronické pankreatitidy (průkaz
musí být doložen ERCP, EUS, CT, MRCP či peroperačně), s karcinomem pankreatu a po resekcích pankreatu je balení s 50 enterosolventními tabletami hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
Bojujte proti problémům
s nadýmáním
®
Doporučte Espumisan
Balení:
50 a 100 tobolek
Léčivá látka: simeticon
Použití:
k léčbě příznaků zažívacích obtíží způsobených
plyny, např. plynatosti a pocitu plnosti
k přípravě na vyšetření v oblasti dutiny břišní
(RTG, USG, endoskopie)
Zkrácená informace o pĝípravku Espumisan®. Složení: Simethiconum 40 mg v 1 mČkké tobolce. Indikace: Symptomatická léþba obtíží vyvolaných nadmČrnou tvorbou stĜevních plynĤ v trávicím traktu (napĜ. meteorismus), pĜíprava na diagnostická zobrazovací vyšetĜení
dutiny bĜišní. Dávkování: DospČlí, mladiství a dČti od 6 let 2 tobolky 3–4krát dennČ bČhem jídla nebo po jídle; pĜi pĜípravČ na zobrazovací vyšetĜení 2 tobolky 3krát dennČ den pĜed provádČním vyšetĜení a 2 tobolky ráno v den plánovaného vyšetĜení. Kontraindikace:
PĜecitlivČlost na kteroukoli složku pĜípravku. Upozornční: 1 tobolka obsahuje 9,67 mg glycerolu. Po užití vysokých dávek glycerolu se mohou objevit bolesti hlavy, zažívací obtíže, prĤjem. Vzhledem k obsahu methylparabenu se pĜi užívání pĜípravku mĤže objevit kopĜivka.
Vyskytnout se mohou také opoždČné alergické reakce jako kontaktní dermatitida. Ve vzácných pĜípadech se bezprostĜednČ po podání vyskytuje kopĜivka a bronchospasmus. PĜípravek obsahuje barvivo oranžovou žluĢ. Toto barvivo mĤže u extrémnČ citlivých jedincĤ vyvolat
alergické reakce vþetnČ astmatu. DĤvody pro omezení užívání pĜípravku v tČhotenství a po dobu kojení nejsou. Interakce: Nejsou známy. Nežádoucí úÿinky: Nebyly pozorovány (viz. také UpozornČní). Uchovávání: PĜi teplotČ do 30°C, v pĤvodním vnitĜním obalu. Balení:
50 nebo 100 mČkkých tobolek. Držitel registrace: Berlin-Chemie AG (Menarini Group), Berlín, SRN. Reg. ÿíslo: 49/190/79-C. Datum poslední revize: 19.1.2011. PĜípravek je vydáván i bez lékaĜského pĜedpisu. Není hrazen z prostĜedkĤ veĜejného zdravotního pojištČní.
BERLIN-CHEMIE
Berlin-Chemie/A. Menarini Ceska republika s. r. o., Komárkova 16, 148 00 Praha 4,
tel.: 267 199 333, fax: 267 199 336, e-mail: [email protected]
Obsah
editorial
M. Lukáš, I. Kratochvílová
6
Plány a představy redakční rady na rok 2013
Editorial board´s plans and ideas for the year 2013
M. Bortlík
8
Za vším hledej peníze (... a nebo ženu)
Itʹs all about the money (... or about the woman)
IBD
Původní práce i ORIGINAL ARTICLE
K. Malíčková, D. Ďuricová, M. Bortlík, L. Hrdlička, N. Machková, M. Lukáš
Sérové protilátky proti zymogenovému glykoproteinu 2 (anti-GP2) u nemocných s idiopatickými střevními záněty
10
kvíz i quiz
16
Serum zymogen glycoprotein 2 antibodies (anti-GP2) in patients with inflammatory bowel disease
N. Machková, D. Ďuricová, M. Bortlík, L. Hrdlička, M. Lukáš Jr., M. Lukáš
Hodnocení slizničního hojení v průběhu biologické léčby Crohnovy choroby tenkého střeva pomocí
kapslové endoskopie: prospektivní observační studie
Assessment of mucosal healing during biological therapy of small bowel Crohnʹs disease by capsule endoscopy: a prospective observational study
17
přehledová práce i Review article
D. Ďuricová
22
Mesalazin u Crohnovy nemoci: obsolentní nebo neprávem opomíjená léčba?
Mesalazine in Crohnʹs disease: obsolete or neglected treatment?
M. Bortlík
25
Současný pohled na léčbu perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou
Current opinion on the therapy of perianal fistulas in patients with Crohnʹs disease
KLINICKÁ A EXPERIMENTÁLNÍ GASTROENTEROLOGIE i CLINICAL AND EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY
přehledová práce i Review article
V. Hrabovský, A. Mendlová, Z. Zadák, V. Bláha, R. Hyšpler, A. Tichá, Z. Švagera
30
Akutní krvácení do GIT a změny v lipidovém spektru – pilotní projekt
Acute gastrointestinal bleeding and changes in lipid profile – pilot project
Kazuistika i Case report
V. Kaplanová, R. Keil, J. Chudý, M. Roznětinská, D. Benešová, M. Novotný, M. Filau, M. Grega
37
Perforující gangrenózní cholecystitida
Perforated gangrenous cholecystitis
přehledová práce i Review article
K. Balihar, J. Koželuhová, L. Fremundová, M. Matějovič
39
Dysfunkce horní části trávicího traktu u kriticky nemocných: současný pohled a perspektiva
Dysfunction of upper gastrointestinal tract in critically ill patients: current view and prospects
Gastrointestinální onkologie i Gastrointestinal oncology
přehledová práce i Review article
P. Fencl
45
18FDG-PET/CT diagnostika adenokarcinomu pankreatu
18FDG-PET/CT diagnostics of pancreatic adenocarcinoma
digestivní endoskopie i Digestive endoscopy
přehledová práce i Review article
Ľ. Žitňan, J. Májek, B. Pekárek, P. Makovník
49
Stenty v liečbe zhubných nádorov kolorekta – prehľad a vlastné skúsenosti
Stents in treatment of colorectal cancer – summary and personal experience
Kazuistika i Case report
L. Straka
Metastáza maligního melanomu v bulbu duodena jako vzácná příčina obstrukce výtokového traktu žaludku
Duodenal metastasis of malignant melanoma as a rare cause of gastric outlet obstruction
54
Gastroent Hepatol 2012; 67(1)
3
Obsah
hepatologie i Hepatology
přehledová práce i Review article
Ľ. Mihalkanin
Segmentálna portálna hypertenzia
Segmental portal hypertension
58
Diskuzní fórum i discussion panel
M. Lukáš
Imunosupresivní a biologická léčba u CN „šitá na míru“. Komentář ke studii STORI
Z. Zelenková
Aminosalicyláty v liečbe aktívnej crohnovej choroby – kedy a prečo nie
O. Ryska
Komentář: Perforující gangrenózní cholecystitida
P. Dítě
UEGW Amsterdam 2012 – pohled z jiné strany
65
69
71
72
RŮZNÉ i OTHERS
Zprávy z akcí i CONGRESS REPORT
P. Mlkvý, M. Kment
Gastrofórum – Pankreatofórum v januári 2013
74
odpověď na kvíz i answer to the quiz
Zprávy z akcí i CONGRESS REPORT
75
Leading change in IBD
76
Gastroforum – Pancreatoforum held in January 2013
L. Hrdlička
lékový profil i DRUG PROFILE
A. Novotný
Pangrol 20000
autodidaktický test i self-educated test
4
Gastroent Hepatol 2012; 67(1)
78
80
Editorial
Plány a představy redakční rady
na rok 2013
Editorial board´s plans and ideas for the year 2013
M. Lukáš1, I. Kratochvílová2
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE Lighthouse a Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky, 1. LF UK v Praze
Redakce časopisu Gastroenterologie a hepatologie, Ambit Media, Brno
1
2
Vážení a milí čtenáři,
časopis Gastroenterologie a hepatologie vstupuje do svého 67. ročníku
a každý začátek nové série tohoto
perio­dika je spojen ze strany redakční
rady a nakladatele na straně jedné
a odborné veřejnosti na straně druhé
s určitými očekáváními a představami.
Naše pravidelné čtenáře bychom chtěli
ubezpečit, že redakční rada se bude
snažit směřovat časopis ve stejném
duchu, tak jak tomu bylo v posledních
dvou ročnících. S vedením nakladatelství Ambit Media bylo domluveno, že
se rozsah časopisu v roce 2013 nebude
již měnit a že každé číslo bude mít důstojný rozsah 88 stran. Zaměření každého čísla časopisu na jednu z oblastí
zahrnující IBD, hepatologii, digestivní
endoskopii, klinickou a experimentální
gastroenterologii a gastrointestinální
onkologii se ukázalo být výhodné, protože umožňuje připravit s velkým předstihem dostatečné množství kvalitních příspěvků, a udržet tak potřebnou
odbornou úroveň a rozsah časopisu.
Tímto je kompenzován chronický nedostatek kvalitních původních vědeckých prací, které z pochopitelných důvodů autoři adresují do jiných časopisů,
které mají patřičnou indexaci v časopiseckých databázích a tak oceňovaný
a vyžadovaný impact factor. Nutným
důsledkem je to, že uvedená koncepce
časopisu určuje jeho obsah a charakter.
Drtivá většina prezentovaných článků
má přehledný charakter a slouží pře-
6
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 6–7
devším k postgraduálnímu vzdělávání.
Představa, že obsah časopisu budou
tvořit převážně původní sdělení a výsledky výzkumných prací, není reálná
a neodpovídá možnostem časopisu ani
produkci a nabídce kvalitní výzkumné
práce v našich zemích. Tato situace nemůže být rychle, natož skokově odstraněna a bylo by stejně iluzorní si myslet,
že se časopis stane během krátké doby
respektovaným mezinárodním časopisem, do kterého se pohrnou texty přispěvovatelů a mladých výzkumníků
se žádostí o zveřejnění výsledků klinického a experimentálního výzkumu.
Kdo očekával tento posun, může být
s vývojem a obsahem našeho časopisu
zklamán. Na druhou stranu je potřeba
konstatovat, že výše uvedené představuje zatím velmi vzdálený cíl, ke kterému je nutné se systematicky a postupně přibližovat. První krok, který
by nás mohl trochu posunout, je dosažení indexace v časopisecké databázi
PubMed. To je také největší ambice,
se kterou do letošního roku redakční
rada časopisu Gastroenterologie a hepatologie vstupuje. Domníváme se, že
v současné době byla dokončena konsolidace struktury a fungování časopisu. V právě ukončeném ročníku bylo
dosaženo stabilní struktury a rozsahu
časopisu, byl zaveden funkční redakční
systém, byla provedena úprava webových stránek včetně prezentací videozáznamů. Struktura každého čísla byla
v minulém ročníku rozšířena o sekci
Gastrointestinální onkologie a byla přidána sekce Diskuzní fórum. Z plánovaných kroků chceme ještě dokončit zavedení identifikace článků, které by byly
publikovány on-line s určitým předstihem, před zveřejněním práce v „papírové“ podobě. Při dostatečné zásobě
příspěvků a vzhledem k omezenému
počtu šesti čísel časopisu během jednoho ročníku se může stát, že na publikování příspěvků mohou autoři čekat
nepřijatelně dlouhou dobu, až 6–9 měsíců, ačkoli byl příspěvek již dávno akceptován k publikaci. Proto je žádoucí
mít možnost přijatý příspěvek zveřejnit v on-line podobě v krátké době
po přijetí k publikaci. K tomu je však
nezbytné mít nástroje k identifikaci
článku. Identifikace příspěvků v on-line
podobě se označuje zkratkou DOI. Bohužel zatím žádný časopis, který spadá
do vydavatelství České lékařské společnosti JEP toto označení ještě nemá,
proto je cesta k jeho získání poměrně
složitá. V okamžiku, kdy tento poslední
krok bude dokončen, podáme žádost
o indexaci časopisu v databázi PubMed
v Bethesdě. Lze očekávat, že to nebude proces ani snadný a už vůbec ne
rychlý. Protože se náš časopis v minulosti již dvakrát a neúspěšně o indexaci
ucházel, bylo podle mezinárodních regulí určeno, že s další žádostí můžeme
přijít až s pětiletým odstupem. Nemusíme zdůrazňovat, že k tomuto aktu je
nutné přistupovat s nejvyšší odpovědností a pečlivostí.
Plány a představy redakční rady na rok 2013
Novinkou v tomto ročníku je zařazení autodidaktického testu, který
bude obsahovat otázky týkající se
článků hlavního tématu v každém
čísle. Odpovědi na otázky je možné
zadat na webových stránkách časopisu ­www.csgh.info a jeden vylosovaný výherce získá za správně vyplněný test finanční odměnu 1 000 Kč.
V roce 2013 proběhne několik velkých kongresů, o kterých bude časopis přinášet informace a bude zveřejňovat in-extenso abstrakta přijatých
původních prací. První z velkých akcí
tohoto roku budou tradiční Májové
hepato­logické dny v Karlových Varech. Druhým velkým kongresem
budou Slovenko-české endoskopické
dny a Slovensko-český gastroenterologický kongres, obě zmíněné konference se budou konat v Bratislavě ve
dnech 3.–6. června 2013 a zvláštní číslo
časopisu přinese abstrakta z těchto
konferencí. Třetí velkou akcí tohoto
roku bude 5. kongres české gastro­
enterologické společnosti ve dnech
6.–9. listopadu v Karlových Varech.
V časopise budeme přinášet podrobné
informace o všech těchto akcích.
Pro úplnost přinášíme přehled příspěvků, které byly v loňském – 66. ročníku – zaslány do redakce časopisu
Gastroenterologie a hepatologie. Bylo
zveřejněno celkem 19 původních prací,
24 přehledných referátů, 7 doporučených postupů, 7 úvodníků koeditorů,
7 kazuistických sdělení, 6 lékových
profilů, 2 komentáře k významným zahraničním publikacím, 8 příspěvků do
diskuzního fóra a 27 zpráv z odborných akcí a osobních sdělení. Na webové stránky časopisu byly umístněny
2 videoka­zuitsiky. Definitivně byly odmítnuty 2 doručené práce.
Na závěr předkládáme plán šesti čísel
časopisu Gastroenterologie a hepato­
logie v roce 2013 s jednotlivými vedoucími tématy a daty vydání.
Za redakční radu
Milan Lukáš a Irena Kratochvílová
Harmonogram vydání a tematické zaměření časopisu Gastroenterologie a hepatologie pro rok 2013.
A time schedule of journal´s publication with major topics for 2013.
Číslo
Téma
Koeditoři
Datum vydání
01/2013
IBD
M. Bortlík/T. Hlavatý
25. února
02/2013
hepatologie
R. Brůha/P. Jarčuška
25. dubna
03/2013
digestivní endoskopie
O. Urban/B. Kunčak
24. června
04/2013
klinická a experimentální gastroenterologie
J. Martínek/L. Kužela
26. srpna
05/2013
gastrointestinální onkologie
Š. Suchánek/P. Mľkvý
25. října
06/2013
kongresové číslo
M. Lukáš/J. Špičák
16. prosince
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 6–7
7
Editorial
Za vším hledej peníze
(... a nebo ženu)
Itʹs all about the money (... or about the woman)
M. Bortlík
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE Lighthouse a 1. LF UK v Praze a Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha
V prvním čísle časopisu Gastroenterologie a hepatologie již tradičně dominuje téma idiopatických střevních zánětů (IBD). Možná trochu symbolicky
vrcholí přípravy časopisu v době konání
8. kongresu Evropské společnosti pro
Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu
(ECCO), jehož organizace byla z původně zamýšleného Milána přesunuta
do Vídně. I letos počet účastníků ECCO
kongresu stoupne a téměř jistě překročí až neuvěřitelné číslo 5 000, což
je počet více než desetinásobně převyšující počet účastníků prvního kongresu v Amsterdamu před sedmi lety.
Je zřejmé, že z ECCO kongresu se stává
akce masového formátu, což bezprostředně ovlivňuje výběr pořadatelských míst. V Evropě není mnoho destinací schopných pořádat kongresy
s pěti a více tisíci účastníky. Pořadatelská města tak, bohužel, začínají kopírovat místa konání evropských gastro­
enterologických kongresů (UEG week).
Obrovský rozmach ECCO má několik příčin. Vedle samotné atraktivity
oboru, který přináší velmi pestré spektrum klinických situací, se na něm nepochybně podílí i faktory ekonomické.
Zavedení biologik dramaticky zvýšilo objem financí plynoucích do léčby
IBD. O tyto peníze svádí boj nejen farmaceutické firmy, ale též zdravotnická
zařízení, a také my-lékaři. Tento boj
je veden na mnoha frontách. Jednou
z nejvýznamnějších v ČR je v současné
době snaha o financování bio­logické
8
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 8–9
léčby pro nemocné se střevními záněty ze strany zdravotních pojišťoven.
Po několika letech nárůstu se situace
změnila, což v době všeobecných ekonomických problémů není překvapující. Na pováženou je ovšem snaha
pojišťoven (zejména největší z nich)
omezit financování této léčby nejen
stanovením finančních limitů, ale i retrospektivním odmítáním úhrady již
podané léčby pomocí (pseudo)kontrolních opatření. Je neuvěřitelné, že
tak činí instituce, která není schopna
vést adekvátní a technicky alespoň
trochu „stravitelnou“ databázi pacientů léčených biologiky a smlouvy
na úhradu této péče uzavírá s příslušnými centry na samém konci financovaného období.
Ale dost pesimizmu, svět IBD přináší
stále řadu příjemných a zajímavých situací a věřím, že jednou z nich může
být i čtení tohoto čísla Gastroentero­
logie a hepatologie. Téma IBD je zde
zastoupeno dvěma původními pracemi českých autorek, polemikou
o aminosalicylátech v léčbě Crohnovy
choroby a přehledným článkem shrnujícím aktuální pohled na léčbu perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou
chorobou. Jako novinku pak uvádíme
v tomto čísle test (budete se s ním
set­kávat i v dalších číslech), v němž
je téma IBD shrnuto do několika otázek – odpovědi na ně byste měli najít
právě v článcích věnovaných střevním
zánětům.
Originálním počinem v českém písemnictví je práce Malíčkové et al monitorující výskyt protilátek proti zymo­
genovému glykoproteinu 2 (anti-GP2)
u nemocných s IBD [1]. Přestože autoři
hodnotí výsledek práce s jistou skepsí,
jde o další příspěvek do mozaiky sérologické diagnostiky střevních zánětů. Vysoká specificita a pozitivní prediktivní
hodnota stanovení anti-GP2 umožňují již nyní využít tuto metodu v individuálních případech diferen­ciálně diagnostických rozpaků.
Téma biologické terapie a monitoringu jejího efektu v tenkém střevě přináší původní práce Machkové et al [2].
Protilátky proti TNFα jsou prokazatelně účinné při hojení zánětlivých
změn v tračníku, o jejich účinku v tenkém střevě, zejména ve smyslu hojení
vředů, není mnoho informací. Autoři
uvedené práce prezentují výsledky půlročního sledování pacientů léčených
infliximabem a adalimumabem pomocí kapslové endoskopie, které potvrdilo vysokou účinnost terapie a současně přínos kapslové endoskopie při
sledování takto léčených pacientů.
Léčba Crohnovy choroby aminosalicyláty je téma kontroverzní a současně
velmi zajímavé. Jejich účinnost je na
jedné straně zpochybňována do té míry,
že jsou považovány za zcela zbytečné,
na straně druhé jsou v klinické praxi stále
běžně používány i u nemocných s CN.
Zajímavou polemiku na toto téma představují příspěvky reprezentantek dvou
Za vším hledej peníze (... a nebo ženu)
největších center pro léčbu IBD pacientů
v Čechách a na Slovensku [3,4].
Článek na téma léčby perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou
chorobou je inspirován zkušenostmi
z běžné klinické praxe [5]. Ta je, bohužel, stále neradostná a značná část nemocných s touto formou CN je léčena
špatně – zejména proto, že chybí koordinace léčby medikamentózní a chirurgické. Komplexní přístup, zkušený
gastroenterolog a zejména chirurg jsou
přitom naprosto nezbytnými podmínkami pro úspěch v terapii této komplikované situace.
Na závěr jedna genderově nekorektní poznámka: autory většiny článků
na téma IBD jsou tentokrát ženy.
Přeji vám tedy příjemné čtení tohoto
„dámského“ čísla ­Gastroenterologie
a hepatologie.
Literatura
1. Maličková K, Ďuricová D, Bortlík M et al.
Sérové protilátky proti zymogenovému
glykoproteinu 2 (anti-GP2) u nemocných
s idiopatickými střevními záněty. Gastroent
Hepatol 2013; 67(1): 10–16.
2. Machková N, Ďuricová D, Bortlík M et al.
Hodnocení slizničního hojení v průběhu
bio­logické léčby Crohnovy choroby ten-
kého střeva pomocí kapslové endoskopie:
prospektivní observační studie. Gastroent
Hepatol 2013; 67(1): 17–21.
3. Ďuricová D. Mesalazin u Crohnovy
­nemoci: obsolentní nebo neprávem opomíjená léčba? Gastroent Hepatol 2013;
67(1): 22–24.
4. Zelinková Z. Aminosaliciláty v liečbe aktívnej Crohnovej choroby – kedy a prečo
nie. Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 69–70.
5. Bortlík M. Současný pohled na léčbu perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou. Gastroent Hepatol 2013;
67(1): 25-29.
MUDr. Martin Bortlík, Ph.D.
koeditor sekce IBD
[email protected]
Redakce časopisu Gastroenterologie a hepatologie vypisuje
SOUTĚŽ O NEJLEPŠÍ KAZUISTIKU 2013
Podmínky soutěže
1.Do soutěže budou automaticky zařazeny všechny práce přijaté do redakce v období od 1. 1. do 30. 11. 2013.
2.Práce budou hodnoceny členy redakční rady.
3. Hlavními kritérii hodnocení budou odborná úroveň, originalita a přínos zveřejněných údajů.
4.Výsledky soutěže budou vyhlášeny v časopise Gastroenterologie a hepatologie 1/2014.
Nejlepší práce bude oceněna částkou 10 000 Kč.
Instrukce pro autory naleznete na internetových stránkách časopisu www.csgh.info.
Texty vkládejte přes Open Journal System (přístupný z webových stránek časopisu).
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 8–9
9
IBD: původní práce
Sérové protilátky proti zymogenovému
glykoproteinu 2 (anti-GP2) u nemocných
s idiopatickými střevními záněty
Serum zymogen glycoprotein 2 antibodies (anti-GP2)
in patients with inflammatory bowel disease
K. Malíčková1, D. Ďuricová2, M. Bortlík2, L. Hrdlička2, N. Machková2, M. Lukáš1,2
1
Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze
Klinické a výzkumné centrum pro idiopatické střevní záněty ISCARE a 1. LF UK v Praze
2
Souhrn: Účel studie: Cílem práce je studium výskytu a významu sérových protilátek proti zymogenovému glykoproteinu 2 (anti-GP2)
u nemocných s idiopatickými střevními záněty (Inflammatory Bowel Disease, IBD). Metody: Vyšetřili jsme 81 nemocných s diagnózou
IBD – 66 pacientů s Crohnovou nemocí (CN) a 15 pacientů s ulcerózní kolitidou (UC), kontrolní skupinu 20 nemocných s neléčenou celiakií a 50 zdravých dárců krve. Všichni vyšetření pacienti s IBD byli léčeni infliximabem. Testování anti-GP2 IgG/IgA bylo provedeno ve
vzorcích z nultého (W0) a desátého (W10) týdne léčby. Výsledky: Pozitivita anti-GP2 alespoň v jednom izotypu byla nalezena u 52 %
nemocných s CN, ale jen u 13 % pacientů s UC (p = 0,007). V obou kontrolních skupinách byl výskyt anti-GP2 zanedbatelný. Pacienti
s CN dosahovali ve srovnání s UC signifikantně vyšších koncentrací anti-GP2 (p = 0,001 pro anti-GP2 IgG a W0 a p < 0,001 pro anti-GP2
IgA a W0). V průběhu deseti týdnů biologické léčby nedošlo u nemocných s IBD k signifikantním změnám koncentrací sledovaných
autoprotilátek. Nebyla prokázána souvislost výskytu anti-GP2 IgG ani IgA s pohlavím, věkem, místem a typem postižení ani s aktivitou
zánětlivého onemocnění střev. Jediná signifikantní souvislost byla nalezena u anti-GP2 IgA s formou postižení CN, kdy strikturující
a fistulující forma byla spojena s častějším výskytem a vyššími titry anti-GP2 IgA. Závěry: Anti-GP2 se vyskytují přibližně u poloviny
pacientů s CN. Výskyt anti-GP2 nekoreluje s místem, formou ani typem postižení zažívacího ústrojí, nesouvisí s aktivitou nemoci a koncentrace autoprotilátek se v průběhu biologické terapie IBD zásadně nemění.
Klíčová slova: idiopatické střevní záněty – autoprotilátky – zymogenový glykoprotein 2 – anti-GP2 – protilátky proti exokrinnímu
pankreatu – biologická léčba
Summary: Purpose of the study: The aim of the study is to examine the incidence and significance of serum antibodies against zymogen glycoprotein 2 (anti-GP2) in patients with inflammatory bowel disease (IBD). Methods: Eighty-one patients with IBD were
examined, 66 patients with Crohnʹs disease (CD) and 15 with ulcerative colitis (UC); there was also a control group of 20 patients
with untreated coeliac disease and 50 healthy blood donors. All examined patients with IBD were treated with infliximab. Analyses
of anti-GP2 IgG/IgA were performed in samples from week 0 (W0) and week 10 (W10) of the treatment. Results: Anti-GP2 in at
least one isotype were found in 52% of patients with CD, but only in 13% of patients with UC (p = 0.007). In both control groups,
the incidence of anti-GP2 was minimal. Compared to UC patients, individuals with CD achieved significantly higher concentrations
of anti-GP2 (p = 0.001 for anti-GP2 IgG at W0 and p < 0.001 for anti-GP2 IgA at W0). No significant changes in concentrations of autoantibodies were observed during 10 weeks of the biological treatment. No evidence of anti-GP2 IgG/IgA association with gender,
age, location or type of IBD, or with the activity of the disease was proven. The only significant correlation was found in anti-GP2
IgA with CD damage when stricturing and fistulizing form was related to more frequent incidence and higher anti-GP2 IgA titres.
Conclusions: Anti-GP2 occure in approximately half of patients with CD. The incidence of anti-GP2 does not correlate with CD
location, form or type of the alimentary tract damage; it is not related to the disease activity and concentrations of autoantibody
concentrations do not change significantly during the IBD biological treatment.
Key words: inflammatory bowel diseases – autoantibodies – zymogen glycoprotein 2 – anti-GP2 – exocrine pancreatic antibodies –
biological therapy
10
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 10–16
Sérové protilátky proti zymogenovému glykoproteinu 2 (anti-GP2) u nemocných s idiopatickými střevními záněty
Imunopatogenetické mechanizmy
vzniku idiopatických střevních zánětů
(Inflammatory Bowel Disease, IBD)
dosud nebyly přesně popsány, není
však pochyb o tom, že tato skupina
chorob má u geneticky predisponovaných jedinců souvislost s poškozením střevní slizniční bariéry vyvolané
luminálními mikrobiálními antigeny.
Významnou klinickou charakteristikou IBD je tvorba protilátek proti řadě
auto­antigenů, přičemž autoprotilátky
se za jistých okolností nejspíše přímo
účastní některých zánětlivých kaskád
vedoucích ke vzniku a rozvoji IBD [1].
Od 80. let minulého století je známo,
že přibližně 30–40 % nemocných
s Croh­novou nemocí (CN) tvoří protilátky proti acinárním zevně sekretorickým buňkám pankreatu (protilátky
proti exokrinnímu pankreatu, PAB)
(obr. 1). U nemocných s ulcerózní kolitidou (UC) nebo jiným non-IBD postižením zažívacího ústrojí je výskyt PAB
velmi vzácný [2–4].
Hlavním cílovým antigenem PAB
je pankreatický glykosylfosfoinositol
(GPI) nazývaný též zymogenový glyko­
protein 2 (GP2) [5]. Dříve se předpokládalo, že GP2 je exprimován výlučně na
membránách pankreatických acinárních buněk [6]. Nedávné studie však
prokázaly, že GP2 se hojně nachází
na površích M-buněk, tj. epiteliálních
buněk pokrývajících lymfocytární folikuly Peyerových plátů [7]. M-buňky
patří k systému tzv. Follicle-Associated
Epithelium (FAE) a ve slizničním epitelu zajišťují přenos luminálních antigenů k lymfocytům Peyerových plátů.
M-buňky mají velké zastoupení v tenkém střevě (obzvlášť v ileu) a téměř
chybějí ve sliznici tlustého střeva [8].
Jedna z hypotéz vysvětlujících chování GP2 proteinů na M-buňkách nemocných s IBD předpokládá indukci exprese GP2 následkem zánětlivých změn
sliznice tenkého střeva [9]. Dosud
však není známo, zda je tvorba auto­
protilátek proti GP2 (anti-GP2) prostým epifenomenem tohoto slizničního
zánětu anebo zda se anti-GP2 přímo
Obr. 1. Protilátky proti exokrinnímu pankreatu, PAB. Nepřímá imunofluorescence, substrát: opičí pankreas (Euroimmun, SRN). Mikroskop: Olympus BX51,
objektiv UPlan FI 40×. Kapkovité extracelulární (luminální) útvary a granulární
cytoplazmatická fluorescence v acinárních buňkách. ©Ing. Miroslav Hinďoš,
­ÚLBLD VFN a 1. LF UK.
Fig. 1. Antibodies against exocrine pancreas, PAB.
účastní imunopatologických mechanizmů vzniku a rozvoje CN.
K dnešnímu dni bylo publikováno
několik klinických studií zkoumajících
úlohu anti-GP2 u pacientů s IBD. Studie se překvapivě shodují pouze v tom,
že výskyt anti-GP2 je častější u nemocných s CN. Odlišné výsledky byly zaznamenány při hodnocení souvislostí
pozitivity anti-GP2 s místem a formou
postižení střeva jakož i pozitivity autoprotilátek s aktivitou IBD [5,9–13].
Cílem předkládané práce bylo ověření výskytu anti-GP2 u specifické skupiny nemocných s IBD, a to u pacientů
indikovaných k biologické léčbě infliximabem, tedy u jedinců se středně či
vysoce aktivní CN nebo UC, s fistulující
a/nebo strikturující formou CN, s kortikodependentním průběhem CN/UC
nebo s extraintestinálními projevy nemoci [14]. Zajímal nás výskyt a výše
titrů sérových anti-GP2 IgG/IgA u ne-
mocných s CN a jinými imunopatologickými nemocemi zažívacího ústrojí,
vztah autoprotilátek k demografickým a klinickým charakteristikám IBD
a vývoj koncentrací anti-GP2 IgG/IgA
v průběhu biologické léčby.
Materiál a metodika
Pacienti
Vyšetřili jsme 81 nemocných s klinicky
a biopticky verifikovanou diagnózou
IBD. Základní demografické a klinické
údaje o těchto pacientech uvádí tab. 1.
Léčba pacientů probíhala v letech
2010–2012 v Klinickém a výzkumném
centru pro idiopatické střevní záněty
ISCARE a 1. LF UK v Praze. Biologická
terapie infliximabem se řídila doporučenými postupy Pracovní skupiny pro
idiopatické střevní záněty České gastro­
enterologické společnosti JEP [15].
K laboratornímu vyšetření byly použity
vzorky krve odebrané před podáním
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 10–16
11
Sérové protilátky proti zymogenovému glykoproteinu 2 (anti-GP2) u nemocných s idiopatickými střevními záněty
Tab. 1. Základní demografické a klinické údaje o vyšetřených pacientech
s diagnózou IBD.
Tab. 1. Basic demographic and clinical data concerning examined patients
diagnosed with IBD.
a) Crohnova nemoc, n = 66
Muži/ženy
29/37
Věk, medián (min., max.)
32 (18, 67)
Místo postižení, n (%)
• L1 – terminální ileum +/- cékum
16 (24 %)
• L2 – jen tlusté střevo
• L3 – L1+L2
• L4 – proximální postižení (orálně od terminálniho ilea)
14 (21 %)
26 (39 %)
10 (16 %)
Forma, n (%)
• B1 – zánětlivý typ (bez stenóz, nitrobřišních abscesů, píštělí)
• B2 – stenozující typ
• B3 – penetrující typ (nitrobřišní absces a/nebo píštěl)
• B2 + B3
30 (45 %)
18 (27 %)
6 (9 %)
12 (19 %)
Aktivita nemoci po 10 týdnech biologické terapie (W10)
mírně aktivní/aktivní
23 (35 %)
v remisi
43 (65 %)
b) ulcerózní kolitida, n = 15
Muži/ženy
9/6
Věk, medián (min., max.)
38 (18, 54)
Typ postižení, n (%)
• E1 – proktitida
• E2 – levostranný tvar (do lienálního ohbí)
• E3 – extenzivní tvar (za lienální ohbí)
1 (7 %)
3 (20 %)
11 (73 %)
Aktivita nemoci po 10 týdnech biologické terapie (W10)
mírně aktivní/aktivní
v remisi
12
6 (40 %)
9 (60 %)
první dávky infliximabu (W0) a v desátém (W10) týdnu biologické léčby. Krev
na vyšetření byla odebrána těsně před
podáním biologického léčiva.
Druhou kontrolní skupinu ­t vořilo
50 zdravých dárců krve, 35 mužů
a 15 žen, s mediánem věku 35 let (rozmezí 21–48 let).
Kontrolní skupiny
Do studie byly zařazeny dvě kontrolní
skupiny. První tvořili pacienti s biopticky
verifikovanou celiakií před zahájením
bezlepkové diety. Šlo o jedenáct mužů
a devět žen s mediánem věku 28 let (věkové rozmezí 13–58 let). U všech byly
prokázány pozitivní protilátky proti
endomýziu v izotypu IgA a/nebo IgG
(100 %) a s výjimkou jedné osoby též
pozitivní protilátky proti tkáňové transglutamináze IgA a/nebo IgG (95 %).
Laboratorní analýzy
Vzorky srážlivé krve byly centrifugovány
rychlostí 1 000 g po dobu 10 min, séra
byla rozpipetována do alikvot po 100 µl
a zamražena na –75 °C v IBD bance.
Před provedením analýz byly vzorky sér
rozmraženy na ledu a následně vytemperovány na pokojovou teplotu.
Sérové protilátky proti GP2 byly detekovány metodou enzymové imunoanalýzy (ELISA) pomocí validovaných
standardizovaných souprav Anti-GP2
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 10–16
IgG a Anti-GP2 IgA (Generic Assays,
SRN). Koncentrace anti-GP2 je udávána v U/ml. Výrobcem je doporučeno
refenční rozmezí normálních hodnot
0–15 U/ml. Anti-GP2 IgG/IgA byly vyšetřeny u pacientů s IBD i u obou kontrolních skupin.
U všech vyšetřených sér z IBD banky
byl pro W0 znám výsledek vyšetření
protilátek proti Saccharomyces cerevisiae (ASCA IgG a IgA) metodou ELISA
a protilátek proti cytoplazmě neutrofilů (ANCA) metodou nepřímé imuno­
fluorescence (NIF). Ve zkoumaných
vzorcích sér pacientů s IBD z týdnů W0
a W10 byly navíc vyšetřeny antinukleární protilátky (ANAb) v izotypu IgG
(NOVA Lite® ANA, INOVA, USA) a protilátky proti dvouvláknové DNA (anti-dsDNA) IgG (NOVA Lite® dsDNA Crithidia lucillae, INOVA, USA). V obou
případech šlo o metodu NIF, výsledek
je vydáván v kvalitativní formě, tj. negativní/slabě pozitivní/pozitivní.
Statistická analýza
Statistická analýza dat byla provedena
pomocí softwaru STATISTICA CZ 10.0
(Statsoft, USA). Pro popis dat byla použita deskriptivní statistika, přičemž
jako míry polohy spojitých proměnných jsou uváděny medián a interkvartilové rozmezí ({IQR}). S ohledem na
charakter a rozsah souboru byly k analýzám použity neparametrické testy.
Ke zhodnocení rozdílů hodnot mezi
soubory byl použit Kruskal-Wallisův
test a hladina významnosti p < 0,05.
K analýze kvalitativních proměnných
byl použit Pearsonův chí-kvadrát test
a hladina významnosti p < 0,05.
Výsledky
1. Výskyt anti-GP2 IgG a/nebo IgA
ve vyšetřovaných skupinách
Ve skupině pacientů s CN byl výskyt
zvýšených až vysokých koncentrací
­anti-GP2 IgG/IgA signifikantně vyšší
než u nemocných s diagnózou UC: anti-GP2 IgG byly pozitivní u 29 %, anti-GP2
IgA u 42 % a double-IgG/IgA u 12 % pacientů s CN. Pozitivita anti-GP2 alespoň
v jednom izotypu byla nalezena u 52 %
nemocných s CN, ale jen u 13 % pacientů s UC (p = 0,007). V kontrolní skupině pacientů s celiakií byla pouze u jednoho nemocného zaznamenána mírná
elevace hladiny anti-GP2 IgA (5 %),
v kontrolní skupině zdravých dárců krve
vykázali dva jedinci slabou pozitivitu
­anti-GP2 IgG (4 %) (tab. 2, graf. 1).
2. Absolutní hodnoty koncentrací
anti-GP2 IgG a IgA ve sledovaných
skupinách
Pacienti s CN dosahovali ve srovnání
s UC signifikantně vyšších koncentrací
anti-GP2 v obou izotypech (p = 0,001
pro anti-GP2 IgG a W0 a p < 0,001 pro
anti-GP2 IgA a W0).
V průběhu deseti týdnů biologické
léčby nedošlo u nemocných s IBD k signifikantním změnám koncentrací sledovaných autoprotilátek: u nemocných s CN p = 0,174 pro anti-GP2 IgG
a p = 0,203 pro anti-GP2 IgA, u nemocných s UC p = 0,378 pro anti-GP2 IgG
a p = 0,297 pro anti-GP2 IgA (tab. 3).
3. Senzitivita a specificita, pozitivní
a negativní prediktivní hodnota
vyšetření anti-GP2 IgG a IgA pro
diagnózu CN
Z výše uvedených čísel vyplývá nízká
senzivitita vyšetření anti-GP2 IgG i IgA
pro diagnózu CN. Byla však nalezena
významná specificita pro odlišení CN od
diagnózy UC a vysoká pozitivní prediktivní hodnota (neboli pravděpodobnost,
že případ je skutečně pozitivní, když ho
test jako pozitivní vyhodnotil) (tab. 4).
4. Souvislost pozitivity anti-GP2
s vybranými klinickými
a demografickými
charakteristikami IBD
Nepodařilo se prokázat souvislost výskytu anti-GP2 IgG ani IgA s pohlavím, věkem, místem a typem postižení
ani s aktivitou zánětlivého onemocnění střev. Jediná signifikantní souvislost byla nalezena u anti-GP2 IgA s formou postižení Crohnovou nemocí, kdy
strikturující a fistulující forma CN (B2, 3,
anti-GP2, % výskytu pozitivních protilátek
Sérové protilátky proti zymogenovému glykoproteinu 2 (anti-GP2) u nemocných s idiopatickými střevními záněty
110
105
100
95
90
85
80
75
70
65
60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
p = 0,007
IgG IgA
IgG IgA
IgG IgA
IgG IgA
CN
UC
celiakie
zdravé kontroly
CN – Crohnova nemoc; UC – ulcerózní kolitida.
Graf 1. Anti-GP2 IgG a IgA v jednotlivých skupinách – podíl pozitivních nálezů.
Graph 1. Anti-GP2 IgG and IgA in examined cohorts – proportion of positive
­findings.
Tab. 2.Výskyt anti-GP2 IgG a/nebo IgA ve vyšetřovaných skupinách.
Tab. 2. Incidence of anti-GP2 IgG and/or IgA in examined cohorts.
CN (W0)
UC (W0)
Celiakie
Zdraví dárci
anti-GP2 IgG pozitivní
19/66
1/15
0/20
2/50
anti-GP2 IgG negativní
47/66
14/15
20/20
48/50
anti-GP2 IgA pozitivní
28/66
1/15
1/20
0/50
anti-GP2 IgA negativní
38/66
14/15
19/20
50/50
anti-GP2 IgG + IgA pozitivní
8/66
0/15
0/20
0/50
anti-GP2 IgG + IgA negativní
38/66
13/15
19/20
48/50
anti-GP2 IgG nebo IgA pozitivní
34/66
2/15
1/20
2/50
CN – Crohnova nemoc; UC – ulcerózní kolitida; W0 – vzorek odebraný těsně před
zahájením biologické terapie.
2 + 3) byla spojena s častějším výskytem
a vyššími titry anti-GP2 IgA (tab. 5).
5. Anti-GP2 IgG a IgA a jiné
autoprotilátky u nemocných s IBD
U 22 z celkového počtu 81 pacientů
s IBD léčených infliximabem (27 %)
byla ve vzorku z desátého týdne léčby
(W10) nalezena pozitivita antinukleár­
ních protilátek (ANAb), u 8 z těchto
22 ANAb-pozitivních vzorků byla prokázána též pozitivita anti-dsDNA protilátek (10 % z celkového počtu nemocných na biologické terapii). Souvislost
výskytu anti-GP2 IgG či IgA s indukcí
tvorby ANAb a anti-dsDNA se však
neprokázala (p = 0,457 pro ANAb,
p = 0,312 pro anti-dsDNA).
Anti-GP2 IgG/IgA tvořili jak ASCA-pozitivní, tak ASCA-negativní ne-
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 10–16
13
Sérové protilátky proti zymogenovému glykoproteinu 2 (anti-GP2) u nemocných s idiopatickými střevními záněty
mocní s CN (p = 0,572), obdobná čísla
platí i pro ANCA-pozitivní a ANCA-negativní UC (p = 0,209).
Diskuze
Předložená práce je dle našich informací první studií výskytu anti-GP2 protilátek v populaci českých pacientů s IBD.
Ve shodě s výsledky zahraničních výzkumů [9–13] potvrzuje výskyt antiGP2 přibližně u poloviny pacientů s CN
a zanedbatelný výskyt pozitivních nálezů u pacientů s UC a s jinými střevními
imunopatologiemi, jakož i u zdravých
jedinců. Na rozdíl od některých zahraničních studií však nepotvrzuje význam
anti-GP2 jako biomarkeru pro místo,
formu a typ postižení zažívacího ústrojí.
Výsledky studie naznačují, že pozitivita
anti-GP2 nesouvisí s aktivitou IBD a koncentrace autoprotilátek se v průběhu
bio­logické terapie IBD zásadně nemění.
První informace o pankreatickém
membránovém proteinu GP2 byly publikovány před více než 20 lety [16].
Krátce nato bylo zjištěno, že GP2 je
jedním z autoantigenů, který je cílem
autoprotilátek u nemocných s IBD [17],
a protilátky proti exokrinnímu pankreatu se staly jedním z pomocných
imuno­logických laboratorních vyšetření při diagnostice IBD.
Zájem o anti-GP2 byl opět probuzen díky výzkumu německých au-
torů v čele s Roggenbuckem. Důležitým milníkem při studiu významu GP2
a anti-GP2 v patofyziologii IBD bylo
­Roggenbuckovo zjištění, že GP2 je významně exprimován na M-buňkách
sliznice tenkého střeva [5]. Jeho pracovní skupina dále prokázala, že výskyt
sérových anti-GP2 detekovaných metodou enzymové imunoanalýzy přímo
koreluje s nálezem protilátek proti exokrinnímu pankreatu prokazovaných
metodou NIF [5] jakož i s výskytem
ASCA (a to na hladině významnosti
p = 0,03) [18]. Britští autoři publikovali
před dvěma lety data o 30% senzitivitě
a 95% specificitě vyšetření anti-GP2
pro ­diagnózu CN [9].
Tab. 3. Koncentrace anti-GP2 IgG a IgA ve vyšetřovaných skupinách.
Tab. 3. Concentration of anti-GP2 IgG and IgA in examined cohorts.
Průměr
Medián
SD
Min.
Max.
CN
W0
anti-GP2 IgG
anti-GP2 IgA
17,52
28,38
15,50
24,49
21,38
34,96
0,05
0,18
183,55
138,67
CN
W10
anti-GP2 IgG
anti-GP2 IgA
15,43
17,28
11,12
19,64
17,50
26,72
1,05
0,00
190,81
188,20
UC
W0
anti-GP2 IgG
anti-GP2 IgA
9,46
8,30
5,20
5,68
9,00
6,20
0,90
0,39
34,72
20,20
UC
W10
anti-GP2 IgG
anti-GP2 IgA
16,39
8,98
9,13
6,26
28,98
7,14
3,29
1,23
123,89
23,78
celiakie
anti-GP2 IgG
anti-GP2 IgA
6,54
5,36
4,78
2,98
5,12
7,14
0,00
1,02
14,45
21,90
zdraví
anti-GP2 IgG
anti-GP2 IgA
3,96
2,50
4,52
2,04
8,24
7,35
2,55
3,38
23,80
17,42
Výsledky jsou uvedeny v U/ml.
Tab. 4. Senzitivita anti-GP2 IgG a IgA pro diagnózu CN, specificita ve vztahu CN k UC, pozitivní (PPV)
a negativní (NPV) prediktivní hodnota.
Tab. 4. Sensitivity of anti-GP2 IgG and IgA for CN diagnosis, specifity in relation to UC,
positive (PPV) and negative (NPV) predictive values.
14
Senzitivita
Specificita
PPV
NPV
anti-GP2 IgG
29 %
93 %
95 %
95% CI (76,386; 99,111)
23 %
95% CI (14,193; 34,913)
anti-GP2 IgA
42 %
93 %
97 %
95% CI (82,824; 99,388)
27 %
95% CI (16,768; 40,252)
anti-GP2
IgG + IgA
17 %
93 %
100 %
95% CI (67,559; 100)
24 %
95% CI (14,297; 37,412)
anti-GP2 IgG nebo IgA
52 %
87 %
95 %
95% C(81,855; 98,463)
29 %
95% CI (17,730; 43,368)
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 10–16
Sérové protilátky proti zymogenovému glykoproteinu 2 (anti-GP2) u nemocných s idiopatickými střevními záněty
Tab. 5. Vztah koncentrací anti-GP2 IgG/IgA k demografickým
a klinickým charakteristikám souboru pacientů s IBD. Kruskal-Wallisův
test shody mediánů.
Tab. 5. Correlation of anti-GP2 IgG/IgA concentrations with demographic
and clinical features of patients with IBD. Kruskal-Wallis test.
Anti-GP2 IgG
Anti-GP2 IgA
pohlaví
p = 0,896, NS
p = 0,904, NS
věk
p = 0,527, NS
p = 0,731, NS
místo postižení – CN, W0
p = 0,874, NS
p = 0,890, NS
forma postižení – CN, W0
p = 0,182, NS
p = 0,0036
typ postižení – UC, W0
p = 0,794, NS
p = 0,563, NS
aktivita nemoci po léčbě (W10)
p = 0,119, NS
p = 0,183, NS
CN – Crohnova nemoc; UC – ulcerózní kolitida; W0 – vzorek odebraný těsně před
zahájením biologické terapie; W10 – 10. týden biologické léčby.
Poté se však objevily studie s poněkud odlišnými výstupy: Pavlidis et al
vloni publikovali práci, ve které se jim
nepodařilo prokázat významnou souvislost výskytu anti-GP2 s postižením pankreatu, na rozdíl od Roggenbucka nenašli ani korelaci mezi titry
ASCA a anti-GP2 [10]. V této multicentrické studii výskytu ­anti-GP2 v populaci britských, řeckých a německých
nemocných s IBD byly ­anti-GP2 signifikantně častěji přítomny u pacientů
s extenzivním postižením CN a s postižením tenkého střeva (χ2 = 8,16;
p < 0,01; OR 4,06) a signifikantně méně
často u jedinců s penetrující formou CN
(χ2 = 6,18; p = 0,02; OR 3,96).
Belgická studie Op De Beéck [13]
sledovala anti-GP2 u 164 nemocných
s CN, 118 nemocných s UC a u 75 jedinců s jiným non-IBD onemocněním střev. Kromě signifikantně častějšího výskytu anti-GP2 u CN ve srovnání
s UC (p < 0,0003) nebyla nalezena korelace výskytu anti-GP2 s věkem, pohlavím, titry ASCA, místem ani formou postižení. U belgických pacientů
se anti-GP2 častěji vyskytovaly pouze
u pacientů s postižením horní části trávicího traktu (p = 0,042). Biologická
léčba infliximabem či adalimumabem
neměla signifikantní vliv na výskyt ani
dynamiku změn titrů autoprotilátek.
Naše studie nevnáší do náhledu na
klinický význam detekce anti-GP2
mnoho optimizmu. Námi zjištěná senzitivita vyšetření pro diagnózu CN 52 %
je poněkud vyšší ve srovnání s výše
zmíněnými studiemi (cca 30–40 %).
Domníváme se, že důvodem je specifický výběr pacientů s IBD – všichni
naši nemocní měli závažný průběh nemoci s komplikacemi a byli vyšetřováni
v době těsně před zahájením bio­logické
léčby, tj. v akutním stavu. Jedinou klinickou charakteristikou spjatou se
zvýšeným výskytem anti-GP2 byla
v našem souboru strikturující a fistulující forma CN. Výše zmíněná práce Op
De Beéck [13] žádné rozdíly u jedinců
s píštělemi a bez nich nenachází a Pavlidisova studie [10] uvádí u CN s píštělemi dokonce nižší výskyt anti-GP2.
Tyto diskrepance lze vysvětlit pouze
jediným způsobem: tvorba protilátek
proti GP2 je indukována jiným, dosud
neidentifikovaným mechanizmem či
faktorem, který žádná z dosud provedených studií (včetně té naší) nezachytila a neprozkoumala.
Závěrem konstatujeme, že v současné době není vyšetření anti-GP2
IgG/IgA významným přínosem pro rutinní diagnostiku IBD ani pro sledování
vývoje onemocnění či odpovídavosti na
terapii. Indukce tvorby protilátek proti
autoantigenům membrány ­M-buněk
je však velmi zajímavým fenoménem
a jeho možné konsekvence budou pro
objasnění imunopatologických me-
chanizmů vzniku IBD nejspíše velmi
překvapivé.
Literatura
1. Baumgart DC, Carding SR. Inflammatory
bowel disease: cause and immunobiology.
Lancet 2007; 369(9573): 1627–1640.
2. Stocker W, Otte M, Ulrich S et al. Autoimmunity to pancreatic juice in Crohn’s disease. Results of an autoantibody screening in patients with chronic inflammatory
bowel disease. Scand J Gastroenterol 1987;
139 (Suppl): 41–52.
3. Klebl FH, Bataille F, Huy C et al. Association of antibodies to exocrine pancreas with
subtypes of Crohn’s disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17(1): 73–77.
4. Desplat-J´ego S, Johanet C, Escande A
et al.Update in Anti- Saccharomyces cerevisiae antibodies, anti-nuclear associated
­anti-neutrophil antibodies and antibodies
to exocrine pancreas detected by indirect immunofluorescence as biomarkers in
chronic inflammatory bowel diseases: results of a multicenter study. World J Gastro­
enterol 2007; 13(16): 2312–2318.
5. Roggenbuck D, Hausdorf G, Martinez-Gamboa L et al. Identification of GP2, the
major zymogen granulemembrane glycoprotein, as the autoantigen of pancreatic
antibodies in Crohn’s disease. Gut 2009;
58(12): 1620–1628.
6. Fukuoka SI, Freedman SD, Scheele GA.
A single gene encodes membrane-bound
and free forms of GP-2, the major glycoprotein in pancreatic secretory (zymogen) granule membranes. PNAS 1991;
88(7): 2898–2902.
7. Hase K, Kawano K, Nochi T et al. Uptake
through glycoprotein 2 of FimH+ bacteria by M cells initiates mucosal immune response. Nature 2009; 462(7270): 226–230.
8. Kraehenbuhl JP, Neutra MR. Epithelial M
cells: differentiation and function. Ann Rev
Cell Dev Biol 2000; 16: 301–332.
9. Bogdanos DP, Rigopoulou EI, Smyk DS
et al. Diagnostic value, clinical utility and
pathogenic significance of reactivity to the
molecular targets of Crohn’s disease specific-pancreatic autoantibodies. Autoimm
Rev 2011; 11(2): 143–148.
10. Pavlidis P, Romanidou O, Roggenbuck D
et al. Ileal inflammation may trigger the development of GP2-specific pancreatic autoantibodies in patients with Crohn’s disease.
Clin Dev Immunol 2012; 2012: 640835.
11. Roggenbuck D, Humbel RL, Reinhold D
et al. Glycoprotein 2 antibodies in inflammatory bowel disease - no association with
disease phenotype? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012. [Epub ahead of print].
12. Bogdanos DP, Roggenbuck D, Reinhold D et al. Pancreatic-specific autoanti-
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 10–16
15
Sérové protilátky proti zymogenovému glykoproteinu 2 (anti-GP2) u nemocných s idiopatickými střevními záněty
bodies to glycoprotein 2 mirror disease location and behaviour in younger patients
with Crohn’s disease. BMC Gastroenterol
2012, 6; 12: 102.
13. Op De Beéck K, Vermeire S, Rutgeerts P
et al. Antibodies to GP2, the major zymogen granule membrane glycoprotein, in
inflammatory bowel diseases. Gut 2012;
61(1): 162–164
14. Zbořil V et al. Biologická terapie v léčbě
idiopatických střevních zánětů. Praha:
Mladá fronta 2012.
15. Lukáš M, Ďuricová D, Bortlík M et al. Doporučení pro podávání biologické terapie
u idiopatických střevních zánětů. Čes a Slov
Gastroent a Hepatol 2008; 62(5): 285–291.
16. Rindler MJ, Hoops TC. The pancreatic
membrane protein GP-2 localizes specifically to secretory granules and is shed into
the pancreatic juice as a protein aggregate.
Eur J Cell Biol 1990; 53(1): 154–163.
17. Bartoloni C, Guidi L, Pili R et al. Assay,
isolation and characterization of circulating
immune complexes from serum of gastro­
intestinal cancer, stage III and IV melanom
and chronic inflammatory bowel disease
patients. Oncology 1993; 50(1): 27–34.
18. Roggenbuck D, Reinhold D, Wex T et al.
Autoantibodies to GP2, the major zymogen granule membrane glycoprotein, are
new markers in Crohn's disease. Clin Chim
Acta 2011; 412(9–10): 718–724.
Práce byla podpořena grantem GAUK
69810 a Nadačním fondem IBD-Comfort.
Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs,
products, or services used in the study.
Kvíz – případ z klinické praxe
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
xxxxxxxxxxxxxa myslet...
Vážení čtenáři, na webových stránkách časopisu www.csgh.info
naleznete ke kvízu doplňující fotodokumentaci.
M. Lukáš
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE Lighthouse
a Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky, 1. LF UK v Praze
Popis případu
Žena nar. 1951, kuřačka, v posledních několika letech léčena pro arteriální hypertenzi, jinak nikdy vážně nestonala. V září
2012 byla hospitalizována ve spádovém
chirurgickém oddělení pro známky porušené střevní průchodnosti. Po infuzní
terapii a podávání spasmolytik došlo
během dvou dnů k rychlé úpravě stavu
a normalizaci střevní průchodnosti. Počátkem října 2012 bylo u nemocné provedeno koloskopické vyšetření s cílem
vyloučit mechanickou poruchu pasáže
na úrovni tlustého střeva a v oblasti ileo­
cékální. Koloskopie prokázala normální
endoskopické poměry v celém tlustém
střevě a terminálním ileu. V oblasti aborálního sigmatu byl odstraněn stopkatý
polyp velikosti hlavy 25 mm. Histolo-
16
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 10–16
gickým vyšetřením potvrzen tubulární
adenom s dysplazií lehkého až středního stupně. Nález nevysvětloval příčinu
ileóz­ního stavu. Za dva týdny po provedené koloskopii došlo opět ke vzniku
dalšího subileózního stavu, pro který
musela být opět hospitalizována na chirurgii. I v tomto případě došlo při konzervativní terapii k rychlé úpravě stavu.
V listopadu 2012 byla provedeno kontrastní vyšetření tenkého střeva metodou CT enterografie. Nález na tenkém
střevě ukazoval na infiltraci a nápadné
zesílení stěny na několika kličkách větší
části jejuna a nápadně množené a zvětšené mezenteriální uzliny. Poté byla
v listopadu 2012 indikována k provedení
entero­skopického vyšetření se záměrem
ověřit nález na sliznici jejuna a získat bi-
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce
splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané
do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.
Doručeno/Submitted: 10. 1. 2013
Přijato/Accepted: 19. 1. 2013
MUDr. Karin Malíčková
Klinická imunologie
a alergologie – laboratoř
Ústav lékařské biochemie
a laboratorní diagnostiky VFN
a 1. LF UK v Praze
Karlovo nám. 32, 121 11 Praha 2
[email protected]
optické vzorky k histologickému vyšetření. Enteroskopické vyšetření bylo provedeno single ballon enteroskopem
firmy Olympus SF 160 a potvrdilo infiltraci sliznice jejuna počínající cca 35 cm
pod Treitzovým ohbím. Aborálně pod
tímto úsekem byly vředové defekty a po
dalším úseku cca 20 cm dlouhém byla
nalezena stenóza lumen tenkého střeva
exulcerovaná a znemožňující další průchod přístroje. Z těchto míst a také z oblasti intaktní části proximálního jejuna
byly odebrány vícečetné biopsie. Výsledek histologického vyšetření bioptických vzorků odebraných z proximální
a makroskopicky intaktní sliznice prokázal oploštělé klky, zvýšenou infiltraci
epite­liálních buněk lymfocyty a úbytek Lieberkinských krypt. Histologické
vyšetření z oblasti infiltrované sliznice
s vředy, byl prokázán infiltrát z uniformních velkých lymfoidních buněk. Imunohistochemicky byla potvrzena pozitivita
specifického barvení na CD3, CD7 buňky
a negativní výsledek na CD4, CD5, CD8,
CD30, CD56 buněk.
Otázka: Jaká je Vaše diagnóza?
Správná odpověď a komentář
na str. 75
IBD: původní práce
Hodnocení slizničního hojení v průběhu
biologické léčby Crohnovy choroby tenkého
střeva pomocí kapslové endoskopie:
prospektivní observační studie
Assessment of mucosal healing during biological therapy
of small bowel Crohnʹs disease by capsule endoscopy:
a prospective observational study
N. Machková1, D. Ďuricová1, M. Bortlík1,2, L. Hrdlička1, M. Lukáš Jr.1,2, M. Lukáš1,3
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a 1. LF UK Praha
Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha
3
Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK Praha
1
2
Souhrn: Úvod: Efektivita anti-TNFα terapie v navození slizničního hojení u Crohnovy nemoci (CN) v tenkém střevě je prozkoumána
méně ve srovnání s tlustým střevem z důvodu obtížnější detekce slizničních změn. Cíl a metodika: Cílem této prospektivní studie
bylo ověřit účinnost anti-TNFα léčby v dosažení slizničního hojení CN tenkého střeva s využitím kapslové endoskopie (CE). Do
studie byli zařazeni pacienti s CN tenkého (+/- tlustého) střeva, kteří byli indikováni k léčbě anti-TNFα preparáty. Výsledky: 25 pacientů (18 léčených infliximabem, 7 adalimumabem) bylo vyšetřeno CE (Mirocam®, IntroMedic, Jižní Korea) při zahájení biologické
terapie a 19 z nich v průběhu udržovací fáze léčby. Nález byl hodnocen pomocí Lewisova skóre (LS). Medián celkového LS byl při
vstupu do studie 1 350 (rozmezí 337–7 840), 28 % pacientů mělo lehké slizniční zánětlivé změny (LS 135–790) a 72 % mělo změny
střední až těžké (LS > 790). Po léčbě v trvání (medián) 32 týdnů došlo k signifikantnímu poklesu celkového LS na 402,5 (rozmezí
0–4 432; p < 0,001), přičemž 83 % pacientů mělo pouze lehké zánětlivé změny nebo normální slizniční nález (LS < 135). V jednom
případě (2,3 %) došlo k retenci kapsle, jiné komplikace nebyly pozorovány. Závěr: Práce prokázala účinnost anti-TNFα terapie v indukci slizničního hojení CN tenkého střeva. Kapslová endoskopie byla v této situaci metodou efektivní, pacienty dobře tolerovanou
a bezpečnou.
Klíčová slova: Crohnova nemoc – tenké střevo – slizniční hojení – kapslová endoskopie
Summary: Background: Anti-TNFα therapy, proven to be effective in mucosal healing in the small bowel in Crohn's disease (CD),
is examined less than in the large bowel due to more difficult detection of mucosal changes. Aim and methods: The aim of the
prospective study was to assess the efficacy of anti-TNFα therapy in mucosal healing of small bowel CD using capsule endoscopy
(CE). Patients with CD involving small (+/- large) bowel, who were indicated to anti-TNFα therapy were included. Results: 25 patients (18 treated with infliximab, 7 with adalimumab) were examined by CE (Mirocam(R), IntroMedic, South Korea) at the start
of biologic treatment and 19 of them during the maintenance phase of therapy. Mucosal inflammatory changes were assessed by
the Lewis score (LS). The median LS at base line was 1,350 (range 337–7,840) with 28% having mild (LS 135–790) and 72% moderate to severe mucosal inflammation (LS > 790). A significant reduction of LS to 402.5 with the range of 0–4,432 (p < 0.001) was
observed after median of 32 weeks of treatment, with 83% of patients having only mild mucosal inflammation or normal mucosal
finding (LS < 135). Only one (2.3%) capsule retention was observed; other complications were not observed. Conclusion: Anti-TNF
therapy proved effective for mucosal healing in CD involving the small bowel. CE proved to be an effective method, well tolerated
by patients and relatively safe.
Key words: Crohn's disease – small bowel – mucosal healing – capsule endoscopy
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 17–21
17
Hodnocení slizničního hojení v průběhu biologické léčby Crohnovy choroby tenkého střeva pomocí kapslové endoskopie...
Crohnova nemoc (CN) je chronické zánětlivé onemocnění, které může postihovat kteroukoli část trávicí trubice.
Často vede k těžkým strukturálním
změnám s rozvojem komplikací (píštěle, abscesy, stenózy) a nutností chirurgické léčby. Ve snaze zabránit nepříznivému vývoji CN se v poslední době
mění strategie medikamentózní léčby,
jejímž cílem je dosáhnout nejen klinické
remise, ale i slizničního hojení, které je
považováno za významný prognostický
faktor zlepšení dlouhodobého průběhu
nemoci. Efektivita anti-TNFα terapie
v navození slizničního hojení u CN byla
potvrzena především v tlustém střevě.
Účinnost v dosažení slizničního hojení tenkého střeva je ověřena méně
díky obtížnější detekci slizničních změn
v této lokalizaci. Kapslová endoskopie
(CE) přinesla významný pokrok v diagnostice onemocnění tenkého střeva,
především v identifikaci diskrétních slizničních lézí. Potvrzení diagnózy u suspektní CN a stanovení rozsahu postižení
tenkého střeva jsou hlavními indikacemi CE u CN [1–3]. Důležitou roli může
mít také v identifikaci slizničního hojení
po medikamentózní léčbě [4,5], počet
studií popisujících přínos CE v této indikaci je však ­omezený [6].
Cílem našeho sledování bylo posoudit účinnost anti-TNFα terapie v navození slizničního hojení CN tenkého
střeva za použití CE.
Pacienti a metody
Do této prospektivní studie byli zařazeni všichni pacienti s diagnózou aktivní
CN tenkého střeva s postižením tračníku, nebo bez něj, kteří byli v klinickém centru ISCARE indikováni k léčbě
anti-TNFα preparáty od června 2010
do dubna 2012. Při zahájení bio­logické
terapie a následně v průběhu udržovací fáze bylo provedeno vyšetření CE
ke zhodnocení efektu léčby na slizniční hojení. Všichni pacienti ini­ciálně
absolvovali vyšetření CT nebo MRI enterografií k vyloučení těsné stenózy
tenkého střeva (stenóza < 12 mm­
a/nebo prestenotická dilatace střev-
18
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 17–21
ního lumen), která byla kontraindikací
k CE. K vyšetření jsme použili endoskopickou kapsli Mirocam® jihokorejské firmy ­IntroMedic. Všichni pacienti
zařazení do studie podepsali informovaný souhlas, práce byla provedena se
souhlasem lokální etické komise.
Vyšetření CE
Pacienti byli vyšetřeni standardně
po minimálně osmihodinovém lačnění a po perorální přípravě 2 litry roztoku polyethylenglykolu večer před
­vyšetřením [7].
Všechny záznamy CE byly hodnoceny jedním lékařem zkušeným v CE.
Nález byl hodnocen pomocí Lewisova
skóre (LS), což je validovaný skórovací
index pro slizniční zánětlivé změny
tenkého střeva [8]. Index hodnotí
vzhled klků, výskyt slizničních ulcerací
a střevních stenóz. Detailní hodnocení
je uvedeno v tab. 1. Pro výpočet skóre
je tenké střevo rozděleno do tří stejných segmentů. Celkové LS je součtem
tzv. skóre stenózy (počet stenóz × ulcerace × prostupnost) a hodnoty skóre
nejvíce postiženého segmentu ((vzhled
klků × rozsah × distribuce) + (počet ulcerací × rozsah × velikost)). Hodnota
LS < 135 odpovídá normálnímu či nesignifikantnímu nálezu, LS = ­135–790 lehkým a LS > 790 středně těžkým až těžkým slizničním zánětlivým změnám.
Statistická analýza
Byly použity standartní deskriptivní
statistické metody zahrnující procentuální zastoupení pro kategorická data
a medián (rozmezí) pro spojitá data.
Tab. 1. CE skórovací index pro slizniční zánětlivé změny tenkého střeva.
Tab. 1. CE scoring index for small bowel mucosal inflammatory changes.
Parametr
Počet
norma
edém
Podélný rozsah
Distribuce/velikost
vzhled klků
0 krátký segment 8
1 dlouhý segment 12
celý segment 20
lokalizovaná 1
nepravidelná 14
difuzní 17
ulcerace
žádná 0 krátký segment 5
jednotlivá 3 dlouhý segment 10
vícečetná 5 celý segment 15
mnohočetná 10
< 1/4 obvodu 9
1/4–1/2 12
> 1/2 18
stenóza
žádná 0 jednotlivá 14 mnohočetná 20
prostupná 7
neprostupná 10
s ulcerací 24
bez ulcerace 2
Tab. 2. Demografická a klinická charakteristika souboru (n = 25).
Tab. 2. Demografic and clinical characteristic of the cohort (n = 25).
věk*
30 (15–65)
pohlaví (M/Ž)
13/12
aktivní kouření
7 (28 %)
doba trvání onemocnění (měsíce)*
21 (2–279)
lokalizace**
• L1 (terminální ileum)
• L3 (ileokolická)
• L4 (proximálně od terminálního ilea)
13 (52 %)
12 (48 %)
12 (48 %)
předchozí chirurgický výkon (resekce)
7 (28 %)
konkomitantní medikace
• imunosupresiva
• kortikoidy: topické
• systémové
14 (56 %)
8 (32 %)
8 (32 %)
Medián (rozmezí), **Montrealská klasifikace.
*
Hodnocení slizničního hojení v průběhu biologické léčby Crohnovy choroby tenkého střeva pomocí kapslové endoskopie...
Obr. 1. Povrchové aftózní eroze v je­
junu (šipky).
Fig. 1. Superficial aphthous erosions in
the jejunum (arrows).
Obr. 2. Hluboká ulcerace v ileu.
Fig. 2. Deep ulceration of the ileum.
nětlivé změny nebo normální slizniční nález (LS < 135). Kromě celkového zlepšení endoskopického nálezu
byl signifikantní pokles LS pozorován
i v jednotlivých segmentech střeva
(tab. 3). Celkem u čtyř pacientů byla
CE prokázána stenóza v průběhu tenkého střeva, jedna z nich nebyla popsána při předchozí MRI enterografii
(obr. 4). Tři stenózy byly pro kapsli prostupné, v jednom případě (2,3 %) došlo
k retenci kapsle ve stenóze s rozvojem
subileózního stavu. Po intenzivní medikamentózní terapii (antibiotika, kortikoidy) však došlo ke spontánnímu odchodu kapsle. Jinou komplikaci jsme
při CE nezaznamenali.
Diskuze
Obr. 3. Velký zánětlivý polyp v jejunu.
Fig. 3. Large inflammatory polyp in the
jejunum.
Obr. 4. Stenóza anastomózy po resekci ilea s ulcerací.
Fig. 4. Stenosis of the anastomosis after ileal resection with ulcera.
Výsledky LS byly analyzovány použitím Wilcoxonova párového testu s hodnotou p < 0,05 považovanou za statisticky významnou.
práci pacienta (1) a v jednom případě
pro nehodnotitelný nález při nedostatečném vyprázdnění střeva. Výsledná
analýza proto zahrnovala 19 pacientů,
kteří absolvovali vstupní i kontrolní CE.
Medián celkového LS byl při vstupu do
studie 1 350 (rozmezí 337–7 840). Pět
pacientů (28 %) mělo lehké slizniční zánětlivé změny (LS = 135–790) (obr. 1).
Čtrnáct pacientů (72 %) mělo změny
středně až těžce aktivní (LS > 790)
(obr. 2 a 3). Nejčastěji byla postižena
distální třetina tenkého střeva, kde
byly lokalizovány i nejtěžší zánětlivé
slizniční změny. Kontrolní CE po léčbě
ukázala signifikantní pokles hodnoty
celkového LS na medián 402,5 s rozmezím 0–4 432 (p < 0,001), přičemž
83 % pacientů mělo pouze lehké zá-
Výsledky
Do studie bylo zařazeno celkem 25 pacientů s CN. Základní demografická
a klinická data v době prvního vyšetření
CE uvádí tab. 2. 18 pacientů (72 %) bylo
léčeno infliximabem (IFX) a 7 (28 %)
adalimumabem (ADA). Kontrolní CE
absolvovalo 19 pacientů po mediánu
trvání biologické léčby 32 týdnů (rozmezí 11–55). U šesti pacientů nebyla
kontrolní CE provedena z důvodu předčasného ukončení biologické léčby
pro nežádoucí účinky (2), pro rozvoj
stenózy na tenkém střevě (2), nespolu-
Práce hodnotí účinnost anti-TNFα terapie v dosažení slizničního hojení CN
tenkého střeva s použitím CE. V analyzovaném souboru 19 pacientů došlo
po léčbě anti-TNFα k signifikantnímu
poklesu hodnoty celkového LS, a tedy
k významné regresi slizničních zánětlivých změn. Indukce slizničního hojení je v současné době považována za
významný prediktivní faktor zlepšení
dlouhodobého průběhu CN. Populační
prospektivní norská studie potvrdila, že
slizniční hojení vede ke snížení těžkých
strukturálních změn a je spojeno s nižším počtem komplikací a chirurgických
intervencí [9]. Obdobně Baert et al prokázali, že dosažení kompletního slizničního hojení u časné CN je v průběhu
následujících čtyř let spojeno se signifikantně nižší potřebou kortikoterapie [10]. Cílem medikamentózní léčby
CN v současné době tedy je dosáhnout
nejen klinické remise, ale i zhojení slizničních lézí. Zásadní význam v tomto
směru přinesla biologická léčba. Efektivita IFX i ADA byla prokázána výsledky
velkých klinických kontrolovaných studií. Studie ACCENT1 zahrnovala endoskopickou substudii 99 pacientů,
kteří byli léčeni indukční a udržovací
terapií IFX nebo placebem a epizodickou léčbou IFX po dobu jednoho roku.
V 54. týdnu vykazovalo 44 % pacientů
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 17–21
19
Hodnocení slizničního hojení v průběhu biologické léčby Crohnovy choroby tenkého střeva pomocí kapslové endoskopie...
Tab. 3. Slizniční zánětlivé změny před léčbou anti-TNFα a po ní (n = 19).
Tab. 3. Mucosal inflammatory changes before and after anti-TNFα therapy (n = 19).
Před léčbou
Lokalizace
Počet pacientů
Po léčbě
Lewisovo skóre
Počet pacientů
*
Lewisovo skóre*
proximální 1/3
8
0,0 (0–2 980)
4
0,0 (0–412)
p = 0,016
střední 1/3
11
135,0 (0–3 140)
4
0,0 (0–2140)
p = 0,05
distální 1/3
18
1 180,0 (168–3 040)
12
402,5 (0–2 140)
p < 0,001
Medián (rozmezí).
*
léčených IFX kompletní slizniční hojení ve srovnání s 18 % léčenými placebem [11]. Účinnost IFX v indukci
slizničního hojení a zlepšení dlouhodobého průběhu onemocnění s nižším
počtem chirurgických výkonů (14,1 %
u pacientů s kompletním slizničním hojením vs 38,4 % bez dosaženého slizničního hojení) potvrdila i práce belgických autorů [12].
Účinnost ADA na slizniční hojení hodnotila studie EXTEND. 135 pacientů
bylo po indukční léčbě ADA v dávce
160/80 mg dále léčeno udržovací léčbou ADA nebo placebem. V 54. týdnu
bylo kompletního slizničního hojení dosaženo u 24 % pacientů léčených ADA
oproti 0 % léčených placebem [11].
Práce hodnotící účinnost anti-TNFα
terapie na slizniční hojení prokazují
většinou efekt léčby v oblasti tračníku
a terminálního ilea, které jsou dobře
přístupné koloskopickému vyšetření.
Slizniční hojení CN tenkého střeva nebylo dosud důkladně studováno především z důvodu omezených diagnostických možností. Kapslová endoskopie
přinesla zásadní pokrok v detekci diskrétních slizničních lézí (eroze, aftózní
vředy). Senzitivita a specificita CE
převyšuje všechny současné formy
radio­diagnostiky v oblasti tenkého
střeva [13,14]. V práci německých autorů byl počet detekovaných změn CN
tenkého střeva při vyšetření CE dvojnásobný ve srovnání s počtem nálezů
detekovaných CT enteroklýzou (25 vs
12/41; p < 0,005) [15]. Balonová enteroskopie má sice zásadní výhodu
v možnosti odběru bioptických vzorků,
je však vyšetřením méně komfort-
20
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 17–21
ním a více rizikovým a jen výjimečně
umožní vyšetření celého tenkého
střeva. Obavy z použití CE u pacientů
s CN budí riziko retence kapsle, která
je u pacientů s potvrzenou diagnózou popisována přibližně ve 13 % vyšetření CE [16]. V našem souboru jsme
tuto komplikaci zaznamenali pouze
v jednom případě (2,3 %), jednalo se
však o retenci dočasnou, bez nutnosti
chirurgické nebo endoskopické intervence k vyjmutí kapsle. Jako prevence
této komplikace se doporučuje iniciálně provést vyšetření MRI nebo CT
enterografií k vyloučení těsné stenózy
lumen. Alternativou těchto vyšetření
by se mělo stát vyšetření retenční kapslí, výsledky jejího použití však nejsou
jednoznačné [7].
K hodnocení tíže slizničních změn
a určení rozsahu postižení při vyšetření
CE bylo postupně vytvořeno několik
indexů aktivity. Kromě indexu vytvořeného Gralnekem [8,17], který jsme použili pro potřeby naší studie, vytvořil
obdobný index Gal [18]. Capsule Endo­
scopy Crohn´s Disease Activity Index
(CECDAI) hodnotí pouze tři parametry (zánět, rozsah postižení a přítomnost stenóz) ve dvou stejných segmentech tenkého střeva, tj. v proximálním
a distálním. Kvantifikace zánětlivých
změn je výhodná zejména v porovnávání odpovědi na léčbu. V běžné praxi
však nejsou indexy používány a zároveň nejsou k dispozici práce, které by
oba indexy porovnávaly.
Mezi limity studie patří relativně malý
počet nemocných a délka monitorování
efektivity biologické léčby na dosažení
slizničního hojení (medián 32 týdnů).
Rovněž chybí srovnání s hodnotami
bio­logických markerů (CRP, fekální kalprotektin), které by umožnilo posoudit
vztah mezi hodnotou LS a laboratorními parametry zánětlivé aktivity.
Závěr
Naše práce prokázala vysokou účinnost biologické léčby protilátkami anti-TNFα v navození slizničního hojení CN
tenkého střeva. Ve sledovaném souboru nemocných s relativně krátkým
trváním CN tenkého střeva (medián
21 měsíců) je efekt současných biologik
srovnatelný s jejich účinností ve střevě
tlustém. Kapslovou endoskopii považují autoři za metodu, která je efektivní
v identifikaci slizničního hojení po medikamentózní léčbě, je pacienty velmi
dobře tolerována a je bezpečná. Její
nevýhodou je vysoká cena a omezená
úhrada ze strany zdravotních pojišťoven. Výsledky našeho sledování jsou limitovány malým počtem pacientů, k jejich potvrzení je třeba dalších studií.
Literatura
1. Bourreile A, Ignjatovic A, Aabakken E et al.
Role of small bowel endoscopy in the management of patients with inflammatory bowel
disease: an international OMED-ECCO consensus. Endoscopy 2009; 41: 618–637.
2. Douda T. Kapslová endoskopie u IBD.
­Endoskopie 2010; 19(3–4): 117–120.
3. Tachecí I, Bureš J, Dědek P et al. Kapslová
endoskopie. Nucleus HK 2008: 180–196.
4. Kornbluth A, Colombel JF, Leigton JA et al.
ICCE consensus for inflammatory bowel disease. Endoscopy 2005; 37: 1051–1054.
5. Lewis BS. Expanding role of capsule endo­
scopy in inflammatory bowel disease. World
J Gastroenterol 2008; 14(26): 4137–4141.
6. Efthymiou A, Viazis A, Mantzaris G et al.
Does clinical response correlate with mu-
Hodnocení slizničního hojení v průběhu biologické léčby Crohnovy choroby tenkého střeva pomocí kapslové endoskopie...
cosal healing in patients with Crohn´s disease
of small bowel? A prospective case-series
study using wireless capsule endoscopy. Infamm Bowel Dis 2008; 14(11): 1542–1547.
7. Tachecí I, Suchánek Š, Drastich P et al.
Standard ČGS pro kapslovou endoskopii
tenkého střeva. Gastroent Hepatol 2011;
65(4): 195–201.
8. Gralnek IM, Defrankis R, Seidman E et al.
Development of a capsule endoscopy scoring index for small bowel mucosal inflammatory change. Aliment Pharmacol Ther
2008; 27(2): 146–154.
9. Froslie KF, Jahnsen J, Moum BA et al.
Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population­-based cohort. Gastroenterology 2007;
133(2): 412–422.
10. Baert F, Moortgat L, Van Assche G et al.
Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with early stage
Crohnʹs disease. Gastroenterology 2010;
138(2): 463–468.
11. Van Assche G, Vermeire S, Rutgeerts P.
Mucosal healing and anti TNFs in IBD. Curr
Drug Targets 2010; 11(2): 227–233.
12. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M et al.
Mucosal healing predicts long-term out-
come of maitenance therapy with infliximab in Crohnʹs disease. Inflamm Bowel Dis
2009; 15(9): 1295–1301.
13. Hrdlička L. Doporučený postup pro
vyšetřování tenkého střeva u pacientů
s ­Crohnovou chorobou. Gastroent Hepatol
2011; 65(2): 65–69.
14. Swain P. Wireless capsule endoscopy and
Crohn´s disease. Gut 2005; 54(3): 323–326.
15. Voderholzer WA, Ortner M, Rogalla P
et al. Small bowel involvement in Crohnʹs disease a prospective comparison of wireless
capsule endoscopy and computed tomography enteroclysis. Gut 2005; 54(3): 323–326.
16. Cheifetz AS, Kornbluth AA, Legnani P et al. The risk of retention of the capsule
endo­scope in patients with known or suspected Crohnʹs disease. Am J Gastroenterol
2006; 101(10): 2218–2222.
17. Rosa B, Moreira MJ, Rebelo A et al.
Lewis score: A useful clinical tool for pa­
tient with suspected Crohnś disease submitted to capsule endoscopy. J Crohn Colitis 2012; 6(6): 692–697.
18. Gal E, Geller A, Fraser G et al. Assesment
and validation of the new capsule endo­
scopy Crohnʹs disease aktivity index (CECDAI). Dig Dis Sci 2008; 53(7): 1933–1937.
Pilotní projekt byl podpořen
grantem firmy Dalhausen
a nadačním fondem IBD-Comfort.
Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs,
products, or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce
splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané
do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.
Doručeno/Submitted: 7. 2. 2013
Přijato/Accepted: 9. 2. 2013
MUDr. Naděžda Machková
Klinické a výkumné centrum,
ISCARE Lighthouse
Jankovcova 1569/2c
170 04 Praha 7
75(([email protected]§[email protected]§[email protected]@SNKNFHBJ§ͩCMX
5((ͩ,DYHMŸQNCM«ͩDMCNRJNOHBJ»ͩVNQJRGNO
25. – 26. 4. 2013
,«RSNͩJNMŸM«ͩ5»TJNU§ͩBDMSQTLͩ+§[email protected]§[email protected]*
[email protected][email protected]«ͩMDLNBMHBD
[email protected]*QŸKNU§
/NėŸCŸͩ
+§[email protected]@[email protected]
[email protected]*QŸKNU§
[email protected]«ͩMDLNBMHBDͩ
[email protected]*QŸKNU§
[email protected]«[email protected]@[email protected]
[email protected]
.[email protected]@ËM«[email protected]ÙM«
[email protected]@M
[email protected][email protected]@ͩ
3DKͩͩ
ͩͩͩ
[email protected]
ͩͩͩ
[email protected]
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 17–21
21
IBD: přehledová práce
Mesalazin u Crohnovy nemoci:
obsolentní nebo neprávem
opomíjená léčba?
Mesalazine in Crohnʹs disease:
obsolete or neglected treatment?
D. Ďuricová
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, Iscare Lighthouse, Praha
Souhrn: Aminosalicyláty jsou součástí medikamentózní léčby idiopatických střevních zánětů už od 40. let minulého století. Tyto
preparáty jsou velmi účinné v léčbě mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy. Avšak jejich role u Crohnovy nemoci je značně kontroverzní. Dosavadní studie a metaanalýzy neprokázaly jejich účinnost v této indikaci. To se následně projevilo v odmítavém postoji
mezinárodních i národních doporučení pro léčbu Crohnovy nemoci aminosalicyláty. Tento článek podává přehled o postavení aminosalicylátů v terapii Crohnovy nemoci a poukazuje na některé skutečnosti podporující fakt, že terapie aminosalicyláty má stále své
uplatnění i u určité skupiny pacientů s Crohnovou nemocí.
Klíčová slova: aminosalicyláty – mesalazin – Crohnova nemoc – terapie
Summary: Aminosalicylates have been used in the treatment of inflammatory bowel disease since the 1940s. These preparations
are very effective in treatment of mild to moderate ulcerative colitis. However, their role in the treatment of Crohn's disease is rather controversial. Several clinical studies and meta-analyses have so far failed to prove their efficacy in Crohn's disease treatment.
Subsequently, national and international guidelines did not recommend using aminosalicylates to treat Crohn's disease. This article
gives an overview of the role of aminosalicylates in Crohn's disease and provides some evidence supporting the fact that aminosalicylates still have a place in the treatment of a certain group of patients with Crohn's disease.
Key words: 5-aminosalicylate – mesalazine – Crohn's disease – treatment
Sulfasalazin, první zástupce aminosalicylátů (5-ASA), se začal používat
v léčbě idiopatických střevních zánětů (IBD) již ve 40. letech minulého
století [1]. Ve druhé polovině 80. let
pak byly do klinické praxe uvedeny
mesalaziny, které se vyznačovaly
lepší tolerancí ve srovnání se sulfasalazinem [2]. Účinnost 5-ASA je nepopiratelná u mírně až středně aktivní
ulcerózní kolitidy (UC) [3,4], na rozdíl od UC je jejich postavení v terapii
Crohnovy nemoci (CN) značně kontroverzní. Několik studií a metaanalýz zkoumajících efektivitu 5-ASA
u pacientů s CN v indukční a udržo-
22
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 22–24
vací léčbě nebo v pooperační profylaxi zpochybnilo jejich účinnost
v těchto indikacích [5–10]. Tyto výsledky se následně odrazily v národních doporučeních i v mezinárodním
konsenzu ECCO (European Crohn Colitis Organization), které se k po­užití
5-ASA preparátů v léčbě CN staví
značně odmítavě [11,12]. Existuje
však několik argumentů pro to, že terapie 5-ASA má své uplatnění také
v léčbě CN.
Nedostatkem výše zmiňovaných
studií a metaanalýz byla jejich značná
heterogenita. To se týká nejen typu
5-ASA preparátů a designu studií, ale
též placebové odpovědi a charakteristiky studijní populace.
Navíc, podle různých populačních studií se zdá, že určitá část pacientů s CN má relativně mírný průběh onemocnění nevyžadující terapii
imuno­s upresivy a/nebo kortikoste­
roidy [13–15]. Toto potvrzuje i klinická
praxe a některé nedávno provedené
studie [16,17] (Burisch et al, odeslané
do NEJM).
V roce 2010 byla publikována retrospektivní analýza, která zkoumala
dlouhodobou účinnost 5-ASA preparátů u pacientů s CN zařazených do
dánské databáze pacientů s Crohno-
Mesalazin u Crohnovy nemoci: obsolentní nebo neprávem opomíjená léčba?
vou chorobou (DCCD – Danish Crohn
Colitis Database) [17]. Z celkové kohorty 537 sledovaných jedinců bylo
165 (31 %) léčeno v průběhu nemoci
monoterapií 5-ASA a z nich 97 (59 %)
dlouhodobě profitovalo z této léčby
jako tzv. dlouhodobí respondéři (udržení klinické remise navozené 5-ASA
po dobu nejméně jednoho roku) nebo
5-ASA dependentní jedinci (23 %).
5-ASA dependentní pacienti tvořili
specifickou skupinu charakterizovanou
relapsem nemoci a opakovanou odpovědí na znovuzahájení nebo úpravu
dávky 5-ASA. Právě tento fakt odlišil skupinu 5-ASA dependentních pacientů od tzv. dlouhodobých respondérů a byl potvrzením účinnosti léčby
5-ASA preparáty [17].
Jiná retrospektivní analýza hodnotila průběh onemocnění u 103 pacientů s nově diagnostikovanou CN
ve 12 gastroenterologických centrech v Německu [16]. Výsledkem práce
bylo, že v průběhu mediánu sledování 46 měsíců mělo 27 % pacientů jen
mírný průběh onemocnění vyžadující
terapii 5-ASA s úvodním kurzem kortikosteroidů, nebo bez něj a až 15 % jedinců bylo léčeno jen monoterapií mesalazinem, bez potřeby potentnějších
protizánětlivých preparátů. Tato skupina byla charakterizována vyšším
věkem v době diagnózy, nižší laboratorní zánětlivou aktivitou a nepřítomností těžších zánětlivých změn v endoskopickém obraze [16].
Nejnovější studií je mezinárodní
epidemiologická prospektivní populační studie zkoumající incidenci IBD
napříč Evropou. Mimo jiné ukázala, že
19 % pacientů s CN ze západní a 32 %
pacientů z východní Evropy bylo iniciálně léčeno jen monoterapií 5-ASA
(Burisch et al, odeslané do NEJM).
Tyto výsledky reflektují do určité míry
právě populační charakter studie zahrnující neselektované spektrum pacientů s různým fenotypem nemoci
a podporují fakt, že část jedinců s CN
má pravděpodobně nízkou aktivitu
onemocnění, která nevyžaduje inten-
zivnější protizánětlivou léčbu. Nicméně až další sledování ozřejmí podíl
tohoto typu pacientů na celém souboru nemocných s CN.
Nespornou výhodou preparátů obsahujících 5-ASA, a to především mesalazinů, je jejich bezpečnostní profil, který je srovnatelný s placebem,
a řadí tak tyto léky k nejméně toxickým preparátům používaným v léčbě
IBD [18]. I výskyt nejzávažnějšího nežádoucího účinku, intersticiální nefritidy na podkladě idiosynkratické reakce, je vzácný a nepřekračuje 1 %
léčených jedinců [19,20]. V případě, že
by aminosalicyláty nebyly vůbec využívány v léčbě CN, museli by právě ti pacienti, kteří nevyžadují imunosupresivní léčbu, užívat léčiva sice s vyšším
protizánětlivým účinkem, ale také více
toxická.
Terapie 5-ASA by mela být indikovaná u nemocných s ileokolickou lokalizací CN a nízkou aktivitou onemocnění vyjádřenou mírnou klinickou
symptomatologií, nízkou laboratorní
aktivitou a nepřítomností vředů v endoskopickém nálezu [21]. V případě
pozitivní odpovědi na léčbu aktivní nemoci je vhodné její dlouhodobé podávání v udržovací fázi. U pooperační
profylaxe lze 5-ASA zvážit po ileokolické resekci, a to u pacientů s nízkým
rizikem rekurence nemoci [21].
Závěrem lze shrnout, že preparáty
obsahující 5-ASA mají stále své místo
v léčbě určité, i když pravděpodobně
jen malé skupiny pacientů s CN, vyznačující se mírným průběhem onemocnění. Jde o léčbu, která byla v minulosti
značně přeceňována a nadužívána, nicméně v současné době je ve světě neprávem opomíjena.
Literatura
1. Caprilli R, Cesarini M, Angelucci E et al.
The long journey of salicylates in ulcerative
colitis: The past and the future. J Crohn Colitis 2009; 3(3): 149–156.
2. Desreumaux P, Ghosh S. Review article:
mode of action and delivery of 5-aminosalicylic acid – new evidence. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24 (Suppl 1): 2–9.
3. Ford AC, Achkar JP, Khan KJ et al. Efficacy of 5-aminosalicylates in ulcerative colitis: systematic review and meta-analysis.
Am J Gastroenterol 2011; 106(4): 601–616.
4. Travis SPL, Stange EF, Lemann M et al.
European evidence-based Consensus on
the management of ulcerative colitis: Current management. J Crohn Colitis 2008;
2(1): 24–62.
5. Akobeng AK, Gardener E. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of medically-induced remission in Crohnʹs Disease. Cochrane Database Syst Rev 2005;
CD003715.
6. Ford AC, Kane SV, Khan KJ et al. Efficacy
of 5-aminosalicylates in Crohnʹs disease:
systematic review and meta-analysis. Am J
Gastroenterol 2011; 106(4): 617–629.
7. Ford AC, Khan KJ, Talley NJ et al. 5-aminosalicylates prevent relapse of Crohnʹs disease after surgically induced remission:
systematic review and meta-analysis. Am
J Gastroenterol 2011; 106(3): 413–420.
8. Gordon M, Naidoo K, Thomas AG et al.
Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of surgically-induced remission in
Crohnʹs disease. Cochrane Database Syst
Rev 2011; CD008414.
9. Lim WC, Hanauer S. Aminosalicylates
for induction of remission or response in
Crohnʹs disease. Cochrane Database Syst
Rev 2010; CD008870.
10. Steinhart AH, Forbes A, Mills EC et al.
Systematic review: the potential influence
of mesalazine formulation on maintenance
of remission in Crohnʹs disease. Aliment
Pharmacol Ther 2007; 25(12): 1389–1399.
11. Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO
et al. The second European evidencebased consensus on the diagnosis and
management of Crohnʹs disease: Current management. J Crohn Colitis 2010;
4(1): 28–62.
12. Mowat C, Cole A, Windsor A et al. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2011;
60(5): 571–607.
13. Munkholm P, Langholz E, Davidsen M
et al. Disease activity courses in a regional
cohort of Crohnʹs disease patients. Scand
J Gastroenterol 1995; 30(7): 699–706.
14. Odes S, Vardi H, Friger M et al. Clinical and economic outcomes in a popula­
tion-based European cohort of 948 ulcerative colitis and Crohnʹs disease patients by
Markov analysis. Aliment Pharmacol Ther
2010; 31(7): 735–744.
15. Silverstein MD, Loftus EV, Sandborn WJ
et al. Clinical course and costs of care for
Crohnʹs disease: Markov model analysis of
a population-based cohort. Gastroenterology 1999; 117(1): 49–57.
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 22–24
23
Mesalazin u Crohnovy nemoci: obsolentní nebo neprávem opomíjená léčba?
16. Bokemeyer B, Katalinic A, Klugmann T
et al. Predictive factors for a mild course
of Crohnʹs disease. J Crohn Colitis 2009;
3: S82–S83.
17. Duricova D, Pedersen N, Elkjaer M
et al. 5-Aminosalicylic acid dependency
in Crohnʹs disease: A Danish Crohn Colitis Database study. J Crohn Colitis 2010;
4(5): 575–581.
18. Loftus EV Jr., Kane SV, Bjorkman D. Systematic review: short-term adverse effects
of 5-aminosalicylic acid agents in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19(2): 179–189.
19. Gisbert JP, Gonzalez-Lama Y, Mate J.
5-Aminosalicylates and renal function in infla­
mmatory bowel disease: a systematic review.
Inflamm Bowel Dis 2007; 13(5): 629–638.
20. Van Staa TP, Travis S, Leufkens HG
et al. 5-aminosalicylic acids and the risk
of renal disease: a large British epidemiologic study. Gastroenterology 2004;
126(7): 1733–1739.
21. Prokopova L, Duricova D, Bortlik M
et al. Doporucené postupy pro podavani
aminosalicylatu u nemocnych s idiopatickymi strevnimi zanety. Gastroent Hepatol
2012; 66(5): 391–400.
Autorka deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční
zájmy.
The author declares she has no potential conflicts of interest concerning drugs,
products, or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce
splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané
do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.
Doručeno/Submitted: 4. 2. 2013
Přijato/Accepted: 7. 2. 2013
MUDr. Dana Ďuricová
Klinické a výkumné centrum,
ISCARE Lighthouse
Jankovcova 1569/2c
170 04 Praha 7
[email protected]
Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN Praha, Česká společnost HPB Chirurgie a Společnost pro gastrointestinální onkologii
si Vás s garancí ČCHS ČLS JEP, ČGS ČLS JEP a ČOS ČLS JEP dovolují pozvat na
XXII. JARNÍ SETKÁNÍ LOKET 2013
3. POSTGRADUÁLNÍ KURZ SPOLEČNOSTI
PRO GASTROINTESTINÁLNÍ ONKOLOGII
29. 3. 2013, LOKET NAD OHŘÍ
HLAVNÍ TÉMA: NEOPLÁZIE ŽALUDKU
REGISTRACE
On line povinná registrace
(omezený počet míst k sezení)
www.chirurgie.cz / akce společnosti / Loket 2013
KONTAKT
SGO_3kurzLoket_inz178x70.indd 1
Kontaktní osoba – Radka Schrötterová
Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN Praha, U vojenské nemocnice 1200, Praha 6
Tel.: 973 202 901, fax: 973 202 898, e-mail: [email protected]
13.1.13 15:19
WWW.GASTROKONGRES2013.CZ
7.–9. 11. 2013
HOTEL THERMAL
KARLOVY VARY
GastroKV2013_inz178x65.indd 1
24
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 22–24
3.1.13 9:13
IBD: přehledová práce
Současný pohled na léčbu perianálních
píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou
Current opinion on the therapy of perianal fistulas
in patients with Crohnʹs disease
M. Bortlík
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE Lighthouse a Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha
Souhrn: Perianální píštěle postihují více než třetinu nemocných s Crohnovou chorobou. Jsou závažným projevem s nepříznivým
vlivem na kvalitu života těchto pacientů. Jejich léčba vyžaduje komplexní přístup zahrnující medikamentózní a chirurgické metody,
jejich aplikaci je nutno správně koordinovat. S využitím současných léků, především biologik, a správné chirurgické léčby lze dosáhnout dlouhodobého zhojení u více než 2/3 nemocných s perianální formou Crohnovy choroby.
Klíčová slova: perianální píštěl – Crohnova choroba – absces – infliximab – adalimumab
Summary: Perianal fistulas affect more than one third of patients suffering from Crohn´s disease. They represent severe phenotype
of the disease and substantially decrease the quality of life in affected patients. Therapy requires a complex approach with combination and appropriate coordination of medical treatment and surgical techniques. Using the current medicines, especially biologics, as well as propper surgery, we can achieve the long-term healing in more than 2/3 of patients with perianal Crohn´s disease.
Key words: fistula – Crohn´s disease – abscess – infliximab – adalimumab
Crohnova choroba (CN) je chronickým zánětlivým onemocněním, které
může postihovat jakoukoli část trávicí trubice, nejčastěji oblast ileocékální. Typickým rysem CN je transmurální zánět a vznik strukturálních změn
ve střevě i mimo něj (stenózy, zánětlivé
infiltráty, abscesy, píštěle) a s tím související nutnost častých chirurgických
zákroků u těchto pacientů. Vedle střevního zánětu a komplikací nitrobřišních
je značná část nemocných postižena
také perianálními projevy této choroby.
Mezi ně patří zbytnělé řitní výčnělky –
anální papily (označované ve světovém
písemnictví jako tzv. skin tags), anální
fisury, vředy a stenózy a především perianální píštěle a abscesy. Jde o závažné
změny s velmi negativním dopadem
nejen na celkovou morbiditu a mortalitu pacientů s CN, ale také na dlouhodobou kvalitu jejich života. Perianální
abscesy a píštěle zpravidla signalizují
agresivní formu CN s nepříznivým průběhem a komplikovaným hojením bez
ohledu na současné možnosti medikamentózní a chirurgické léčby [1].
Zavedení protilátek proti TNFα do
léčby idiopatických střevních zánětů
(IBD) přineslo novou naději a zlepšilo
prognózu nemocných s CN, včetně jejích perianálních forem. Ačkoli přímé
srovnání léků používaných v terapii perianální CN nebylo dosud provedeno,
zdá se nepochybné, že biologika (a zejména infliximab) patří k nejúčinnějším
formám medikamentózní léčby těchto
pacientů. Klinické zkušenosti ukazují,
že většina pacientů s perianálními projevy CN vyžaduje komplexní přístup zahrnující nejen aplikaci účinných léků,
ale též adekvátní chirurgickou léčbu.
Cílem tohoto textu je rekapitulace současného pohledu na léčbu perianál-
ních píštělí u nemocných s Crohnovou
chorobou.
Etiologie, epidemiologie
a klasifikace perianálních píštělí
Podle současné představy dochází
u nemocných s CN ke vzniku perianálních abscesů a píštělí na podkladě penetrace análních fisur a vředů do hlubších vrstev stěny řitního kanálu a mimo
ni. Predispozicí pro šíření zánětu v okolí
řitního kanálu a rekta je komplikovaná
anatomická struktura v oblasti pánevního dna s četnými preformovanými
prostory vyplněným řídkým vazivem,
ve kterých snadno dochází ke vzniku
a uhnízdění chronických hnisavých ložisek. Kryptoglandulární infekce peri­
análních žlázek s propagací do okolí se
u většiny pacientů s Crohnovou chorobou, na rozdíl od sporadicky se vyskytujících píštělí a abscesů, pravdě-
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 25–29
25
Současný pohled na léčbu perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou
Tab. 1. Charakteristiky jednoduché a komplexní perianální píštěle
podle AGA [4].
Tab. 1. Characteristics of the simple and complex perianal fistula
according to AGA [4].
Typ píštěle
Parametry
jednoduchá
(simplexní)
• nízká (povrchová, nízká intersfinkterická nebo transsfinkterická)
• pouze jedno zevní ústí
• není absces
• není ano(rekto)-vaginální píštěl
• není stenóza anorektální oblasti
komplexní
• vysoká inter- či transsfinkterická nebo suprasfinkterická
• může být více zevních ústí
• může být absces
• může být (ano)rekto-vaginální
• může být stenóza anorektální oblasti
podobně tak často neuplatňuje [2].
Ačkoli s délkou trvání CN stoupá kumulativní riziko vzniku těchto afekcí,
v malém počtu případů může manifestace perianální choroby předcházet měsíce až roky projevům střevním.
Celkově je perianálními píštělemi postiženo 17–43 % pacientů s CN – čísla
se liší především v závislosti na sledované populaci a pochopitelně jsou
vyšší v souborech ze specializovaných
center [3]. Mezi hlavní rizikové faktory
patří postižení rekta, poněkud více jsou
ohroženi muži v mladém věku [1]. Nezřídka se ovšem perianální projevy CN
objevují i u nemocných s ileocékální
formou CN, postižen je přibližně každý
šestý pacient s tímto typem CN [4]. Výjimečně lze pozorovat izolované peri­
anální postižení jako jediný projev Crohnovy choroby. Kouření má, stejně
jako je tomu v případě luminální choroby, negativní vliv na průběh a výskyt
komplikací perianální CN.
Podle Montrealské klasifikace tvoří
perianální abscesy a píštěle samostatnou kategorii odlišnou od píštělí a abscesů nitrobřišních, s nimiž nijak nesouvisí [5]. Anatomická, tzv. Parksova
klasifikace perianálních píštělí u pacientů s CN je sice detailní a přesná, ale
prakticky obtížně použitelná, proto je
také opakovaně předmětem diskuzí.
V současnosti je nejvíce akceptována
jednoduchá klasifikace podle Americké gastroenterologickém asociace
26
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 25–29
(AGA). Ta rozlišuje píštěle jednoduché
(simplexní) a píštěle komplexní, jejich
charakteristiky uvádí tab. 1 [4]. Toto
rozlišení má do jisté míry prognostický
význam, ačkoli některé práce z poslední doby neprokazují významný
rozdíl v efektu biologik na hojení obou
typů píštělí [6].
Vyšetření nemocných
s perianální manifestací
Crohnovy choroby
U nemocných s perianální formou CN
je nutno posoudit celkový rozsah onemocnění – nejen oblast perianální, ale
i postižení trávicí trubice. Je třeba provést totální koloskopii s intubací terminálního ilea, z hlediska perianální CN
je ovšem klíčový nález v análním kanálu a rektu. Přítomnost fisur, hlubokých vředů či stenózy v anorektální oblasti ovlivňuje způsob léčby i vyhlídky
pacienta. Prognosticky nejzávažnější formou jsou případy perianální
CN s těžkým postižením anu a rekta.
Tito nemocní jsou často refrakterní na
medikamentózní léčbu a jsou nejvíce
ohroženi nutností proktektomie.
Pro správnou volbu terapie je klíčovým momentem chirurgické vyšetření
anu a perianální oblasti. Tento výkon
musí splňovat dvě základní podmínky:
musí být proveden v celkové anestezii, která zajistí nejen komfort pro pacienta, ale umožní i jeho dostatečnou
relaxaci a získání přehledu vyšetřu-
jícím lékařem nejen v řitním kanále,
ale i v orgánech anatomicky souvisejících (zevní rodidla). Druhou podmínkou je zkušenost chirurga s perianální
CN, která je problematikou velmi specifickou a zcela odlišnou od perianálních změn nesouvisejících s CN. Každý
gastro­enterolog, který léčí nemocné
s CN, by proto měl úzce spolupracovat
(a intenzivně komunikovat) s erudovaným chirurgem schopným adekvátní
diagnostiky a léčby perianálních projevů Crohnovy choroby.
Cílem chirurgického vyšetření v celkové anestezii je především upřesnění
diagnózy – identifikace abscesů a posouzení průběhu píštěle, včetně nalezení vnitřních ústí a vztahu k análním
svěračům. Současně lze zahájit léčbu
drenáží abscesových ložisek a podle
potřeby zavedením tzv. nekonečných
drenů do píštělových traktů k udržení
trvalé drenáže a snížení rizika vzniku
nového abscesu. Je potřeba zdůraznit, že terapie perianálních píštělí je
vždy dlouhodobá a vyžaduje velkou trpělivost od všech zúčastněných – pacienta, ošetřujícího chirurga i gastro­
enterologa. Jakákoli ukvapená snaha
o urychlené nebo radikální řešení problému vede většinou ke vzniku nevratných změn a těžkého poškození análního svěrače s následnou inkontinencí
nebo vznikem obrovských nehojících
se defektů.
Chirurgické vyšetření by mělo být
doplněno některou z vhodných zobrazovacích metod – vyšetřením peri­
anální oblasti a malé pánve magnetickou rezonancí (MR) nebo provedením
anorektální endosonografie (EUS).
Výhodou MR je neinvazivnost metody a vysoká diagnostická přesnost
z hlediska posouzení průběhu píštěle
a vztahu k okolním strukturám, včetně
oblasti ischiorektální jámy a supralevátorové oblasti. Výsledky jsou obvykle
snadno reprodukovatelné a porovnatelné v časovém odstupu. Endosonografie anu a rekta lépe zhodnotí
integritu análních svěračů, je také podstatně levnější oproti MR. Interpretace
Současný pohled na léčbu perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou
Obr. 1. Endoskopický pohled do anorektálního přechodu s hlubokým vředem a ústím píštěle.
Fig. 1. Endoscopic view to the anorectal junction with deep ulcer and fistula orifice.
Obr. 3. Anorektální endosonografie u nemocné s transsfinkterickou píštělí (šipka).
Fig. 3. Ano-rectal endosonography in a patient with transssfincteric fistula (arrow).
Obr. 2. Magnetická rezonance peri­
anální oblasti s patrnou transsfinkterickou píštělí (šipky).
Fig. 2. Magnetic resonance of perianal region with transsfincteric fistula (arrows).
nálezu je ale významně ovlivněna zkušeností vyšetřujícího lékaře. Často též
vyžaduje podání analgosedace, v případě těsnější stenózy anorektální oblasti ji nelze provést. Diagnostický
přínos obou uvedených metod je srovnatelný, v běžné klinické praxi je proto
doporučeno vyšetření v celkové anestezii doplnit alespoň jednou z nich.
Dříve běžně prováděná fistulografie je
vyšetřením obsoletním a do diagnostiky perianální formy CN nepatří [1].
Medikamentózní léčba
perianálních píštělí
Aminosalicyláty ani kortikosteroidy
(systémové i topické) nemají žádný význam v léčbě perianálních píštělí u pa-
cientů s CN. Terapií první volby jsou
obvykle antibiotika následovaná thiopurinovými imunosupresivy. Závažnější
formy vyžadují podání infliximabu (nebo
adalimumabu), ačkoli hranice pro zahájení biologické léčby se posouvá a léčba
protilátkami proti TNFα stojí stále častěji na samém počátku medikamentózní terapie perianální formy CN.
Antibiotika
Metronidazol a ciprofloxacin jsou nejčastěji používané antimikrobiální léky
v terapii perianálních píštělí CN a ve
většině případů léky první volby. Jejich
výhodou je možnost okamžitého podání, jednoznačnou indikací je přítomnost perianálního abscesu. Podání antibiotik snižuje sekreci z píštěle a tlumí
i nepříjemné subjektivní obtíže – bolest, pálení apod. v místě píštěle.
V praxi se délka podávání metronidazolu a ciprofloxacinu pohybuje mezi
1–3 měsíci, ukončení léčby vede často
k recidivě symptomů [2].
Navzdory rutinnímu užívání uvedených antibiotik v terapii perianální CN
jsou data o jejich účinnosti velmi sporá
a většinou pocházejí z nekontrolovaných studií či kazuistických souborů.
Jedinou kontrolovanou studii srovnávající efekt ciprofloxacinu a metronidazolu oproti placebu publikoval Thia
et al v roce 2009. Po dobu deseti týdnů
byl podáván ciprofloxacin 500 mg nebo
metronidazol 500 mg 2× denně, efekt
byl porovnáván oproti placebu. Nejlepší
efekt byl pozorován ve skupině léčené
ciprofloxacinem (30% remise, 40% odpověď). Užívání metronidazolu bylo spojeno s vysokou frekvencí nežádoucích
účinků – více než 70 % pacientů ukončilo léčbu předčasně [7]. Právě nežádoucí účinky (kovová pachuť, glositida,
nevolnost, periferní neuropatie) limitují
dlouhodobou aplikaci metronidazolu
v perorální formě. Částečně lze tyto
projevy omezit lokální aplikací metronidazolu ve formě čípků (MUDr. Z. Šerclová, osobní komunikace).
Imunosupresivní léčba
Thiopurinová imunosupresiva (azathio­
prin a 6-merkaptopurin) jsou základem udržovací léčby luminální formy
CN, informace o jejich efektivitě v hojení perianálních píštělí jsou však omezené. Pearsonova metaanalýza z roku
1995 potvrdila, že na léčbu thiopuriny
odpovídá přibližně polovina léčených
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 25–29
27
Současný pohled na léčbu perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou
(54 %), odpověď v placebové skupině
byla 21 % [8]. I v léčbě perianálních píštělí se projevuje pomalý nástup účinku
thiopurinů – tento nedostatek lze překlenout startovací léčbou antibiotiky.
Tato strategie byla ověřena v rakouské
studii z roku 2003, do níž bylo zařazeno
celkem 52 nemocných s perianálními,
většinou jednoduchými píštělemi [9].
Iniciální terapie ciprofloxacinem a/nebo
metronidazolem byla účinná u poloviny pacientů, udržení odpovědi po
dobu 20 týdnů pak bylo signifikantně
vyšší u nemocných současně léčených
azathioprinem (48 % oproti 15 % v placebové skupině; p = 0,03). Tato práce
tedy potvrdila účinnost antibiotik v indukci odpovědi a současně efekt azathioprinu při jejím udržení. V klinické
praxi je právě takový postup zpravidla
léčbou první volby.
Protilátky proti TNFα
Perianální forma CN patří od počátku
biologické éry mezi hlavní indikace infliximabu. Díky dvěma velkým kontrolovaným studiím, které prokázaly rychlý
nástup účinku (klinickou odpověď) u více
než 2/3 léčených a současně schopnost
infliximabu udržet remisi při ročním podávání zhruba u třetiny postižených, je
tento lék dosud jediným biologikem,
jehož efektivita byla potvrzena klinickou studií primárně zaměřenou na hojení perianálních píštělí [10,11].
Počáteční nadšení ovšem poněkud
ustoupilo poté, co se ukázalo, že infliximab sice vede k relativně rychlému
uzavření píštělí (resp. jejich zevních
ústí), avšak vlastní trakt píštele dlouhodobě perzistuje [2] a po ukončení
léčby infliximabem je recidiva ještě
častější, než je tomu u nemocných s luminální formou CN. I v případě infliximabu tedy platí, že jeho aplikace musí
být u většiny pacientů doprovázena
adekvátní chirurgickou terapií a navíc
musí být dlouhodobá. Ukončení léčby
infliximabem by mělo předcházet důkladné vyšetření včetně MR perianální
oblasti, jehož cílem je ověřit zhojení
traktu píštěle.
28
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 25–29
Aktuální pohled na dlouhodobou
efektivitu infliximabu v léčbě peri­
análních píštělí pacientů s CN přináší
retrospektivní analýza 156 pacientů léčených ve dvou francouzských centrech v období let 1999–2010 [12]. Medián sledování zde dosáhl téměř pěti
let, během nichž došlo k uzavření píštěle u 2/3 pacientů, jedna třetina měla
naopak recidivu píštěle. Většina nemocných (62 %) podstoupila někdy
v průběhu léčby drenážní operaci se
zavedením nekonečného drénu. Signifikantně lepších výsledků bylo dosaženo při kombinované léčbě infliximabem a imunosupresivy, při léčbě trvající
alespoň 118 měsíců a při drenáži zavedené po dobu kratší než 34 měsíců.
Hojení perianálních píštělí u nemocných s CN bylo ve studiích s adalimumabem opakovaně sekundárním
cílem, což poněkud komplikuje srovnání těchto výsledků s terapií infliximabem. Ve studii CHARM bylo v podskupině pacientů s perianálními píštělemi
dosaženo remise (uzavření píštěle) ve
30 % po šesti a ve 33 % po dvanácti
měsících léčby [13]. Z praktického hlediska je důležitý poznatek, který vyplynul z dlouhodobé otevřené extenze
zmíněné studie (studie ADHERE): po
dvouleté léčbě adalimumabem mělo
60 % pacientů uzavřené píštěle. Navíc
pravděpodobnost udržení remise mezi
nemocnými s uzavřenou píštělí na
konci prvního roku sledování po dobu
dalších dvanácti měsíců byla 90 % [14].
Lze tedy konstatovat, že také adalimumab má potenciál hojit perianální píštěle u nemocných s CN; tento efekt se
zdá méně razantní na počátku léčby,
je však setrvalý i po dvou letech léčby
adalimumabem [15].
Strategie léčby perianálních
píštělí v klinické praxi
Praktický přístup k léčbě perianálních
píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou bezprostředně ovlivňuje efekt
terapie a má zásadní vliv na kvalitu života těchto pacientů. Samotné povědomí o účinnosti biologik nebo potřebě
„nějaké“ chirurgické léčby není dostačující a rozhodně neopravňuje k aplikaci takového postupu bez posouzení
celkového stavu pacienta a především
bez možnosti koordinace léčby medikamentózní a chirurgické. Ač se to zdá
málo uvěřitelné, i dnes jsme v praxi
svědky toho, jak jsou nemocní vystavování doslova amatérským terapeutickým pokusům – ať již chirurgickým,
které spočívají v ošetřování abscesů
a píštělí bez celkové anestezie a v polních podmínkách běžné ambulance,
nebo medikamentózním, při nichž je
léčba v ceně statisíců korun aplikována
bez rozmyslu a jakékoli koordinace
s řádným ošetřením chirurgickým.
Vzhledem k prognostické závažnosti
perianální formy CN a dopadům na kvalitu života pacientů by měla léčba probíhat na specializovaných pracovištích
a v těsné spolupráci s chirurgy erudovanými v léčbě tohoto typu onemocnění. Při manifestaci perianální formy
CN je prvním krokem vyloučení abscesu – jeho přítomnost vyžaduje urychlené vyšetření v celkové anestezii, incizi
a drenáž abscesu a případně další ošetření píštěle v závislosti na lokálním nálezu. Lékem první volby jsou v této fázi
antibiotika – zpravidla kombinace ciprofloxacinu s metronidazolem. Není-li
přítomen absces, je volba terapie stejná
(antibiotika), následuje vyšetření chirurgem v celkové anestezii a alespoň jedno
ze zobrazovacích vyšetření – MR nebo
anorektální EUS. Jejich účelem je nejen
poskytnout doplňující informace o charakteru píštěle a dalších změnách v anorektální oblasti, ale také vytvořit vstupní
nález umožňující porovnání v dalším
průběhu terapie, např. v okamžiku rozhodování o ukončení terapie biologiky.
V případě nekomplikované (jednoduché) perianální píštěle a dobrého iniciálního efektu antibiotik lze v krátké době
zahájit podávání thiopurinů a dobu do
nástupu jejich efektu překlenout anti­
biotiky v délce tří měsíců.
Přítomnost komplexní píštěle vyžaduje nejen opakované chirurgické zákroky (incize, drenáže a redrenáže, dis-
Současný pohled na léčbu perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou
cize sekundárních píštělových traktů
apod.), ale většinou i zavedení biologika. Lékem první volby je v klinické
praxi zpravidla infliximab, jehož efekt je
rychlý a data o účinnosti nesporná [16].
Léčbu zahajujeme standardní indukční
aplikací tří infuzí v týdnech 0, 2 a 6,
poté následuje zhodnocení efektu
a rozhodnutí o dalším postupu v koordinaci s chirurgem. U nemocných se
zavedenou drenáží lze v případě velmi
dobrého efektu zvážit v této fázi odstranění drénu a pokračování v aplikaci
infliximabu, jehož účinnost lze zvýšit současným podáváním thiopurinového imunosupresiva. Odstranění drenáže po úspěšné indukci infliximabem
je postupem volby např. na specializovaném pracovišti v nemocnici sv. Marka
v Londýně [1]. Neúčinnost infliximabu
nebo jeho intolerance mohou být důvodem ke změně terapie na adalimumab. V závislosti na stavu anorektální
oblasti (tj. při zhojení vředů a zklidnění
slizničního zánětu) je poté u některých pacientů možno přistoupit k chirurgické terapii spočívající v uzavření
vnitřního ústí píštěle slizničním lalokem (tzv. advancement flap). V rukou
erudovaného chirurga má tento výkon
vysokou úspěšnost s 80–90% pravděpodobností zhojení píštěle v období
následujících dvou let [17]. Efektivitu
zákroku zvyšuje předchozí, ev. i dále
pokračující terapie biologiky.
Rozhodnutí o případném ukončení
biologické léčby perianálních píštělí ve
stadiu klinické remise (tj. uzavření píštěle) je nutno pečlivě zvážit. Riziko recidivy je vyšší než v případě luminální
CN, pacient by tedy měl i po ukončení
biologické léčby pokračovat v užívání
imunosupresiv. Je třeba zdůraznit, že
léčba perianálních píštělí u nemocných
s CN je ve většině případů dlouhodobým procesem trvajícím měsíce či roky
a pacienty je nutno adekvátním způsobem o této perspektivě informovat již
na počátku léčby.
Neúspěch výše uvedených standardních metod může vést v některých případech k úvaze o alternativách, o je-
jichž účinnosti máme jen minimum
informací, ev. jde o postupy ryze experimentální. Patří sem lokální aplikace
infliximabu, kolagenových zátek a fibrinových lepidel do místa píštělového
traktu, podávání některých imuno­
supresiv (tacrolimus, thalidomid, cyklosporin A, metotrexát), využití hyperbarické oxygenoterapie nebo aplikace
autologních kmenových buněk pocházejících z tukové tkáně nebo
kostní dřeně pacienta. S výjimkou metotrexátu nemáme však s uvedenými
postupy žádnou zkušenost a jejich
aplikace by měla probíhat v rámci klinických experimentů za přísně stanovených podmínek.
Literatura
1. Tozer PJ, Burling D, Gupta A et al. Review article: medical, surgical and radiological management of perianal Crohn´s fistulas. Aliment Pharmacol Ther 2011;
33(1): 5–22.
2. Keshaw H, Foong KS, Forbes A et al. Perianal fistulae in Crohn´s disease: Current
and future approaches to treatment. Inflamm Bowel Dis 2010; 16(5): 870–880.
3. Schwartz DA, Pemberton JH, Sandborn WJ. Diagnosis and treatment of perianal fistulas in Crohn´s disease. Ann Intern
Med 2001; 135(10): 906–918.
4. Sandborn WJ, Fazio VW, Feagan BG
et al. AGA technical review on perianal
Crohn´s disease. Gastroenterology 2003;
125(5): 1508–1530.
5. Satsangi J, Silverberg MS, Vermeire S
et al. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies,
consensus, and implications. Gut 2006;
55(6): 749–753.
6. Ng SC, Plamondon S, Gupta A et al.
Prospective evaluation of anti-tumor necrosis factor therapy guided by magnetic resonance imaging for Crohn´s perineal fistulas. Am J Gastroenterol 2009;
104(12): 2973–2986.
7. Thia KT, Mahadevan U, Feagan BG et al.
Ciprofloxacin or metronidazole for the
treatment of perianal fistulas in patients
with Crohn´s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study.
Inflamm Bowel Dis 2009; 15(1): 17–24.
8. Pearson DC, May GR, Fick GH et al. Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn
disease. A meta-analysis. Ann Intern Med
1995; 123(2): 132–142.
9. Dejaco C, Harrer M, Waldhoer T
et al. Antibiotics and azathioprine for
the treatment of perianal fistulas in
­ rohn´s ­disease. Aliment Pharmacol Ther
C
2003; 18(11–12): 1113–1120.
10. Present DH, Rutgeerts P, Targan S et al.
Infliximab for the treatment of fistulas in
patients with Crohn´s disease. N Engl J Med
1999; 340(18): 1398–1405.
11. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN
et al. Infliximab maintenance therapy for
fistulizing Crohn´s disease. N Engl J Med
2004; 350(9): 876–885.
12. Bouguen G, Siproudhis L, Gizard E et al.
Long-term outcome of perianal fistulizing
Crohn´s disease treated with infliximab.
Clin Gastroent Hepatol 2013 [Epub ahead
of print].
13. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P
et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with
Crohn´s disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007; 132(1): 52–65.
14. Colombel JF, Schwartz DA, Sandborn
WJ et al. Adalimumab for the treatment of
fistulas in patients with Crohn´s disease.
Gut 2009; 58(7): 940–948.
15. Lukáš M, Bortlík M. Adalimumab v léčbě
perianálních píštělí u Crohnovy nemoci. Komentovaný referát k post hoc analýze studií CHARM a ADHERE. Remedia 2009;
19: 376–380.
16. Bortlík M, Ďuricová D, Kohout P
et al. Doporučení pro podávání biologické terapie u idiopatických střevních zánětů: 2. vydání. Gastroent Hepatol 2012;
66(1): 12–22.
17. Šerclová Z, Ryska O, Kalvach J et al. Eradikace perianálních píštělí u nemocných
s ISZ metodou Advancement Flap. Gastro­
ent Hepatol 2012; 66 (Suppl 2): S22.
Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční
zájmy.
The author declares he has no potential
conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce
splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané
do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.
Doručeno/Submitted:
Přijato/Accepted:
MUDr. Martin Bortlík, Ph.D.
Klinické a výzkumné centrum pro
střevní záněty ISCARE
Jankovcova 1569/2c, 174 00 Praha 7
[email protected]
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 25–29
29
Klinická a experimentální gastroenterologie: původní práce
Akutní krvácení do GIT a změny v lipidovém
spektru – pilotní projekt
Acute gastrointestinal bleeding and changes
in lipid profile – pilot project
V. Hrabovský1, A. Mendlová2, Z. Zadák3, V. Bláha4, R. Hyšpler4, A. Tichá4, Z. Švagera5
Interní klinika LF OU v Ostravě a FN Ostrava
Metabolická JIP, FN Ostrava
3
Centrum pro vědu a výzkum, LF UK v Hradci Králové
4
Klinika gerontologická a metabolická, FN Hradec Králové
5
Ústav biochemie, FN Ostrava
1
2
Souhrn: Účel studie: Cílem této pilotní studie bylo popsat změny v lipidovém metabolizmu u pacientů s akutním krvácením do
gastrointestinálního traktu (GIT) a posoudit možný vliv hemodiluce a změn v procesu získávání cholesterolu (syntéza a absorpce).
Materiál a metody: U dvanácti pacientů s akutním krvácením do GIT byly stanoveny hodnoty lipidového metabolizmu (celkový,
LDL a HDL cholesterol, triglyceridy) v den 0, 3 a 6. Ve stejných termínech byly stanoveny hladiny ukazatelů cholesterolové syntézy
(skvalen, lathosterol) a absorpce (sitosterol, kampesterol). Výsledky byly hodnoceny srovnáním s kontrolním souborem a porovnáním nemocných s cirhózou a bez postižení jater. Současně byl hodnocen vztah mezi lipidy a hodnotami hemoglobinu, hematokritu
a spotřebou transfuzí. Výsledky: Hladiny celkového cholesterolu byly sníženy významně (p < 0,001), HDL a LDL nevýznamně
a triglyceridy byly v normě. Hladiny lathosterolu byly sníženy signifikantně (p < 0,05), skvalenu, kampesterolu a sitosterolu nesignifikantně. Porovnání pacientů s cirhózou a bez ní přineslo statisticky významný rozdíl v hladinách cholesterolu a lathosterolu
(p < 0,05). Korelace nepřinesly statisticky významné nálezy. Závěr: U pacientů s akutním krvácením do horního GITu byly prokázány změny v metabolizmu lipidů včetně alterace procesu syntézy i absorpce. Hypocholesterolemii proto nelze vysvětlit pouze
krevní ztrátou. Je nutné provést další podrobnější studie.
Klíčová slova: akutní krvácení do GIT – lipidy – cholesterol – hypocholesterolemie – triglyceridy – necholesterolové steroly
Summary: Purpose of the study: The aim of this pilot study was to describe changes in lipid metabolism in patients with acute
gastrointestinal (GI) bleeding and to assess possible influence of hemodilution and changes in the cholesterol synthesis/absorption
process. Material and methods: In 12 patients with gastrointestinal bleeding, the levels of lipid metabolism (total, LDL and HDL
cholesterol and triglycerides) were determined on days 0, 3 and 6. On the same days, levels of the cholesterol synthesis indexes
(lathosterol, squalene) and absorption (campesterol, sitosterol) were determined. The results were evaluated in comparison with
the control set, and cirrhotic and non-cirrhotic patients were compared. At the same time, correlations of lipids and haemoglobin,
hematocrit levels anduse of transfusions were evaluated. Results: The patients had significantly lower levels of total cholesterol
(p < 0.001). Decrease of LDL and HDL cholesterol was not significant. Concentrations of triglycerides were normal. Decrease
of lathosterol was significant (p < 0.05), but decrease in squalene, campesterol and sitosterol levels was insignificant. Comparing pa­tients with cirrhosis and without cirrhosis showed statistically significant difference in levels of cholesterol and lathosterol
(p < 0.05). Correlations did not show any statistically significant findings. Conclusion: In patients with acute GI bleeding, changes
is lipid metabolism including alteration of the process of synthesis and absorption were proved. Therefore, hypocholesterolemia
cannot be explained by blood loss only. However, more detailed studies need to be carried out.
Key words: acute gastrointestinal bleeding – lipids – cholesterol – hypocholesterolemia – triglycerides – non-cholesterol sterols
Metabolické komplikace jsou často,
navzdory zvládnutí příčiny kritického
stavu, přetrvávajícím důvodem k prodlužování pobytu na pracovišti intenzivní péče. Poruchy metabolizmu lipidů
30
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 30–36
jsou typickým nálezem u těchto nemocných a zejména hypocholestero­
lemie je považována za významný
ukazatel špatné prognózy i zvýšené
mortality [1]. Cholesterol je totiž esen-
ciální substrát pro stavbu i reparaci
tkání a hraje klíčovou roli v syntéze
steroidních hormonů. Jeho význam
pro zvládnutí kritického stavu je tak
v mnoha směrech zásadní [2].
Akutní krvácení do GIT a změny v lipidovém spektru – pilotní projekt
Lidský organizmus získává cholesterol dvěma způsoby: syntézou a absorpcí z potravy. Oba tyto procesy se
dají hodnotit stanovením koncentrací prekurzorů cholesterolové syntézy (lathosterol, skvalen) a ukazatelů absorpce (sitosterol, kampesterol)
v krevní plazmě [3]. Zatímco vztah
mezi alterací cholesterolového metabolizmu a akutním onemocněním byl
popsán opakovaně [4,5], informací
o změnách v procesu jeho získávání je
málo. Navíc příčina hypocholesterolemie nebyla zatím definována jednoznačně a zdá se, že se jedná o důsledek
multifaktoriální nerovnováhy mezi potřebou a schopností organizmu na tuto
potřebu adekvátně reagovat. Plazmatické koncentrace triglyceridů se na
rozdíl od cholesterolu u kritických pacientů chovají nestandardně [6,7]. Je
to dáno dynamickými změnami neurohumorálních vlivů během cytokinové
bouře u stresového metabolizmu.
Akutní krvácení z horních částí gastro­
intestinálního traktu představuje akutní
stav charakterizovaný krevními ztrátami ze zdrojů orálně od Treitzova liga­
menta. Jeho prognóza je závislá na
velikosti krevní ztráty a přidružené komorbiditě [8]. Léčba je založena na endoskopické a farmakologické intervenci,
korekci abnormalit červené složky krevního obrazu, koagulaci a často intenzivní
tekutinové resuscitaci. Následná hemodiluce je přitom nejen potenciální zdroj
prohloubení metabolických dysbalancí,
ale také akceptovanou příčinou poruch
lipidového spektra.
Cílem této studie je sledování změn
lipidového spektra u pacientů s akutním krvácením do horního GIT a posouzení vlivů, které by mohly hrát v tomto
procesu roli. V této práci prezentujeme
naše první výsledky.
Materiál a metody
Studie byla schválena etickou komisí
Fakultní nemocnice Ostrava a všichni
účastnici dali před zařazením svůj písemný souhlas s účastí. Aktuální výsledky se týkají dvanácti dospělých
pacientů s hematemezou či melénou
a verifikovaným krvácením prostřednictvím endoskopického vyšetření. Do
studie nebyli zařazeni pacienti s jaterní
cirhózou v anamnéze. Pokud byla dia­
gnostikována až po zařazení, pokračovali ve sledování pouze nemocní klasifikovaní jako Child Pough A. Pacienti
s nevarikózním krvácením byli léčeni
omeprazolem, pacienti s varikózním
krvácením dostávali navíc 1 mg terlipresinu co 4 hod a 1 g cefotaximu
co 8 hod. Dále byly podávány krystaloidy (balancované roztoky) a symptomatická terapie. Perorální nutriční příjem byl zastaven po dobu prvních tří
dnů, kdy pacienti dostávali pouze roztoky aminokyselin a glukózy, even­
Tab. 1. Základní metabolické charakteristiky souboru pacientů
s krvácením do GIT na začátku studie (n = 12).
Tab. 1. Basic metabolic features of the set of patients with GI bleeding
at the beginning of the study (n = 12).
Parametr
Max.
Min.
Mean
Medián (25–75 %)
23
7
14,75
15 (12–17)
APACHE score
hemoglobin (g/l)
130
44
75,667
74,5 (64,5–84)
hematokrit
0,37
0,149
0,232
0,214 (0,193–0,262)
transfuze (ml/48 hod)
1393
295
793,083
630 (540,5–1100,5)
BMI (kg/m2)
31,12
14,85
24,188
23,595 (21,83–28,2)
albumin (g/l)
40,1
23,9
31,1
29,5 (26,85–35,8)
prealbumin (g/l)
0,31
0,06
0,158
0,135 (0,09–0,205)
cholesterol (mmol/l)
5,63
1,52
3,238
2,78 (2,5–4,185)
BMI – Body Mass Index.
Tab. 2. Srovnání základních metabolických parametrů u pacientů s cirhózou (n = 6) a bez cirhózy (n = 6) na začátku studie.
Tab. 2. Comparing basic metabolic parameters in patients with cirrhosis (n = 6) and without cirrhosis (n = 6) at the
beginning of the study.
Necirhotici (n = 6)
Parametr
APACHE score
Cirhotici (n = 6)
Max.
Min.
Mean
Medián (25–75 %)
Max.
Min.
Mean
Medián (25–75 %)
23
7
14,167
13 (11–18)
17
12
15,333
16,5 (13–17)
hemoglobin (g/l)
130
54
84,5
80 (75–88)
85
44
66,833
68,5 (61–74)
hematokrit
0,37
0,156
0,26
0,258 (0,213–0,306)
0,25
0,149
0,206
0,21 (0,198–0,215)
transfuze (ml/48 hod)
1037
295
572,167
579 (300–643)
1393
540
1014
1100,5 (600–1 350)
BMI (kg/m )
31,12
22,72
26,555
25,72 (24,05–30)
30
14,8
21,783
21,9 (19–23,1)
albumin (g/l)
40,1
26,7
32,583
32,15 (27,2–37,2)
38,3
23,9
29,617
28,05 (25,2–34,2)
prealbumin (g/l)
0,31
0,14
0,222
0,205 (0,2–0,27)
0,13
0,06
0,093
0,09 (0,06–0,13)
cholesterol (mmol/l)
5,02
2,6
3,592
3,355 (2,77–4,45)
5,63
1,52
2,883
2,5 (1,97–3,18)
2
BMI – Body Mass Index.
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 30–36
31
Akutní krvácení do GIT a změny v lipidovém spektru – pilotní projekt
tuelně nutriční doplňky bez tuku (fat
free sipping).
První vzorek projektu se odebíral při
přijetí včetně rutinních laboratorních
testů, které byly opakovány dle potřeby. Dalšími termíny odběrů byly dny
tři a šest. Byly stanovovány plazmatické koncentrace celkového cholesterolu, LDL a HDL cholesterolu a triglyceridů. Současně byly odebrány 2 ml krve
s ethylendiamintetracetátem (EDTA) ke
stanovení hladin skvalenu, lathosterolu,
sitosterolu a kampesterolu. Po centrifugaci byly vzorky EDTA plazmy zmraženy na –80 °C, uskladněny a po kompletaci transportovány do laboratoří
Fakultní nemocnice v Hradci Králové
k finální analýze. Hladiny celkového
cholesterolu, LDL a HDL cholesterolu
a triglyceridů byly stanovovány enzymaticky automatickým analyzátorem
(Olympus AU 2700, Japonsko). Necholesterolové steroly byly extrahovány
Abell-Kendalovou procedurou, derivatizací trimethylsilyl etherem a analyzovány metodou plynové chromatografie a hmotnostní spektrometrie (Turbo
mass, P
­ erkin-Elmer, Wellesley, USA).
Data byla zpracována pomocí statistického softwaru Sigma-Stat 3,1 a výsledky jsou prezentovány jako průměr
nebo medián (25–75 %). Pro porovnání jednotlivých skupin byly použity:
t-test, ANOVA a neparametrické testy.
Hodnoty byly porovnány s kontrolní
skupinou 100 dobrovolných dárců krve
a/nebo byly hodnoceny změny v čase
srovnáním mezi sebou v rámci sledovaného parametru. Rozdíl byl považován
za signifikantní při hodnotě p < 0,05.
Spearmanův korelační koeficient byl
použit pro hodnocení vzájemného
vztahu mezi sledovanými parametry
lipidového metabolizmu a hodnotami
hemoglobinu, hematokritu, spotřeby
transfuzí (erytrocytární masy) a nutričních ukazatelů (albumin, prealbumin,
BMI – body mass index) při přijetí.
Výsledky
U dvanácti dospělých pacientů (osm
mužů a čtyři ženy) průměrného věku
54,5 let byly příčiny krvácení následující: 6× peptická ulcerace, 5× jícnové varixy a 1× portální hypertenzní
gastro­patie. U šesti nemocných byla
diagnostikována cirhóza jaterní. Soubor byl sledován jako celek (n = 12)
a porovnán v podskupině nemocných s cirhózou (n = 6) a bez ní (n = 6),
které bylo statisticky nevýznamné
(tab. 1 a 2). Gastroskopie byla u všech
pacientů provedena do 12 hod od přijetí, ligace jícnových varixů byla provedena u pěti, sklerotizace adrenalinem
u tří a nasazení hemoklipů také u tří nemocných. Recidiva krvácení za hospitalizace nebyla detekována.
Ve sledovaném souboru byl zachycen pokles hladin celkového cholesterolu (t-CH), LDL a HDL cholesterolu
(LDL-CH, HDL-CH). Hladiny triglyceridů (TAG) se pohybovaly v normálním rozmezí. Plazmatické koncentrace výše uvedených parametrů byly
nejnižší při přijetí s výjimkou TAG, kde
to byl třetí den (tab. 3, graf 1). Pro
t-CH byla k dispozici kontrolní skupina
a všechny výsledky byly statisticky významné (p < 0,001). Zbývající tři parametry byly srovnány mezi sebou a neodhalily signifikatní rozdíly.
Hladiny necholesterolových sterolů
byly po srovnání s kontrolní skupinou
snížené (tab. 3, graf 2). Plazmatické
koncentrace lathosterolu (LTH) byly
v den 0 nejnižší (p < 0,001) a dále stoupaly v den tři (p < 0,05) až do konce sledování. Hladina skvalenu (SQ) byla nejnižší v den tři (p < 0,05). Plazmatické
koncentrace kampesterolu (CAM) a sitosterolu (SIT) statisticky významné
rozdíly nepřinesly a byly vyrovnané.
Porovnání jednotlivých parametrů
lipidového spektra ve statisticky hraničně únosných podskupinách pacientů
s cirhózou jaterní a bez jaterního onemocnění odhalilo signifikantní změny
koncentrací t-CH a LTH (p < 0,05) při
srovnání s kontrolní skupinou, ale
pouze ve skupině cirhotiků (tab. 4). Při
porovnání obou skupin navzájem byly
Tab. 3. Plazmatické koncentrace lipidů a sterolů u pacientů s krvácením do GITu (n = 12).
Tab. 3. Plasmatic concentrations of lipids and sterols in patients with GI bleeding (n = 12).
Kontrolní skupina
Krvácení do GIT (n = 12)
Den 0
t-CH (mmol/l)
4,832 (4,21–5,52)
Den 3
2,78 (2,5–4,185)
**
Den 6
3,415 (2,385–3,96)
**
LDL-CH (mmol/l)
1,415 (1,025–2,34)
1,95 (1,48–2,39)
2,595 (1,61–3,0)
HDL-CH (mmol/l)
0,645 (0,545–0,805)
0,725 (0,525–0,835)
0,815 (0,635–0,99)
TAG (mmol/l)
1,48 (1,215–2,265)
1,305 (0,85–1,61)
1,305 (0,755–1,7)
skvalen (μmol/l)
0,89 (0,535–1,52)
1,075 (0,378–1,607)
0,468 (0,288–0,79)*
0,639 (0,437–1,275)
lathosterol (μmol/l)
6,35 (4,85–8,705)
2,373 (1,581–5,026)**
2,329 (1,455–6,213)*
4,24 (1,676–7,249)
sitosterol (μmol/l)
4,995 (3,31–6,165)
3,833 (3,21–4,6)
3,468 (2,606–4,05)
3,535 (2,689–4,469)
kampesterol (μmol/l)
9,76 (7,46–12,51)
7,768 (5,546–11,284)
5,97 (4,643–9,252)
7,593 (5,949–8,993)
t-CH – celkový cholesterol; LDL-CH – LDL cholesterol; HDL-CH – HDL cholesterol; TAG – triglyceridy;
*
– statistická významnost p < 0,05; ** – statistická významnost p < 0,001 (srovnání s kontrolní skupinou).
32
3,85 (2,745–4,81)**
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 30–36
Akutní krvácení do GIT a změny v lipidovém spektru – pilotní projekt
rozdíly nevýznamné, vyjma LTH v den
tři a šest (p < 0,05).
Spearmanův korelační koeficient neprokázal žádné statisticky významné
korelace při porovnání lipidových parametrů s hladinami hemoglobinu,
hematokritu ani spotřeby transfuzí.
Stejně neúspěšné bylo porovnání
s ukazateli nutričního stavu (albumin,
prealbumin, BMI). Korelace byly prováděny pouze ve vztahu k hodnotám při
přijetí z důvodu následného vlivu podaných transfuzí.
Diskuze
Krvácení z horních částí zažívacího
traktu představuje závažný klinický
stav a významnou příčinu morbidity
a mortality. Je asi čtyřikrát častější než
krvácení z dolních partií a mortalita je
udávána v rozmezí 6–10 %. Incidence
se pohybuje kolem 100 případů na
100 000 obyvatel za rok a publikovaná
data z našeho regionu udávají hodnotu 160 na 100 000 [9,10]. Endoskopie představuje u těchto nemocných
základní dia­gnostickou i terapeutickou techniku. Názor na její načasování
je neustále diskutován [11], nicméně
v našem souboru bylo vyšetření provedeno do šesti hodin od přijetí. Krátký
interval v našich podmínkách jistě souvisí s existencí systému centralizované péče o tento typ pacientů, který
pak umožňuje nejen časnou endoskopickou stratifikaci, ale zlepšuje také finální outcome nemocných, včetně
­přežití [12].
Závažnost krvácivého stavu je determinována věkem, přidruženými
onemocněními, jejich léčbou a samozřejmě také konkrétním zdrojem kr-
vácení. Z tohoto pohledu nepřekvapí,
že u nemocných s jaterní cirhózou byly
metabolické parametry horší (tab. 2),
i když rozdíl mezi oběma skupinami byl
nevýznamný. Vstupní hladiny hemoglobinu i hematokritu i větší spotřeba
erytrocytárních krevních převodů odpovídají větší klinické závažnosti varikózního krvácení včetně krevních
ztrát. Navíc pacienti s cirhózou představují rizikovou skupinu s ohledem
na svůj nutriční stav, poruchy koagulace a další komplikace, které zvyšují
mortalitu. Proto měli v našem souboru cirhotici pochopitelně horší také
nutriční markery. Dominantní postavení jater v syntéze jednotlivých substrátů je nutné vnímat jako významný
faktor ovlivňující následné hodnocení
metabolických parametrů. Proto jsme
se po prvním hodnocení výsledků roz-
Tab. 4. Výsledky plazmatických koncentrací lipidů a sterolů, porovnání podskupiny pacientů s cirhózou (n = 6)
a bez cirhózy (n = 6).
Tab. 4. Outcomes of plasmatic lipid and sterol concentrations, comparing subgroups ofpatients with cirrhosis (n = 6)
and without cirrhosis (n = 6).
Kontrola
Necirhotici (n = 6)
Den 0
Den 3
Den 6
3,355 (2,77–4,45)
3,55 (3,29–4,09)
4,57 (4,21–5,14)
1,78 (1,11–2,51)
2,06 (1,9–2,24)
2,815 (2,74–3,19)
HDL-CH (mmol/l)
0,67 (0,59–0,83)
0,825 (0,79–0,89)
0,955 (0,88–1,13)
TAG (mmol/l)
2,265 (1,82–2,37)
1,61 (1,4–1,83)
1,7 (1,55–1,98)
0,86 (0,36–2,39)
0,468 (0,292–0,673)
0,515 (0,384–0,63)
t-CH (mmol/l)
4,832 (4,21–5,52)
LDL-CH (mmol/l)
skvalen (μmol/l)
0,89 (0,535–1,52)
lathosterol (μmol/l)
6,35 (4,85–8,705)
3,555 (2,111–6,53)
6,213 (2,677–8,34)
7,249 (2,52–8,363)
sitosterol (μmol/l)
4,995 (3,31–6,165)
3,45 (2,803–4,212)
2,606 (2,39–3,658)
3,152 (2,49–3,803)
kampestrol (μmol/l)
9,76 (7,46–12,51)
8,647 (7,08–13,488)
7,375 (2,828–9,803)
7,143 (6,031–8,356)
Kontrola
Cirhotici (n = 6)
Den 0
Den 3
Den 6
2,5 (1,97–3,18)*
2,385 (2,24–3,83)*
2,745 (2,17–3,49)*
1,405 (0,79–1,85)
1,5 (1,3–2,77)
1,8 (1,34–2,45)
HDL-CH (mmol/l)
0,59 (0,54–0,78)
0,525 (0,43–0,66)
0,635 (0,52–0,74)
TAG (mmol/l)
1,215 (1,19–1,29)
0,85 (0,8–1,26)
0,755 (0,64–0,91)
t-CH (mmol/l)
4,832 (4,21–5,52)
LDL-CH (mmol/l)
skvalen (μmol/l)
0,89 (0,535–1,52)
1,075 (0,42–1,15)
0,53 (0,218–0,86)
1,275 (0,671–1,46)
lathosterol (μmol/l)
6,35 (4,85–8,705)
1,595 (1,43–2,635)*
1,455 (1,2–0,601)*
1,676 (1,56–1,71)*
sitosterol (μmol/l)
4,995 (3,31–6,165)
4,079 (3,64–4,8)
3,957 (3,277–4,68)
4,087 (3,013–5,18)
kampestrol (μmol/l)
9,76 (7,46–12,51)
5,852 (5,378–9,08)
5,675 (5,23–8,7)
7,593 (5,173–9,63)
*
– statistická významnost p < 0,05 (srovnání s kontrolní skupinou); t-CH – celkový cholesterol; LDL-CH – LDL cholesterol;
HDL-CH – HDL cholesterol; TAG – triglyceridy.
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 30–36
33
Akutní krvácení do GIT a změny v lipidovém spektru – pilotní projekt
cholesterol
triglyceridy
12
10
mmol/l
mmol/l
8
6
4
2
0
0
1
kontrola
2
tCH 0
3
tCH 3
4
tCH-6
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
5
0
1
TAG 0
1,6
4,0
1,4
3,5
4
3
LDL 6
4
3,0
1,2
1,0
mmol/l
mmol/l
3
TAG 6
LDL cholesterol
HDL cholesterol
0,8
2,5
2,0
1,5
0,6
1,0
0,4
0,5
0,2
2
TAG 3
0
1
HDL 0
2
HDL 3
3
HDL 6
4
0,0
0
1
LDL 0
2
LDL 3
t-CH – celkový cholesterol; LDL-CH – LDL cholesterol; HDL-CH – HDL cholesterol; TAG – triglyceridy;
číslo za zkratkou označuje den od přijetí.
Graf 1. Box plot grafy naměřených hladin lipidů u pacientů s krvácením do GIT (n = 12).
Graph 1. Box plot charts of measured lipid levels in patients with GI bleeding (n = 12).
hodli jednak je prezentovat odborné
veřejnosti a současně pokračovat
v rozšiřování souboru a sběru dat. Autoři jsou si plně vědomi, že současný
soubor respondentů je zejména ze
statistického úhlu pohledu zcela hraničně akceptovatelný a představuje
významnou limitaci prezentovaného
projektu.
Zatímco hypocholesterolemie je
považována za typický příznak akutního stavu a cholesterol je obecně
uznávaným reaktantem akutní fáze,
hladiny triglyceridů se chovají nestandardně [6,7]. Vliv stresového me-
34
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 30–36
tabolizmu s aktivací zánětlivých cytokinů, lipoproteinové lipázy, uvolněním
mastných kyselin z tukových zásob,
hormonální vlivy a také podávání
umělé výživy představují faktory, které
mohou u TAG způsobit nepředvídatelnou laboratorní odezvu. Během našeho
sledování byly zaznamenány prakticky
normální hladiny TAG bez významných
změn během sledovaného intervalu.
Hladiny celkového cholesterolu, LDL
i HDL cholesterolu byly naopak snížené. U pacientů s krevními ztrátami,
zejména pokud jsou spojeny s objemovou resuscitací náhradními roztoky,
může v tomto procesu hrát roli hemodiluce [13]. Bakalář jako první poukázal na nejednoznačný vztah mezi
cholesterolem a hodnotami krevního
obrazu u pacientů s polytraumaty [14].
Následně vytvořil hypotézu, že pokles
hladin cholesterolu nelze vysvětlit jen
pouhou krevní ztrátou [15]. Během
našeho pozorování nebyly detekovány žádné korelace mezi sníženými
hodnotami lipidového spektra a změnami hladin hemoglobinu, hematokritu i spotřebou transfuzí. Nicméně
je možné, že kdybychom znali obvyklé
hodnoty vyšetřovaných subjektů před
Akutní krvácení do GIT a změny v lipidovém spektru – pilotní projekt
skvalen
lathosterol
6
5
3
μmol/l
μmol/l
4
2
1
0
0
1
kontrola
2
SO 0
3
SO 3
4
SO 6
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
5
0
1
kontrola
sitosterol
3
LTH 3
4
LTH 6
5
4
CAM 6
5
kampesterol
16
35
14
30
12
25
10
8
μmol/l
μmol/l
2
LTH 0
6
4
20
15
10
2
5
0
0
1
kontrola
2
SIT 0
3
SIT 3
4
SIT 6
5
0
0
1
kontrola
2
CAM 0
3
CAM 3
SQ – skvalen; LTH – lathosterol; SIT – sitosterol; CAM – kampesterol; číslo za zkratkou označuje den od přijetí.
Graf 2. Box plot grafy naměřených hladin strolů u pacientů s krvácením do GIT (n = 12).
Graph 2. Box plot charts of measured sterol levels in patients with GI bleeding (n = 12).
přijetím a mohli porovnat jejich změny,
byly by výsledky odlišné.
Za účelem hlubšího pochopení abnormalit cholesterolového metabolizmu jsme se zaměřili na oba základní
procesy jeho získávání: syntézu a absorpci. Výsledky svědčí pro to, že signifikantní poklesy plazmatických hladin lathosterolu a skvalenu mohou
být výsledkem alterace cholesterolové
syntézy během akutního krvácení do
horního GIT (tab. 3). Uznávaným ukazatelem syntézy je především lathosterol. Interpretace koncentrací skvalenu
je obtížnější, protože se jedná o meta-
bolit, který se během akutního stavu
uvolňuje z tukové tkáně, zřejmě také
s ohledem na rychlost nástupu stresové zánětlivé reakce. Tento fakt jsme
již diskutovali v některých našich dřívějších pracích.
Další zásadní zjištění vyplynulo po
rozdělení souboru na podskupiny dle
přítomnosti jaterní choroby. Statisticky významné změny byly detekovány pouze u cirhotiků a porovnání
obou podskupin prokázalo rovněž rozdíl v syntetických funkcích (signifikantně nižší hladiny LTH u cirhotiků).
Je tedy zřejmé, že restituce poruchy
syntézy při cirhóze sice nastává, ale je
daleko pomalejší (tab. 4).
Hladiny fytosterolů byly v našem
projektu rovněž snížené, což považujeme za v podstatě nevyhnutelný důsledek přerušení perorálního příjmu
v úvodu sledování. Pacienti byli první
tři dny živeni pouze parenterálně s tím,
že nedostávali žádné lipidové infuze,
a tudíž nemohlo dojít k přísunu fyto­
sterolů ani tímto způsobem. Překvapilo nás ale, že nízké hladiny přetrvávaly také šestý den, kdy pacienti již
přijímali potravu normálně. Nabízí se
tedy jistá spekulace, že navzdory po-
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 30–36
35
Akutní krvácení do GIT a změny v lipidovém spektru – pilotní projekt
dávané stravě (9 500 kJ, 80 g proteinů,
40 g tuků, 380 g sacharidů / den) nebyli
nemocní schopni plně obnovit svůj nutriční příjem. Nicméně soubor našich
nemocných je pro jednoznačné závěry
a podporu této úvahy příliš malý.
Závěr
První výsledky naší studie ukazují, že
během akutního krvácení z horních
partií zažívacího traktu dochází ke
změnám v lipidovém spektru. Na rozdíl od stabilních hladin triglyceridů se
rozvíjí hypocholesterolemie se změnami v procesu jeho absorpce i syntézy. Současně je v této problematice
nutno respektovat vliv poškození jaterních funkcí, které mohou hrát významnou roli v restituci cholesterolové syntézy po iniciálním inzultu. Z výsledků je
také zřejmé, že pokles hladiny cholesterolu nemůže být vysvětlen jen prostou hemodilucí. K hlubšímu objasnění
všech aspektů je ale nezbytné provést
další podrobnější a rozsáhlejší studie.
Změny lipidového spektra totiž představují důležitý ukazatel závažnosti onemocnění a jsou stále zejména v jiných
oblastech, než je intenzivní medicína,
nedoceněny. Alterace lipidového metabolizmu by měla být vnímána nejen jako
příznak kritického onemocnění, ale také
jako faktor, který jasně a prokazatelně
determinuje pacientovu prognózu.
V souladu s naší dlouho­dobou snahou o hodnocení metabolických změn
u akutních pacientů na jednotkách intenzivní péče interního typu se proto
snažíme deklarovat tento fenomén rovněž na půdě gastroenterologie.
36
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 30–36
Literatura
1. Dunham CM, Chirichella TJ. Attenuated hypocholesterolemia following severe
trauma signals risk for late ventilator-associated pneumonia, ventilator dependency,
and death: a retrospective study of consecutive patients. Lipids Health Dis 2011;
10: 42.
2. Vyroubal P, Hyspler R, Tichá A et al. Disturbance of synthesis of cholesterol and its
precursors in clinically serious conditions.
Vnitr Lek 2011; 57(5): 441–450.
3. Kuksis A. Plasma non-cholesterol sterols.
J Chromatogr 2001; 935(1–2): 203–236.
4. Giovannini I, Chiarla C, Giuliante F et al.
Hypocholesterolemia in surgical, trauma,
sepsis, other conditions and critical illness.
In: Kramer MA Trends in cholesterol research. Nova Biomedical 2005; 137–161.
5. Bonville DA, Parker TS, Levine DM et al.
The relationship of hypocholesterolemia to
cytokine concentrations and mortality in
critically ill patients with systemic inflammatory response syndrome. Surg Infect
2004; 5(1): 39–49.
6. Hudgins LC, Parker TS, Levine DM et al.
A single intravenous dose of endotoxin rapidly alters serum lipoproteins and lipid
transfer proteins in normal volunteers.
J Lipid Research 2003; 44(8): 1489–1498.
7. Feingold KRI, Staprans RA, Memon AH
et al. Endotoxin rapidly induces changes
in lipid metabolism that produce hypertriglyceridemia: low doses stimulate hepatic triglyceride production while high
doses inhibit clearence. J Lipid Res 1992;
33: 1765–1776.
8. Straube S, Tramèr MR, Moore RA et al.
Mortality with upper gastrointestinal bleeding and perforation: effects of time
and NSAID use. BMC Gastroenterol 2009;
9: 41.
9. Machytka E, Ehrmann J, Svoboda P et al.
Incidence krvácení do horní části zažívacího traktu v regionu Ostrava-Poruba v letech 2002-2005. Čes a Slov Gasttroenterol
Hepatol 2007; 61(3): 124–128.
10. Dítě P, Novotný I, Kroupa R et al. Akutní
nevarikózní krvácení do horní části trávicího
traktu. Čes a Slov Gastroenterol ­Hepatol
2007; 61(1): 6–10.
11. Barkun AN, Bardou M, Kuipers EJ et al,
International consensus upper gastrointestinal bleeding conference group. Interna­
tional consensus recommendations on the
management of patients with nonvariceal
upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern
Med 2010; 152(2): 101–113.
12. Svoboda P, Konečný M, Hrabovský V
et al. Přínos centralizace péče o pacienty
s akutním krvácením do horního trávicího
traktu. Vnitř Lék 2012; 58(3): 191–195.
13. Giovannini I, Boldrini G, Chiarla C et al.
Pathophysiologic correlates of hypocholesterolemia in critically ill surgical patients.
Int Care Med 1999; 25(7): 748–751.
14. Bakalar B, Zadak Z, Pachl J et al. Hypo­
cholesterolemia after multiple injuries is
not caused by simple dilution. Rozhl Chir
2001; 80(2): 67–71.
15. Bakalar B, Hyspler R, Pachl J et al. Changes in cholesterol and its precursors during
the first days after mayor trauma. Wien Klin
Wochenschr 2003; 115(21–22): 775–779.
Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs,
products, or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce
splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané
do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.
Doručeno/Submitted: 10. 9. 2012
Přijato/Accepted: 30. 1. 2013
MUDr. Vladimír Hrabovský
Interní klinika
Fakultní nemocnice Ostrava
[email protected]
Klinická a experimentální gastroenterologie: kazuistika
Perforující gangrenózní cholecystitida
Perforated gangrenous cholecystitis
V. Kaplanová1, R. Keil1, J. Chudý1, M. Roznětinská1, D. Benešová2, M. Novotný2, M. Filau3, M. Grega4
Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha
Chirurgická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha
3
Klinika anesteziologie a resuscitace 2. LF UK a FN v Motole, Praha
4
Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN v Motole, Praha
1
2
Souhrn: V našem sdělení popisujeme případ 65letého muže, který byl přijat na interní kliniku pro febrilie a bolesti břicha. Vstupně
byla provedena ultrasonografie břicha s nálezem tumoru hilu jaterního. Na echokardiografii byl popsán perikardiální výpotek, hodnocen jako paraneoplastický. Z provedených vyšetření vzešlo podezření na maligní onemocnění a prognóza pacienta byla fatální.
Až nález na počítačové tomografii břicha nás nasměroval k jiné závažné diagnóze. Výše zmíněná zobrazovací metoda odhalila
krytou perforaci subhepatálně, a proto byla urgentně provedena operační revize. Peroperačně byla zjištěna perforující gangrenózní
cholecystitida s cirkumscriptní biliární peritonitidou.
Klíčová slova: tumor jaterního hilu – perforující gangrenózní cholecystitida
Summary: In this article, the case is reported a 65-year old patient who was hospitalised for fever and abdominal pain. Abdominal
ultrasound examination was performed with a hepatic hilartumor finding, and an echocardiography examination revealed pericardial effusion, evaluated as paraneoplastic. Based on the examinations above, cancer was suspected and the patient's prognosis was
fatal. However, through CT examination, a different serious condition was diagnosed; asubhepatic perforation was detected, and
during emergencysurgery, a perforated gangrenous cholecystitis was detected.
Key words: hepatic hilar tumor – perforated gangrenous cholecystitis
Popis případu
Náš pacient byl 65letý muž, léčen pro
dia­betes mellitus 2. typu, anamnesticky
prodělal ischemickou cévní mozkovou
příhodu s následnou levostrannou hemi­
plegií. Pacientovy potíže začaly několik
dnů trvajícími teplotami do 38 °C. Prodělal dnavý záchvat levého kotníku, užil na
doporučení praktického lékaře Colchicin
a poté se objevily bolesti břicha. Proto
byl pacient odeslán praktickým lékařem
k hospitalizaci na interní kliniku 8. 12.
2011. V úvodu hospitalizace byl proveden rentgen hrudníku – ložiskový či infiltrativní proces nebyl potvrzen, ale byl
popsán nález kardio­megalie. Vstupně
byla patrna v laboratorních hodnotách
elevace zánětlivých parametrů (leukocyty 18,1 × 109/l, CRP 184 mg/l). Před
empirickým nasazením antibiotické terapie (Ciprofloxacin 400 mg à 12 hod
intravenózně) byl proveden odběr hemokultur a odběr moči na kultivaci. Výsledek kultivace moči i hemokultur byl
negativní. Na antibiotické terapii dochází k postupnému poklesu zánětlivých
parametrů (čtvrtý den antibiotické terapie leukocyty 13,4 × 109/l, CRP 151 mg/l).
Pro trvající bolesti břicha a elevaci jaterních enzymů byla 13. 12. provedena
ultra­sonografie břicha s nálezem v hilu
žlučníku nehomogenní spíše hypoechogenní ložisko velikosti cca 100 × 59 mm.
Tento nález byl hodnocen jako tumor
jaterního hilu (vs žlučníku) či přilehlého
tračníku, v hilu patrno několik zvětšených lymfatických uzlin [2]. Z důvodu dovyšetření nálezu kardiomegalie na rentgenologickém vyšetření a progredující
dušnosti byla u pacienta 14. 12. indikována echokardiografie. Na echokardio­
grafii byl popsán perikardiální výpotek
(separace za zadní stěnou levé komory
10 mm), hypertrofie levé komory, mitrální insuficience I.–II. stupně. Tento
nález byl konzultován s kardiology, kteří
se přikláněli k názoru, že výpotek byl
paraneoplatické etiologie. V kontrolních odběrech provedených 14. 12. byl
patrný vzestup zánětlivých parametrů
(leukocyty 17,7 × 109/l, CRP 215 mg/l),
proto byla nutná po sedmi dnech změna
antibiotické terapie na Augmentin 1,2 G
à 8 hod intravenózně. Dle provedených
vyšetření trvala suspekce na nádorový
proces. Na ultrasonografii popsán tumor
jaterního hilu, C reaktivní protein jako
nespecifický marker byl elevován z důvodu maligního procesu, vzestup leukocytů hodnocen jako reaktivní leukocytóza na rozpadový nádorový proces.
Onkomarkery nebyly vzhledem k malé
výpovědní hodnotě nabrány.
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 37–38
37
Perforující gangrenózní cholecystitida
Až počítačová tomografie provedená
dne 19. 12. obrátila vyšetřovací proces
naprosto jiným směrem. Při CT vyšetření
byla aplikována kontrastní látka jak per
os 20 ml Iomeron 350, tak intravenózně
100 ml Iomeron 350. Výše uvedená zobrazovací metoda popsala ventrálně od
jaterního hilu subhepatálně nepravidelnou dutinu vyplněnou plynem nejspíše
komunikující s duodenem v oblasti D1,
subfrenicky vpravo a v okolí jater tekutina šíře 30 mm [5]. Pacient byl ještě
tentýž den přeložen na chirurgickou kliniku k operační revizi pro nález pneumoperitonea a kolekce tekutiny subhepaticky a periduodelně dle CT vyšetření.
Per­operačně provedena horní střední laparotomie, proniknuto do dutiny břišní,
kde bylo velké množství ascitického výpotku, v okolí jater hojně fibrinové nálety a cirkum­skriptní biliární peritonitida,
žlučník gangrenózní s perfo­rovanou stěnou, provedena chole­cystektomie [1].
Vzhledem k tomu, že nešlo vyloučit
tumorózní etiologii žlučníku, byla nutná
histologická verifikace.
Z důvodu oběhové nestability byl
pacient přeložen k další pooperační
péči na anesteziologicko-resuscitační
oddělení. Během hospitalizace došlo
k rozvoji septického stavu s nutností
vazoaktivní podpory noradrenalinem.
V kontrolních odběrech opět vzestup
zánětlivých parametrů, 24. 12. leukocyty 18,1 × 109/l, CRP 104,8 mg/l. Z důvodu podezření na absces byla provedena ultrasonografie břicha, 24. 12.
potvrdila v pooperačním lůžku hyper­
echogenní stínující se nevýrazně ohraničený okrsek do 50 × 40 × 33 mm, v.s.
s obsahem plynu, proto pacient indikován tentýž den k operační revizi.
V průběhu operace patrna rána v dolní
třetině s nekrotickými okraji fascie,
podjaterní oblast bez kolekce tekutin,
bez krvácení. Provedena laváž dutiny
břišní, odebrán vzorek ascitu na mikrobiologické vyšetření, zaveden drén.
Kultivačně z obsahu drénu a z operační
rány byla potvrzena přítomnost Klebsiella pneumonie + ESBL, proto změna
antibiotické terapie na Tygacil 50 mg
38
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 30–36
Literatura
Obr. 1. Obraz ohraničené nejspíše
kryté perforace v oblasti D1.
Fig. 1. Image of regional, most probably
covered, perforation in D1 region.
à 12 hod intravenózně, s pozitivním
efektem s poklesem zánětlivých parametrů (29. 12. leukocyty 8,8 × 109/l,
CRP 39,2 mg/l), po sedmi dnech anti­
biotická terapie ukončena, pacient přeložen na chirurgickou kliniku.
V průběhu hospitalizace na chirurgické klinice byla obnovena pasáž
gastrointestinálním traktem, zahájen
ente­rální příjem, operační rána zhojena, pacient úspěšně rehabilitoval, byl
přeložen k další péči do léčebny dlouhodobě nemocných.
Diskuze
Gangrenózní cholecystitida se vyskytuje u 2–30 % případů akutní cholecystitidy. V našem případě měla gangrenózní
cholecystitida zcela atypický průběh. Dle
nálezu na sonografii a kardiálnímu paraneoplastickému výpotku jsme měli podezření na maligní onemocnění. Tím, že
jsme se nespokojili se sonografickým nálezem a pokračovali jsme ve vyšetřování,
jsme měli možnost odhalit pravou příčinu pacientových potíží. Touto kazuistikou bychom chtěli upozornit na to, že
může dojít k diskrepanci nálezu na pomocných zobrazovacích metodách. Vždy
je nutná histologická verifikace nádoru,
jinak se stále může jednat o benigní onemocnění. Výsledek histologie našeho pacienta potvrdil akutní ulceroflegmonózní
až gangrenózní cholecystitidu v terénu
chronických fibroproduktivních změn,
bez nálezu nádorových buněk.
1. Hunt DR, Chu FC. Gangrenous cholecystitis in the laparoscopic era. Aust N Z J Surg
2000; 70(6): 428–430.
2. Simeone JF, Brink JA, Mueller PR et al.
The sonographic diagnosis of acute gangrenous cholecystitis: Importance of the
Murphy sign. AJR Am J Roentgenol 1989;
152(2): 289–289.
3. Girgin S, Gedik E, Tacyilidiz I et al. Factors
affecting morbidity and mortality in gangrenous cholecystitis. Acta Chir Belg 2006;
106(5): 545–549.
4. Aydin C, Altaca G, Berber I et al. Prognostic parameters for the prediction of acute
gangrenous cholecystitis. J Hepatobiliary
Pancreat Surg 2006; 13(2): 155–159.
5. Bennett GL, Rusinek H, Lisi V et al. CT findings in acute gangrenous cholecystitis. AJR
Am J Roentgenol 2002; 178(2): 275–281.
6. Hrdlička L, Šťovíček J, Keil R et al. Obtížná diagnostika nitrobřišního karcinomu. Čes a Slov Gastoent a Hepatol 2006;
60(1): 26–28.
7. Teefey SA, Baron RL, Radke HM et al.
Gangrenous cholecystitis: New observations on sonography. J Ultrasound Med
1991; 10(11): 603–606.
8. Wu CH, Chen CC, Wang CJ et al. Discrimination of gangrenous from uncomplicated
acute cholecystitis: Accuracy of CT findings.
Abdom Imaging 2011; 36(2): 174–178.
9. Mok PM, Harkness MA, Hayward GK.
Loss of the mucosal lining/gall-bladder
wall echo: A sonographic sign of gangrenous cholecystitis. Australas Radiol 1994;
38(4): 294–297.
Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.
The author declares he has no potential
conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce
splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané
do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.
Doručeno/Submitted: 4. 5. 2012
Přijato/Accepted: 5. 12. 2012
MUDr. Vendula Kaplanová
Interní klinika-oddělení
gastroenterologie
FN v Motole, V Úvalu 85
150 06 Praha 5
[email protected]
Klinická a experimentální gastoenterologie: přehledová práce
Dysfunkce horní části trávicího traktu
u kriticky nemocných: současný pohled
a perspektiva
Dysfunction of upper gastrointestinal tract in critically
ill patients: current view and prospects
K. Balihar, J. Koželuhová, L. Fremundová, M. Matějovič
I. interní klinika, Oddělení gastroenterologie a hepatologie a Jednotka intenzivní péče, LF UK a FN Plzeň
Souhrn: Akutní gastrointestinální dysfunkce jako jeden z aspektů syndromu multiorgánové dysfunkce u kriticky nemocných je častým
problémem v intenzivní péči provázeným vyšší morbiditou a mortalitou. V horní části trávicího traktu (HČTT) zahrnuje především stresem indukovanou vředovou chorobu (Stress-Induced Ulcer Syndrome) a komplexní poruchu motility vedoucí k intoleranci gastrické
enterální výživy a refluxní ezofagitidě při duodenogastoezofageálním refluxu s vyšším rizikem aspirace a nozokomiální pneumonie.
Klíčovými patogenetickými mechanizmy jsou (i) splanchnická hypoperfuze s podlomením hlavně bariérové funkce žaludeční sliznice,
která vede k slizničním erozím až vředům, (ii) oslabení až ztráta tonu dolního jícnového svěrače a (iii) zpomalení a ztráta efektivity
prográdní evakuace žaludečního obsahu. Krom rutinní podpůrné péče o kriticky nemocného, jako je základní hemodynamická stabilizace, zajištění adekvátní tkáňové oxygenace a, je-li možné, tak i kauzálního ovlivnění vyvolávající příčiny, lze omezit v indikovaných
případech komplikace vyplývající z této dysfunkce profylaxí stresových vředů, aplikací prokinetik a eventuelně zavedením dvojcestné
derivačně-výživové sondy k překlenutí poruchy motility HČTT při intoleranci gastrické enterální nutrice.
Klíčová slova: kriticky nemocný – gastroezofageální reflux – gastoezofageální dysmotilita – umělá plicní ventilace – syndrom multi­
orgánové dysfunkce
Summary: Acute gastrointestinal dysfunction being one of the aspects of multi-organ dysfunction syndrome in critically ill patients
is a frequent problem in intensive care and is associated with high morbidity and mortality. In the upper gastrointestinal tract, the
dysfunction is manifested as a stress-induced ulcer syndrome and a complex motility disorder leading to intolerance of gastric
enteral nutrition and reflux esophagitis in duodenogastroesophageal reflux, with a high risk of aspiration and nosocomial pneumonia. The key pathogenetic mechanisms are (i) splanchnic hypoperfusion leading to breakdown of the barrier function of stomach
mucosa that results in mucosal erosions and ulcers, (ii) weakening or loss of lower oesophageal sphincter tonus, and (iii) reduction
and loss of effectiveness of prograde gastric evacuation. Complications of this gastrointestinal dysfunction can be reduced by routine support care for critically ill patients, such as basic hemodynamic stabilization, adequate tissue oxygenation, and, if possible,
influencing the causal problem. In indicated cases of this dysfunction, prophylaxis of the stress-induced ulcers, prokinetics administration, and potential insertion of a double-luminal probe suitable for both derivation and nutrition, to bypass the motility disorder
of the upper gastrointestinal tract in the case of intolerance of gastric enteral nutrition, may be used in treatment.
Key words: critically ill – gastroesophageal reflux – gastrointestinal motility disorders – mechanical ventilation – multiple organ
dysfunction syndrome
Syndrom multiorgánové dysfunkce/selhání (MODS) byl poprvé popsán Eisemanem u kriticky nemocných v roce
1977 [1]. Tehdy byl tento syndrom považován za fatální průběh nekontrolované infekce. V polovině 80. let byla
hypotéza změněna Faistem a Gorisem na teorii autodestruktivní zánětlivé odpovědi organizmu, která může
být inciována infekčním, ale i neinfekčním insultem. Jasná definice MODS
byla posléze ustanovena až na konfe-
renci ACCP/SCCM v roce 1991 [2]. Poměrně dlouho je trávicí trakt (GIT) považován za klíčový v rozvoji a progresi
komplexní šokové reakce organizmu
vedoucí k MODS [3]. Jde o velmi komplexní orgán, který je fyziologicky zod-
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 39–44
39
Dysfunkce horní části trávicího traktu u kriticky nemocných: současný pohled a perspektiva
povědný za mnoho složitých procesů,
především za digesci a absorpci nutrientů a vody, bariérovou funkci vůči
intra­luminálním mikrobům a jejich
produktům a endokrinní koordinaci
trávení a dalších tělesných pochodů.
Akutní gastrointestinální dysfunkce
(Acute Gastrointestinal Injury, AGI)
byla recentně velmi obecně definována jako malfunkce GIT u kriticky
nemocných způsobená jejich akutním onemocněním [4]. Zahrnuje velké
množství gastrointestinálních symp­
tomů od zvracení, regurgitace a velkých reziduálních objemů žaludku přes
poruchy motility a integrity střeva na
všech úrovních, krvácení do GIT až po
syndrom abdominální hypertenze.
Místo jednotlivých symptomů v hodnocení tíže AGI se teprve hledá, ač je
tomuto tématu věnována velká pozornost v současné intenzivní medicíně.
Především chybí spolehlivé a praktické markery ke kvantifikaci AGI [5].
Tento článek podává souhrnný pohled
na problematiku dysfunkce horní části
trávicího traktu (HČTT) u kriticky nemocného pacienta.
Význam AGI v intenzivní péči
Více než 60 % pacientů vyvine alespoň jeden ze symptomů AGI v průběhu
pobytu na jednotce intenzivní péče
(JIP) [6]. AGI je nezávislým prediktorem vyšší mortality v těsné korelaci
se zvyklými skorovacími systémy v intenzivní péči jako je APACHE (Acute
Physio­logy And Chronic Health Evaluation Score) či SOFA (Sepsis-Related
Organ Failure Assessment), ač v nich
nejsou gastro­intestinální projevy orgánové dysfunkce zahrnuty. S kumulací
výše jednotlivých symptomů také významně roste mortalita pacientů [6,7].
Patogenetické a klinické
aspekty dysfunkce HČTT
u kriticky nemocných
Dysfunkce HČTT v šokovém stavu má
dva základní, především klinicky se
projevující aspekty. Prvním aspektem
je slizniční ischemie při šokovém stavu
40
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 39–44
s rizikem rozvoje stresových ulcerací
a druhým komplexní porucha hybnosti
jícnu a žaludku, která je zodpovědná
za intoleranci gastrické enterální nutrice, gastroezofageální reflux s rizikem
refluxní ezofagitidy a nozoko­miální
pneumonie.
Stresové ulcerace
Stresem indukovaná vředová choroba
(Stress-Induced Ulcer Syndrom – SUS)
je definována jako akutní krvácení ze
slizničních defektů v HČTT u kriticky
nemocného pacienta. Poprvé byla popsána u pacientů s rozsáhlými popáleninami anglickým chirurgem Thomas
B. Curlingem před více než 150 lety
a do jednoznačné souvislosti s těžkým
fyzickým stresem je uvedl Selye v roce
1950 [8,9]. Prekurzorem tohoto klinicky významného syndromu je obvykle klinicky němý slizniční erozivní
proces v HČTT, který se vyvíjí dle endoskopických studií časně u ­70–100 %
kriticky nemocných v šokovém stavu
a je označován jako stresem navozené slizniční poškození kriticky nemocných (Stress-Related Mucosal Damage – SRMD) [10]. V patogenezi
SUS hraje dominantní roli splanchnická hypo­perfuze, na které se dominantně podílí systémová zánětlivá
odpověď organizmu s šokovou redistribucí regio­nálního průtoku splanchnikem [11]. Negativně k hypoperfuzi
přispívá také umělá plicní ventilace snížením abdominálního perfuzního tlaku
a na JIP rutinně užívané opiáty a katecholaminy [12]. Ischemie střevní sliznice nemusí být doprovázena hemodynamickou nestabilitou, a může tak
unikat běžné hemodynamické a laboratorní monitoraci na JIP. Rozvoj SRMD
se děje za přítomnosti žaludeční kyseliny, nikoli však při její hypersekreci,
jako je tomu u klasické vředové choroby, což poukazuje na dominantní
podíl prolomení obranných slizničních mechanizmů při vzniku slizničních
erozí. Dopad přítomnosti Helicobacter pylori na rozvoj stresových ulcerací
je nejasný. Údaje z klinických i experi-
mentálních studií nejsou jednoznačné,
ačkoli určitá pozitivní korelace je z některých studií patrna [13].
Klinicky významné krvácení s hemo­
dynamickou nestabilitou či potřebou
krevních transfuzí lze prokázat v důsledku SUS u 0,6–5 % kriticky nemocných bez antiulcerózní profylaxe, ale
s 9–13× vyšší mortalitou oproti kriticky nemocným srovnatelné tíže stonání, kteří tuto komplikaci nevyvinou [11]. Endoskopicky je většina lézí
mělká, charakteru eroze a nedosahuje
lamina propria, a tedy charakteristiky vředu. Jednoznačnými rizikovými
faktory pro vznik SUS je umělá plicní
ventilace delší než 48 hod a spontánní koagulopatie (INR > 1,5 nebo
aPTT > dvojnásobek kontrolní hodnoty
nebo počet trombocytů < 50 × 109/l).
Dalšími méně významnými rizikovými
faktory jsou kraniotrauma, popálení
velkého rozsahu (> 30 % tělesného povrchu), stav po velkém chirurgickém
zákroku včetně orgánové transplantace, jakýkoli typ šoku, sepse a multiorgánová dysfunkce, renální a jaterní
selhání, polytrauma a anamnéza krvácení do HČTT nebo vředové choroby
v posledním roce před přijetím na JIP.
U léčby vysokými dávkami kortikoidů,
konkomitantní léčby nesteroidními
anti­flogistiky a antiagregancii bylo
prokázáno zvýšení rizika klinicky významného SUS jen v kombinaci s dalšími rizikovými faktory [14].
Gastroparéza
a gastroezofageální reflux
U zdravých jedinců posunuje jícnová
peristaltika sousto kaudálně do žaludku a dolní jícnový svěrač chrání distální jícen v mezidobí před refluxem
přijaté potravy, kyseliny a žluče. Proximální žaludek funguje jako rezervoár
a tzv. fundické objemové kontrakce
vedou k proximodistální redistribuci
tráveniny od pevnější po tekutou. Koordinovaná antropyloroduodenální
motilita pak hraje hlavní roli ve vlastním vyprazdňování žaludku. Jak se chymus vyprazdňuje do duodena, recep-
Dysfunkce horní části trávicího traktu u kriticky nemocných: současný pohled a perspektiva
Dolní jícnový svěrač
• nízký až vymyzelý tonus
Jícen
• snížená amplituda a frekvence
propulzivních kontrakcí
Distální žaludek
• antrální hypomotilita
• porušená antro-pylorobulbární
koordinace
• zvýšená aktivita pyloru
Proximální žaludek
• zpomalení a nižší amplituda
fundických kontrakcí
• prodloužená relaxace fundu
v reakci na nutrienty v duodenu
Proximální tenké střevo
• zvýšená retrográdní aktivita
duodenálních kontrakcí
Obr. 1. Patofyziologie dysfunkce horní části trávicího traktu u kriticky nemocných.
Fig. 1. Pathophysiology of upper gastrointestinal tract dysfunction in critically ill patients.
torová zpětná vazba způsobí relaxaci
fundu a pokles fundických i antrálních
kontrakcí a zároveň zvýšení aktivity pyloru. Po posunu tráveniny dále do tenkého střeva se cyklus opakuje do vyprázdnění žaludku za velmi komplexní
neurohumorální koordinace.
U kriticky nemocných je asi v 50 %
prokazována refluxní ezofagitida i přes
podávanou antiulcerózní profylaxi
u pacientů ventilovaných déle než pět
dnů [15]. Hlavním patogenetickým mechanizmem je zřejmě duodenogastro­
ezofageální reflux, neboť ezofagitida je
asociována především s nekyselým refluxem s obsahem žluči [15]. Hlavními
komplikacemi jsou krvácení a mikroaspirace s následným možným rozvojem
ventilátorové pneumonie. Z nečetných
studií s manometrickými a impedančními systémy je známo, že tonus dolního jícnového svěrače je u mechanicky
ventilovaných pacientů snížen až zcela
vymizelý. Tato ztráta ochranné bariéry
vede k volnému toku žaludečního obsahu spontánně a nebo během epizod
zvýšeného intraabdominálního tlaku,
jako např. při kašli a zatětí břišního
svalstva, které se často děje při odsávání hlenů z trachey [16]. Dále je frekventně přítomno zpomalení žaludečního vyprazdňování, které je důležitou
determinantou následného úspěchu, či
neúspěchu v zavedení enterální výživy
a rizika regurgitace a aspirace [17,18].
Častěji se vyskytuje u pacientů se základní diagnózou polytraumatu, popálenin a těžké sepse a zpomalení je
přítomno asi u 80 % pacientů s kraniotraumatem [19]. Jsou zpomaleny
jak fundální, tak antrální kontrakce, je
zvýšena aktivita pyloru a navíc je významně prodloužena perioda relaxace
žaludku navozená nutrienty v tenkém
střevě [20]. Duodenální kontrakce jsou
poměrně zachovány, ale až 50 % z nich
je retrográdních (obr. 1, tab. 1).
Přímé měření žaludečního vyprazdňování např. scintigraficky, dechovými
testy nebo paracetamolovým absorpčním testem je v praxi obtížně proveditelné, proto jako marker intolerance
gastrické enterální výživy je užíváno
měření gastrických reziduálních objemů. Bohužel tento marker není spolehlivý v detekci ohrožených pacientů
aspirační pneumonií ani skutečnou intolerancí výživy a dosud nebyl nalezen
funkční a klinicky dostupný mechanizmus, jak tyto pacienty v praxi selektovat přesnějším způsobem [21,22].
U kriticky nemocných není kauzální
vztah mezi hyperglykemií a poruchou
vyprazdňování žaludku dosud prokázán. Preexistující diabetes mellitus nezvyšuje riziko zpomalení vyprazdňování žaludku u kriticky nemocných,
ačkoli hyperglykemie u zdravých pacientů i diabetiků je s touto poruchou
asociována [23,24].
Možnosti prevence a terapie
Obecné předpoklady
Prevence rozvoje dysfunkce HČTT
u kriticky nemocného zahrnuje časnou
a adekvátní léčbu vyvolávající příčiny
kritického stavu, zajištění hemodynamické stability a dobré tkáňové oxygenace. Důležitou součástí je uvážlivé
užívání analgetik, především ­opiátů
a interupce analgosedace každých
24 hod k omezení kumulace a převisu
těchto léčiv. Nezastupitelnou roli hraje
také časná rehabilitace s cílem obnovit
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 39–44
41
Dysfunkce horní části trávicího traktu u kriticky nemocných: současný pohled a perspektiva
tonus pomocných dýchacích a břišních
svalů a správnou funkci bránice.
Stresové ulcerace
Vzhledem k vysoké mortalitě již rozvinutého krvácení při SUS je nejlepší strategií profylaxe. V praxi jde o aplikaci
léčiv s potenciálem redukovat výskyt
SUS. K profylaxi lze užít jak blokátory
H2 receptorů, tak inhibitory protonové
pumpy, mezi kterými není prokazatelného rozdílu v této indikaci [14]. Profylaxe je doporučena u všech pacientů
s umělou plicní ventilací delší 48 hod,
šokem, sepsí, koagulopatií, kraniotraumatem, popáleninami většího rozsahu,
polytraumatem anebo akutním renálním selháním. Se zavedením těchto
doporučení se SUS stala nečastou v intenzivní péči s incidencí 0,6–5 % [11].
Profylaxe je doporučena po dobu umělé
plicní ventilace nebo po dobu pobytu
na jednotce intenzivní péče eventuelně
do doby plné tolerance enterální nutrice, kdy ostatní rizikové faktory již pominuly [14]. Hlavní komplikací lékové
proxylaxe je ne zcela jednoznačně prokázané vyšší riziko pneumonie při kolonizaci žaludečního obsahu mikroby v nekyselém prostředí s následnou aspirací
do dýchacích cest a vyšší riziko Clostridiové enterokolitidy [25,26]. V praxi
relativně často dochází k neindikovanému protrahování profylaxe, což vede
ke zvýšení rizika výše uvedených nozokomiálních infekcí a nadbytečné ekono-
mické zatěži [27]. V případě vzniku SUS
se diagnostická a léčebná strategie neliší od jakéhokoli jiného akutního krvácení do HČTT.
Gastroparéza
a gastroezofageální reflux
V případě selhání gastrické nutrice
cestou nazogastrické sondy je v praxi
tento problém řešen obvykle aplikací
prokinetik anebo změnou cesty v dodávce výživy. Ačkoli se objevují i nové
terapeutické možnosti, dosud si nezískaly pevné místo v širší praxi.
K dispozici je řada prokinetických
preparátů, ale žádný není ideální. Cisaprid byl stažen z trhu pro závažné nežádoucí účinky. Metoklopramid zrychluje vyprazdňování žaludku u kriticky
nemocných a je nejužívanejším lékem
v praxi na JIP [28]. Recentní údaje však
ukazují, že je méně efektivní než erytromycin, trpí tachyfylaxí při delším užívání a je neefektivní a kontraindikován
u pacientů s kraniotraumatem [29,30].
Erytromycin je efektivní preparát, nicméně je v podmínkách České republiky
nedostupný a jeho užití je limitováno
proarytmogenním účinkem (prodloužení QT intervalu) a rizikem vzniku
bakteriální rezistence.
Z nových preparátů to byl tegaserod, agonista 5-hydroxytryptaminových receptorů typu 4, který prokázal
zlepšení hybnosti žaludku v malé studii na kriticky nemocných, ale při jeho
Tab. 1. Klinické projevy dysfunkce HČTT u kriticky nemocných.
Tab. 1. Clinical manifestation of upper gastrointestinal tract dysfunction
in critically ill patients.
Oblast HČTT
Klinický projev
jícen
žaludek a duodenum
regurgitace
refluxní ezofagitida
mikroaspirace (pneumonie)
jícnový reflux, regurgitace
zvracení
velké žaludeční reziduální objemy
gastroparéza
intolerance gastrické výživy
kolonizace žaludečního obsahu mikroby
krvácení při stresem indukované vředové chorobě
HČTT – horní část trávicího traktu.
42
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 39–44
užívání v postmarketingovém období
byly popsány případy ischemické kolitidy a jeho role jako nového prokinetika je velmi nejistá [31]. Opiáty mají
významný podíl na zpomalení HČTT
u kriticky nemocných. Naloxon, antagonista opiodních receptorů, je-li aplikován přímo enterálně, aby nedošlo
k antagonizaci celkového efektu podávaných opiátů, prokazuje zlepšení tolerance enterální výživy a redukci výskytu ventilátorových pneumonií [32].
Podobný preparát Alvimopan, antagonista především mí opiodních receptorů s minimální střevní absorpcí
při enterálním podání, prokazuje
dobrý efekt na žaludeční vyprazdňování u postoperačních stavů [31]. Jeho
efekt u kriticky nemocných však dosud
čeká na ověření. Zvýšené hladiny cholecystokininu jsou u kriticky nemocných asociovány s intolerancí enterální
nutrice [33]. Dexloxiglumid, selektivní
antagonista cholecystokininových receptorů 1, zlepšuje tonus dolního jícnového svěrače, urychluje vyprazdňování
žaludku a tranzit střevem u pacientů
s dráždivým tračníkem a funkční dyspepsií, jeho efekt u kriticky nemocných
však také nebyl dosud studován [31].
Motilitní funkce tenkého střeva jsou
u kriticky nemocných relativně zachovány, a proto adekvátní enterální nutrice lze dosáhnout aplikací výživy do
jejuna. K tomuto účelu jsou s úspěchem užívány dvojluminální sondy,
které umožňují současnou dekompresi
žaludečního obsahu gastrickým portem a aplikaci nutrice přes jejunální
port. Tento postup je spojen s menším počtem komplikací (především infekčních) a je to i ekonomicky výhodnější oproti parenterální výživě [34].
V současnosti by mělo být zavedení
postpylorické enterální výživy rezervováno pouze pro pacienty, kteří netolerují gastrickou výživu a jsou nonresponzivní na prokinetika [35].
Problémem je, že zavedení jejunální
sondy naslepo je úspěšné v méně než
50 % a endo­skopická či radiologická
pomoc při zavedení je obvykle nutná.
Dysfunkce horní části trávicího traktu u kriticky nemocných: současný pohled a perspektiva
Úspěšnost endoskopických i skiaskopických metod se pohybuje nad 90 %
a jsou ekvivalentní, co se týče délky zavedení a komplikací [36]. Nově se objevují techniky neinvazivního zavedení
u lůžka. Jde o systémy schopné detekce pozice distální části sondy bez
endoskopie či skiaskopie s možností
transpylorického zavedení sondy bedside s vysokou úspěšností (Cortrack;
Viasys, Wheeling, Illinois, USA) [37].
Slibné jsou magneticky navigovatelné
sondy, které může zavádět i zdravotní
sestra po zaškolení [38].
Z alternativních technik vykazuje zajímavé výsledky akupunktura. V jedné
studii prokazuje lepší výsledky v ovlivnění tolerance gastrické výživy než
standardní prokinetika [39]. Jde o personálně nenáročnou techniku s prakticky žádnými známými nežádoucími
účinky a minimálními ekonomickými
náklady. Pokud se tato data ověří
i z dalších studií, byl by to přínos do
zatím omezené škály možností, jak
s touto dysfunkcí bojovat.
Vlastní zkušenosti a závěr
Na našem pracovišti jsme ověřili, že
endo­s kopické zavedení dvojcestné
sondy je bezpečná metoda s vysokou
úspěšností inzerce a minimem periprocedurálních komplikací s výhodou
endo­skopického zhodnocení horní části
zažívacího traktu. Analýza obsahovala
140 endoskopických zavedení u 111 kriticky nemocných pacientů ze dvou JIP
ve FN Plzeň s intolerancí gastrické enterální nutrice. Úspěšnost endoskopického zavedení byla 94 %, nebyly zaznamenány žádné vážné komplikace
spojené se zavedením a sonda byla zavedena v průměru 11 dnů. Zhodnocením podskupiny 77 pacientů z jedné
JIP bylo zjištěno, že adekvátní dodávky
enterální nutrice bylo dosaženo u 82 %
průměrně za čtyři dny (± 3) od zavedení sondy [40].
Recentně jsme zahájili studii na ventilovaných kriticky nemocných s gastrickou enterální výživou monitorovaných
pomocí specielního high resolution
manometrického katétru se zabudovanou impedancí. Studie je plánována
k ověření efektu běžně užívaných prokinetik, deskripci patofyzio­logie poruchy motility jícnu a ozřejmění, které
situace při péči o kriticky nemocného
jsou nejrizikovější pro reflux. V době
tvorby tohoto review je již naměřeno
6 hod záznamu na kriticky nemocných
pomocí tohoto systému. Předběžně
lze již potvrdit, v souladu s podobně
designovanými studiemi se starší technologií, výrazně obleněnou reaktivitu
jícnu s nízkými tlaky dolního jícnového
svěrače ve srovnání se zkušenostmi
na pacientech mimo intenzivní péči
a fakt, že epizody kašlání či napínání
břišního svalstva při nepohodě či bolesti velmi snadno rezultují v nekyselý
proximální reflux do jícnu i u pacientů,
kteří mají velmi nízké reziduální gastrické objemy.
Závěrem lze říci, že v posledních deseti letech byl učiněn významný pokrok
v pochopení patofyziologie dysfunkce
HČTT u kriticky nemocných především
díky rozvoji manometrických systémů
s možnostmi monitorace hybnosti jednotlivých úseků HČTT za různých okolností a impedančních metod k detekci
nekyselých refluxů do jícnu. V současnosti především chybí spolehlivý
a v praxi dostupný marker poruchy
evakuace žaludku a zvýšeného rizika
refluxu a aspirace, neboť měření gastrických reziduálních objemů, které je
zatím v praxi užíváno jako zlatý standard, koreluje s touto dysfunkcí jen
částečně. Nelze očekávat významnější změnu v současné indikaci k profylaxi stresových vředů, pozornost se
spíše zaměřuje k dobrému poznání
a eliminaci komplikací, které mohou
při podávání antiulceróz vznikat. K terapeutickému ovlivnění motilitní dysfunkce HČTT se objevují nová prokinetika, která čekají na ověření klinickými
studiemi. Zda i alternativní techniky
jako akupunktura proniknou do širší
praxe, zatím těžko předpovídat. Zavedení dvojcestné sondy k překlenutí žaludeční hypomotility HČTT patří mezi
rutinní výkony na JIP, nicméně do budoucna lze očekávat i systémy s bedside možností zavedení dvojcestné
sondy bez potřeby endoskopie či rentgenové navigace.
Zkratky
MODS – syndrom multiorgánové dysfunkce (Multiorgan Dysfunction Syndrom)
GIT – gastrointestinální trakt (Gastrointestinal Tract)
AGI – akutní gastrointestinální dysfunkce
(Acute Gastrointestinal Injury)
JIP – jednotka intenzivní péče (Intensive
Care Unit)
HČTT – horní část trávicího traktu (Upper
Part of the Gastrointestinal Tract)
SUS – stresem navozená vředová choroba
(Stress-Induced Ulcer Syndrom)
SRMD – stresem navozené slizniční poškození (Stress-Related Mucosal Damage)
Podpořeno projektem Ministerstva
zdravotnictví koncepčního rozvoje
výzkumné organizace 00669806 –
FN Plzeň.
Literatura
1. Eiseman B, Beart R, Norton L. Multiple
organ failure. Surg Gynecol Obstet 1977;
144(3): 323–326.
2. Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. Definitions for sepsis and organ failure and
guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of
Critical Care Medicine. 1992. Chest 2009;
136 (5 Suppl): e28.
3. Moore FA. The role of the gastrointestinal tract in postinjury multiple organ failure. Am J Surg 1999; 178(6): 449–453.
4. Reintam BA, Malbrain ML, Starkopf J et al.
Gastrointestinal function in intensive care
patients: terminology, defini­tions and management. Recommendations of the ESICM
Working Group on Abdominal Problems. Intensive Care Med 2012; 38(3): 384–394.
5. Khadaroo RG, Marshall JC. Gastrointestinal dysfunction in the critically ill: can we
measure it? Crit Care 2008; 12(5): 180.
6. Reintam A, Parm P, Kitus R et al. Gastro­
intestinal symptoms in intensive care patients. Acta Anaesthesiol Scand 2009;
53(3): 318–324.
7. Reintam A, Parm P, Kitus R et al. Gastro­
intestinal failure score in critically ill pa­
tients: a prospective observational study.
Crit Care 2008; 12(4): R90.
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 39–44
43
Dysfunkce horní části trávicího traktu u kriticky nemocných: současný pohled a perspektiva
8. Curling TB. On acute ulceration of the
duodenum, in cases of burn. Med Chir Trans
1842; 25: 260–281.
9. Selye H. Gastrointestinal system, in The
Physiology and Pathology Exposure to
Stress: A treatise Based on the Concepts of
the General Adaptation Syndrome and the
Diseases of Adaptations. Montreal, ACTA
1950; 688.
10. Czaja AJ, McAlhany JC, Pruitt BA Jr.
Acute gastroduodenal disease after thermal injury. An endoscopic evaluation of incidence and natural history. N Engl J Med
1974; 291(18): 925–929.
11. Fennerty MB. Pathophysiology of the
upper gastrointestinal tract in the critically
ill patient: rationale for the therapeutic benefits of acid suppression. Crit Care Med
2002; 30 (6 Suppl): S351–S355.
12. Jakob SM. The effects of mechanical
ventilation on hepato-splanchnic perfusion.
Curr Opin Crit Care 2010; 16(2): 165–168.
13. Riester KA, Peduzzi P, Holford TR et al.
Statistical evaluation of the role of Helicobacter pylori in stress gastritis: applica­
tions of splines and bootstrapping to the
logistic model. J Clin Epidemiol 1997;
50(11): 1273–1279.
14. ASHP Therapeutic Guidelines on
Stress Ulcer Prophylaxis. ASHP Commission on Therapeutics and approved by the
ASHP Board of Directors on November
14, 1998. Am J Health Syst Pharm 1999;
56(4): 347–379.
15. Wilmer A, Tack J, Frans E et al. Duodeno­
gastroesophageal reflux and esophageal mucosal injury in mechanically ventilated patients. Gastroenterology 1999;
116(6): 1293–1299.
16. Nind G, Chen WH, Protheroe R et al. Mechanisms of gastroesophageal reflux in critically ill mechanically ventilated patients.
Gastroenterology 2005; 128(3): 600–606.
17. Ritz MA, Fraser R, Edwards N et al. Delayed gastric emptying in ventilated critically
ill patients: measurement by 13 ­C-octanoic
acid breath test. Crit Care Med 2001;
29(9): 1744–1749.
18. Tarling MM, Toner CC, Withington PS
et al. A model of gastric emptying using
paracetamol absorption in intensive
care patients. Intensive Care Med 1997;
23(3): 256–260.
19. Kao CH, ChangLai SP, Chieng PU et al.
Gastric emptying in head-injured patients.
Am J Gastroenterol 1998; 93(7): 1108–1112.
20. Nguyen NQ, Fraser RJ, Chapman
M et al. Proximal gastric response to small
intestinal nutrients is abnormal in mechanically ventilated critically ill patients. World
J Gastroenterol 2006; 12(27): 4383–4388.
44
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 39–44
21. McClave SA, Lukan JK, Stefater JA et al.
Poor validity of residual volumes as a marker for risk of aspiration in critically ill pa­
tients. Crit Care Med 2005; 33(2): 324–330.
22. Montejo JC, Minambres E, Bordeje L
et al. Gastric residual volume during enteral nutrition in ICU patients: the REGANE study. Intensive Care Med 2010;
36(8): 1386–1393.
23. Nguyen NQ, Chapman M, Fraser RJ
et al. Long-standing type II diabetes mellitus is not a risk factor for slow gastric emptying in critically ill patients. Intensive
Care Med 2006; 32(9): 1365–1370.
24. Fraser R, Horowitz M, Dent J. Hyperglycaemia stimulates pyloric motility in normal subjects. Gut 1991; 32(5): 475–478.
25. Cook D, Guyatt G, Marshall J et al.
A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring
mechanical ventilation. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1998;
338(12): 791–797.
26. Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P.
Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol 2007;
102(9): 2047–2056.
27. Wohlt PD, Hansen LA, Fish JT. Inappropriate continuation of stress ulcer prophylactic therapy after discharge. Ann Pharmacother 2007; 41(10): 1611–1616.
28. Jooste CA, Mustoe J, Collee G. Metoclopramide improves gastric motility in critically ill patients. Intensive Care Med 1999;
25(5): 464–468.
29. Deehan S, Dobb GJ. Metoclopramideinduced raised intracranial pressure after
head injury. J Neurosurg Anesthesiol 2002;
14(2): 157–160.
30. Marino LV, Kiratu EM, French S. To determine the effect of metoclopramide on
gastric emptying in severe head injuries:
a prospective, randomized, controlled clinical trial. Br J Neurosurg 2003; 17(1): 24–28.
31. Roberts DJ, Banh HL, Hall RI. Use of
novel prokinetic agents to facilitate return
of gastrointestinal motility in adult critically ill patients. Curr Opin Crit Care 2006;
12(4): 295–302.
32. Meissner W, Dohrn B, Reinhart K. Enteral naloxone reduces gastric tube reflux
and frequency of pneumonia in critical care
patients during opioid analgesia. Crit Care
Med 2003; 31(3): 776–780.
33. Nguyen NQ, Fraser RJ, Bryant LK et al.
The relationship between gastric emp­
tying, plasma cholecystokinin, and peptide
YY in critically ill patients. Crit Care 2007;
11(6): R132.
34. Shang E, Kahler G, Meier-Hellmann A et
al. Advantages of endoscopic therapy
of gastrojejunal dissociation in critical
care patients. Intensive Care Med 1999;
25(2): 162–165.
35. Chapman MJ, Nguyen NQ, Fraser RJ.
Gastrointestinal motility and prokinetics
in the critically ill. Curr Opin Crit Care 2007;
13(2): 187–194.
36. Foote JA, Kemmeter PR, Prichard PA
et al. A randomized trial of endoscopic and
fluoroscopic placement of postpyloric feeding tubes in critically ill pa­tients. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2004; 28(3): 154–157.
37. Young RJ, Chapman MJ, Fraser R et al.
A novel technique for post-pyloric feeding
tube placement in critically ill patients:
a pilot study. Anaesth Intensive Care 2005;
33(2): 229–234.
38. Mathus-Vliegen EM, Duflou A, Spanier
MB et al. Nasoenteral feeding tube placement by nurses using an electromagnetic
guidance system (with video). Gastrointest
Endosc 2010; 71(4): 728–736.
39. Pfab F, Winhard M, Nowak-Machen
M et al. Acupuncture in critically ill patients
improves delayed gastric emptying: a randomized controlled trial. Anesth Analg
2011; 112(1): 150–155.
40. Balihar K, Novak I, Krouzecky A et al. Feedings of critical care patients by endo­scopic
three-luminal tube--a retrospective analysis.
Cas Lek Cesk 2008; 147(10): 516–520.
Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs,
products, or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce
splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané
do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.
Doručeno/Submitted: 14. 1. 2013
Přijato/Accepted: 31. 1. 2013
MUDr. Karel Balihar
I. interní klinika, Oddělení
gastroenterologie a hepatologie
a Jednotka intenzivní péče,
LF UK a FN Plzeň
Alej Svobody 80, 304 60 Plzeň
[email protected]
Gastrointestinální onkologie: přehledová práce
FDG-PET/CT diagnostika
adenokarcinomu pankreatu
18
FDG-PET/CT diagnostics of pancreatic adenocarcinoma
18
P. Fencl
ONM-PET centrum, Nemocnice Na Homolce, Praha
Souhrn: 18FDG-PET/CT vyšetření se v současnosti provádí na scanerech s vysokým rozlišením, s diagnostickou spolehlivostí v průkazu karcinomu pankreatu mezi 90 a 95 %. Předností metody je celotělový charakter vyšetření, který díky citlivosti metabolické
informace umožní zobrazit spolehlivě vzdálená ložiska generalizace choroby. 18FDG-PET/CT vyšetření by proto mělo být součástí
předoperační rozvahy, kdy může i přes svou vyšší cenu vyprodukovat vyšší relativní úsporu vložených prostředků a zlepšit pooperační výsledky tím, že vyřadí z radikální léčby nemocné, u kterých je nemoc již v okamžiku diagnózy generalizovaná.
Klíčová slova: karcinom pankreatu – 18FDG-PET/CT
Summary: Nowadays, high-resolution scanners are used for 18FDG-PET/CT examination, reaching adiagnostic accuracy of 90% to
95%, to diagnose pancreatic cancer. The advantage of the method is the whole-body examination range, which enables reliable detection of remote bodies of disease generalisation thanks to the high sensitivity of metabolic information. Therefore, ­18­FDG-PET/CT
examination should be included in the pre-surgery consideration as it can lead to higher relative savings of funds despite its higher
price, as well as improve post-surgery outcomesby excluding from radical treatment those patients whose disease is generalised at
the time of the diagnose.
Key words: pancreatic cancer – 18FDG-PET/CT
FDG-PET/CT diagnostika se v České
republice provádí v pěti městech na
osmi scanerech, v roce 2011 bylo provedeno přes 23 000 vyšetření. Převažující
indikací jsou zhoubná onemocnění, přičemž tuto metodu nejvíce využívají kliničtí onkologové. To se zdá být logické,
ale není tomu tak úplně. 1­8FDG-PET/­CT
diagnostika má své místo i na začátku vyšetřovacího algoritmu, když se
hledá optimální léčebná strategie a nemocný je na klinickém lůžkovém oddělení nebo je vyšetřován ambulantně.
V tomto stadiu jsou nemocní s karcinomem pankreatu vyšetřováni jen málo.
Je tomu tak proto, že v okamžiku průkazu nemoci standardními vyšetřovacími postupy se zdá 18FDG-PET/CT diagnostika již jako nadbytečná, zdržující
a příliš drahá. Toto paradigma má kořeny v minulosti, i když není z hlediska
18
poskytovatelů zdravotní péče zcela
racio­nální. Cílem článku je informovat
o možnostech 18FDG-PET/CT diagnostiky v předoperační diagnostice adenokarcinomu pankreatu.
Diagnostika adenokarcinomu
pankreatu pomocí 18FDG
Karcinom pankreatu patří spolu s ostatními zhoubnými novotvary gastro­
intestinálního traktu mezi glukózo-avidní tumory, tedy nádory s vysokou konzumpcí glukózy i jejího analogu 18FDG (18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glu­
kózy). Po aplikaci 18FDG proto vzniká
dostatečný kontrast mezi akumulací
radiofarmaka v tumoru a na pozadí
umožňující takové ložisko hypermetabolizmu glukózy detekovat. Diagnostické obtíže při průkazu adenokarcinom pan­k reatu však zpočátku
působila horší rozlišovací schopnost
starších typů PET scanerů a nedostatek anatomické informace. Dnes,
když už je možné registrovat PET data
ve vysokém rozlišení, zhoršuje kvalitu
zobrazení u obézních pacientů anatomická poloha žlázy hluboko v retroperitoneu a subcentimetrová ložiska v iniciálních stadiích choroby,
která mají z kurativního hlediska největší význam, tak nemusí být vždy
zachycena.
Přes zvyšující se citlivost PET kamer
zůstávala spolehlivost diagnostiky
dlouho suboptimální, protože ab­
sen­ce anatomických informací v PET
obraze neumožnila zobrazená ložiska
hypermetabolizmu glukózy spolehlivě
lokalizovat do pankreatu. První zlepšení přinesla off-line fúze PET obrazu
s CT daty. Off-line fúze označuje pro-
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 45–48
45
FDG-PET/CT diagnostika adenokarcinomu pankreatu
18
ces, při kterém se softwarově sloučí
dvě na sobě časově i místně nezávisle
zhotovená vyšetření. Citlivost v průkazu karcinomu pankreatu se zvýšila, jak referovali Lemke et al [1], na
89,9 % při off-line fúzi obou obrazů,
zatímco izolované hodnocení CT vykázalo citlivost 76,6 % a PET vyšetření 84,4 %.
Zásadní pokrok v diagnostické spolehlivosti přinesla hybridní PET/CT zařízení, která umožňují v jednom přístroji v průběhu jednoho vyšetření
registrovat CT i PET data. K vysokému
rozlišení obrazu přispěla instalace modernějších PET detektorů, které v praxi
detekují nádorová ložiska od 0,5 cm,
a montáž víceřadých CT scanerů, které
registrují dostatek dat pro izotropické
zobrazení tkání. Casneuf et al [2] prokázali na moderních hybridních scanerech diagnostickou správnost průkazu karcinomu pankreatu 82,3 % při
hodnocení PET vyšetření, 88,2 % při
hodnocení CT vyšetření, zatímco hodnocení hybridního PET/CT obrazu přineslo spolehlivost 91,2 %. Při průkazu
lokoregionální recidivy byla diagnostická správnost 91,6 % a převýšila obě
samostatné komponenty. Obdobné výsledky byly zaznamenány nezávisle na
sobě na více pracovištích [3–5]. Kysučan et al [6] z olomouckého pracoviště
publikovali soubor 81 operovaných nemocných; v souboru byla v průkazu přítomnosti nádoru v pankreatu dosažena citlivost 92,2 % a přesnost 90,5 %.
Vysoká spolehlivost byla potvrzena
i v průkazu vzdálených metastáz s citlivostí 82,8 % a přesností 97,8 %, oproti
tomu byl průkaz uzlinového postižení
málo efektivní s citlivostí a správností
málo přesahujících 50 %. Výsledky vyšetření však vedly v 15,6 % k upuštění
od radikálního chirurgického řešení
se všemi zdravotními i ekonomickými
důsledky.
Více prací shodně konstatovalo, že
diagnostickou spolehlivost metody
zvýší použití nitrožilní jodové kontrastní látky pro CT část vyšetření.
Buchs et al [7] například nalezli spoleh-
46
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 45–48
Obr. 1. Axiální projekce hlavy pankreatu na CT vyšetření po podání kontrastní látky nitrožilně (vlevo), fúze téhož obrazu s 18FDG-PET vyšetřením
(vpravo). Karcinom hlavy pankreatu o průměru více než 2 cm, drobná metastáza v 6. segmentu pravého laloku jater. Rozsah choroby nelze na CT spolehlivě rozlišit.
Fig. 1. Axial projection of head of pancreas on CT scan after IV administration of
contrast agent (left), fusion of the same image with 18FDG-PET scan (right). Carcinoma of head of pancreas with the diameter of over 2 cm, small metastasis in the
sixth segment of the right hepatic lobe. The extent of the disease cannot be reliably
distinguished on CT scan.
livost průkazu karcinomu pan­kreatu
u PET/CT s podáním jodové kontrastní
látky 90,3 %, zatímco bez této aplikace klesla na 64 %; obdobný rozdíl
nalezli Kitajima et al [8] při průkazu recidivy karcinomu pankreatu po kurativní léčbě, spolehlivost CT diagnostiky
po podání kontrastní látky nitrožilně
byla 75,6 %, 18FDG-PET/CT vyšetření
bez podání kontrastní látky vykazovala
dia­gnostickou spolehlivost 86,7 %, po
podání kontrastní látky se spolehlivost
zvýšila na 93,3 %.
Diagnostická spolehlivost
18
FDG vyšetření karcinomu
pankreatu dle Evidence Based
Medicine (EBM)
Již v roce 2000 se touto otázkou zabývala konference pod vedením Reskeho [9]. Pro potřeby odlišení zánětu
pankreatu od karcinomu pankreatu
byla míra evidence 18FDG vyšetření
stanovena na stupni 1a (tj. klinické využití je prokázané) za předpokladu, že
je hladina CRP u nemocného v normálních hodnotách; konsenzuální rozhodnutí bylo podloženo studií na 304 nemocných [10], ve které byl nalezen
statisticky významný rozdíl (p = 0,01)
v diagnostické spolehlivosti mezi nemocnými se zvýšenou a nezvýšenou
hladinou CRP. Pro PET průkaz recidivy karcinomu pankreatu po kurativní
léčbě byla stanovena míra evidence na
stupni 1b EBM kritérií (tj. klinické užití
je pravděpodobné).
Za EBM měřítko diagnostické správnosti lze počítat i ochotu plátců léčebné péče hradit ten který konkrétní
diagnostický výkon z prostředků, které
plátce spravuje [11]. Názorným příkladem je úhrada 18FDG PET výkonů
z prostředků Medicare v USA: zatímco
v roce 1998 byla hrazena jen diagnostika solitárních plicních nodulů, od
roku 2003 byla úhrada rozšířena mimo
jiné indikace i na diagnostiku karcinomu pankreatu za předpokladu, že
je pracoviště vybaveno PET kamerou
s definovanými minimálními technickými i softwarovými parametry. Stejným rozhodnutím byla zrušena úhrada
výkonů zhotovených na koincidenčních kamerách [12]. Tento konsenzus
byl podložen analýzou nashromážděných poznatků o diagnostické spolehlivosti metody [13–16].
FDG-PET/CT diagnostika adenokarcinomu pankreatu
18
Porovnání 18FDG-PET/CT
diagnostiky adenokarcinomu
pankreatu s ostatními
diagnostickými možnostmi
Porovnání 18FDG-PET/CT vyšetření
vůči 18FDG-PET diagnostice a endoskopické ultrasonografii (EUS) provedl
například Tang et al [17] v metaanalýze zahrnující 51 originálních publikací referujících o 3 857 nemocných.
18
­ FDG-PET/­CT vyšetření se ukázalo
jako vysoce citlivá metoda (90,1 %),
převyšující ­18FDG-PET (88,4 %) i EUS
(81,2 %), zatímco přesnost byla v opačném pořadí, 93,2 % pro EUS, 83,1 % pro
18
FDG-PET a 80,1 % pro 18FDG-PET/CT.
Spolehlivost 18FDG-PET/CT vyšetření
převýšila EUS při rozlišení chronické
pankreatitidy a karcinomu pankreatu.
Schick et al [18] nalezli srovnatelnou
spolehlivost pro všechny použité metody, tedy 18FDG-PET/CT, EUS a ERCP
s tím, že nálezy 18FDG-PET/CT přinesly
dodatečné informace zprostředkované
celo­tělovým charakterem vyšetření.
Velký zájem byl věnován porovnání 18FDG-PET/CT diagnostice a zobrazení karcinomu pankreatu pomocí
magnetické rezonance (MRI). V práci
Kauhanena et al [19] byla nalezena
vyšší citlivost hybridního zobrazení
18
­ FDG-PET/­C T oproti konvenčním
metodám CT a MRI. Obdobný výsledek nalezla metaanlýza Wu et al [20]
porovnávající difuzně vážené časy
MRI (DWI) [21] a 18FDG-PET/CT. Analýza zahrnula 16 studií s 804 nemocnými a ukázala, že 18FDG-PET/CT je
v průkazu karcinomu pankreatu citlivější metodou než DWI (0,87 oproti
0,85), zatímco DWI vykazovala vyšší
správnost (0,91 oproti 0,83). Práce
Tanimoto et al [22] analyzovala spolehlivost 18FDG-PET/CT diagnostiky
a informaci o nádorové celularitě zprostředkované MRI zobrazením tkáně
tumoru. V průkazu karcinomu pankreatu nalezl shodnou spolehlivost tří
metod: stanovení absolutní výšky akumulace 18FDG v tkáni tumoru pomocí
SUV (Standardized Upake Value), stanovení relativní hodnoty SUV v po-
rovnání s referenční tkání a zobrazení
ADC (Apperent Diffuse Coeficient) [21]
na MRI; a to ve výši 0,855, 0,875 a 0,83,
respektive. Tyto tři postupy převýšily
MRI zobrazení T2W časem i pomocí
protonové hustoty (proton denzity).
Poměr cena-efekt
18
FDG-PET/CT diagnostiky
karcinomu pankreatu
FDG-PET/CT diagnostika patří mezi
drahé diagnostické výkony, a to jak pro
cenu hybridního přístroje, tak pro vysoké provozní náklady spojené s nákupem radiofarmaka. Předmětem zájmu
je proto nejen diagnostická efektivita metody, ale i její efektivita ekonomická [23]. Mírně zvýšená diagnostická spolehlivost v průkazu karcinomu
pankreatu v porovnání se standardními diagnostickými postupy vysoký
rozdíl v ceně jistě nevyváží. Předností
metody je ale celotělový charakter
18
­ FDG-PET/­CT vyšetření, který spolu
s vysokou citlivostí metabolické infor­
mace dokáže zobrazit vzdálená ložiska
generalizace choroby. Strobel et al [4]
nalezl mezi 50 nemocnými indikovanými k operaci 27 (54 %) osob s pokročilou chorobou vylučující radikální
výkon, 18FDG-PET/CT určila toto stadium s 96% citlivostí a 88% správností.
V práci Barber et al [24] změnila informace 18FDG-PET/CT diagnostiky léčebnou strategii v 41 %, když prokázala generalizaci choroby, a léčba byla
změněna z kurativní na paliativní. Podrobný ekonomický rozbor provedli
Heinrich et al [25]. V jejich práci bylo
pět z 59 nemocných (8,4 %) na základě 18FDG-PET/CT průkazu generalizace choroby vyloučeno z plánované resekce pankreatu. Při nákladech
na resekci pankreatu u těchto pěti nemocných 188 500 $ (USD) a ceně 59 vyšetření 18FDG-PET/CT ve výši 125 588 $
(včetně biopsie pod CT kontrolou) nemuselo být vydáno $ 62 912, což představuje úsporu 1 066 $ na jednoho neoperovaného nemocného. Při vyšším
počtu neoperovaných nemocných,
jak referují ostatní autoři [4,6,18], by
18
byla i relativní úspora vyšší. Studie sice
zcela neodráží poměry v našem zdravotnictví, ale dokládá, že informace
z 18FDG-PET/CT diagnostiky má ekonomicky nejvyšší přínos na počátku léčebné rozvahy před tím, než se zahájí
nákladná radikální léčba se všemi zdravotními i ekonomickými náklady a riziky (obr. 1). Stejně vysokou diagnostickou spolehlivost má 18FDG-PET/CT
diagnostika i v průkazu recidivy choroby po radikálním výkonu; v této indikaci se ovšem při pozitivním průkazu
recidivy nedá ekonomický či zdravotní prospěch očekávat, úsporu by ale
mohlo přinést upuštění od paliativní
chemoterapie na základě progrese
18
FDG-PET/CT nálezu.
Závěr
V roce 2008 definovali Delbeke a Martin [26] pro chirurgickou obec indikační
kritéria pro užití 18FDG-PET diagnostiky v průkazu adenokarcinomu pankreatu a v předoperačním stanovení
rozsahu choroby (staging). Doporučení bylo opřeno o zkušenosti nashromážděné do roku 2006, tedy v době,
kdy byla vyšetření prováděna převážně
na PET přístrojích s horším prostorovým rozlišením. Delbeke a Martin konstatovali, že je 18FDG diagnostika přínosná v případě, když je CT vyšetření
nediagnostické, nebo je výsledek bio­
psie nejednoznačný; když je třeba odlišit chronickou pankreatitidu, nebo
je třeba určit povahu cystické léze
v žláze. V předoperačním stagingu [27]
upozornili, že 18FDG diagnostika nedosahuje spolehlivost srovnatelnou se
standardními diagnostickými postupy
v určení cT stadia ani v určení cN stadia, ale vysoce převyšuje ostatní metody v určení cM stadia.
V současnosti se diagnostika provádí převážně na 18FDG-PET/CT scanerech s vysokým rozlišením a spolehlivost diagnostiky se zvýšila; přesto
však není třeba na závěrech publikovaných v roce 2008 nic měnit, jenom
jsme schopni informace o přítomnosti
či nepřítomnosti karcinomu pan­kreatu
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 45–48
47
FDG-PET/CT diagnostika adenokarcinomu pankreatu
18
a o rozsahu choroby získat s vyšší
věro­h odností. 18FDG-PET/CT vyšetření je u nás dostupné, a mělo by se
proto racionálně využívat. V diagnostice karcinomu pankreatu to znamená
indikovat tuto modalitu v předoperačním stagingu, kdy může vyšetření i přes svou cenu vyprodukovat
vyšší relativní úsporu vložených prostředků a zlepšit pooperační výsledky
tím, že vyřadí z léčby nemocné, u kterých je nemoc již v okamžiku diagnózy
generalizovaná.
Literatura
1. Lemke AJ, Niehues SM, Hosten N et al.
Retrospective digital image fusion of multi­
detector CT and 18F-FDG PET: clinical
value in pancreatic lesions – a prospective
study with 104 patients. J Nucl Med 2004;
45(8): 1279–1286.
2. Casneuf V, Delrue L, Kelles A et al. Is combined 18F-fluorodeoxyglucose-positron
emission tomography/computed tomography superior to positron emission tomography or computed tomography alone for
diagnosis, staging and restaging of pancreatic lesions? Acta Gastroenterol Belg 2007;
70(4): 331–338.
3. Buchs NC, Bühler L, Bucher P et al. Value
of contrast-enhanced 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in detection and presurgical assessment of pancreatic cancer:
a prospective study. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26(4): 657–662.
4. Strobel K, Heinrich S, Bhure U et al. Contrast-enhanced 18F-FDG PET/CT: 1-stopshop imaging for assessing the resectability of pancreatic cancer. J Nucl Med 2008;
49(9): 1408–1413.
5. Sahani DV, Shah ZK, Catalano OA et al.
Radiology of pancreatic adenocarcinoma:
Current status of paging. J Gastroenterol
Hepatol 2008; 23(1): 23–33.
6. Kysučan J, Loveček M, Klos D et al. Přínos PET/CT k předoperačnímu staging
karciniomu pankreatu. Rozhl Chir 2010;
89(7): 433–440.
7. Buchs NC, Bühler L, Bucher P et al. Value
of contrast-enhanced 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in detection and presurgical assessment of pancreatic cancer:
a prospective study. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26(4): 657–662.
8. Kitajima K, Murakami K, Yamasaki E
et al. Performance of integrated FDG-PET/
/contrast-enhanced CT in the diagnosis of
48
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 45–48
recurrent pancreatic cancer: comparison
with integrated FDG-PET/non-contrast-enhanced CT and enhanced CT. Mol Imaging Biol 2010; 12(4): 452–459.
9. Reske SN, Kotzerke J. FDG-PET for clinical use. Results of the 3rd German Interdisciplinary Consensus Conference,
“Onko-PET III”, 21 July and 19 September 2000. Eur J Nucl Med 2001;
28(11): 1707–1723.
10. Diederichs CG, Staib L, Glasbrenner B
et al. F-18 Fluorodeoxyglucose (FDG) and
C-Reactive Protein (CRP). Clin Positron
Imaging 1999; 2(3): 131–136.
11. Johnson GC. Assessment and approval of medical devices used in diagnostic
imaging in the United States. Isr J Med Sci
1986; 22(7–8): 505–518.
12. Bietendorf J. FDG PET reimbursement.
J Nucl Med Technol 2004; 32(1): 33–38.
13. Berberat P, Friess H, Kashiwagi M et al.
Diagnosis and staging of pancreatic cancer
by positron emission tomography. World J
Surg 1999; 23(9): 882–887.
14. Zimny M, Bares R, Fass J et al. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron
emission tomography in the differential
diagnosis pf pancreatic carcinoma: a report of 106 cases. Eur J Nucl Med 1997;
24(6): 678–682.
15. Delbeke D, Rose DM, Chapman WC
et al. Optimal interpretation of FDG PET
in the diagnosis, staging and mangement
of pancreatic carcinoma. J Nucl Med 1999;
40(11): 1784–1791.
16. Zimny M, Schlumpelick V. Fluorde­
oxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) in the differential diagnosis of pancreatic lesions. Chirurg 2001;
72(9): 989–994.
17. Tang S, Huang G, Liu J et al. Usefulness
of 18F-FDG PET, combined FDG-PET/CT
and EUS in diagnosing primary pancreatic
carcinoma: A meta-analysis. Eur J Radiol
2011; 78(1): 142–150.
18. Schick V, Franzius C, Beyna T et al. Dia­
gnostic impact of 18F-FDG PET-CT evaluating solid pancreatic lesions versusendosonography, endoscopic retrograde
cholangio-pancreatography with intraductalultrasonography and abdominal ultrasound. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008;
35(10): 1775–1785.
19. Kauhanen SP, Komar G, Seppänen MP
et al. A Prospective Diagnostic Accuracy
Study of 18F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/Computed
Tomo­graphy, Multidetector Row Computed Tomography, and Magnetic Resonance
Imaging in Primary Diagnosis and Staging of Pancreatic Cancer. Ann Surg 2009;
250(6): 957–963.
20. Wu LM, Hu JN, Hua J et al. Diagnostic value of diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DWI) compared to
FDG PET/CT for pancreatic malignancy:
a meta-analysis using a hierarchical regression model. J Gastroenterol Hepatol 2012;
27(6): 1027–1035.
21. http://en.wikipedia.org/wiki/Diffusion_MRI.
22. Tanimoto K, Yoshikawa K, Obata T
et al. Role of glucose metabolism and cellularity for tumor malignancy evaluation
using FDG-PET/CT and MRI. Nucl Med
Commun 2010; 31(6): 604–609.
23. Buck AK, Herrmann K, Stargardt T et al.
Economic evaluation of PET and ­PET/­CT
in oncology: evidence and methodologic approaches. J Nucl Med Technol 2010;
38(1): 6–17.
24. Barber TW, Kalff V, Cherk MH et al.
18F-FDG PET/CT influences management in patients with known or suspected pancreatic cancer. Intern Med J 2011;
41(11): 776–783.
25. Heinrich S, Goerres GW, Schäfer M et al.
Positron Emission Tomography/Computed Tomography Influences on the Management of Resectable Pancreatic Cancer
and Its Cost-Effectiveness. Ann Surg 2005;
242(2): 235–243.
26. Delbeke D, Martin WH. PET and ­PET/­CT
for pancreatic malignancies. Surg Oncol
Clin N Am 2010; 19(2): 235–254.
27. Sobin LH, Gospadorowicz MK, Wittekind C. TNM classification of malignant
tumours. Chichester: John Wiley & Sons
2009.
Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční
zájmy.
The author declares he has no potential
conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce
splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané
do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.
Doručeno/Submitted: 27. 10. 2012
Přijato/Accepted: 5. 12. 2012
MUDr. Pavel Fencl, CSc.
ONM-PET centrum
Nemocnice Na Homolce
Roentgenova 2, 150 30 Praha 5
[email protected]
Digestivní endoskopie: přehledová práce
Stenty v liečbe zhubných nádorov
kolorekta – prehľad a vlastné skúsenosti
Stents in treatment of colorectal cancer – summary
and personal experience
Ľ. Žitňan1, J. Májek1, B. Pekárek1, P. Makovník2
1
Národný onkologický ústav, Bratislava
Onkologický ústav sv. Alžbety, Bratislava
2
Súhrn: Rakovina hrubého čreva a konečníka je vo vyspelých krajinách na poprednom mieste v incidencii zhubných ochorení. Napriek zavedenému screeningu sa toto ochorenie stále často diagnostikuje v pokročilom štádiu. U časti týchto pacientov prichádza
do úvahy endoskopická liečba stentami. Existujú dve základné indikácie: použitie stentu ako most k radikálnej chirurgickej liečbe
a paliatívne indikácie. Použitie stentov v indikácii „most k chirurgii“ je po počiatočnom nadšení spochybnené. Stenty v paliácii
malígnych stenóz v oblasti hrubého čreva sa už dlhšie používajú a ich miesto pri správnej indikácii potvrdili viaceré štúdie. Z našich
skúseností môžeme povedať, že stenty sú vhodnou a účinnou liečbou pri akceptovateľnom riziku komplikácií v paliatívnom manažmente pacientov s pokročilým ochorením. Ide najmä o pacientov s prejavmi obštrukcie, ktorí vzhľadom na celkový stav a zlú
prognózu dožitia nie sú vhodnými kandidátmi na paliatívny chirurgický výkon.
Klúčové slová: kolorektálny karcinóm – stenty – paliatívny manažment
Summary: Colorectal cancer is one of the diseases with the highest incidence in developed countries. This disease is still only
widely diagnosed in an advanced stage, despite the introduction of screening. In some of these patients, endoscopic treatment
using stents may be applicable. There are two basic indications: using stents as a bridge to radical surgical treatment; and palliative
indications. Using stents as a bridge to surgery is now questionable, after initial enthusiasm surrounding the procedure. Stents
have been used for a long time in palliation of malignant stenoses in the colon, and their application as a response to a correct
indication has been validated by several studies. Our experience shows that stents represent suitable and effective treatment with
acceptable risk of complications within the palliative management of patients with advanced disease. Particularly, these include
patients with obstruction symptoms who are not good candidates for palliative surgery due to their general condition and poor
survival prognosis.
Key words: colorectal neoplasms – stents – palliative care
Éra zavádzania stentov do hrubého
čreva začala v roku 1991, keď Dohmoto
prvý raz zaviedol samorozťažný metalický stent (SEMS) do rekta. Prvú generáciu stentov predstavovali stenty používané na prekonanie malígnej stenózy
v pažeráku. Tieto stenty boli rigidné
a nedali sa dobre zaviesť cez prudké
ohyby lúmenu, aké sú v kolone bežné
počínajúc rektosigmou. Použitie stentov v dolnom GIT bolo spočiatku zriedkavé a publikované skúsenosti sa týkali
malého počtu pacientov. Neskôr boli vy-
vinuté špeciálne stenty s vysokou ohybnosťou. Zmenila sa i dľžka zavádzacieho
systému, ktorá umožnila naložiť stent aj
v proximálnejších častiach kolonu. Spočiatku sa stenty implantovali pacientom, ktorí odmietali operáciu, alebo pacientom s pokročilou metastatickou
chorobou bez šance na zlepšenie v porovnaní s vysokým operačným rizikom.
Až neskôr sa pridala indikácia nazývaná
ako „most k chirurgii“.
Aj napriek celosvetovo prebiehajúcim screeningovým programom na pre-
venciu kolorektálneho karcinómu stále
značná časť pacientov (10–15 %) [1]
má v čase stanovenia diagnózy prejavy
akútnej obštrukcie hrubého čreva. Až
30 % pacientov je v čase stanovenia
dia­gnózy zachytených v pokročilom
štádiu, kde sa stáva chirurgický zákrok
už len fakultatívnou súčasťou komplexnej paliatívnej liečby [2]. Nie je
prekvapivé, že ide o pacientov v zlom
stave. Emergentný operačný výkon
u týchto pacien­tov býva zaťažený vyšším stupňom morbidity a mortality,
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 49–53
49
Stenty v liečbe zhubných nádorov kolorekta – prehľad a vlastné skúsenosti
často spojený s nutnosťou vyšitia stómie, prípadne dvojdobej operácie. Riešenie tejto situácie sa hľadalo v indikácii „most k chirurgii“. Primárne sa
neodkladne riešila stenóza zavedením
stentu. Vznikol tak „priestor“ k stabilizácii pacienta a adekvátnej predoperačnej laváži hrubého čreva. Výsledky
viacerých štúdií však nepotvrdili jedno­
značný prínos takéhoto postupu. V závere multicentrickej randomizovanej
štúdie z Francúzska sa uvádza, že zavedenie stentu nie je bezpečnejšou
ani účinnejšou liečbou v stavoch akútnej črevnej obštrukcie ako chirurgický
výkon [3]. V prípade, že sa stent zavedie a dôjde ku komplikácii, napr. perforácii, sú výsledky následnej operácie
horšie, ako keby boli urgentne operovaní [6]. Rovnako negatívne výsledky
k zavádzaniu stentov v indikácii nazývanej most k chirurgii vyplynuli aj v randomizovanej štúdii van Hoofta et al publikovanej v roku 2011 [4].
Opačné výsledky sú v prípadoch, ak
sa stent zavádza u pacientov v IV. štádiu ochorenia v tých situáciách, kedy
operačné riešenie nie je možné. Môže
ísť o neresekabilné pokročilé ochorenie alebo operačný výkon nie je možný
kvôli pridruženým ochoreniam. Tu má
zavedenie stentu oproti chirurgii via­
cero výhod. Nie je potrebná kolostómia, ktorá negatívne zasahuje do kvality života pacienta s inkurabilným
ochorením a krátkym predpokladaným
dožitím. Ďalej ide o pomerne rýchlu
úľavu od ťažkostí, nutnosť len krátkodobej hospitalizácie. Výkon môže prebiehať v analgosedácii a bez potreby
laparotómie. V dnešnej dobe nemalým
prínosom je aj finančná stránka. Zavedenie SEMS sa tak za ostatné roky
stalo akceptovateľnou metódou liečby
malígnej stenózy u pacientov s pokročilým metastatickým ochorením.
Súbor pacientov a metódy
Naše oddelenie poskytuje onkologickým, ale aj neonkologickým pacientom komplexnú endoskopicko-­
-gastroenterologickú starostlivosť. Prvý
50
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 49–53
samorozťažný metalický stent do hrubého čreva sme zaviedli v roku 2010.
Následne až do 4. 6. 2012 sme zaviedli
spolu päť SEMS. Použité boli nepovlečené stenty „SX-ELLA Stent Kolorektálny – ENTERELLA“. Ide o samorozťažné nitinolové stenty, ktoré sú
uložené v „pull“ zavádzači. Všetky boli
implantované pacientom s pokročilým
metastatickým ochorením, ktorí mali
prejavy obštrukcie hrubého čreva a boli
u nich vyčerpané iné možnosti liečby.
Stenty sme zaviedli trom mužom
a dvom ženám. Priemerný vek bol
72,2 rokov, pričom najmladší mal
46 a najstarší 93 rokov. Dvom pa­
cientom bol stent zavedený do oblasti
sigmy, po jednom do stenóz uložených
v konečníku, zostupnej časti hrubého
čreva a lienálnej flexury. V štyroch prípadoch išlo už o liečených pacientov
v predchádzajúcom období. Z toho
dvaja sa pôvodne podrobili primárnym paliatívnym resekčným výkonom,
pričom stent sme zaviedli do stenóz
v dôsledku recidívy v mieste anastomózy. Tretiemu pacientovi bol stent
zavedený do metachrónneho nálezu
v čase, keď už bola z pohľadu internistu
možná ďalšia operácia len z vitálnej indikácie. Jednej predliečenej pacientke
bol stent zavedený do stenotizujúceho
nádoru po ukončenej paliatívnej externej rádioterapii. Všetky výkony sme
uskutočnili elektívne po predchádzajúcej príprave hrubého čreva makro­
golovým preparátom.
Stenty sme zavádzali na röntgenologickom pracovisku kombinovaným
spôsobom za použitia kolonoskopu
a flouroskopickej kontroly. Každého
výkonu sa zúčastnili dvaja lekári a dve
asistujúce sestry. Po endoskopickej vizualizácii stenózy sa nám v štyroch
prípadoch podarilo stenózou prejsť
kolonoskopom a v jednom prípade
bola stenóza tak tesná, že to nebolo
možné. Za pomoci röntgen-kontrastných hemoklipov sme si pred zavedením stentu označili oba konce stenózy.
V jednom prípade sme dľžku stenózy
určili po irigografickom vyšetrení,
pri ktorom bola použitá jódová kontrastná látka. Stenty boli následne zavádzané po vodiči, ktorý sme zaviedli
cez pracovný kanál kolonoskopu. Pod
fluoroskopickou kontrolou sme sledovali postup zavádzacieho mechanizmu
k stenóze, umiestnenie a uvoľnenie
stentu v správnej polohe. V jednom prípade sa nám týmto spôsobom nedarilo
zaviesť stent pre ostré angulácie pred
stenózou, ktorá bola v oblasti lienálnej flexury. Pravdepodobne boli spôsobené prerastaním nádoru do okolia
a fixáciou tumorózne zmenenej kľučky
hrubého čreva. Preto sme opätovne
zaviedli kolonoskop a kliešťami sme
uchopili zavádzač. Týmto spôsobom sa
nám podarilo nakoniec stent umiestniť
a následne uvoľniť v mieste stenózy. Vo
všetkých prípadoch sme stenty naložili
v správnej pozícii na prvý pokus, bez
potreby repozície. Priechodnosť stentu
sme po výkone kontrolovali irigograficky ihneď po výkonoch, pričom sme
znovu použili vodnú jódovú kontrastnú
látku. Stenty sme zavádzali pacientom v sedácii. Použili sme midazolam
v dávke cca 1 mg na 10 kg hmotnosti.
Pacienti boli počas výkonu monitorovaní za použitia pulzného oxymetra.
U žiadneho nebolo nutné podávanie
analgetík po aplikácii stentu.
Výsledky
Stenty sme zaviedli úspešne všetkým pacientom (technická úspešnosť
100 %). Deň po výkone sme kontrolovali polohu stentu natívnou snímkou
brucha. U všetkých pacientov došlo
k regresii hladiniek. Bezprostredne po
výkonoch nedošlo k žiadnym komplikáciám. Nezaznamenali sme žiadnu
perforáciu, krvácanie ani žiadnu inú
komplikáciu, ktorá by vyžadovala následnú endoskopickú či chirurgickú intervenciu. U jedného pacienta došlo na
tretí deň po inzercii stentu k infarktu
myokardu. Išlo o 90-ročného pacienta
s karcinómom lienálnej flexúry. Mal ischemickú chorobu srdca a implantovaný kardiostimulátor pre AV blokádu
II. stupňa. K implantácii stentu sme
Stenty v liečbe zhubných nádorov kolorekta – prehľad a vlastné skúsenosti
Tab. 1. Prehľad dostupných stentov [9].
Tab. 1. Overview of available stents [9].
Výrobca/model
Materiál
Priemer stentu
(mm)
Dľžka stentu
(mm)
Poznámka
CS Ella
SX-ELLA Stent
Kolorektální – ENTERELLA
nitinol
22, 25, 30
75, 82, 90, 113,
112, 123, 135, 136
nezavádza sa cez pracovný
kanál endoskopu
Boston Scientific
WallFlex® Colonic Stent
nitinol
22 a 25 telo
30 konce stentu
60, 90, 120
10Fr najväčší priemer zavádzacieho
systému – zavádza sa cez pracovný
kanál endoskopu
Ultraflex™
Precision Colonic
Stent System
nitinol
25 telo
30 proximálny
koniec
57, 87, 117
nezavádza sa cez pracovný kanál
endoskopu
elgiloy (kobalt-chróm-nikel)
20, 22
60, 90
10Fr najväčší priemer zavádzacieho
systému – zavádza sa cez pracovný
kanál endoskopu
nitinol
25 telo
30 konce stentu
60, 80, 100
zavádza sa cez pracovný kanál endoskopu
WALLSTENT®
Colonic & Duodenal
Endoprosthesis
Cook endoscopy
Evolution Colonic stent
Tab. 2. Komplikácie po zavedení stentu v súbore Lopera et al [9].
Tab. 2. Complications after stent application in the group of patients studied
by Lopera et al [9].
Nezávažné
komplikácie
krvácanie
Incidencia, %
Závažné komplikácie
Incidenica
(stredná), %
8–12
migrácia
nepovlečené stenty
povlečené stenty
8–36 (10)
8–50
bolesť
5
perforácia
2–10 (4)
tenezmy
5
reobštrukcia
prerastanie tumoru
vrastanie tumoru
3–62 (7)
inkontinencia
11
komplikácie vedúce k smrti
pacienta
0–15 (0,5)
sa rozhodli pre vysokú rizikovosť pacienta k operácii. Na ôsmy deň exitoval v dôsledku komplikácií po infarkte
myokardu.
Pacienti, ktorým sme zaviedli stenty,
boli hospitalizovaní na chirurgickom,
onkologickom a jedna pacientka na rádioterapeutickom oddelení. Bezprostredne po ukončení výkonov sa vrátili
späť na oddelenia, kde boli ďalej sledovaní. Dľžka hospitalizácie u našich
pacientov bola 2, 5, 8 (+), 9 a 11 dní.
Všetci pacienti okrem jedného, ktorý
exitoval, boli prepustení do ambulantnej starostlivosti onkológa. Pacienti
exitovali 8, 16, 87, 102 a 208 dní po zavedení stentu. Traja pacienti exitovali
na komplikácie základného ochorenia.
U jedného pacienta, ktorý nebol sledovaný na našom ústave, sa nám nepodarilo okrem dňa úmrtia získať ďalšie
informácie, posledný zomrel na infarkt
myokardu.
Diskusia
V súčasnosti sú k dispozícii stenty od
rôznych výrobcov (tab. 1). Prevažne
sú vyrobené z nitinolu a bývajú nepovlečené. Je to dané vysokým stupňom migrácie povlečených stentov.
Priemer zavádzacieho systému niektorých stentov umožňuje ich zavedenie cez pracovný kanál endoskopu. Konečný priemer stentu po inzercii býva
20–30 mm, hoci ideálny priemer je
neznámy.
SEMS možno zaviesť pod fluoro­
skopickou kontrolou alebo kombinovaným spôsobom za endoskopickej
asistencie. V porovnaní s pažerákom
býva zavedenie SEMS v hrubom čreve
­omnoho náročnejšie. Je to podmienené samotnou anatómiou hrubého
čreva a skutočnosťou, že mnoho nádorov býva uložených v ohyboch. Pri zavádzaní SEMS v rekte je vhodné dodržať minimálne 2cm odstup medzi
distálnym okrajom stentu a análnym
kanálom. Predíde sa tým nepríjemným
tenezmom a prípadnej inkontinencii.
V súčasnosti je k dispozícii niekoľko prác z viacerých endoskopických centier popisujúcich úspešné riešenie malígnej stenózy u pacientov
s nonresekabilným ochorením. V analýze retrospektívnych štúdií publikovaných pred rokom 2003 sa dosahuje kumulatívna technická a klinická
úspešnosť na úrovni 93 % a 89 % pacientov [5]. Svoje skúsenosti publikoval aj Baron et al z Mayo Clinic v roku
2010. Zaviedli 168 stentov, pričom
úspešnú paliáciu do­siahli u 96 % pa­
cientov po aplikácii jedného stentu.
Medián udržania priechodnosti stentu
udávajú 145 dní [6]. Zaujímavé sú porovnania chirurgického a endoskopic-
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 49–53
51
Stenty v liečbe zhubných nádorov kolorekta – prehľad a vlastné skúsenosti
kého riešenia malígnej stenózy v palia­
tívnej intencii. Randomizovaná štúdia
z Nizo­zemska musela byť predčasne
ukončená pre vysoký počet perforácií
po zavedení SEMS. Významnou limitáciou tejto štúdie bola skutočnosť, že
do nej boli zaradení len pacienti s hroziacou ľavo­strannou obštrukciou [7].
V ďalšej, retro­spektívnej porovnávacej
štúdii Faragher et al popisujú rovnakú
dľžku prežívania v oboch skupinách.
Významným benefitom v skupine pacientov po zavedení SEMS je kratšia
dľžka hospitalizácie (4 vs 13,5 dní). Ďalším prínosom v porovnaní s chirurgickým výkonom je významne nižšie riziko potreby stómie. U operovaných
bývajú aj častejšie pooperačné komplikácie: pneumónia a infekcia v rane [8].
Komplikácie súvisiace so zavedením
SEMS sa rozdeľujú na včasné (< 30 dní)
a neskoré (> 30 dní). Ďalej ich je vhodné
deliť na nezávažné a závažné (tab. 2).
Nezávažné komplikácie nevyžadujú
následnú intervenciu. Závažné vyžadujú rádiologickú, endoskopickú, chirurgickú intervenciu, prípadne hospitalizáciu. Najvážnejšou komplikáciou je
smrť pacienta, ktorá je našťastie zriedkavá [9]. Faktory, ktoré zvyšujú riziko
komplikácií, sú via­ceré. Patria k nim
aj skúsenosti endo­skopistu. Excesívna
manipulácia pri zavádzaní stentu môže
viesť k perforácii. Ide najmä o nešetrné
a opakované pokusy zaviesť vodič alebo
stent, cez stenózu. Taktiež nepresné
umiestnenie stentu vedie k skorej migrácii, prípadne neskôr k tumoróznemu
prerastaniu na koncoch stentu a jeho
znefunkčneniu. Dôležitým faktorom je
aj výber vhodného stentu. Niektoré bývajú príliš rigídne, aby sa mohli prispôsobiť prirodzeným ohybom hrubého
čreva. V štúdii Smalla a Barona uvádzajú, že použitie Wallstent od Boston
Scientific bolo spojené s technickými
problémami ako nedostatočná postprocedurálna expanzia a nesprávna
poloha stentu v stenóze. Taktiež pri
použití Ultraflex stentu popisujú vyššiu incidenciu výskytu veľkých komplikácií, ako je perforácia, oklúzia stentu
52
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 49–53
a jeho migrácia. Niektoré komplikácie
môžu byť vysvetlené malým kalibrom
tela stentu (22 mm) [10]. Potiahnuté
stenty, ktoré sa začali používať s úmyslom znížiť riziko vrastania tumoru cez
sieť stentu, majú vyššiu incidenciu migrácie [11]. Rozhodujúcim faktorom,
ktorý zvyšuje neúspech endoskopickej liečby, je aj charakter stenózy. Tie,
ktoré vznikajú na podklade extraluminálneho útlaku hrubého čreva, sú
spojené s nižším úspechom, vyšším
počtom komplikácií a nutnosťou definitívneho chirurgického riešenia [5].
Dlhé stenózy (> 10 cm) majú taktiež horšie výsledky ako kratšie [12].
Pravdepodobne to bude podmienené
skutočnosťou, že takto dlhé stenózy
často zasahujú do prirodzených ohybov hrubého čreva. Predpokladať sa
dá aj to, že čím je stenóza závažnejšia, resp. užšia, tým sú výsledky liečby
horšie (rovnako ako v iných lokalitách
zažívacieho traktu). Najčastejšou závažnou komplikáciou býva migrácia
stentu. Pri nepovlečených stentoch
sa udáva 3–12 %. U povlečených sa
udával vysoký stupeň migrácie až na
úrovni 30–50 % [5]. K migrácii mnohokrát dochádza včasne po inzercii stentu
pri jeho nesprávnom uložení. Odporúča sa aplikovať stent minimálne 2 cm
nad okraj aj pod oba okraje stenózy do
zdravého čreva a centrovať ho do najužšieho miesta. Migrácia sa častejšie
pozoruje po chemoterapii a po aplikácii laseru pred naložením stentu [5].
Klinicky sa prejavuje prí­znakmi rekurentnej obštrukcie hrubého čreva, ale
po chemo­terapii a regresii tumoru
môže byť priebeh aj asymptomatický.
Najzávažnejšou komplikáciou je perforácia, ktorá nezriedka končí fatálne.
K perforácii obvykle dochádza v priebehu prvých troch dní po inzercii. Incidencia sa pohybuje v rozmedzí 5–16 %.
Najrizikovejšia je rektosigmo­i dálna
oblasť. Ostatnou závažnou komplikáciou je reobštrukcia. Môže k nej dôjsť
na podklade malígneho prerastania
tumoru cez sieť stentu. V dostupnej literatúre sú popísané aj prípady frag-
Obr. 1. Kolorektálny stent – Enterella
(Ella-CS).
Fig. 1. Colorectal stent – Enterella
(Ella-CS).
Obr. 2. Endoskopický obraz rozvinutého stentu.
Fig. 2. Endoscopic image of developed
stent.
mentácie stentu [9]. Ak dôjde k reobštrukcii malígnym tkanivom, postup je
rovnaký ako pri riešení podobnej komplikácie napríklad v pažeráku. K obnoveniu priechodnosti stentu sa teda
dá použiť laser, APC alebo sa zavedie stent do stentu. Endoskopicky nezvládnuteľné stavy vyžadujú chirurgickú intervenciu.
Najčastejšou nezávažnou komplikáciou býva krvácanie. Môže k nemu dôjsť
tlakom stentu na krehké nádorové tkanivo včasne po inzercii stentu. Zväčša
ide o stav, ktorý sa zvládne konzervatívne. Chirurgická intervencia je skôr
výnimkou. K výraznejšiemu krvácaniu
dochádza pri traumatizácii steny hrubého čreva koncami stentu. V týchto
situáciách býva nezriedka nevyhnutné
chirurgické riešenie. Bolesť po aplikácii stentu je prevažne prechodná, ktorá
Stenty v liečbe zhubných nádorov kolorekta – prehľad a vlastné skúsenosti
reaguje na podanie analgetík. Pretrvávajúca bolesť, resp. nereagujúca na
medikáciu, môže svedčať na prítomnosť závažnej komplikácie, akou je
perforácia. Aplikácia stentu blízko anorektálneho prechodu môže mať za následok tenezmy, prípadne rôzne senzácie z cudzieho predmetu v konečníku.
Pri nesprávnom diétnom režime môže
dôjsť k obštrukcii stentu bolusom stolice. Niektoré prípady vyžadujú urgentnú endoskopickú intervenciu. Pri
čiastočnej obštrukcii sa vystačí s lavážou hrubého čreva so salinickým preháňadlom. Vhodné je takýmto stavom
predchádzať odporučením bezzvyškovej stravy a užívaním laxatív na báze
laktulózy. K ďalším nezávažným komplikáciám sa radí bakteriémia spojená
s horúčkami. Z tohto dôvodu niektorí
autori odporúčajú podanie širokospektrálnych antibiotík v periprocedurálnom období [13].
V súbore našich pacientov sme zaznamenali jednu včasnú závažnú komplikáciu, ktorá viedla k úmrtiu (infarkt
myokardu). Inak neboli zaznamenané
žiadne komplikácie. Stent bol však zavedený len malému počtu pacientov,
čo ovplyvňuje uvedené výsledky.
Vychádzajúc z dát retrospektívnych
štúdií možno povedať, že riešenie malígnej obštrukcie hrubého čreva zavedením SEMS s paliatívnym úmyslom
je bezpečnou a efektívnou liečebnou
metódou. Zavedenie stentu do oblasti
pravého kolon má porovnateľnú úspešnosť ako zavedenie do ľavého. Pri výbere spôsobu liečby, stent vs chirurgia, treba brať do úvahy skúsenosti
endoskopického pracoviska, krvácanie z tumoru (nedá sa riešiť zavedením
stentu), prípadne zvažovanú onkologickú liečbu (chemoterapia zvyšuje riziko perforácie a migrácie) [14].
Záver
V ostatnom čase sa implantácia stentu
do malígnej stenózy v hrubom čreve
u pacientov s pokročilým ochorením
stáva štandardným spôsobom liečby.
Pri akceptovateľnom množstve kom-
plikácií má oproti chirurgickému riešeniu niektoré výhody. V popredí je najmä
rýchla úprava, resp. úľava ťažkostí pacienta. Ďalej ide o možnosť krátkodobej hospitalizácie. Tieto dva faktory sú
pre pacientov vo veľakrát zlom celkovom stave s krátkodobou expektáciou
života rozhodujúce. Z pohľadu ekonomiky je zavedenie stentu v paliatívnej
indikácii lacnejšie oproti chirurgickému
výkonu. Binkert udáva 20–30 % redukciu nákladov, ak sa použije stent [15].
Aj keď ekonomický aspekt je v dnešnej
dobe významným faktorom pri výbere
spôsobu liečby, nemal by byť tým rozhodujúcim. Tým by mala byť správna
indikácia a skúsenosti endoskopického pracoviska, pričom by sa mala rešpektovať predpokladaná dľžka dožitia
a v neposlednom rade postoj pacienta.
Literatúra
1. Cheynel N, Cortet M, Lepage C et al.
Trends in frequency and management of
obstructing colorectal cancers in a well-defined population. Dis Colon Rectum 2007;
50(10): 1568–1575.
2. Šálek T, Hlavatá Z. Systémová terapia karcinómu konečníka a hrubého čreva. In Bolješíková E, Májek J, Makovník P et al. Gastrointestinálna onkológia. Infoma 2008: 136–142.
3. Pirlet IA, Slim K, Kwiatkowski F et al.
Emergency preoperative stenting versus
surgery for acute left-sided malignant colonic obstruction: a multicenter randomized controlled trial. Surg Endosc 2011;
25(6): 1814–1821.
4. van Hooft JE, Bemelman WA, Oldenburg B et al. Colonic stenting versus emergency surgery for acute left sided malignantcolonic obstruction: a multicentre randomized
trial. Lancet Oncol 2011; 12(4): 344–352.
5. Sebastain S, Johnston S, Georghegan T
et al. Pooled analysis of the efficacy and safety of self-expanding metal stenting in malignant colorectal obstruction. Am J Gastroenterol 2004; 99(10): 2051–2057.
6. Baron TH. Colonic Stenting: a palliative
measure only or a bridge to surgery? Endo­
scopy 2010; 42(2): 163–168.
7. van Hooft JE, Fockens P, Marinelli AW
et al. Early closure of multicenter randomized clinical trial of endoscopic stenting versus surgery for stage IV left-sided colorectal
cancer. Endoscopy 2008; 40(3): 184–191.
8. Faragher IG, Chaitowitz IM, Stupart DA.
Long term results of palliative stenting or
surgery for incurable obstructing colon cancer. Colorectal Dis 2008; 10(7): 668–672.
9. Lopera JE, De Gregario MA. Flouroscopic management of complication after Colorectal Stent placement. Gut Liver 2010;
4 (Suppl 1): S9–18.
10. Small AJ, Baron TH. Comparison of
Wallstent and Ultraflex Stents for palliation
of malignant left-sided colon obstruction:
a retrospective, case-matched analysis.
Gastrointest Endosc 2008; 67(3): 478–488.
11. Lee KM, Shin SJ, Hwang JC et al. Comparison Of uncovered stent with covered
stent for treatment of malignant colorectal
obstruction. Gastrointest Endosc 2007;
66(5): 931–936.
12. Jung MK, Park SY, Jeon SW et. al. Factors associated with the long term outcome of a self-expandable colon stent
used for palliation of malignant large
bowel obstruction. Surg Endosc 2010;
24(3): 525–530.
13. Small AJ, Coelho-Prabhu N, Baron TH.
Endoscopic placement of selfexpandable
metal stents for malignant colonic obstruction:long-term outcomes and complication factors. Gastrointest Endosc 2010;
71(3): 560–572.
14. Cennamo V, Fuccio L, Mutri V et al. Does
stent placement for advanced colon cancer
increse the risk of perforation during bevacizumab based therapy? Clin Gastroenterol
Hepatol 2009; 7(11): 1174–1176.
15. Binkert CA, Ledermann H, Jost R et al.
Acute colonic obstruction: clinical aspects
and cost-effektivenessof preoperative and
palliative treatment with self-expanding
metallic stents – a prelimenary report. Radiology 1998; 206(1): 199–204.
Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs,
products, or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce
splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané
do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.
Doručeno/Submitted: 9. 10. 2012
Přijato/Accepted: 5. 1. 2013
MUDr. Ľuboš Žitňan
Endoskopické poliklinické oddelenie
Gastroenterologická ambulancia
Národný onkologický ústav
Klenová 1833 10 Bratislava
[email protected]
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 49–53
53
Digestivní endoskopie: kazuistika
Metastáza maligního melanomu v bulbu
duodena jako vzácná příčina obstrukce
výtokového traktu žaludku
Duodenal metastasis of malignant melanoma
as a rare cause of gastric outlet obstruction
L. Straka
Interní oddělení Uherskohradišťské nemocnice a. s.
Souhrn: Maligní nádory tenkého střeva představují vzácná onemocnění, přičemž sekundární tumory jsou častější než primární
malignity a nejčastějším sekundárním nádorem tenkého střeva je maligní melanom. Uvádíme případ 58letého pacienta s generalizovaným maligním melanomem, který pro opakované zvracení podstoupil horní endoskopii s nálezem metastázy maligního
melanomu v bulbu duodena způsobujícího parciální obstrukci výtokového traktu žaludku. Pacient zemřel na generalizaci nádoru.
Sekcí pak bylo prokázáno multimetastatické postižení tenkého střeva. V diskuzi uvádíme přehled problematiky metastáz maligního melanomu do tenkého střeva.
Klíčová slova: duodenum – maligní melanom – metastáza – tenké střevo
Summary: Malignancies of the small intestine are quite rare, whereas secondary tumours are more common. Malignant melanoma
represents the most frequent secondary tumour in this location. We describe the case of a 58-year-old male with generalized malignant melanoma. Because of repeated vomiting he underwent upper endoscopy where a partial gastric outlet obstruction, due
to a single metastasis of malignant melanoma in the first portion of duodenum, was found. The patient subsequently died from
progression of the malignant disease. Autopsy confirmed multi-metastatic involvement of the small intestine. We discuss this issue
thoroughly.
Key words: duodenum – melanoma – metastasis – small intestine
Ačkoli tvoří tenké střevo 75 % délky
a 90 % povrchu trávicí trubice, jsou nádory tenkého střeva poměrně vzácné
a představují pouze 1–6 % ze všech malignit gastrointestinálního traktu (GIT).
Duodenum sice činí pouhé 4 % tenkého
střeva, ale ve srovnání s ostatními etážemi je zde disproporcionálně soustředěno 30–50 % nádorů. Bezmála 60 %
všech malignit duodena tvoří nádory ampulární oblasti, které většina autorů mezi
nádory tenkého střeva vůbec neřadí. Nejčastějším nonampulárním primárním nádorem duodena je adenom, nejčastějším
primárním maligním nádorem duodena
je adenokarcinom [1,2]. Sekundární ná-
54
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 54–57
dory duodena jsou asi 2,5× častější než
nádory primární [3]. V gastrointestinálním traktu je pak nejčastější sekundární
malignitou maligní melanom [4].
Kazuistika
58letý pacient s generalizovaným maligním melanomem neznámé primární
lokalizace byl v květnu 2012 přijat na
neurologické oddělení pro zvracení, bolesti hlavy a poruchy zraku. Symp­tomy
pacienta byly považovány za projevy intrakraniální hypertenze při metastatickém postižení mozku, jednalo se o rehospitalizaci pro recidivující potíže při
progresi onemocnění.
Maligní melanom se u pacienta poprvé manifestoval v dubnu 2011 metastatickým postižením lymfatických
uzlin v pravé inguině, byla provedena
ilioinguinální disekce a podána adjuvantní terapie interferonem alfa.
V srpnu 2011 byla zjištěna osteolytická metastáza do kalvy parietálně
vlevo, penetrující intrakraniálně. Byla
provedena subtotální extirpace, biopticky verifikována metastáza maligního melanomu a následně ozářena
kalva 30 Gy. Pro nález mnohočetných
metastáz mozku na magnetické rezonanci (MRI) pak bylo dokončeno ozáření celého neurokrania. V dubnu 2012
Metastáza maligního melanomu v bulbu duodena jako vzácná příčina obstrukce výtokového traktu žaludku
Obr. 1. Metastáza maligního melanomu v bulbu duodena, tzv. bull eye appearance.
Fig. 1. Metastasis of malignant melanoma in the duodenal bulb – bull's eye appearance.
došlo k rozvoji chabé paraplegie dolních končetin a močové inkontinence,
dle MRI byly nalezeny metastázy v oblasti cauda equina a došlo k progresi
metastáz mozku s perifokálním mozkovým edémem. Pacient byl proto jednorázově ozářen dávkou 4 Gy na oblast
kaudy a byla podávána antiedematózní
léčba. Další terapie s kurativním záměrem poté již nebyla indikována.
Základní laboratorní screening při přijetí pacienta byl bez pozoruhodností,
vstupně byly nalezeny známky městnání na očním pozadí. Pacient byl léčen
nejprve kortikosteroidy, pro trvající
zvracení jsme provedli horní endoskopii
s nálezem deformovaného bulbu duo­
dena a velkým tumorem spodní stěny
bulbu s centrální vkleslinou – tzv. bull eye
appearance [1] velikosti cca 2 × 2 cm,
tumor byl tmavé barvy a spontánně
mírně kapilárně krvácel. Vzhledem k velikosti nádoru a klinice nešlo vyloučit
obstrukci výtokového traktu žaludku
(obr. 1). Již při endoskopii jsme vyjádřili
podezření na metastázu maligního melanomu, která byla později potvrzena
biopticky (obr. 2). Nález byl konzultován s ošetřujícím onkologem, chirurgem
a na základě multioborového konsenzu
byla pro pokročilost onkologického
onemocnění zvolena pouze symptoma-
Obr. 2. Solidní struktura metastázy maligního melanomu s depozity tmavého pigmentu (melaninu) ve sliznici duodena – označeno šipkami (klešťová biopsie, barvení ­hematoxylin-eozin,
zvětšeno 100×).
Fig. 2. A metastatic mass of malignant melanoma with melanin
pigment deposits in the duodenal mucose – marked with arrows
(forceps biopsy, hematoxylin-eosin staining, enlarged 100×).
tická léčba. Pacient v červnu 2012, tedy
asi měsíc po stanovení diagnózy metastáz maligního melanomu v duodenu,
zemřel pod obrazem oboustranné terminální hypostatické pneumonie.
Sekčně byla zjištěna generalizace maligního melanomu s nálezem 19 květákovitých tumorů v duodenu a je­junu
(obr. 3 a 4), s metastázami v tukové
tkáni radixu mezenteria, v mozku s maximem v levém frontálním laloku, v tukovém pouzdře levé ledviny a peripelvicky a v levém laloku štítné žlázy.
Většina meta­stáz byla pigmentovaná
(obr. 5), nalezeny však byly i metastázy
amelanotické. Patolog nenalezl primární ložisko maligního melanomu na
kůži a zvažoval možnost primárního
tumoru v tenkém střevě. Analýzou předchozí dokumentace však bylo zjištěno,
že v roce 2007 byl pacient sledován dermatologem pro nehojící se defekt paty
pravé dolní končetiny, který byl považován za ecthymu. Defekt nebyl bioptován, došlo k jeho postupnému zhojení, a nelze proto vyloučit, že se jednalo
o primární, zřejmě amelanotický kompletně regredující maligní melanom.
Diskuze
Maligní melanom tvoří asi 1–3 % všech
malignit. Metastatický potenciál ná-
doru je vysoký, nejčastěji metastazuje do regionálních lymfatických uzlin
a plic (74, resp. 71 %), následují játra
(58 %), mozek (55 %), skelet (49 %),
nadledviny (47 %) a GIT (44 %), což činí
maligní melanom nejčastější mimobřišní sekundární malignitou GIT. Podle
Klausnera v rámci GIT nejčastěji metastazuje do jater (68 %), do tenkého
střeva (58 %), tlustého střeva (22 %)
a žaludku (20 %) [5]. Metastázy do
GIT jsou obvykle oligosymptomatické,
ante mortem bývají diagnostikovány
pouze v 0,9–4,4 % případů, zatímco
autopticky v 50–60 % případů [6].
Vzhledem k tomu, že maligní melanom vychází z melanocytů či melanoblastů, které za normálních okolností
nejsou přítomny ve stěně tenkého
střeva, je nutno melanom v této lokalizaci považovat téměř vždy za metastatický. Existují však kazuistická sdělení popisující primární lézi v tenkém
střevě, kdy tato vychází podle některých teorií z melanoblastů migrujících
omfalomezenterickým duktem, nebo
z neuroendokrinních buněk APUD systému, resp. Schwannových buněk. Důležitým kritériem diagnózy primárního
maligního melanomu tenkého střeva
je absence primární kožní léze [1,7].
Oponenti existence primárního tenko­
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 54–57
55
Metastáza maligního melanomu v bulbu duodena jako vzácná příčina obstrukce výtokového traktu žaludku
Obr. 3. Sekční nález velké metastázy maligního melanomu v bulbu duodena.
Fig. 3. Sectional finding of a large metastasis of malignant melanoma in the duodenal bulb.
střevního melanomu argumentují
možností kompletní regrese nezjištěné
primární kožní léze, event. nediagnostikovanou primární lézí v méně typické
lokalizaci, jako je retina, anus, rektum, zevní genitál, dutina ústní nebo
jícen [8,9]. Zajímavý je také časový interval mezi diagnózou primárního melanomu a metastáz, který se pohybuje
Obr. 4. Mnohočetné melanotické (A) i amelanotické (B) metastázy
jejuna.
Fig. 4. Multi-metastatic involvement of jejunum – melanotic (A)
and amelanotic (B) metastases.
v průměru 7 let (interval 0–26 let) od
diagnózy primárního melanomu, což
zvláště v případě horní meze popsaného časového intervalu komplikuje
pátrání po kožní afekci v pacientově
anamnéze [10,11].
Příznaky melanomu tenkého střeva
nejsou specifické, jedná se zejména
o břišní bolest, váhový úbytek, zvra-
Obr. 5. Melanotická metastáza maligního melanomu v bulbu duodena – šipky označují depozita melaninu (sekce, barvení hematoxylinem-eozinem, zvětšeno 40×).
Fig. 5. Melanotic metastasis of malignant melanoma of duodenal bulb – arrows
indicate deposits of melanin (section, hematoxylin-eosin staining, enlarged 40×).
56
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 54–57
cení, anémii, krvácení do GIT (ať již manifestní či okultní), v pokročilých stadiích subileózní či ileózní stavy nebo
perforaci střeva, méně často cholestatický ikterus, exsudativní enteropatii či malabsorbční syndrom [1,12,13].
Nádory se vyskytují u dospělých jakéhokoli věku s průměrem 54 let (interval 26–81 let) s lehkou predominancí
mužů (1,4 : 1) [7].
V diagnostice se využívá endoskopických metod s nálezem tmavě zbarvených tumorů různého vzhledu, kdy
typické bývají kulovité léze s centrální
vkleslinou, výjimečné však nemusí být
ani amelanotické nádory [1]. Z radio­
logických metod lze využít ultrazvuko­vé diagnostiky, která nalézá asymetrické rozšíření stěny střevní s hypoechogenním či cystickým středem. Na
CT břicha se metastázy postkontrastně
sytí a často rostou extraluminálně
do mezenteria. Klasická enteroklýza
zobrazuje různě velké defekty v náplni, kdy větší tumory mívají centrální
vkleslinu odpovídající ulceraci. V současnosti jsou ovšem preferovány metody CT nebo MR enterografie, které
navíc přinášejí možnost zobrazení extraintestinálních změn. Pro vysoké
vychytávání fluordeoxyglukózy ma-
Metastáza maligního melanomu v bulbu duodena jako vzácná příčina obstrukce výtokového traktu žaludku
ligním melanomem lze k detekci metastáz využít rovněž PET, event. hybridního PET/CT vyšetření. Hlavní roli hrají
tyto modality ve stagingu pokročilých
stadií primárního melanomu a v pátrání po rekurenci onemocnění, což má
vzhledem k nespecifické symptomatologii metastáz trávicí trubice neocenitelný význam. Biopticky je nádor
charakterizován nálezem polymorfních vřetenitých nebo epiteloidních
buněk s eozinofilní cytoplazmou a nepravidelnými jádry a přítomností tmavého pigmentu. Dia­gnóza pak může
být konfirmována histo­chemicky barvením na melanin dle Fontana-Massona (přítomnost tmavého pigmentu
však není podmínkou diagnózy) anebo
imunohistochemicky pozitivitou proteinu S-100, glyko­proteinu HMB-45,
­Melan-A, NK1/C3, nebo tyroxin related
protein 2 (TRP-2) či ­vimentinu [13].
Prognóza neléčeného metastatického melanomu je vážná, 99 % pacientů umírá do jednoho roku. Chirurgická léčba spočívající v široké resekci
prodlužuje nejen celkové přežití (pět
let přeživá až 20 % nemocných), ale
vede i k symptomatické úlevě ve srovnání s neléčenými pacienty (úlevu
udává 70–90 % pacientů). Adjuvantní
onkologická léčba má jen malý efekt,
používá se interferon alfa, interleukin 2 nebo vysokodávková chemoterapie s následnou autologní transplantací kostní dřeně [1].
Závěr
Maligní melanom má vysoký metastatický potenciál, sekundární ložiska zakládá ve všech orgánových systémech
nevyjímaje trávicí trubici, kde bývá nejčastěji postiženo tenké střevo. Vzhle-
dem k poměrně širokému časovému
intervalu mezi potenciálně kurativní
léčbou primárního nádoru a objevením se metastáz je třeba na každého
nemocného s anamnézou maligního
melanomu pohlížet jako na rizikového
a při výskytu zažívacích potíží do diferenciálně diagnostických úvah začlenit i možnost metastatického postižení tenkého střeva. V námi uvedené
kazuistice dokumentujeme poměrně
netypické onemocnění zažívacího
traktu s krajně nepříznivou biologickou
povahou.
Literatura
1. Douda T, Rejchrt S, Tyčová V et al. Small
bowel involvement by primary and secondary malignant melanoma. Folia Gastroenterol Hepatol 2004; 2(4): 184–189.
2. Bal A, Joshi K, Vaiphei K et al. Primary duodenal neoplasms: A retrospec­
tive ­clinico-pathological analysis. World
J Gastro­enetrol 2007; 13(7): 1108–1111.
3. DiSibio G, French SW. Metastatic patterns of cancers: results from a large
­autopsy study. Arch Pathol Lab Med 2008;
132(6): 931–939.
4. Gill SS, Heuman DM, Mihas AA. Small
intestine neoplasms. J Clin Gastroenterol
2001; 33(4): 267–282.
5. Klausner JM, Shonick Z, Lelcuk S et al.
Acute complication of metastatic melanoma to gastrointestinal tract. Br J Surg
1982; 69(4): 195–196.
6. Blecker D, Abraham S, Furth FF et al. Melanoma in the gastrointestinal tract. Am
J Gastroenterol 1999; 94(12): 3427–3433.
7. Krüger S, Noack F, Blöchle C et al. Primary malignant melanoma of the small
bowel – a case report and review of literature. Tumori 2005; 91(1): 73–76.
8. Lens M, Betaille V, Krivocapic Z. Melanoma of small intestine. Lancet Oncol
2009; 10(5): 516–521.
9. Elsayed AM, Albahra M, Nzeako UC et al.
Malignant melanomas in the small intestine: a study of 100 patients. Am J Gastro­
enterol 1996; 91(5): 1001–1006.
10. Hussain HK. Extracutaneous malignant
melanomas. Cancer Investigation 2008;
26(5): 516–534.
11. Kitajima K, Bardier-Dupas A, Breton S
et al. Variant on manifestation of duo­dena
metastasis 26 years after initial diagnosis
of primary cutaneous melanoma. Case Rep
Gastroenterol 2010; 4(1): 93–99.
12. Bortlík M, Lukáš M, Novotný A et al.
Metastáza melanomu do choledochu – raritní příčina obstrukčního oktetu. Endoskopie 1998; 7(1): 17–19.
13. Jakubcová R, Vavříková M, Marek F
et al. Maligní melanom tenkého střeva jako
příčina subileosního stavu. Ces Radiol 2010;
61(1): 64–68.
Rádi bychom poděkovali
prim. MUDr. Antonínu Večeřovi
a MUDr. Petře Herbánské za
autoptickou a bioptickou obrazovou
dokumentaci a MUDr. Radce Tataříkové
za spolupráci při kompletaci
zdravotní dokumentace.
Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční
zájmy.
The author declares he has no potential
conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce
splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané
do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.
Doručeno/Submitted: 23. 10. 2012
Přijato/Accepted: 5. 2. 2013
MUDr. Ludvík Straka
Interní oddělení Uherskohradišťské
nemocnice a. s.
Purkyňova 365, 686 67 Uherské Hradiště
[email protected]
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 54–57
57
Hepatologie: přehledová práce
Segmentálna portálna hypertenzia
Segmental portal hypertension
Ľ. Mihalkanin
Gastroenterologická ambulancia, Nemocnica Svidník n. o.
Súhrn: Segmentálna portálna hypertenzia (SPH) vzniká v dôsledku izolovanej obštrukcie lienálnej vény (VL) pri normálnom prie­
toku krvi portálnou vénou a hornou mezenterickou vénou, bez postihnutia pečene. Podobne ako pri portálnej hypertenzii aj u pacientov so segmentálnou portálnou hypertenziou krv prúdiaca do sleziny sa odvádza späť do portálneho riečiska kolaterálnym
obehom. Vytvárajú sa gastrické varixy (GV) (najmä izolované (IGV)) a krvácanie z nich je najčastejšou, niekedy život ohrozujúcou
manifestáciou SPH. Aj keď má segmentálna portálna hypertenzia niektoré spoločné črty s portálnou hypertenziou (hlavne s prehepatálnou – tvorba kolaterálneho obehu, vznik gastroezofágových varixov), sú niektoré podstatné rozdiely v liečbe a prognóze pacienta. Je preto dôležité myslieť na túto zriedkavú diagnózu u pacientov s krvácaním do horného tráviaceho traktu, predovšetkým
u pacientov s ochoreniami pankreasu, a adekvátne ju liečiť.
Klúčové slová: portálna hypertenzia – segmentálna portálna hypertenzia – véna lienalis – obštrukcia
Summary: Segmental portal hypertension (SPH) results from the isolated splenic vein obstruction (VL) in the presence of normal blood flow in portal and upper mesenteric vein, without affecting liver. Similarly to portal hypertension, also in patients with
segmental portal hypertension the blood flowing into the spleen is fed back into the portal blood stream through the collateral
circulation. They form gastric varices (GV) (mainly isolated (IGV)). Their bleeding is the most common, sometimes life-threatening
manifestation of SPH. Although segmental portal hypertension has some common features with portal hypertension (especially
pre-hepatic – creation of collateral circulation, formation of gastroesophageal varices), there are some significant differences
between treatment and prognosis of the patient. Therefore, it is important to think of this rare diagnosis in patients with bleeding
in the upper gastrointestinal tract, especially in those with pancreatic diseases, and to treat it accordingly.
Key words: portal hypertension – segmental portal hypertension – splenic vein – obstruction
Pojem portálna hypertenzia (PH) je všeobecne známy a predstavuje zvýšený
tlakový gradient medzi systémovým
obehom a portálnym cievnym riečiskom. Najčastejšou príčinou portálnej
hypertenzie je cirhóza pečene rôznej
etiológie. Zriedkavo je to prekážka toku
portálnej krvi pred alebo za pečeňou
(prehepatálna a posthepatálna PH).
Segmentálna portálna hypertenzia
bola zaraďovaná medzi prehepatálnu
PH. V konsenze Baveno IV však bola vyňatá z klasifikácie a v súčasnosti predstavuje samostatnú nozologickú jednotku.
Definícia
Segmentálna portálna hypertenzia
(SPH) je patologický stav, ktorý vzniká
pri izolovanej obštrukcii lienálnej vény
58
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 58–64
(či už oklúzii alebo trombóze, totálnej
alebo parciálnej) a ktorý vedie k zvýšeniu venózneho tlaku v gastrolienálnej
oblasti, formovaniu kolaterál bez postihnutia portálnej a hornej mezenterickej vény [11]. V literatúre sa môžeme
stretnúť s rôznymi pomenovaniami
tohto stavu, ako napríklad: regional PH,
sinistral PH, left-sided PH [13]. V staršej
literatúre aj localized, compartmental,
lienal, splenorenal, pancreatogenous
PH [11]. SPH vedie k tvorbe gastrických
varixov a môže byť príčinou ťažkého krvácania do horného gastrointestinálneho traktu [7,13].
Incidencia
Presná incidencia nie je známa, nakoľko segmentálna portálna hyperten-
zia býva často asymptomatická, alebo
je náhodným nálezom. Niekedy aj pri
prítomnosti krvácania do horného GIT
sa na túto možnú príčinu nemyslí, aj
keď pri jej stanovení a správnej liečbe
je prognóza pacienta veľmi dobrá.
Iba u 49 % pacientov je diagnóza stanovená pri prvom krvácaní (rozpätie
1 mesiac až 10 rokov).
Segmentálna portálna hypertenzia
sa môže vyskytovať v každom veku.
Sú popisované prípady u pacientov od
10 mesiacov až do 85 rokov s priemerným vekom 45 rokov. Častejší výskyt je
u mužov ako u žien (70 vs 30 %).
V literatúre sú popísané skôr kazuistiky a len zopár súhrnných prác. SPH je
20× zriedkavejšia ako extrahepatálna
PH (trombóza véna portae), ktorá tvorí
Segmentálna portálna hypertenzia
Tab. 1. Príznaky pacientov so SPH [10,11,13].
Tab. 1. Symptoms of patients with SPH [10,11,13].
Príznaky
Výskyt (podiel pacientov v %)
viditeľné krvácanie
47–72
okultné krvácanie
8
abdominálna bolesť alebo dyskomfort
17–83
splenomegalia
• prejavy hypersplenizmu
42–100
25–31
varixy
• izolované gastrické varixy (IGV1)
• gastroezofageálne varixy (GOV2)
75–88
25–35
iné príznaky (napr.: ikterus, ruptúra sleziny, DM)
len 5–10 % pacientov s portálnou hypertenziou. Podiel symptomatických
pacientov s prejavmi gastrointestinálneho krvácania a hypersplenizmu je
iba 19–29 % [11,13].
Etiológia
Nebol popísaný žiadny prípad primárnej obštrukcie v. lienalis, tá je vždy sekundárna ako komplikácia lokalizovaného ochorenia hornej časti brucha
alebo generalizovaného ochorenia [5].
Vo väčšine prípadov je SPH asociovaná s ochoreniami pankreasu.
Priebeh lienálnej vény pozdľžne za
pankrea­som je citlivý na ochorenia
v oblasti tela a chvosta pankreasu [5].
Najčastejšie sú to pankreatitídy, či už
akútna alebo chronická (60–65 % prípadov SPH), alebo nádory pankreasu
(10–18 % prípadov SPH) (malígne (karcinómy, cystadenokarcinómy) alebo
benígne lézie (cystadenómy), metastázy nádorov do pankreasu (napr. obličiek), resp. neuroendokrinné nádory
(malígny gastrinóm)) [6,8,13,16,22].
Z iných lézii spôsobujúcich obštrukciu VL možno uviesť pseudocysty pankreasu, echinokokové cysty, priľahlý
subdiafragmálny absces, kongenitálne
pankreatické cysty, retroperitoneálnu
fibrózu, retroperitoneálne tumory,
zväčšené lymfatické uzliny (lymfómy,
MTS, abdominálna TBC lymfadenitída)
[4,8,16,19]. Ďalšie zriedkavé príčiny sú
sekundárne trombofilné stavy (esenciálna trombocytémia, polycytémia
4
vera, akútna myeloblastická leukémia,
hyperviskózne syndrómy) [8].
SPH sa môže vyskytovať aj bez prítomnosti trombózy VL alebo jej vonkajšej kompresie, a to vplyvom arterializovaného porto-mezenterického
venózneho systému pri mnohopočetnej kongenitálnej hepatálnej artério­
portálnej malformácii. Z ďalších netrombotických cievnych príčin to
môže byť aneuryzma distálnej časti
a. lienalis, kongenitálna kavernózna
malformácia lienálnej vény, artérioportálna fistula (napr. z a. mesenterica superior do VL) [8,17].
Patogenéza
Uzáver v. lienalis môže byť zapríčinený
vonkajšími faktormi ako kompresiou
priľahlým nádorom alebo fibrózou tkaniva spôsobenou zápalovým procesom
v endoteli vény, ktorý vedie k zhrubnutiu intimy cievy a luminálnej obštrukcii, resp. jej trombózou. Často je
prítomná kombinácia týchto faktorov
[11]. Tento patologický stav ovplyvňuje tok krvi v gastrolienálnej oblasti
smerom k v. lienalis a následne vedie
ku kongestívnej splenomegálii a portálnej hypertenzii v tejto oblasti, zatiaľ čo tlak vo v. portae a v. mesenterica
superior zostáva normálny. Postupne
sa rozvíjajú kolaterálne cievy na zabezpečenie odtoku krvi z povodia lienálnej vény späť do portálnej oblasti,
resp. do v. cava superior (VCS) a inferior (VCI) [13].
Existujú dve hlavné cievne kolaterálne cesty:
1. krátke gastrické vény – koronárne
vény – portálna véna (alebo krátke gastrické vény – koronárne vény – vény
dolného pažeráka – v. azygos)
2. krátke gastrické vény – ľavá gastro­
epiploická véna – pravá gastroepip­
loická véna – horná mezenterická véna
Menej časté kolaterálne cesty môžu
byť: krátke gastrické vény – diafragmatické vény – interkostálne vény
(obr. 1) – dolná dutá žila [5,11,13] –
krátke gastrické vény – ľavá gastroepiploická véna – ľavá kolická véna –
dolná mezenterická véna (obr. 2).
Zvýšený tlak v krátkych gastrických
vénach vedie k zvýšeniu tlaku v submukóznych vénach fundu žalúdka
a následne k tvorbe gastrických varixov. Izolované ezofágové varixy (EV)
sa môžu objaviť v prípade, keď sa koronárne vény spájajú s lienálnou vénou
proximálne od oklúzie. Preto izolované gastrické varixy sú najčastejšie
u ­pacientov so SPH.
Klinický obraz
Pacienti so SPH bývajú často asymptomatickí. Klinický obraz symptomatických pacientov so SPH závisí čiastočne
na základnom ochorení (napr. strata
hmotnosti, hmatná rezistencia) a čias­
točne na SPH (tab. 1).
Typická klinická prezentácia pacientov so SPH je:
1. ochorenie pankreasu (väčšina
pacientov)
2. izolované gastrické varixy (prípadne s ich krvácaním)
3. splenomegália (hmatná rezistencia alebo s prejavmi hypersplenizmu)
4. neprítomnosť manifestnej cirhózy
pečene alebo cirhotickej PH alebo
­hematologického ochorenia [13]
Okrem symptómov základného
ochorenia je najčastejšou klinickou
manifestáciou SPH akútne gastrointestinálne krvácanie (44 %, rozpätie 12–72 %) a izolované gastrické va-
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 58–64
59
Segmentálna portálna hypertenzia
Obr. 1. Splenoportografia. Šípky – kolaterály cez interkostálne vény. V – gastrické varixy, C – koronárna véna [11].
Fig. 1. Splenoportography. Arrows –
collaterals through intercostal veins.
V – gastric varices, C – coronary vein [11].
rixy (75–88 %). Ruptúra subseróznej
venóznej kolaterálnej cirkulácie s intraperitoneálnym krvácaním je zriedkavou komplikáciou.
Druhým najčastejším symptómom
je splenomegália prejavujúca sa ako
hmatná rezistencia v ľavom podrebrí.
Klinické prejavy hypersplenizmu (leukoa trombocytopénia) sú len zried­kavé, aj
keď sa vyskytuje pomerne často v krvnom obraze [11].
Abdominálna bolesť alebo dyskomfort (17–83 % pacientov) je často doprevádzaná inými symptómami ochorení, ako napr. chron. pankreatitída,
pankreatická pseudocysta, karcinóm
pankreasu [8,11].
Encefalopatia nie je prítomná a ak
je, dáva sa do súvisu s generalizovanou
PH [11].
Gastrické varixy
Obr. 2. Distálna trombóza VL s kolaterálnym riečiskom cez dolnú mezenterickú vénu [11].
Fig. 2. Distal thrombosis of VL with collaterals through the lower mesenteric
vein [11].
Obr. 3. Gastrické varixy pri endoskopickom vyšetrení horného tráviaceho
traktu [22].
Fig. 3. Gastric varices by endoscopic
examination of the upper gastrointestinal tract [22].
60
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 58–64
Gastrické varixy (obr. 3) sú najčastejším a najzávažnejším príznakom SPH,
ale vyskytujú sa aj pri generalizovanej PH (podľa niektorých autorov ešte
častejšie). Krvácanie z nich môže výrazne zmeniť kvalitu a dľžku života pacienta. Vyskytujú sa asi u 40 % pacientov s ­extrahepatálnou PH.
Najviac používaná klasifikácia
gastro­ezofágových varixov (GOV) je
navrhnutá Sarinom et al, ktorá bola
schválená pracovnou skupinou Baveno III [1,15]. Táto klasifikácia kategorizuje GV podľa ich umiestnenia
v žalúdku a ich vzťahu k EV (obr. 4).
Pri SPH uzáver VL – trombóza, menej
často stenóza, často ako následok pankreatickej patológie, vedie k formovaniu IGV (IGV1 > IGV2). Asi u 20 % pacientov sa súčasne vyskytujú varixy vo
funde žalúdka a v dolnom pažeráku –
gastroezofágové varixy [13].
Prítomnosť izolovaných gastrických varixov by nás mala viesť k diagnóze SPH [13]. Avšak asi to nie je až
tak jednoznačné. Nagral et al vo svojej
retro­spektívnej analýze u 14 pacientov
s IGV našiel prítomnosť trombózy VL
len u dvoch pacientov (14 %). Ostatní
dvanásti mali generalizovanú PH s pre-
dominantne „ľavostrannými“ retro­
peritoneálnymi kolaterálami [12].
Dôležitý je rozdiel medzi EV a GV
v ich pozícii v gastrointestinálnej stene.
EV sa formujú v lamina propria mucosae a submukóze a GV ležia hlboko
v submukóze pod sliznicou žalúdka,
ktorá je relatívne hrubá v porovnaní
s pažerákom [14]. Štandardná endoskopia podhodnocuje skutočnú prevalenciu patologicky dilatovaných
gastrických vén. Rozlíšenie GV oproti
žalúdkovým riasam môže byť ťažšie
(vizualizované u 0–33 % endoskopií pri
SPH) [11].
Klinická prezentácia GV
GV sú pri SPH obvykle asymptomatické. Len asi 14–36 % gastrických varixov krváca, mortalita pri prvom krvácaní z GV zostáva vysoká – 20 %,
recidíva krvácania v 34–89 %.
U pacientov s veľkými fundálnymi
GV odhadované kumulatívne riziko krvácania počas jedného, troch a piatich
rokov je 16, 36 a 44 %. Incidencia krvácania z fundálnych GV sa javí podobná
ako zo stredných a veľkých EV.
Presný spúšťač krvácania z gastrických varixov nie je známy. Pravdepodobne je to mechanický inzult alebo
vred nad GV, hoci to zostáva doteraz nedokázané. Pri GV tlak vo varixoch a veľkosť varixov, zníženie hrúbky
steny varixu, zvýšenie priemeru a prítomnosť červených škvŕn predisponujú
k ruptúre, aj keď žalúdková sliznica nad
nimi je hrubšia [14,21,22].
Diagnostika
Na základe klinických príznakov je
často ťažké určiť diagnózu SPH. Laboratórny nález závisí od základného
ochorenia, môže byť aj v referenčnom
rozmedzí, prípadne sú známky anémie
a hypersplenizmus (leuko- a trombocytopénia), čo nás môže nasmerovať
na vyšetrenie GIT a diferenciálnu dia­
gnostiku ochorení sleziny [20].
Kľúčovú úlohu tu zohrávajú zobrazovacie metódy. Tie nám môžu tiež odhaliť príčinu SPH. Aj keď je celiakálna
Segmentálna portálna hypertenzia
angiografia považovaná za „zlatý štandard“ na potvrdenie diagnózy SPG,
dnes sa používa len zriedkavo a je nahradzovaná neinvazívnymi vyšetrovacími metódami ako farebným dopplerovým USG vyšetrením. Ak sa ukáže
odpor toku krvi v lienálnej véne, je
nutné CT vyšetrenie s kontrastom,
endo­skopia alebo EUS [13].
Gastroezofageálne varixy (GOV)
Pri EGD vyšetrení diagnostikujeme
varixy žalúdka, resp. aj pažeráka [20].
Pri USG vyšetrení brucha sa zachytí
trombóza vo v. lienalis v retropankrea­
tickom úseku, pri farebnom dopplerovom USG vyšetrení bude chýbať prietok
cez VL. Zhrubnutie steny fundu žalúdka
(viac ako 5 mm) je u 70 % pacientov
s dia­gnostikovanými GV (obr. 5) [6,7].
EUS vyšetrenie (obr. 6, 9C), prípadne
aj s farebným dopplerom, umožňuje
zobrazenie GV, hrúbku ich steny, prietok cez lienálne cievy.
Pri CT, CT angiografickom vyšetrení
(obr. 7), resp. MRI vyšetrení nájdeme
splenomegáliu, dilatované a tortuózne
gastroepiploické vény, kolaterálny
cievny obeh v okolí sleziny a fundu
žalúdka, v prednej brušnej stene, resp.
gastrorenálny a splenorenálny shunt,
trombus vo VL prípadne skalcifikovanú
v. lienalis, infarkty sleziny [8,13].
Tieto neinvazívne zobrazovacie metódy majú porovnateľné výsledky ako
priama portografia pri zobrazení hlavných ciev, ale horšie u malých ciev,
avšak lepšie zobrazujú tromby [9].
Pri celiakálnej artérioportografii
vo venóznej fáze nie je vizualizovaná
v. lie­nalis, zatiaľ čo kolaterály medzi
slezinou a v. portae sú viditeľné. Ešte
lepšia vizua­lizácia lienálnej vény je
pri selektívnej lienálnej artériografii
(obr. 8) [17].
Splenoportografiu (obr. 1) niektorí
chirurgovia uprednostňujú ako me-
Obr. 5. USG gastrických varixov. Šípka –
zhrubnutie steny fundu žalúdka [7].
Fig. 5. Sonographic finding of gastric
varices. Arrow – thickness of the wall
of the gastric fundus [7].
Obr. 6. EUS vyšetrenie. Pacient s TU
pankreasu (šípka) v oblasti tela. SV –
splenic vein – lienálna véna [23].
Fig. 6. EUS examination. Patient with
TU in the pancreas (arrow). SV – splenic vein [23].
GOV1
GOV2
Izolované gastrické varixy (IGV)
IGV1
IGV2
Obr. 4. Klasifikácia gastroezofageálnych varixov [15].
Fig. 4. Classification of gastroesophageal varices [15].
Obr. 7. CT nález pri SPH. A – splenomegália, masívne gastrické varixy, B – pankreatický cystadenom. Lienálna véna (šípka) je uložená tesne za zadnou stenou
TU a javí sa prerušená (trojuholník) [8].
Fig. 7. CT findings in SPH. A – splenomegaly, massive gastric varices, B – pan­
creatic cystadenoma. Splenic vein (arrow) is placed just behind the posterior wall
of the tumor and appears broken (triangle) [8].
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 58–64
61
Segmentálna portálna hypertenzia
tódu č. 1 pri vyšetrení, ak je suspektná
obštrukcia v. lienalis. Ďalšia výhoda
tohto vyšetrenia je možnosť merania
tlaku v dreni sleziny [5,11].
Pri peroperačnom náleze sú charakteristicky dilatované gastroepiploické
vény a gastrické vény okolo fundu a veľkej kurvatúry pri absencii príznakov PH
vo v. mesenterica superior [5,13].
Terapia
Keďže pri SPH je prerušený tok krvi cez
lienálnu vénu, liečba pacientov je zameraná na vyvolávajúcu príčinu, ako aj
na liečbu následkov – krvácania z gastrických varixov.
Ak je príčinou obštrukcie napr. pseudocysta pankreasu, možno uskutočniť jej drenáž (chirurgickou, resp. endo­
A
skopickou cestou – punkciou pod EUS
kontrolou), v prípade stenózy lineálnej
vény jej stentingom cez TIPS [16, 17].
Aneu­ryzmy môžeme resekovať chirurgickou cestou. Pri útlaku VL zväčšenými
lymfatickými uzlinami pri abdominálnej
TBC lymfadenitíde u pacientov podávame antituberkulotiká [19]. V týchto
prípadoch môže dôjsť k úprave tlakov
v gastro­lienálnej oblasti a zmenšeniu
GV aj bez splenektómie.
Manažment akútneho krvácania
a prevencie recidívy krvácania z GV
Liečba následku SPH – krvácajúcich gastrických varixov má základné
rysy ako iné krvácania do tráviaceho
traktu (úvodná hemodynamická stabilizácia, objemová resuscitácia te-
B
Obr. 8. Selektívna angiografia cez a. lienalis. A – normálna a. lienalis, zväčšená
slezina, B – venózna fáza, zjavné stop vo VL, odvodný tok pozdľž fundu žalúdka,
VC – koronárna véna [17].
Fig. 8. Selective angiography through splenic artery. A – normal splenic artery,
enlarged spleen, B – venous phase, evident stop in VL, centrifugal flow along the
gastric fundus, VC – coronary vein [17].
A
B
kutinami, krvou, vazoaktívne látky
a ATB p. p.) [20]. Pri následnom pokuse
o zastavenie krvácania môžeme použiť
podobné endoskopické postupy ako
pri krvácaní z ezofágových varixov, ako
aj metódy intervenčnej rádiológie.
Je malý počet štúdií na túto tému,
a výsledok optimálneho manažmentu
oboch – akútneho krvácania a dlho­
dobého manažmentu GV nie je presne
stanovený. Liečba je preto individuálna.
Vazoaktívne látky. Je málo dát ohľadom účinnosti somatostatínu, vazopresínu alebo jeho analógov na zastavenie
akútneho krvácania z GV. Pravdepodobne často objemné krvácanie z GV
nemôže byť zastavené farmakologicky.
Napriek tomu, podľa názorov expertov,
sa zdá byť racionálne dať tieto látky pri
akútnom krvácaní z GV [2,14,21,22].
Antibiotiká. Podanie ATB pri SPH závisí skôr na pridružených ochoreniach
(napr. pečeňovom poškodení). Zníži sa
tým výskyt recidívy krvácania a baktériových infekcií, ktoré môžu byť spontánne alebo vo vzťahu k invazívnym
­výkonom [2,14].
PPI. Je dôležite, aby všetci pacienti,
ktorí podstúpili intervenčné endoskopické výkony, boli súčasne liečení aj inhibítormi protonovej pumpy s cieľom
znížiť tvorbu HCl v žalúdku, a predísť
tak možným komplikáciám vyplývajúcich z interakcie injekčnej techniky, ligácie a liečby vzniknutých vredov [22].
Balónikové tamponády. Pri krvácaní z fundálnych varixov je na kon-
C
Obr. 9. EVO. A – veľký varix pred podaním injekcie, B – 9 mesiacov po EVO, v mieste obliterácie jazva, C – EUS ukazuje
­ bliteráciu lúmenu varixu po EVO [23].
o
Fig. 9. EVO. A – large varix before injection, B – 9 months after EVO, the scar at the site of obliteration, C – EUS finding –
­luminal obliteration of varices after EVO [23].
62
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 58–64
Segmentálna portálna hypertenzia
trolu krvácania efektívnejšia LintonNachlasova sonda (má objem 600 ml)
(50–80 % pacientov). Pri krvácaní
z junkčných varixov (GOV1 a 2) je používaná Sengstaken-Blakemoreová
sonda. Balóniková tamponáda by sa
mala použiť iba ako provizórna náhrada definitívnej liečby [14,22].
Endoskopická liečba
Endoskopická sklerotizácia varixov
(EVS). Aj napriek tomu, že EVS je efektívna a vhodná na liečbu akútneho
GOV1 krvácania a sekundárnu eradikáciu GOV1, nie je vhodná u pacientov
s fundálnymi varixami (GOV2 a IGV1)
vzhľadom na nízku úspešnosť primárnej hemostázy, malý úspech sekundárnej eradikácie varixov a veľký počet recidív krvácania (až do 90 %) [14].
Endoskopická obturácia varixov
(EVO). EVO „tkanivovými lepidlami“
(obr. 9) (Histoacryl, Bucrylate alebo
trombín) sa javí ako metóda voľby
akútneho krvácania z GV a sekundárnej eradikácie GV [1,3,20]. V malých štúdiách sa EVO ukázala lepšia
ako EVS a EVL v liečbe akútneho krvácania z GV, dosiahla hemostázu
u 90 % prípadov v porovnaní s 62 %
u EVS. Sarin et al našiel podobné
množstvo recidív krvácania u EVS
a EVO (22 a 25 %). Dlhodobá účinnosť
EVO na eradikáciu GV je u 50–100 %
(priemer 75 %) [15].
Endoskopická ligácia varixov (EVL).
GV menšie ako 2 cm v priemere môžeme ligovať štandardnými gumovými
ligatúrami, zatiaľ čo pri väčších potrebujeme použiť väčšie „odpojiteľné“
slučky (detachable snares z nylónu
(polyamidových vlákien), nerezovej
ocele). Vo väčšom počte štúdií je EVL
bezpečná a vysoko účinná pri dosiahnutí hemostázy pri akútnom krvácaní
z GV (83–100 %), malom počte recidív
krvácania (0–25 %) a vysokej úspešnosti eradikácií GV (77–100 %) [13,22].
Je alternatívou namiesto tkanivových
lepidiel v manažmente akútneho krvácania, ale nie je odporúčaná na sekundárnu prevenciu [18].
Intervenčná rádiológia
TIPS. Vzhľadom na inú hemodynamiku pri SPH ako pri generalizovanej
PH sa považuje použitie TIPS pri SPH
a výskyte EV alebo GV za nevhodné,
resp. až kontraindikované [2].
Embolizácia a. lienalis. Inou efektívnou rádiologickou intervenčnou
metódou pri liečbe GV je embolizácia
a. lienalis, prípadne s následnou splenektómiou [17,18]. Má však relatívne
viac komplikácií ako vznik infarktu,
ruptúry sleziny, septikémie a lienálneho ­abscesu [11,13].
Primárna a sekundárna
profylaxia krvácania z GV
Nie je dostatok poznatkov, čo sa týka
úlohy betablokátorov v primárnej prevencii krvácania z GV. U GOV1 sa to zdá
byť racionálne, hoci ich hodnota nie je
dokázaná [1].
Vzhľadom na vysokú mortalitu pri
krvácaní z GV je navrhované u pacientov s vysokým rizikom krvácania podstúpiť primárnu profylaktickú eradikáciu GV [14]. Nie je to však štandardne
akceptovaný postup vo väčšine západných krajín [3,14].
Úloha betablokátorov a nitrátov v sekundárnej prevencii krvácania nebola
dôkladnejšie skúmaná, aj keď je popísaný
trend k zníženiu recidív krvácania bez
signifikantného benefitu [2,14,21,22].
Chirurgická liečba
Segmentálna portálna hypertenzia je
ako jediná z foriem zvýšenia portálneho tlaku liečiteľná kurabilne. Splenektómia je v tomto prípade považovaná ako liečba voľby.
Aktuálne dáta podporujú splenektómiu pri opakovanom krvácaní alebo
život ohrozujúcom, ťažkom krvácaní,
kde je potrebná transfúzna liečba.
Na odôvodniteľnú splenektómiu pri
SPH pri objavení sa krvácania je nutné
endo­skopické potvrdenie varixov a potvrdenie normálneho zaklineného
hepa­tálneho venózneho tlaku (WHVP)
na potvrdenie presinusoidálnej hypertenzie. Potvrdenie len samým zob-
razením je nedostatočné. Vyčkávací
manažment je indikovaný u asymptomatických pacientov bez prítomnosti
predchádzajúceho krvácania, anémie, normálnym laboratórnym nálezom alebo u pacientov s minimálnymi
symptómami ochorenia, s minimálnou
alebo žiadnou potrebou transfúzií.
Všetkým pacientom so SPH môže
byť podaná polyvalentná pneumokoková vakcína bez ohľadu na liečbu pre
prípad nepredvídateľnej potenciálnej
splenektómie a zníženie rizika postsplenektomickej sepsy.
Pri laparotómii pre základné ochorenie môže byť uskutočnená splenektómia alebo ligácia splenickej artérie,
resp. distálny splenorenálny shunt, ak
je to technicky možné. Rozhodnutie
je však individuálne. Vždy treba zobrať do úvahy základné ochorenie, ktoré
SPH vyvolalo, resp. riziko budúceho
možného krvácania [13].
Záver
Segmentálna portálna hypertenzia
vzniká pri izolovanej prekážke toku krvi
v lienálnej véne (trombóza, stenóza)
pri zachovanom prietoku krvi portálnou a hornou mezenterickou vénou.
Následne sa formuje kolaterálny obeh
s cieľom obísť túto prekážku a dopraviť
krv zo sleziny do portálneho cievneho
riečiska. Dochádza k vytváraniu gastroezofágových varixov (väčšinou len izolovaných gastrických varixov vo funde
žalúdka) s rizikom možného krvácania,
ktoré môže byť niekedy až fatálne.
SPH je často asymptomatická a zried­
kavo sa na túto diagnózu myslí. Mali by
sme na ňu pamätať najmä pri ochoreniach pankreasu (chronických aj akútnych, benígnych aj malígnych).
Ak sa prejaví akútnym krvácaním
z GV, sú rôzne spôsoby zastavenia krvácania. Za metódu voľby sa dnes považuje endo­skopická obturácia varixov
tkanivovým lepidlom (kyano­akrylátom).
Alternatívou, ale iba pri akút­nom krvácaní, je endoskopická ligácia varixov.
Je podstatné odlíšenie SPH od generalizovanej portálnej hypertenzie, resp.
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 58–64
63
Segmentálna portálna hypertenzia
od extrahepatálnej PH s ľavostrannými
kolaterálami, lebo v indikovaných prípadoch možno uskutočniť splenektómiu, a tým vlastne „vyliečiť“ pacienta
so SPH a predísť ďalšiemu možnému
varikóznemu krvácaniu.
Použité skratky
EV – ezofágové varixy
GOV – gastroezofágové varixy
GV – gastrické varixy
EVL – endoskopická ligácia varixov
EVO – endoskopická obturácia varixov
EVS – endoskopická sklerotizácia varixov
IGV – izolované gastrické varixy
PH – portálna hypertenzia
SPH – segmentálna portálna hypertenzia
VCI – véna cava inferior
VCS – véna cava superior
VL – véna lienális
Literatúra
1. De Francis R. Portal hypertension. In:
Proccedings of the third Baveno international consensus workshop on definitions,
methodology and therapeutic strategies.
Oxford: Blackwell Science: 247.
2. De Francis R. Portal hypertension IV. Oxford: Blackwell publishing 2006: 397.
3. Dítě P. Akutní stavy v gastroenterologii.
Praha: Galén 2005: 314.
4. El Fortia M, Bendaoud M, Taema S. Segmental portal hypertension due to a splenic
Echinococcus cyst. Eur J Ultrasonud 2000;
11(1): 21–23.
5. Johnston FR, Myers RT. Etiologic factors
and consequences of splenic vein obstruction. Ann Surg 1973; 177(6): 736–739.
6. Jurgoš Ľ, Kužela L, Hrušovský Š. Gastro­
enterológia. Bratislava: Veda 2006: 654.
7. Komatsuda T. Color Doppler finding in
the gastrointestinal varices. Abdom Imaging 1998; 23(1): 45–50.
64
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 58–64
8. Lenthall R, Kane PA. Segmental portal
hypertension due to splenic vein obstruction: imaging findings abd diagnostic pitfalls in four cases. Clinical Radiology 1999;
54(8): 540–544.
9. Lin J. 3D contrast-enhanced MR porto­
graphy and direct X-ray portography:
a correlation study. Eur Radiol 2003;
13(6): 1277–1285.
10. Loftus JP, Nagomery DM. Sinistral
portal hypertension. Splenectomy or expectant management. Ann Sugr 1993;
217(1): 35–40.
11. Madsen MS, Petersen TH, Sommer H.
Segmental portal hypertension. Ann Surg
1980; 204(1): 72–77.
12. Nagral S, Shah S. Bleeding isolated
gastric varices : a retrospective analysis. Indian J Gastroenterol 1999; 18(2): 69–72.
13. Liu QD, Zhou NX, Zhang WZ et al. Dia­
gnosis and management of regional portal hypertension. Chin J Dig Dis 2005; 6(2): 87–92.
14. Ryan BM, Stockbrugger RW, Ryan JM.
A pathophysiologic, gastroenterologic,
and radiologic approach to the management of gastric varices. Gastroenterology
2004; 126(4): 1175–1189.
15. Sarin SK, Lahoti SP, Murthy NS et al. Prevalence, classification and natural history
of gastric varices, a logm-term follow-up
study in 568 portal hypertension patients.
Hepatology 1992; 16(6): 1343–1349.
16. Sriram PV, Kaffes AJ, Rao GV et al.
Endo­scopic ultrasound-guided drainage
of pancreatic pseudocysts complicated by
portal hypertension or by intervening vessels. Endoscopy 2005; 37(3): 231–235.
17. Suhocki P, Berend K. Idiopathic splenic vein stenosis: a cause of gastric variceal hemorrhage. South Med J 2000;
93(8): 812–814.
18. Tripathi D, Ferguson JW, Therapondos G et al. Review article: recent advances
in management of bleeding gastric varices.
Aliment Pharmacol Ther 2006; 24(1): 1–8.
19. Varma PP, Seth AK, Kumar RS. Reversible segmental portal hypertension – an
unusual presentation of abdominal tuberculosis in a renal transplant recipient.
J Assoc Physician India 2003; 51: 218–219.
20. Gastric varices. Dostupné z: http://
www.en.wikipedia.org/wiki/Gastric_varices. [cit. 2013-01-30].
21. Portal hypertension: classification. Dostupné z: http//www.mcw.edu/chorus/
doc/00862.html. [cit.. 2006-06-01].
22. Treatment of gastric varices in 2005:
Is there a role for endoscopy? Dostupné z:
http//www.vhjoe.com/Volume4Issue1/4-14New.htm. [cit. 2006-06-02].
23. Cyanoacrylate treatment of gastric
varices. Dostupné z: http//cpmc.prg/lies.
[cit. 2006-06-02].
Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční
zájmy.
The author declares he has no potential
conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce
splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané
do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.
Doručeno/Submitted: 16. 11. 2012
Přijato/Accepted: 6. 2. 2013
MUDr. Ľubomír Mihalkanin
Gastroenterologická ambulancia,
Nemocnica Svidník n.o.
ul. MUDr. Pribulu 412/4, 089 01 Svidník
[email protected]
Diskuzní fórum
Imunosupresivní a biologická léčba u CN „šitá na míru“.
Komentář ke studii STORI
Do studie STORI bylo zařazeno 115 pacientů s Crohnovou chorobou (CN),
kteří byli alespoň jeden rok léčeni infliximabem (IFX) (nejméně dvě infuze
v posledních šesti měsících) a imunosupresivem (azathioprinem > 2 mg/kg,
6-mercaptopurinem > 1,5 mg/kg nebo
metotrexátem > 15 mg týdně s.c.
nebo i.m.) [1]. Nejméně šest měsíců
před zařazením do studie museli být
pacienti v klinické remisi bez užívání
gluko­kortikoidů. IFX byl vysazen nejpozději dva týdny po zařazení do studie a všichni pacienti nadále užívali
již zavedenou monoterapii imuno­
supresivy. Relaps CN byl definován
hodnotou CDAI > 250 bodů nebo CDAI
150–250 bodů při zvýšení o ≥ 70 bodů
oproti vstupní hodnotě, a to ve dvou po
sobě následujících týdnech. V případě
relapsu byl pacientům do 20 dnů znovu
nasazen IFX ve stejném dávkování.
Efekt léčby byl hodnocen po 30 dnech
a pozitivní odpověď byla definována
poklesem CDAI nejméně o 70 bodů
a o 25 % hodnoty zjištěné v době relapsu. Remise byla definována hodnotou CDAI < 150 bodů. Průměrný věk zařazených pacientů byl 32 let (rozmezí
26–39 let), 49 % tvořili muži a průměrná délka trvání CN byla 7,8 let (rozmezí 4,5–11,9 let). Průměrná délka sledování byla 28 měsíců (± 2 měsíce).
Během sledování byl relaps CN po
vysazení IFX potvrzen u 52 pacientů.
V prvním roce sledování bylo zaznamenáno 44 případů a ve druhém roce
7 případů. Odhadované riziko relapsu
v prvním roce činilo 43,9 % (± 5,0 %)
a ve druhém roce 52,2 % (± 5,2 %). Při
multi­variantní analýze byly vytvořeny
dva modely parametrů, které statisticky významně predikovaly riziko relapsu choroby. Rizikové faktory zahrnovaly: mužské pohlaví (v obou modelech
p < 0,001), neprovedení resekce střeva
v anamnéze (p = 0,01, resp. p = 0,005),
počet leukocytů > 6,0 × 109/l (p = 0,01,
p = 0,05), hladinu hemoglobinu ≤ 145 g/l
(p < 0,001, resp. p = 0,001), hodnotu
C-reaktivního proteinu ≥ 5,0 mg/l
(p < 0,001, resp. p = 0,005) a koncentraci
kalprotektinu ve stolici (FC) ≥ 300 μg/g
(p = 0,4, resp. p = 0,01). Pacienti byli na
základě těchto parametrů rozděleni do
čtyř skupin. Do skupiny A s nejnižším
rizikem relapsu spadá podle výsledků
této studie 20–29 % pacientů, kteří
jsou alespoň šest měsíců v remisi bez
podávání glukortikortikoidů a užívají
IFX s thiopurinem nebo metotrexátem.
Odhadované riziko relapsu v prvním
roce po vysazení infliximabu je u této
skupiny pacientů podle obou modelů
5,0–15,2 %. Příslušnost pacienta do
skupiny s nejnižším rizikem relapsu CN
po vysazení IFX lze určit dle tab. 1.
Nízké riziko relapsu vykazovaly ženy,
u nichž byla provedena resekce střeva
a měly alespoň dva ze čtyř uvedených
laboratorních parametrů negativní.
Jinou nízkou rizikovou skupinu představovaly ženy bez resekce střeva a muži
s provedenou resekcí střeva, kteří měli
alespoň tři laboratorní parametry negativní, a muži bez resekce střeva, kteří
měli všechny čtyři laboratorní parametry negativní. Důležitou otázkou při zvažování o vysazení IFX bylo, zda v případě
relapsu CN bude znovu nasazený lék
účinný a jestli přestávka v léčbě nevyvolá tvorbu protilátek proti IFX a hypersenzitivní reakce. Ve studii STORI byla
léčba IFX znovu zahájena ve stejném
Tab. 1. Prognostické faktory
relapsu.
Tab. 1. Prognostic factors for
a relaps.
pohlaví
provedená
resekce střeva
počet negativních
laboratorních
parametrů
žena
muž
ano ne
ano ne
2
3
4
dávkování jako před jeho vysazením
u 52 pacientů. Hodnocení po 30 dnech
bylo provedeno u 40 pacientů, z nichž
98 % vykázalo odpověď na znovu nasazenou léčbu IFX a 93 % pacientů dosáhlo opět remise. Tento vysoký podíl
pacientů v remisi přetrvával i před podáním třetí infuze IFX po jeho opětovném nasazení. Ze zbývajících jedenácti
pacientů hodnocených dříve nebo později než po 30 dnech znovu nasazené
léčby IFX vykázalo odpověď na léčbu
deset pacientů a devět z nich bylo v remisi. Na této výborné účinnosti se pravděpodobně podílelo současné podávání
imunosupresiv a také profylaktické podání kortikosteroidů před infuzí znovu
nasazeného IFX. Podobně příznivé výsledky na opakovaně nasazenou léčbu
infliximabem byly popsány již dříve
v retro­spektivních stu­diích s pacienty
s revmatoidní artritidou, Bechtěrevovou chorobou a Crohnovou chorobou.
Komentář
Optimalizace biologické léčby (BL) je
nosným tématem řady přehledných
článků, vědeckých sympozií a také klinického výzkumu posledních let. Termínem „optimalizace biologické léčby“
rozumíme úpravu výchozí léčebné strategie, která odpovídá aktuálnímu stavu
pacienta a jeho dosavadní odpovědi na
podávanou BL. V širším významu zahrnuje dvě varianty: 1. zvýšení expozice
léčivem v rámci tzv. intenzifikace BL;
2. snížení expozice biologikem, kterou můžeme označit také jako deeskalaci BL nebo dokonce ukončení podávání biologika. Zdá se, že oba postupy
budou nutnou součástí budoucí klinické praxe. Intenzifikace biologické
léčby se uplatňuje při řešení sekundární
ztráty odpovědi na BL v rámci dlouho­
dobé (udržovací) léčby idio­patických
střevních zánětů (IBD), Croh­novy nemoci (CN) nebo ulcerózní kolitidy
(UC). Navýšení dávky léčiva nebo zkrá-
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 65–73
65
Diskuzní fórum
cení intervalu mezi jednotlivými aplikacemi BL a také záměna za jiný antiTNFα preparát jsou možnostmi, které
u každého takového pacienta zvažujeme. Podrobný popis těchto postupů
byl recentně popsán a diskutován také
v našem ­písemnictví [2–4].
Strategie deeskalace biologické
a(nebo) imunosupresivní léčby
Druhou variantou optimalizace bio­
logické léčby je opačný postup, který je
cílen na snížení expozice léčivem, a to
v okamžiku, kdy již bylo dosaženo jeho
kýženého efektu, tj. kompletní hluboké
remise. Výsledky klinického výzkumu
potvrdily, že kombinovaná terapie imunosupresivem (azathioprin, 6-merkaptopurin nebo metotrexát) s infliximabem je efektivnější než mono­terapie
pro pacienty se střední až vysokou aktivitou CN (studie SONIC) nebo UC (studie SUCCESS) [5,6]. Bohužel, obě choroby (CN a UC) představují celo­životní
a medikamentózně nevyléčitelná onemocnění. U pacientů, kteří odpověděli
na kombinovanou terapii imunosupresivem a biologikem, je logické předpokládat, že terapie, která vedla k navození
hluboké remise, by měla pokračovat trvale. Nicméně trvalé pokračování v kombinované terapii může být u některých
nemocných nadbytečné (overtreatment) nebo může být spojeno s potenciálními závažnými nežádoucími účinky
a extrémní ekonomickou zátěží.
Snížení expozice imunosupresivní
a bio­logické léčby zahrnuje tři postupy.
První je ukončení biologické léčby
a pokračování v monoterapii klasickým
imunosupresivem, druhou možností
je ukončení terapie imunosupresivem a pokračování v léčbě biologikem
a třetím, zatím nejméně probádaným
postupem, je snížení dávky biologika
nebo prodloužením délky mezi jeho
aplikacemi.
Důvody podporující
strategii deeskalace
Hlavní důvody pro zavedení deeskalace nebo ukončení biologické léčby
66
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 65–73
jsou medicínské a ekonomické. Výsledky klinických studií fáze III, které
prokázaly efektivitu a bezpečnost anti-TNFα preparátů v terapii IBD, byly relativně krátkodobé a nepřesáhly délku
dvou let. Nejdelší zkušenosti z lokálních registrů zahrnují sledování pacientů do deseti let. Z toho je zřejmé,
že nemáme žádné informace o dlouho­
dobém vlivu imunosuprese na imunitní
systém léčeného pacienta. Ze studie
CESAME ale víme, že terapie azathioprinem několikanásobně zvyšuje riziko vzniku lymfoproliferativních nemocí (non-Hodgkinský B lymfom), a to
po dobu užívání této terapie [7]. Máme
také informace, že vzrůstá riziko nemelanomových nádorů kůže na rozdíl od
předcházejících nádorů trvající i po vysazení terapie thiopuriny. Ukázalo se,
že muži v adolescentním věku léčení
kombinovanou imunosupresivní léčbou jsou vystaveni sice malému riziku
vzniku, avšak fatálně probíhajícímu
­T-buněčnému hepato-splenickému
lymfomu [8]. V případě monoterapie
IFX nejsou podobná rizika zatím signalizována, přesto je opatrnost z dlouhodobého pohledu namístě.
Druhým aspektem, který podporuje
strategii deeskalace BL, je intenzivní
transplacentární přenos anti-TNFα léčiv
v posledním trimestru gravidity. Intrauterinní expozice dětí matek, které
byly léčené biologiky v době gravidity,
se zatím nezdá být spojena s vývojovými anomáliemi či nepříznivým dopadem na průběh gravidity. Nicméně
informace o dalším vývoji těchto dětí
exponovaných intrauterině ­anti-TNFα
léčbě jsou omezené a krátkodobé [9].
V denní klinické praxi je nejvýznamnější třetí – ekonomický aspekt BL.
Náklady na jeden rok terapie infliximabem s indukční fázi u pacienta vážícího 65 kg jsou kalkulovány na částku
388 481 Kč a u pacienta vážícího 75 kg
dosahují výše 448 247 Kč. V případě
udržovací terapie bez indukční fáze
jsou náklady u 65 kg vážícího pacienta
315 641 Kč a u nemocného s váhou
75 kg 364 201 Kč. Je patrné, že ná-
klady na biologickou léčbu jsou vysoké a představují významné omezení
její dostupnosti pro všechny potřebné
IBD pacienty. Léčbu provádějící lékař
se dostává do dramatického rozporu.
Je si vědom, že biologickou léčbu by
měli preferenčně dostat ti pacienti,
kteří mají největší riziko nepříznivého
(komplikovaného) průběhu se vznikem
strukturálních změn na trávicí trubici.
Jak to ale udělat, abychom k biologické
léčbě indikovali všechny potřebné pacienty, kteří mají vysoké riziko nepříznivého průběhu choroby v časné fázi
nemoci, jež je modulována nadprodukcí TNFα (tab. 2) a zároveň pokračovali v dlouhodobé udržovací terapii
u všech ostatních nemocných, u kterých bylo dosaženo kýženého efektu
léčby? Současná ekonomická situace
a způsob financování zdravotní péče
však nedává velké šance na významné
navýšení finančních prostředků určených pro biologickou léčbu nemocných
s IBD, alespoň ne v krátkodobém časovém horizontu. Proto strategie deeskalace nebo dokonce zastavení bio­
logické léčby je v tomto kontextu velmi
zajímavým tématem. Prokáže-li se její
přínos a bezpečnost, je to jedna z možností, jak zajistit potřebnou léčbu
pro další pacienty a vyhnout se zbytečnému přeléčení těch nemocných,
u kterých bylo dosaženo dlouhodobé
nebo trvalé remise. Nezbytné bude
vědět, u kterých pacientů je tento postup extrémně riskantní, v konečném
důsledku povede ke zhoršení stavu pacienta a léčbu ještě prodraží o hospitalizace a chirurgické výkony a zda vůbec
existují nějaké prediktory pro bezpečnou selekci těch osob, u kterých je riziko relapsu po vysazení biologické
léčby malé. V tomto ohledu je prezentovaná studie STORI mimořádným
projektem a příspěvkem pocházející
z dílny ­GETAID (Groupe d’Etude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du tube Digestif). Výsledky řady
projektů této francouzsko-belgické
skupiny jsou pro poznání IBD z mezinárodního hlediska naprosto zásadní.
Diskuzní fórum
Dlužno dodat, že za většinou těchto
studií, včetně STORI, stojí osobnost
předčasně zesnulého Marca Lémanna,
který byl pro GETAID mnoho let hnacím motorem.
Co znamenají výsledky studie
STORI pro klinickou praxi?
Publikované výsledky studie STORI
jsou pozitivní i negativní zároveň. Je
možné je porovnat s hodnocením do
poloviny naplněné sklenice s vodou.
Pesimista ji označí za téměř prázdnou
nebo vylitou, kdežto optimistický hodnotitel je posoudí jako z poloviny plnou
nebo téměř plnou.
Jednoznačným závěrem však je, že
jednoduché a paušální doporučení pro
ukončení biologické terapie ne­existuje,
a proto musíme přistupovat ke každému pacientovi zcela indivi­duálně
a zhodnotit rizika podávané terapie
a předcházející průběh nemoci. Polovina nemocných v kompletní remisi
Tab. 2. Faktory pro nepříznivý
vývoj Crohnovy nemoci.
Tab. 2. Predictive factors for dis­
abling course of Crohn´s disease.
penetrující nebo stenozující forma
nemoci v době dg
mladý věk v době dg (< 20 let)
perianální komplikace (absces, píštěl)
extenzivní postižení tenkého
střeva (> 60 cm)
kortikodependence nebo
kortikorezistence
hluboké vředy při endoskopickém
vyšetření
Tab. 3. Prediktory relapsu po
ukončení terapie IFX (Louis [1]).
Tab. 3. Predictors for early relaps after
infliximab withdrawal (Louis [1]).
mužské pohlaví
elevace biologických markerů zánětu
(CRP/FC/leukocyty)
nízká hladina hemoglobinu
hladina IFX v séru (trough level)
hodnocené klinicky (CDAI) nebo biologickými parametry (CRP, FC) či endoskopickými kritérii (CDEIS), po vysazení
IFX relabuje, a to během dalších dvou
let, přičemž největší pravdě­podobnost
relapsu je v prvním roce po vysazení
léčby. Chtěl bych se zastavit u některých multivariantní analýzou zjištěných
prediktorů relapsu. A) Neprovedení resekce střeva v anamnéze je významným faktorem pro relaps CN (HR = 4,0
(1,4–11,4)) po vysazení BL. Celkem
68 % nemocných zařazených do studie mělo postižení terminálního ilea
buď samostatně (12 %), nebo v rámci
ileokolické lokalizace choroby (56 %).
I tento údaj je další podporou pro to indikovat nemocné s ohraničenou formu
CN v oblasti ileokolické včas k chirurgické léčbě. Vliv maximální kombinované imunosupresivní terapie na CN
postihující tenké střevo není takový
jako na střevo tlusté a, jak dokumentují
i tyto výsledky, vyžaduje trvalé podávání léčby. B) Přítomnost kompletního
slizničního zhojení byla verifikována
koloskopicky pouze u 34 % nemocných
zařazených do studie. Stejný počet nemocných (34 %) měl při vstupu do studie detekované menší vředové léze.
Z toho vyplývá logické doporučení, že
úvaha o ukončení biologické léčby nemůže být reálná u nemocných s přetrvávajícími endoskopickými známkami
aktivity nemoci, byť podle klinického
hodnocení a laboratorních markerů
jsou pacienti v remisi. C) Studie STORI,
která byla prezentována s dvouletým
předstihem před vlastní publikací in
extenso v časopise Gastroenterology,
byla jednou z prvních klinických zkoušek, která potvrdila význam stanovení
hodnoty fekálních markerů (FC) pro
posouzení aktivity IBD. Dnes je stanovení FC již rutinní praxí, která se vy­
užívá pro posuzování aktivity IBD, odpovědi na léčbu a má také význam pro
hodnocení prognózy choroby.
Jaká jsou pozitiva výsledků studie STORI? To největší pozitivum spočívá ve zjištění, že reindukce infliximabem u nemocných, kteří po vysazení
léčby relabovali, byla u všech pacientů
vysoce efektivní a velmi rychlá. Jestliže by byl pacient po vysazení BL velmi
obezřetně monitorován a byl zjištěn
relaps nemoci, pak okamžité znovu­
zavedením léčby povede velmi rychle
a bez alergických reakcí k dosažení remise. Problém v našich podmínkách
je však logistický, protože po vysazení
IFX a ukončení terapie nemusí být v případě potřeby pro konkrétního pacienta
finanční prostředky k tomu, aby byla
BL rychle obnovena. Můžeme tak indukovat problém spočívající ve vysoce
aktivní CN, která v průběhu čekání na
znovuzavedení bio­logika do terapie povede k ireverzibilním změnám na střevě
a ke komplikacím. Proto bychom měli
velmi pečlivě zvažovat vysazení BL,
a to pouze u nemocných s nejmenším
rizikem relapsu. Jsou to zvláště ženy
s CN v anamnéze s provedenou resekcí,
které nemají žádný bio­logický marker
aktivity CN (CRP; Hb; FC) a zcela normální endoskopický nález v celém tlustém střevě a na neoterminálním ileu.
U všech ostatních je vysazení dlouhodobé terapie IFX spojeno s relativně
velkým rizikem relapsu CN v krátkém
období, avšak při standardně dobré
(okamžité) dostupnosti BL je i v těchto
případech možné tento krok zvážit. Vysazovat IFX u nemocného v klinické remisi, avšak s pozitivními známkami
aktivity endoskopickými a(nebo) laboratorními, postrádá jakékoli opodstatnění. Je jen otázkou času, kdy dojde
k prudkému relapsu choroby a navíc
riskujeme, že ztratíme veškerý přínos,
který terapie pro pacienta měla.
Naše vlastní zkušenosti s ukončením
BL u nemocných s CN v kompletní klinické, laboratorní a endoskopické remisi zahrnují celkem 49 pacientů s mediánem doby BL 24 měsíců. Po vysazení
bylo u většiny z nich pokračováno v terapii azathioprinem. V průběhu sledování (medián doby 11,3 měsíců) 15 pacientů (31 %) vykazovalo známky
relapsu v relativně v krátké době (medián doby 4,9 měsíců) od ukončení BL.
Na rozdíl od studie STORI jsme na-
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 65–73
67
Diskuzní fórum
lezli, že předcházející resekce střeva
byla identifikována jako nejzávažnější
faktor pro časný relaps CN (HR = 12,6;
95% CI: 1,0–162,0) a imunosupresivní
terapie vykazovala trend pro snížení rizika relapsu po vysazení BL [10].
Zdá se, že vysazení IFX vede k podobné frekvenci relapsů jako vysazení jiné imunosupresivní terapie. Před
35 lety O’Donoghue ukázal, že po vysazení udržovací terapie azathioprinem
u nemocných s CN v remisi byl zjištěn
relaps choroby během jednoho roku
u 41 % pacientů dostávajících placebo
v porovnání pouze s 5 % nemocných
na pokračovací léčbě imunosupresivem [11]. Podobné výsledky publikoval před několika lety také Lémann,
prokazující významný rozdíl v počtu
relapsů u nemocných s CN s několik let
trvající remisí (≥ 3,5 roku), u kterých
byla vysazena terapie aztahioprinem.
Diference v 18. měsíci po ukončení terapie azathioprinem od skupiny, která
v léčbě pokračovala, byla 14 %. Toto
zjištění podporuje představu, že by nemocní i v dlouhodobé v remisi na terapii azathioprinem neměli léčbu vysazovat, není-li k tomu nějaký medicinský
důvod (např. vedlejší účinky) [12]. Rozdíl byl v tom, že v obou zmíněných
zkouškách dostávali nemocní v kontrolním souboru pouze placebo, kdežto
ve studii STORI nebyla kontrolní skupina a všichni nemocní po vysazení infliximabu dostávali monoterapii azathioprinem nebo metotrexátem.
čující v kombinované terapii nebo do
skupiny, ve které byla léčba azathioprinem ukončena. Délka následného sledování byla 105 týdnů. Na konci sledování nebyl zjištěn rozdíl mezi oběma
skupinami pacientů s ohledem na četnost vynucené intenzifikace léčby infliximabem ani ve frekvenci slizničního
zhojení. Nicméně ve skupině nemocných na kombinované terapii azathioprinem a infliximabem byla nižší průměrná hodnota CRP a vyšší průměrná
plazmatická hodnota (through level)
IFX. Autoři uzavírají, že i když není
jedno­značný přímý dopad na následnou léčbu infliximabem, přesto byly
patrny určité indicie, které ukazují
na výhodnost kombinované terapie,
které se mohou klinicky projevit až při
dlouho­dobém sledování.
Ossalah retrospektivně hodnotil
efekt vysazení azathioprinu u nemocných s CN, kteří dosáhli na kombinované terapii remise. Za dvanáct měsíců
po vysazení azathioprinu bylo 85 % pacientů na monoterapii IFX bez známek
aktivity nemoci, nicméně za další dva
roky jen 41 % z nich zůstalo v setrvalé
klinické remisi. Nejvýznamnějším predikčním faktorem pro selhání monoterapie IFX byla předcházející kombinovaná terapie kratší než 27 měsíců.
Dalšími prediktory relapsu byla vyšší
hodnota CRP a zvýšený počet krevních
destiček v době vysazení azathioprinu
(tab. 4) [14].
Vysazení azathioprinu
a monoterapie infliximabem
Snížení expozice biologikem je další
a podle mého soudu možná nejperspektivnější deeskalační strategií. Cílovou skupinou by mohli být nemocní,
kteří mají při stávající terapii IFX v dávce
5 mg/kg dostatečný klinický efekt, jsou
v kompletní (hluboké) remisi a přitom
mají dostatečnou plazmatickou koncentraci léčiva. U těchto nemocných by
snížení dávky léku na 3 mg/kg v pravidelném osmitýdenním podávání nebo
ponechání dávky 5 mg/kg a prodloužení aplikačního intervalu např. z 8 na
10–16 týdnů mohlo udržet setrvalý kli-
Jinou deeskalační strategii představuje
ukončení podávání klasické imunosupresivní léčby a pokračování v monoterapii biologiky. Jaký je dopad ukončení
léčby aztahioprinem nebo 6-merkapro­
purinem a následná monoterapie infliximabem, se snažil posoudit Van
Assche et al ve studii IMID [13]. Nemocní s CN, kteří byli v klinické remisi
nejméně šest měsíců po zahájení kombinované terapie IFX a azathioprinem,
byli randomizováni do skupiny pokra-
68
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 65–73
Snížení expozice biologikem
Tab. 4. Prediktory relapsu po vysazení azathioprinu (Oussalah [14]).
Tab. 4. Predictors for early relaps
after azathioprine withdrawal
(Oussalah [14]).
kombo terapie kratší než 27 týdnů
elevace biologických markerů zánětu
(CRP/krevní destičky)
hladina IFX v seru (through level)
nický efekt. Teoretickým předpokladem pro efektivitu tohoto postupu by
mělo být to, že deeskalační strategií
bude udržena dostatečná hladina léčiva. Když nebude pacient poddávkován, tak se minimalizuje riziko vzplanutí choroby a současně se nezvýší
imunogenicita léku. Monitorování farmakokinetiky infliximabu s měřením
protilátek a plazmatické koncentrace
léku se u tohoto postupu zdá být velmi
důležité. Van den Bemt upravil terapii IFX u nemocných revmatoidní artritidou, kteří byli ve stabilizovaném
stavu s minimálními známkami aktivity, a z původní dávky 5 mg/kg aplikované po osmi týdnech snížil u těchto
pacientů dávku IFX na 3 mg/kg ve stejných časových intervalech. Většina
(16 z 18 nemocných) nevykazovala
z dlouhodobého hlediska známky aktivizace revmatoidní artritidy i při nižších dávkách infliximabu [15,16]. Význam snížení dávek IFX u nemocných
s IBD bude nutné ověřit dalším klinickým výzkumem.
Literatura
1. Louis E, Mary JY, ­Vernier-Massouille G.
Maintenance of remission among patients with Crohn’s Disease on antimetabolite therapy after Infliximab therapy is stopped. Gastroenterology 2012;
142(1): 63–70.
2. Lukáš M. Jak postupovat při ztrátě odpovědi na biologickou léčbu u nemocných
s idiopatickými střevními záněty? Gastro­
ent Hepatol 2011; 65(1): 36–39.
3. Bortlík M, Ďuricová D, Kohout P et al. Doporučení pro podávání biologické terapie
u idiopatických střevních zánětů. 2. vydání.
Gastroent Hepatol 2012; 66(1): 12–22.
4. Zamborský T, Desatová B, Páv I et al. Je
možný návrat k póvodnej biologickej liečbe
Diskuzní fórum
u pacienta s Crohnovou chorobou? Gastro­
ent Hepatol 2011; 65(1): 33–35.
5. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W
et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease. N Engl
J Med 2010; 362(15): 1383–1395.
6. Panaccione R, Ghosh S, Middleton
S et al. Infliximab, Azathioprine, or Infliximab + Azathioprine for Treatment of Moderate to Severe Ulcerative Colitis: The
UC Success Trial. Gastroenterology 2011;
140: S134.
7. Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM
et al. Lymphoproliferative disorders in pa­
tients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet 2009;
374(9701): 1617–1625.
8. Siegel CA, Marden SM, Persing SM et al.
Risk of lymphoma associated with combination anti-tumor necrosis factor and
immuno­modulator therapy for the treatment of Crohn's disease: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;
7(8): 874–881.
9. Machkova N, Duricova D, Bortlik M et al.
Impact of anti-TNF therapy of IBD during
pregnancy on long-term outcome of exposed children. 8th Congress of ECCO; Austria
Center Vienna, Poster session, Feb­ruary
14–16, 2013.
10. Bortlik M, Duricova D, Malickova K et al.
Risk factors of CD exacerbation after termination of anti-TNF alpha terapy in remission: a prospective, single center trial.
DDW 2013; Abstract submitted.
11. O´Donoughue OP, Dawson AM, Powel-Tuck K et al. Double blind withdrawal
of azathioprine as maintenance treatment for crohn´s disease. Lancet 1978;
2(8097): 944–946.
12. Lémann M, Mary JY, Colombel JF
et al. A randomized, double-blind, controlled withdrawal trial in Crohn´s disease patients in lonf-term remission on
azathioprine. Gastro­e nterology 2005;
128(7): 1812–1818.
13. Van Assche G, Magdelaine-Beuzelin C,
D’Haens G et al. Withdrawal of immunosuppression in Crohn’s disease treated with
scheduled infliximab maintenance: a randomized trial. Gastroenterology 2008;
134(7): 1861–1868.
14. Oussalah A, Chevaux JB, Fay R et al.
Predictors of infliximab failure after azathioprine withdrawal in Crohn’s disease treated
with combination therapy. Am J Gastro­
enterol 2010; 105(5): 1142–1149.
15. Van den Bemt BJ, den Broeder AA, Snij­
ders GF et al. Sustained effect after lowering high-dose infliximab in patients with
rheumatoid arthritis: a prospective dose
titration study. Ann Rheum Dis 2008;
67(12): 1697–1701.
16. Cohen BJ, Tortes J, Colombel JF. Immuno­
suppression in inflammatory bowel disease. How much is too much? Curr Opin
Gastroenterol 2012; 28(4): 341–348.
prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.
ISCARE Lighthouse, a. s.
Jankovcova 1569/2c
Praha 7, 170 00
[email protected]
Aminosalicyláty v liečbe aktívnej crohnovej choroby – kedy a prečo nie
25-ročný muž s diagnózou Crohnovej
choroby stanovenou vo veku 15 rokov
bol odoslaný chirurgom na gastroenterologickú kliniku na „second opinion“.
Pri prvej prezentácii ochorenia v adolescencii malo ochorenie penetrujúci
fenotyp s perianálnymi fistulami, luminálne postihnutie zahrňalo distálne
hrubé črevo a hlavné pacientove ťažkosti pochádzali z perianálneho ochorenia, osobitne z rekurentných perianálnych abscesov. Počas prvých piatich
rokov ochorenia bol pacient liečený
mesalazínom 2–4 g na deň, častými
kúrami systémových kortikosteroidov
a bol opakovane hospitalizovaný za
účelom chirurgickej drenáže abscesov.
Azatioprín pacient netoleroval a v treťom roku trvania ochorenia bol 6 mesiacov liečený monoterapiou infliximabom. Táto liečba, ktorá mala dobrý
klinický efekt na perianálne ochorenie,
bola ukončená z dôvodu alergickej reakcie. Po ukončení tejto liečby došlo
k zhoršeniu perianálneho ochorenia
a následne bola realizovaná deviácia
fekálneho toku pomocou odľahčujúcej
sigmoidostómie. Po počiatočnom dobrom klinickom efekte bol priebeh komplikovaný vznikom enterokutánnych
parastomálnych fistúl s vytvorením
abscesu v brušnej stene. Kolonoskopicky bola v tejto fáze priebehu ochorenia prítomná ťažká pankolitída bez
postihnutia terminálneho ilea. Absces
v brušnej stene bol chirurgicky drénovaný a pacient bol následne odoslaný
na konzultáciu gastroenterológovi.
V tomto čase bol pacient desať rokov
neprerušovane liečený orálnym mesalazínom s uvedenou konkomitantnou
terapiou. Aké boli na základe súčas­
ného stavu poznania, odhadované pacientove šance, že mesalazín môže
signifikantnou mierou prispieť k navodeniu remisie ochorenia?
5-aminosalicyláty sú použivané
v liečbe nešpecifických zápalových
ochorení čreva (Inflammatory Bowel
Disease – IBD) už vyšše tri desaťročia. Pôvodné placebom kontrolované
štúdie s populáciou pacientov s mier-
nou až stredne ťažkou Crohnovou chorobou ukázali benefit 5-aminosalicylátov a sulfasalazínu v zmysle redukcie
Crohn´s Disease Activity Indexu (CDAI)
tak u ileálnej, ako u kolonickej lokalizácie ochorenia [1–3]. Metaanalýza
troch placebom kontrolovaných štúdií
so slow-release preparátom mesalazínu, v dennej dávke 4 g síce potvrdila
štatisticky významný rozdiel medzi
mesalazínom a placebom v klinickej odpovedi v prospech mesalazínu,
magnitúda tohto efektu však bola minimálna, s rozdielom v poklese CDAI
medzi skupinou liečenou mesalazínom
a placebom len 18 bodov [4]. Ďalšia
metaanalýza zahŕňajúca spolu 910 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou zo 6 randomizovaných, placebom
kontrolovaných štúdií, nedokázala superioritu mesalazínu nad placebom pri
navodzovaní remisie (štyri randomizované kontrolované štúdie, RR = 0,91;
95% CI = 0,77–1,06), v prípade sulfasalazínu bol prítomný pozitívny trend (dve
randomizované, kontrolované štúdie,
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 65–73
69
Diskuzní fórum
RR = 0,83; 95% CI = 0,69–1,00) [5]. Rovnaké výstupy poskytlo aj Cochrane
systematické review, s minimálnym
štatisticky významným efektom sulfasalazínu (RR = 1,38; 95% CI 1,02–1,87;
n = 263) s najväčším benefitom u kolonickej formy a bez dôkazu efektu tak
nízkej (1–2 g/deň), ako vysokej dávky
(3–4,5 g/deň) mesalazínu na navodenie remisie alebo odpovede Crohnovej
choroby v porovnaní s placebom [6].
Dostupné dôkazy teda výrazne spochybňujú, že mesalazín v prípade miernej až stredne ťažkej luminálnej Crohnovej choroby je efektívnejší ako
placebo a aj v prípade pozitívnych klinických štúdií je klinická signifikancia
tohto pozitívneho efektu na zníženie
aktivity ochorenia limitovaná, keďže
pridaná hodnota tejto liečby predstavuje len minimálne zlepšenie v porovnaní s placebom. V klinickej praxi je
však voľba prvolíniového terapeutika
pre miernu formu Crohnovej choroby
často zložitá, keďže alternatívy k dlhodobo za­užívanej liečbe 5-aminosalicylátmi majú výrazne nevýhodnejší bezpečnostný profil. V takomto prípade
môže tak u lekára, ako u pacienta prevážiť filozofia pragmatickej voľby
liečby, ktorá „keď aj možno nepomôže,
aspoň nič nepokazí“. Názorom autorky
je, že pokiaľ k takejto voľbe dôjde, je
vhodné konzekventne monitorovať
a všetkými dostupnými spôsobmi objektivizovať efekt, ktorý táto liečba pacientovi prináša, či už endoskopicky,
prostredníctvom biomarkerov, alebo
kombináciou týchto postupov a kontinuálne v priebehu ochorenia túto voľbu
prehodnocovať. Súčasne treba zdôrazniť, že tento kompromis medzi pragmatickým prístupom a striktným držaním
sa výsledkov evidence-based medicine
absolútne nie je na mieste u pacientov s ťažkou formou ochorenia, ktorú
demonštruje príklad pacienta uvedeného v úvode. Podľa odporúčaní ECCO
je u pacientov s ťažkou formou Crohnovej choroby prvou voľbou v navodení
remisie terapia systémovými kortikosteroidami, v prípade relapsu (relap-
70
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 65–73
sov) antiTNF liečba s imunomodulátorem, alebo bez nej [7]. V klinickej praxi
sa často, podobne ako tomu bolo v prípade uvedeného pacienta, raz začatá
liečba 5-aminosalicylátmi už neprehodnocuje a pacient v nej pokračuje, často
niekoľko rokov, a to aj napriek priebehu
ochorenia, ktoré svedčí pre jej neúčinnosť. Filozofia voľby, ktorá „keď nepomôže, aspoň nič nepokazí“ sa používa
aj v takejto klinickej situácii, kde je však
oveľa ťažšie akceptovateľná. Pre eventuálny aditívny efekt 5-aminosalicylátov na navodenie remisie u pacientov,
kde sa z tejto indikácie používajú systémové kortikosteroidy, alebo antiTNF
biologiká, v súčasnosti chýbajú dáta, čo
však nie je argumentom na opodstatnenie ich používania v takejto situácii.
Navyše pre maximalizáciu compliance
pacienta je dôležitým krokom jednak
zníženie množstva užívaných medikamentov, rovnako je z farmakologického hľadiska vhodné minimalizovať riziko interakcií, ktoré by mohli vyústiť
do nežiadúcich účinkov, keďže liek bezpečený v monoterapii nemusí mať nevyhnutne rovnaký bezpečnostný profil
pri konkomitantnom podávaní s iným
medikamentom.
Jednou z takýchto potenciálne významných interakcií je konkomitantné
podávanie 5-aminosalicylátov a tiopurínov, ktoré vedie k zvýšeným hladinám 6-tioguanínov (6-TG) [8], metabolitov tiopurínov, zodpovedných za
imunosupresívny účinok. Súčasne však
pri akumulácii zvýšených hladín 6-TG
môže dochádzať k vzniku najzávažnejšieho nežiadúceho účinku liečby tiopurínmi, myelosupresii [9]. V súčasnosti zatiaľ nie je dostatok dát, ktoré
by umožnili zhodnotiť, či by pridanie ­5-aminosalicylátov do liečby tiopurínmi viedlo k aditívnemu efektu
zo zvýšením terapeutickej odpovede
na tiopuríny, alebo naopak by mohlo
spôsobiť zvýšenie toxicity. Potenciálne však predstavuje práve takáto
farmako­k inetická modulácia jednu
z možných budúcich indikácií liečby
Crohnovej choroby mesalazínom.
Záverom možno povedať, že momentálne dostupné dáta, ktoré by opodstatňovali liečbu aktívnej Crohnovej choroby
5-aminosalicylátmi, sú výrazne nepresvedčivé. Z ich použitia v určitých prísne
individuálne selektovaných prípadoch
môže pacient profitovať, ich paušálne
používanie však obsahuje riziká zníženia compliance pacienta a vzniku nežia­
dúcich účinkov v dôsledku interakcií
s imunosupresívnou terapiou.
Literatura
1. Malchow H, Ewe K, Brandes JW et al. European Cooperative Crohn's Disease Study
(ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology 1984; 86(2): 249–266.
2. Singleton JW, Hanauer SB, Gitnick GL
et al. Mesalamine capsules for the treatment of active Crohn's disease: results of
a 16-week trial. Pentasa Crohn's Disease
Study Group. Gastroenterology 1993;
104(5): 1293–1301.
3. Summers RW, Switz DM, Sessions JT Jr.
et al. National Cooperative Crohn's Disease
Study: results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77(4 Pt 2): 847–869.
4. Hanauer SB, Stromberg U. Oral Pentasa
in the treatment of active Crohn's disease:
A meta-analysis of double-blind, placebocontrolled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2(5): 379–388.
5. Ford AC, Kane SV, Khan KJ et al. Efficacy
of 5-aminosalicylates in Crohn's disease:
systematic review and meta-analysis. Am J
Gastroenterol 2011; 106(4): 617–629.
6. Lim WC, Hanauer S. Aminosalicylates for
induction of remission or response in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev
2010; (12): CD008870.
7. Dignass A, Van AG, Lindsay JO et al. The
second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of
Crohn's disease: Current management.
J Crohns Colitis 2010; 4(1): 28–62.
8. de GP, de Boer NK, Wong DR et al. Influence of 5-aminosalicylic acid on 6-thioguanosine phosphate metabolite levels: a prospective study in patients under steady
thiopurine therapy. Br J Pharmacol 2010;
160(5): 1083–1091.
9. Derijks LJ, Gilissen LP, Hooymans PM
et al. Review article: thiopurines in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol
Ther 2006; 24(5): 715–729.
ZuzanaZelinkova, MD, PhD.
V. interná klinika LF UK a UN Bratislava
Ružinovská 6, 811 06 Bratislava
[email protected]
Diskuzní fórum
Komentář: Perforující gangrenózní cholecystitida
V tomto čísle časopisu Gastroenterologie a hepatologie je publikováno zajímavé kazuistické sdělení s názvem
Perforující gangrenózní cholecystitida
autorů V. Kaplanová et al. Je popsán
případ 65letého pacienta přijatého pro
febrilní stav a bolesti břicha na interní
kliniku. Během vyšetřovacího procesu
bylo pomocí CT diagnostikováno pneumoperitoneum a pacient byl indikován k operaci. Perioperační nález svědčil pro gangrenózní cholecystitidu
s perforací a biliární peritonitidou. Pooperační průběh byl komplikován a pacient revidován.
Autoři uvádějí tuto kazuistiku jako
případ s atypickým průběhem a složitou diagnostikou, kde bylo zavádějící
původní sonografické vyšetření se závěrem nádorového procesu v oblasti
hilu jater.
Perforace žlučníku je jednou ze závažnějších komplikací a vyskytuje se
u 2–15 % případů akutní cholecystitidy s mortalitou až 70 % [1]. Perforace žlučníku lze klasifikovat do tří kategorií: typ I – volná perforace do dutin
břišní; typ II – krytá perforace s flegmonou okolí; typ III – cholecysto-duodenální (enterální) píštěl [2].
Klinické projevy perforace samotné
nebývají specifické a neliší se příliš od
známek akutní cholecystitidy. Proto
je definitivní diagnóza perforace potvrzena většinou až peroperačně [3].
Na druhé straně právě opožděná chirurgická intervence (> 72 hod) zvyšuje
výrazně morbiditu a mortalitu onemocnění [4]. Gangréna stěny žlučníku
s perforací navíc zvyšuje riziko konverze při laparoskopické cholecystektomii. Délka hospitalizace je delší,
a tudíž rostou i náklady na léčbu.
Stefanidis et al publikoval retrospektivní observační studii hodnotící 11 360 cholecystektomovaných
pacientů z let 1982–2002. Celkem
208 pacientů (1,8 %) mělo akutní cholecystitidu a 30 z nich (0,2 %) mělo
dia­gnostikovanou gangrenózní cho-
lecystitidu, resp. perforaci. Pacienti
s perforací žlučníku měli signifikantně
vyšší výskyt pooperačních komplikací
(37 vs 19 %; p < 0,05), vyžadovali častěji pobyt na jednotce intenzivní péče
(33 vs 9 %; p < 0,001) a celková hospitalizace byla u nich delší (13 vs 6 dnů;
p < 0,001). Pooperační mortalita činila u pacientů s perforací 7 %. Pacienti
jednoznačně profitovali z časné cholecystektomie (< 24 hod). Předoperačně
byla perforace diagnostikována pouze
u 1/30 pacientů (3 %) [5].
Závažná prognóza tohoto onemocnění iniciovala řadu retrospektivních
analýz, které se zabývaly identifikací
rizikových faktorů a časných markerů
perforace žlučníku při akutní cholecystitidě. Za rizikové faktory perforace byly postupně označeny věk nad
50 let, mužské pohlaví a přítomnost
kardiovaskulárního onemocnění nebo
diabetu v předchorobí.
K markerům predikujícím perforaci
patří leukocytóza, tachykardie a výrazné rozšíření stěny žlučníku při ultrazvukovém vyšetření [6]. Yacoub
et al ve své publikaci navrhl jednoduchý skórovací systém: věk > 45 let
(1 bod), srdeční frekvence > 90/min
(1 bod), mužské pohlaví (2 body), leukocytóza > 13 tis. × 109/l (1,5 bodu)
a sonografický nález stěny žlučníku širší než 4,5 mm (1 bod). Prevalence gangrenózní cholecystitidy u pacientů se skóre > 4,5 bodu byla 87 %.
Tento systém vykazuje i vysokou negativní predikci (90 %) u pacientů se
skóre < 2 body [7].
Přínos zobrazovacích metod v diagnostice perforace žlučníku při akutní
cholecystitidě není jednoznačný. Počítačová tomografie (CT) vykazuje
v tomto případě vyšší senzitivitu než
ultrazvuk. CT nálezy svědčící pro perforaci mohou kromě přímé známky
defektu ve stěně žlučníku být i přítomnost plynu ve stěně žlučníku,
pneumoperitoneum, ascites, absces
nebo bilom. Tsai et al srovnali CT ná-
lezy u pacientů s perforací a bez perforace (16, resp. 59 pacientů). Největší predikční hodnotu měl nález
defektu nebo přítomnost vzduchu ve
stěně žlučníku. Avšak takřka u 20 %
pacientů nebyla přítomna v CT obraze
ani jedna ze zmíněných přímých, či
nepřímých známek perforace. Autoři
uzavírají, že v případě nepřítomnosti
přímé známky defektu stěny není CT
vyšetření pro perforaci žlučníku příliš
specifické [8].
Z informací prezentovaných v kazuistice lze říci, že pacient naplnil řadu
ze jmenovaných rizikových faktorů
(minimálně 4,5 bodu). Zavádějícím byl
jistě nález ultrazvukového vyšetření
břicha provedeného pátý den hospitalizace. CT vyšetření provedené 11 dnů
po příjmu sice neprokázalo přímé
známky perforace žlučníku, avšak přineslo zásadní informaci o přítomnosti
pneumoperitonea, což vedlo k indikaci
k operační revizi.
V popisu případu není zmínka o tom,
zda byl pacient během hospitalizace na interní klinice vyšetřen chirurgem. V případě nemocného přijatého
pro bolesti břicha s přetrvávající elevací zánětlivých parametrů nereagující na antibiotickou léčbu je chirurgické konzilium jistě na místě. Chirurg
v daném případě musí rozhodnout, zda
je pacient indikován k operačnímu řešení. Pakliže není klinický nález jedno­
značný, indikuje zpravidla vyšetření
pomocí zobrazovacích metod, a tím
může přispět k urychlení vyšetřovacího
procesu.
Autoři dobře vybrali kazuistiku, která
ilustruje komplikovanou diagnostiku
perforace žlučníku. Řešení případů jako
tento by mělo vést k úzké spolupráci
internisty, chirurga a rentgenologa.
Literatura
1. Larmi TK, Kairaluoma MI, Junila J et al.
Perforation of the gallbladder. A retrospective comparative study of cases from
1946–1956 and 1969–1980. Acta Chir
Scand 1984; 150(7): 557–560.
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 65–73
71
Diskuzní fórum
2. Niemeirer DW. Acute free perforation of the gall bladder. Am Surg 1934;
99(6): 922–944.
3. Hennicke W. Gallbladder perforation.
Z Gesamte Inn Med 1973; 28(15): 454–457.
4. Andersson R, Tranberg KG, Bengmark S.
Bile peritonitis in acute cholecystitis. HPB
Surg 1990; 2(1): 7–12.
5. Stefanidis D, Sirinek KR, Bingener J. Gallbladder perforation: risk factors and outcome. J Surg Res 2006; 131(2): 204–208.
6. Falor AE, Zobel M, Kaji A et al. Admission
variables predictive of gangrenous cholecystitis. Am Surg 2012; 78(10): 1075–1078.
7. Yacoub W, Petrosyan M, Sehgal L et al.
Prediction of patients with acute cholecystitis requiring emergent cholecystectomy:
a simple score. Gastroenterol Res Pract
2010; ID: 901739.
8. Tsai MJ, Chen JD, Tiu CM et al. Can acute
cholecystitis with gallbladder perforation
be detected preoperatively by computed
tomography in ED? Correlation with clinical
data and computed tomography features.
Am J Emerg Med 2009; 27(5): 574–581.
MUDr. Ondřej Ryska
Chirurgická klinika, 2. LFUK a ÚVN Praha
U Vojenské nemocnice 1200
160 00, Praha 6
[email protected]
UEGW Amsterdam 2012 – pohled z jiné strany
European Gastroenterology Week konaný v loňském roce v Amsterdamu byl
akcí nesporně výjimečnou. Především
proto, že se jednalo o akci, která kromě
vysoce odborného a vědeckého programu byla i oslavou 20. výročí existence
Evropské gastroentero­logické federace
UEGF. Oficiálně 14 231 účastníků z celého světa svědčí o stále vzrůstající popularitě akce (při trendu klesající účasti
na americkém kongresu DDW), která je
samozřejmě podložena skvělou organizací a především vysoce odborně erudovaným programem, včetně programu
postgra­duálního. Organizátorem každého UEGW je ­Evropská gastroentero­
logická ­federace (UEGF).
Rád bych se v této souvislosti krátce
zmínil o historii UEGF a o některých novinkách v organizaci její struktury a evropských kongresů.
Před vznikem UEGF bylo založeno
několik odborných gastroentero­
logických společností, jejichž představitelé potom byli těmi, kteří zásadním
způsobem přispěli ke vzniku UEGF, ať
již to byli Hermon Dowling, Aldo Torsoli – představitelé ASNEMGE, Guido
Tytgat a Guenter Krejs – představitelé EAGE, Gustav Paumgartner –
představitel EASL nebo Alberto Montori – ESGE. Tato jména jsou jmény jen
některých z představitelů výše uvedených společností, a proto seznam jmen
není v žádném případě seznamem
vyčerpávajícím.
Jako tzv. zakládající společnosti
UEGF je akceptováno následujících
72
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 65–73
sedm společností: ASNEMGE (Association of National European and Mediterranean Societies of Gastroenterology) byla založena v r. 1947 jako
organizace sjednocující státy lokalizované v okolí Středozemního moře
a v Evropě. Původní název ASNEMGE
byl Societe Internationale de Gastro­
enterologie, z čehož již vyplývá původní silný frankofonní vliv. V říjnu
2011 byla ASNEMGE přeměněna na
National Societies Forum, tedy organizaci složenou ze zástupců evropských zemí v oblasti gastroentero­
logie, jako součást UEGF.
Vznik EAGEN (European Association for Gastroenterology, Endoscopy
and Nutrition) je datován rokem 1962
a jedná se o organizaci, která se ne­
obyčejně významným způsobem zasloužila o systém postgraduálního
vzdělávání v gastroenterologii, a tuto
funkci plní dosud. EAGEN pořádá
během kalendářního roku v průměru
deset jednodenních postgraduálních
kurzů v celé Evropě, dále EAGEN Postradual School in Gastroenterology
tradičně v Praze a velmi populární akci
Bridging Meeting in Gastroenterology, kde je edukace spojena s prezentací výzkumných projektů mladými
gastroenterology.
Organizace EASL (European Asso­
ciation for the Study of the Liver) je vedoucím elementem v organizaci postgraduálního vzdělávání a výzkumu
v hepatologii v Evropě. Není bez zajímavosti, že mezinárodní hepato­
logické kongresy (International Liver
Congress) jsou dnes navštěvovány až
osmi tisíci účastníky (první kongres přitom navštívilo 70 hepatologů).
EFISDS (International Society of Digestive Surgery) byla založena na bázi
několika chirurgických mezinárodních
společností a od r. 1992 je tato organizace členem UEGF. Mezi hlavní cíle
činnosti této organizace patří edukace,
včetně vypisování mezinárodních studijních grantů.
EUROPEAN PANCREATIC CLUB (EPC)
byl založen v prosinci roku 1965 v Londýně a pro českou gastroenterologii je příjemné, že mezi významné zakládající členy patří prof. MUDr. Karel
Herfort, DrSc. Vznik EPC byl vynucen
potřebou sjednotit pracovníky z oblasti bazálního výzkumu s kliniky, a založit tak dodnes velmi široce pojatý
pankreato­logický výzkum. V současné
době pořádá EPC každoroční kongresy, kdy v jednom roce je program
profilizován především na výzkum klinický, v dalším roce na výzkum bazální.
EPC je organizátorem řady významných mezinárodních multicentrických
výzkumných projektů. Poslední EPC
kongres v Praze v r. 2012 byl kongresem zatím největším, účastnilo se jej
přes 800 pankreatologů doslova z celého světa.
ESGE (European Society of Gastro­
intestinal Endoscopy) byla založena
v r. 1964 v Bruselu. V současné době jsou
členy národní organizace ze 49 států
a nutno konstatovat, že ESGE byla a je
Diskuzní fórum
velmi dobře organizačně vedenou společností. Její aktivita směřuje do oblasti
vzdělávání v digestivní endoskopii formou kurzů, včetně živých přenosů výkonů, významný je podlí na edukačním
programu každého z UEGW, kdy také
probíhá hlavní odborná akce společnosti – Endoskopický kongres. Zvláště
významný je podíl ESGE na organizaci
akcí v oblasti screeningu nádorů trávicího traktu.
Organizace ESPGHAN (European
Society for Pediatric Gastroenterology,
Hepatology and Nutrition) byla založena v r. 1968 a dnes sdružuje více než
650 gastroenterologů-pediatrů z celé
Evropy. Jejím hlavním posláním je edukace v oboru a organizace mezinárodních multicentrických studií.
Těchto sedm výše uvedených společností patří mezi zakládající členy
UEGF. Dalšími tzv. přidruženými členy
jsou: ECCO (European Crohn´s and
Colitis Organization), EAES (Euro-
pean Association for Endoscopic Surgery), ADS (European Digestive Surgery), EHSEG (European Helicobacter
Study Group), ESCP (European So­
ciety for Coloproctology), ESDO (European Society of Digestive Oncology), ESGAR (European Society of
Gastrointestinal and Abdominal Radiology), ESNM (European Society of
Neurogastroenterology and Motility),
ESPCG (European Society for Primary
Care Gastroenterology).
Není pochyb o tom že UEGF je skutečným reprezentantem sdružujícím gastroenterology, gastrochirurgy,
gastroonkology a gastroradiology
v celé Evropě.
Amsterdamský kongres přinesl několik změn v organizaci UEGF. Především byl změněn název UEGF na UEG,
z názvu byla vypuštěna „federace“.
Dále z důvodu ekonomických bylo rozhodnuto, že kongres v r. 2013 bude
v Berlíně, ale další kongresy po dobu
šesti let budou organizovány střídavě
ve Vídni a Barceloně. Velký důraz je kladen na systém vzdělávání, kde nejvýznamnější akce mohou získat od UEG
grantové prostředky. Nakonec, UEG se
významně angažuje v organizaci screeningu kolorektálního karcinomu, kdy
za významné pomoci europoslance za
Českou republiku, pana poslance Poce,
byla získána významná podpora z Bruselu na screeningový program v rovině
Evropské unie.
Dovolil jsem si zmínit jiný pohled na
UEG a UEGW, který většina z účastníků kongresů logicky nevnímá, a snad
tak trochu přiblížit strukturu UEG – instituce určující organizaci a úroveň evropské gastroenterologie.
prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.
prezident European Asscociation
for Gastroenterology,
Endoscopy and Nutrition
[email protected]
3. pražský endoskopický den
14. endoskopický den IKEM
25. 3. 2013 Kongresové centrum IKEM, 8.30–16.00
Moderace – prezentace: M. Beneš, R. Brůha, P. Drastich, T. Hucl, R. Keil, M. Lukáš, J. Martínek,
O. Urban, P. Štirand, P. Urbánek, P. Wohl
Zahraniční host: J. Bergman, Amsterdam
Témata – výkony: Barrettův jícen, POEM, endoskopická disekce, RFA, endoskopická mukosektomie,
ERCP, ERCP u dětí, OVESCO – stavění krvácení, komplikace portální hypertenze, WAVSTAT – optická
biopsie, EndoClot – stavění krvácení
Informace – registrace: [email protected]
prof. MUDr. J. Špičák, CSc., přednosta, Klinika hepatogastroenterologie, IKEM
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 65–73
73
Různé: zprávy z akcí
Gastrofórum – Pankreatofórum v januári 2013
Gastroforum – Pancreatoforum held in January 2013
P. Mlkvý1, M. Kment2
Onkologický ústav sv. Alžbety, Bratislava
II. interná klinika 3. LF UK v Praze
1
2
Vo svojom „hlavnom stane“ v hoteli
Patria a v ďalších piatich „satelitných“
hoteloch Štrbského Plesa, v štvrtom januárovom týždni sa konal najväčší slovenský gastroenterologický kongres
vyvážene spájajúci odborné, spoločenské a športové aktivity. Tento tradičný
kongres bol už v poradí XVIII. ročníkom
a môžeme povedať, že sa dožil „dospelého“ veku. Zvyčajná najtuhšia zima
tentoraz absentovala a skôr sme mohli
pozorovať na toto obdobie nezvyčajné
počasie „s kompletnými štyrmi ročnými obdobiami“.
Hlavnou témou kongresu konaného
v dňoch 22.–25. 1. 2013 boli ochorenia
pankreasu. V úvodnom príhovore prezident SGS oboznámil účastníkov s ukončením náročného vyše roka trvajúceho
procesu ekonomického osamostatnenia sa SGS od SLS. Akt sa uzavrel parafovaním zmluvy prezidentov oboch
spoločností dňom 1. 10. 2012. Pri príležitosti životných jubileí výbor SGS udelil štyri medaily SLS a jedno čestné členstvo SGS svojim významným členom.
XVIII. Gastrofórum zaznamenalo
357 registrovaných účastníkov, čo pred­
stavuje druhý najväčší počet v histórii. Celkovo odzneli 3 State of the Art
prednášky a 53 prednášok v 12 tematických blokoch. Generálny, resp. hlavní
partneri zorganizovali 12 sympózií
s 37 prednáškami.
Odborným vrcholom bolo nepochybne sedem (!) prednášok pankreatológa európskeho formátu prof.
MUDr. P. Díťe, DrSc., vrátane State of
the Art a dvoch partnerských predná-
74
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 74–75
šok. Prof. Díťe – okrem svojej nosnej
témy chronickej pankreatitídy – predniesol (okrem iných tém), históriu svetovej pankreatológie s diapazónom
2,5 tisícročí, prehľad súčasných a perspektívnych diagnostických metód
a zároveň načrtol 12 hlavných tém výskumu pre chronické nenádorové stavy
pankreasu v blízkom a v dlhodobejšom
horizonte. State of the Arts skompletizovali už tradične kvalitnými prednáškami prof. MUDr. A. Vavrečka, CSc.,
a prof. MUDr. J. Špičák, CSc. Treba
konštatovať všeobecne vysokú úroveň
všetkých starostlivo pripravovaných
prednášok, z ktorých ani jedna nepredstavovala „len povinnú cvičnú jazdu“.
Mladšia a stredná generácia slovenských gastroenterológov (J. Záň, E. Veselíny, T. Hlavatý, M. Demeter, B. Zacharová, M. Hlísta, S. Dražilová) dokonca
zdvihla latku obsahovej, aktuálnej, citačnej, ako aj formálnej kvality už svojich
predchádzajúcich veľmi kvalitných prezentácií z minulých kongresov. Pred-
nášky genetického bloku, blokov výživy a bolestí spojených s ochoreniami
pankreasu len podčiarkli dôležitosť interdisciplinárnej spolupráce. Z prednášok (okrem iných) zaujali nové možnosti diagnostiky ochorení z pohľadu
gastroenterológa, prognóza význam
skórovacích systémov a stagingu akú­
tnej pankreatitídy, chirurgia akútnej
pankreatitídy, invazivita pri akútnej
pankreatitíde. Pri chronickej pankrea­
titíde zaujali najmä nové pohľady na
etiopatogenézu, nutričná podpora,
ako aj chirurgická liečba. Tradične kvalitnú úroveň mali bloky genetiky, onkológie a neuroendokrinných nádorov.
S veľkým potešením sme si vypočuli
dve prednášky európskeho formátu
doc. MUDr. Z. Zelinkovej, PhD., ako aj
doc. MUDr. D. Pinďáka, PhD. Prísľubom do budúcnosti boli aj vynikajúce
prednášky mladej generácie reprezentované MUDr. J. Balážom, MUDr. J. Klimentom a MUDr. E. Hegyi podopreté
aj vlastnými skúsenosťami. Oživením
v piatok doobeda boli dva dobre namixované bloky s pankreatických a asociovaných ochorení. Blok prednášok
prezentovaný Úradom pre dohľad na
zdravotnícku starostlivosť priniesol
búrlivú diskusiu (a to nie­len ku kazuistikám), čím len dokázal, aká je dôležitá
naša vzájomná komunikácia. Odbornú
časť skompletizovalo dvanásť blokov partnerských sympózií s obsahom
hlavne všeobecných informácií a s excelentnými up to date informáciami.
Z pozitív kongresu treba vyzdvihnúť
dobrý harmonogram s časovou disci-
Gastrofórum – Pankreatofórum v januári 2013
plínou prednášajúcich s následnou pomerne bohatou diskusiou vo všetkých
odborných blokoch. Prezentácia dobových lokálnych fotografií a podujatí
podčiarkla pomerne komfortnú a pokojnú atmosféru kongresu. Z negatív
treba spomenúť pomerne časté komplikácie s ubytovaním najmä počas prvého dňa spôsobené pravdepodobne
malými skúsenosťami agentúry s kongresom takých rozmerov. Tieto ťažkosti boli veľmi dobre kompenzované
operatívne zriadenou shuttle bus dopravou medzi jednotlivými hotelmi
počas spoločenských večerov.
Hojne navštevovaným spoločenským večerom sme chceli priblížiť
tentoraz košických umelcov pri príležitosti roku Košíc v úlohe hlavného európskeho mesta kultúry v roku 2013.
Reprezentovali ich prvé dva večery.
Prvý večer sa predstavilo Acustic Trio
s klasickou španielskou gitarovou školou a stredajší večer patril Mariánovi
Čekovskému a jeho skupine s vytvorením strhujúcej atmosféry. Rozlúčkový večer doplnilo už legendárne
elegantné vokálne zoskupenie Fragile s jemu vlastným nadľahčeným komentárom. Športovým aktivitám bol
Správná odpověď na kvíz
T-bunečný lymfom tenkého střeva
U nemocné se jedná o T-bunečný lymfom tenkého střeva – tzv.EATL (Entero­
pathy Associated T cells Lymphoma),
který vzniknul nejspíš na podkladě dlouhodobě probíhající a neléčené gluten
senzitivní enteropatie (celiakie). Lymfomy postihující tenké střevo se rozlišují podle znaků nádorových lymfocytů
na B a T lymfomy. B buněčně lymfomy
zahrnují nádory vycházející z marginální zóny lymfatických folikulů střevní
sliznice a jsou označeny jako Maltomy
(Mucosa Associated Lymphatic Tissue
Lympfoma). Tyto nádory mají relativně
velmi dobrou prognózu s pětiletým přežitím přesahujícím 75 %. Ostatní B lymfomy jsou mimořádně vzácné. Většina
T lymfomů tenkého střeva je spojena
s preexistující celiakií, která nebyla poznána, adekvátně léčena nebo vzácněji nereagovala na bezlepkovou dietu
(refrakterní celiakie I. a II. typu). Tento
typ lymfomu (EATL) je naštěstí vzácnou malignitou, představující jen 0,5 %
všech non-Hodgkinských lymfomů.
Dia­gnostika EAT-lymfomu je v polovině případů provedená současně s dia­
gnostikou celiakie. Bylo potvrzeno, že
adherence k bezlepkové dietě trvající
déle než pět let významně snižuje riziko
vzniku této komplikace. Nejčastěji je
lymfom diagnostikován v šestém a sedmém deceniu. Klíčové pro diagnostiku
je imunohistologické vyšetření a podrobné stanovení fenotypu nádorových
lymfocytů. U celiakie je zvýšená intraepiteliální infiltrace lymfocyty, které však
mají polyklonální charakter a oba znaky
(CD3+ a CD8+) mají zachovány. V případě, že lymfocyty mají monoklonální
charakter a abnormální fenotyp, měly
by být zváženy tři možnosti. Monoklonální populace lymfocytů se nachází
u pacientů s celiakií, kteří prokazatelně
drží dietu, která je však neefektivní, na
sliznici je makroskopicky nález atrofie
bez vředů a stenóz (refrakterní celiakie I. typu). U nemocných, u kterých se
nacházejí vředy na sliznici jejuna a infiltrace lymfocyty má monoklonální
charakter, pak jde o refrakterní celiakii II. typu s ulcerózní jejunitidou. Třetí
možností je již nádorová transformace
a vznik EAT-lymfomu, který se manifestuje v podobě pouze jednoho ložiska,
častěji však vykazuje plurisegmetární
najviac naklonený štvrtkový deň so slnečným bezoblačným až takmer „gýčovitým“ počasím, ktoré tak Tatrám
svedčí.
Dovoľte nám ešte raz aj touto cestou
poďakovať všetkým účastníkom kongresu, so želaním veľa úspechov počas
celého roku a tešíme sa na ďalšie stretnutie na známom mieste v termíne
28.–31. 1. 2014 na XIX. Gastrofóre.
Ad revidendum
prof. MUDr. Peter Mlkvý, CSc.
prezident SGS
[email protected]
postižení střeva. Makroskopicky jsou
časté vředy s cirkulárními strikturami.
Mezenteriální uzliny jsou pravidelně
zvětšené buď na podkladě postižení
nádorem, nebo v rámci reaktivních zánětlivých změn. Diagnóza je postavena
na klinickém, endoskopickém a především histologickém nálezu. Rozhodující
je průkaz pozitivity CD3+ a CD7+ buněk
a negativity CD4 a CD5. Relativně častou komplikací EAT lymfomu jsou spontánní perforace tenkého střeva. Terapie
spočívá podle rozsahu a charakteru postižení střeva v kombinaci chirurgického
výkonu a chemoterapie. Prognóza je
však velmi nepříznivá, jednoroční přežití
od stanovení diagnózy vykazuje 40 %
a pětileté pouze 20 % pacientů [1,2].
Literatura
1. Gale J, Simmonds PD, Mead GM et al.
Enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma: Clinical features and treatment of
31 patients in a single center. J Clin Oncol
2000; 18(4): 795–803.
2. Holmes GK, Prior P, Lane MR et al. Malignancy in coeliac disease – effect of a gluten-free diet. Gut 1989; 30(3): 333–338.
prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.
ISCARE Lighthouse, a. s.
Jankovcova 1569/2c
Praha 7, 170 00
[email protected]
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 74–75
75
Různé: zprávy z akcí
Leading change in IBD
L. Hrdlička
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE Lighthouse, Praha
Ve dnech 18. a 19. ledna 2013 se v Madridu uskutečnilo již třetí setkání s názvem Leading change in IBD. Hlavními
organizátory tohoto meetingu byly Julián Panés z Barcelony a William Sandborn ze San Diega a vystoupili na něm
téměř všichni přední evropští a severoameričtí experti na poli IBD. Akce se
konala v hotelu Auditorium, který je
nejrozlehlejší hotelovou budovou v Evropě a má optimální parametry pro konání takových odborných akcí – jen
hlavní kongresový sál čítá 2 200 míst,
k dispozici je i mnoho dalších prostor
pro komornější jednání. Hotel je situován u madridského letiště a velká
vzdálenost od centra je zárukou, že se
účastníci místo vzdělávání nebudou
věnovat turistice.
Sponzorem akce byla farmaceutická
společnost Abbvie, k její cti je třeba
konstatovat, že přes jistě extrémně vysoké finanční prostředky vynaložené
na pořádání této konference nebylo
během ní žádným způsobem propagováno a ani upřednostňováno biologikum touto firmou produkované a problematika biologické terapie nebyla
vůbec vůdčím tématem. Akce se zúčastnilo celkem 250 lékařů z 36 zemí.
Úvodní sekce byla věnována zamyšlení nad tím, co by zdravotnictví jako
celek mělo dělat pro to, aby se IBD pacientům dostalo co nejlepší péče. První
prezentace J. F. Colombela byla obecným a v podstatě nic neříkajícím souhrnem poznatků o vlivu IBD na život pacienta, v kontrastu s tím byla nesmírně
zajímavá a inspirující přednáška IBD
sestry M. O´Connor (Londýn) zabývající se organizací péče středního zdravotnického personálu o IBD pacienty,
včetně edukačních aktivit. Množství
76
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 76–77
pacientských seminářů, konzultací
a prostoru pro spoluúčast pacientů na
svém léčebně diagnostickém procesu
jsou obdivuhodné. Následná farmako­
ekonomicky zaměřená prezentace
(J. van Emelen, Belgie) zdůraznila role
dobře organizovaných klinických studií
a pacientských organizací při tlaku na
plátce zdravotní péče. Po tomto bloku,
stejně jako po všech dalších, následovala diskuze na referovaná témata
v rámci národních delegací s ohledem
na regionální specifika, vybrané státy
pak výsledky této diskuze veřejně
prezentovaly.
Další blok byl věnován optimalizaci
diagnostiky aktivity onemocnění a terapie. S. Hanauer ve svém sdělení obhajoval racionálnost maximalistické
léčby subklinicky aktivní IBD, T. Jess
pak podala vyčerpávající přehled prognostických faktorů dalšího chování
IBD. G. Van Asche definoval současné
terapeutické cíle u Crohnovy choroby –
hlubokou remisi a úplné slizniční zhojení. J. Panés a S. Wilson přednesli
brilantní přehled využití MRI, resp.
střevního ultrazvuku v diagnostice
a monitoraci aktivity IBD. R. Panacione
se pokusil načrtnout diagnostické a terapeutické algoritmy pro odlišné populace IBD pacientů s ohledem na věk
a chování choroby.
Následovaly workshopy, při kterých
byli účastníci rozděleni do čtyř skupin
a diskutovali vždy jedno konkrétní úzké
téma (pacient primární nonrespondér
anti-TNFα, pooperační management
a další), výsledky diskuze posléze tutoři jednotlivých workshopů prezentovali před již kompletním auditoriem.
Poslední sekce úvodního dne byla
věnovaná novějším diagnostickým
a léčebným postupům. Opět se potvrdilo, že tzv. Lémannovo skóre rozsahu postižení trávicí trubice není v klinické praxi použitelné (B. Pariente)
a že úloha farmakokinetiky v optimalizaci biologické léčby není stále jasně
definovaná (D. Mould). S. Gosh hovořil o nutnosti organizační sítě v péči
o IBD pacienty s centry excelence na
vrcholu pro nejkomplikovanější případy, v diskuzi se ukázalo, že v organizaci péče jsou velké regionální rozdíly (SRN a Velká Británie – převaha
IBD péče na ambulantních gastroenterolozích vs např. Belgie – většina pacientů v centrech). S. Schreiber nastínil
ideál – pracoviště komplexní autoimunitní péče se všemi překrývajícími se
obory (revmatologie, gastroenterologie, imuno­logie, dermatologie, endo­
krinologie, angiologie atd.) a soběstačným komplementem pod jednou
střechou. D. Hommes pak podal přehled dostupných dat o cost-efektivitě
péče a léčby IBD pacientů.
Úvodní část druhého dne byla věnována komplexnímu přístupu k IBD
pacientovi – vztahu lékař-pacient
(L. Peyrin-Biroulet) a nezbytných komunikačních dovednostech lékaře
a IBD setry (P. Irving). Následovala
organizovaná diskuze na regionální
úrovni a workshopy ve formátu stejném jako předchozí den.
Závěrečný blok byl věnován budoucím směrům v managementu IBD.
P. Rutgeerts podal vyčerpávající přehled
probíhajících a chystaných klinických
zkoušek s novými biologiky a vyjádřil
značnou skepsi k uplatnění se většiny
zkoumaných molekul v klinické praxi.
G. D´Haens přednesl velmi zajímavé
sdělení o biosimilars anti-TNFα mole-
Leading change in IBD
kulách, které se již tento rok chystají
na trh. Nelze je považovat za generika,
jsou to látky s unikátním výrobním a purifikačním procesem. Oproti originálním
biologikům mají významně usnadněnou
cestu na trh (zcela minimalizovaný rozsah klinických zkoušek, převoditelnost
výsledků zkoušek mezioborově) a jistě
přinesou pokles ceny. Jejich skutečnou
terapeutickou účinnost a bezpečnost
však ukáže až klinická praxe. Autor problematiku biosimilars demonstroval na
již dostupných ekvivalentech erytropoetinu, růstového hormonu a G-CSF.
Další prezentace byly věnovány stále se
rozšiřujícím poznatkům o střevním mikrobiomu (B. Sartor) a genetickém pozadí IBD (M. Silverberg). Bohužel, tato
velmi zajímavá a výzkumně atraktivní
témata zatím nemají dopad na osud
IBD pacientů.
Přes množství zajímavostí a novátorských pohledů na diagnostiku a léčbu
IBD pacientů prezentovaných předními
světovými experty na poli IBD nelze říci,
že by se v poslední době objevila nějaká převratná novinka, která by měla
zásadní vliv na dlouhodobou prognózu
a kvalitu života nemocných s IBD.
V přednáškách, ale i v následných diskuzích, byla stále zdůrazňována témata
jako multidisciplinární péče, holistický
(všezahrnující) přístup k nemocnému
a role IBD sestry a zejména posílení role
pacienta samotného v diagnosticko-léčebném procesu. Při současné úrovni
financování našeho zdravotnictví nelze
očekávat vznik komplexních IBD klinik,
proto je nezbytností klinické praxe každého z nás poskytnout tuto komplexní
péči IBD pacientům na úrovni existujících pracovišť formou sítě spolupra-
cujících odborníků z návazných oborů
(imunologie, revmatologie, dermatologie, střevní chirurgie, psychologie, nutrice) a komplementu (RTG pracoviště,
zainteresovaný patolog). Významná
je role IBD sestry, která je často s pacientem ve frekventnějším kontaktu
než lékař, který by měl být IBD pacientovi v jeho celoživotním boji s chorobou
spíše partnerem a rádcem. To je asi to
nejdůležitější, co si každý z účastníků
z tohoto velmi intenzivního dvoudenního meetingu odnesl jako take home
message.
MUDr. Luděk Hrdlička
Klinické a výzkumné centrum pro střevní
záněty, ISCARE a 1. LF UK v Praze
Jankovcova 1569/2C
170 04 Praha 7
[email protected]
Pracovná skupina pre nešpecifické črevné zápaly SGS
Pracovní skupina pro idiopatické střevní záněty ČGS
Gastroenterologické a hepatologické centrum Nitra
V. Interná klinika LF UK, Univerzitná nemocnica Bratislava
Vás pozýva na
12. slovensko-český IBD deň v Nitre
s medzinárodnou účasťou
26. apríl 2013, Štúdio Divadla Andreja Bagara v Nitre
Prihláška na pasívnu účasť: do 1. 4. 2013
e-mail: [email protected]
Mobil: +421 905 269 365, Tel.: +421 37-7415 408, Fax: +421 37-7415 407
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 76–77
77
Lékový profil
Pangrol 20000
A. Novotný
IV. interní klinika VFN a 1. LF UK v Praze
Multienzymové přípravky mají v gastro­
enterologických ambulancích své trvalé místo. Jsou využívány především
k terapii pankreatických chorob, především jako substituční léčba při insuficientní zevní sekreci pankreatu. Slouží
i jako podpůrná terapie řady funkčních
gastrointestinálních poruch, po zvýšené
die­tetické zátěži apod. Své místo mají
i v případě vzácnějších indikací (cystická
fibróza a další). K dispozici je řada těchto
přípravků různého složení a různých galenických forem. V tomto širokém portfoliu má své nezastupitelné místo již po
řadu let i Pangrol 20000.
Charakteristika
Pangrol 20000 obsahuje vysoce aktivní standardizovaný pankreatin.
Jedná se o směs enzymů z pankreatu
savců, především vepřů. Efekt terapie
závisí na aktivitě enzymů obsažených
v dané tabletě a rovněž na galenické
formě. Jedna enterosolventní tableta
Pangrolu 20000 obsahuje 200 mg pan­
kreatinu, což odpovídá minimální aktivitě lipázy 20 000 IU, amylázy 12 000 IU
a proteázy 900 IU v jedné tabletě.
Mechanizmus účinku
Trávicí účinek je dán aktivitou enzymů
a jejich galenickou formou. V případě
pankreatické insuficience je efekt terapie závislý především na enzymatické
aktivitě lipázy (štěpení triglyceridů), ale
i proteolytické aktivitě, která je dána
podílem trypsinu (štěpení peptidických
vazeb). Lipáza je nestabilní v kyselém
prostředí, a proto je její lipolytická aktivita při pH < 4 ireverzibilně inhibována.
Z tohoto důvodu je Pangrol 20000 produkován ve formě potahovaných acido­
rezistentních entero­solventních tablet,
78
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 78–79
aby byla zachována aktivita lipázy při
průchodu kyselým prostředím žaludku.
Trypsin vzniká aktivací trypsinogenu
autokatalyticky nebo pomocí enterokinázy uvolňované buňkami tenkého
střeva, resp. duodena. Aktivní trypsin
tlumí zpětnou vazbou pankreatickou
sekreci, což může být podkladem popisovaného analgetického efektu tohoto
typu multi­enzymových přípravků.
Farmakologické vlastnosti
Tablety Pangrolu 20000 jsou chráněny
acidorezistentním potahem, který chrání
enzymy před kyselým prostředím v žaludku. V neutrálním až alkalickém prostředí duodena a tenkého střeva dochází k rozpuštění acidorezistentního
potahu a k uvolnění jednotlivých enzymových složek. Účinnost pankreatinu
je určena obsahem a rychlostí uvolnění
enzymů z dané galenické formy. Pankreatin se neresorbuje, v průběhu tenkého střeva je rozkládán a v inaktivním
stavu (denaturace bakteriemi a střevními šťávami) se vylučuje stolicí.
Klinické využití, dávkování
a způsob podání
Pangrol 20000 má své využití u poruch
trávení spojených s maldigescí, která je
způsobena nedostatečnou nebo chybějící tvorbou, uvolňováním a účinností pankreatických enzymů. Indikací
k terapii jsou proto zejména chronická
pankreatitida jakékoli etiologie, prakticky všechny druhy resekcí pan­kreatu,
stenózy pankreatického vývodu, pankreatikolitiáza, poruchy hepatobiliár­ního
systému. V dalších indikacích nacházíme
terapii cystické fibrózy, ale i řadu dalších
vzácnějších indikací.. Substituce trávicích enzymů je s efektem využívána i při
řadě poruch podmíněných např. zrychlenou peristaltikou, po resekcích žaludku
či tenkého střeva, při funkčních dyspep­
siích, požívání těžko stravitelných, tučných jídel atd. Na některých pracovištích
je přípravek využíván před plánovanými
zobrazovacími vyšetřeními ke zvýšení
jejich výtěžnosti (omezení plynatosti).
Přípravek je velmi dobře tolerován a je
možno ho podávat již od věku tří let. Výše
terapeutické dávky souvisí především se
závažností pankreatické insufi­cience.
Jako základní dávka je doporučováno podání 20 000–40 000 IU lipázy, tj. 1–2 tbl
ke každému jídlu. Potřebná dávka může
být ale vyšší. Cílem terapie by mělo být
zmírnění příznaků chronické pankrea­
titidy, zejména steatorey a bolestí břicha. Předávkování a intoxikace nejsou
popisovány. Tablety Pangrolu 20000 se
musí polykat celé, v průběhu jídla se zapitím dostatečného množství tekutin.
Lékové interakce
Při užívání Pangrolu 20000 může být
snížen účinek některých perorálních
antidiabetik (akarbosa a miglitol), byla
pozorována rovněž snížená absorpce
kyseliny listové.
Nežádoucí účinky
Tolerance Pangrolu 20000 je velmi
dobrá. Nežádoucí účinky jsou velmi
vzácné. Může se jednat o alergické reakce na jednotlivé složky přípravku
jako u každého jiného léku. Vzhledem
k tomu, že pomocnou látkou je v tabletě užita laktóza, je třeba si uvědomit možné komplikace u pacientů s deficitem laktázy. U pacientů s cystickou
fibrózou bylo po podání vysokých dávek
pankrea­tické substituce popsáno riziko
vzniku (progrese) střevních striktur. Při
Pangrol 20000
užívání velmi vysokých dávek pankrea­
tinu může dojít ke zvýšenému vylučování kyseliny močové, a tudíž je zde
vyšší riziko nefrolitiázy urátového typu.
Pangrol 20000 obsahuje aktivní enzymy, které při uvolnění již v dutině ústní
mohou způsobit lokální slizniční léze. Je
proto nezbytné polykat tabletu celou.
Těhotenství a kojení
Kontraindikace
Pangrol 20000 je volně prodejný, není
vázán na lékařský předpis. V současné
době je úhrada pojišťovnou s určitým
doplatkem pacienta vyhrazena pro pacienty s (algickou) formou chronické
pankreatitidy prokázanou pomocí alespoň jedné z následujících metod:
ERCP, EUS, CT, MRCP, peroperačně
a dále u pacientů s karcinomem pankreatu a po resekcích pankreatu.
Podávání Pangrolu 20000 je kontraindikováno u nemocných s akutní pankreatitidou a není doporučováno ani
v období akutní exacerbace chronické
pankreatitidy. Terapii je ale možno zařadit již ve fázi odeznívání akutní ataky
onemocnění při postupné realimentaci
při průkazu přetrvávajícího zhoršení
pankreatických funkcí.
Z etických důvodů nejsou k dispozici relevantní studie bezpečnosti přípravku,
avšak všechny údaje svědčí o tom, že
podávání Pangrolu 20000 je bezpečné
a není zásadní kontraindikace této terapie v průběhu těhotenství a při kojení.
Úhrada zdravotními pojišťovnami
Literatura
1. Dominguez-Munoz JE. Pancreatic enzyme therapy for pancreatic exocrinein
sufficiency. Curr Gastroenterol Rep 2007;
9(2): 116–122.
2. Švihovec J, Kostiuk P. Pangrol (pancreatinum): profil léčivého přípravku. Zdroj:
www.edukafarm.cz.
3. Warshaw AL, Banks PA, Fernandez-DelCastillo C. AGA technical review: treatment
of pain in chronic pancreatitis. Gastro­
enterology 1998; 115(3): 765–776.
4. Withcomb DC, Lowe ME. Human pancreatic digestive enzymes. Dig Dis Sci 2007;
52(1): 1–17.
MUDr. Aleš Novotný
IV. interní klinika VFN
a 1. LF UK v Praze
U nemocnice 2 128 08 Praha 2
[email protected]
SLOVENSKÁ GASTROENTEROLOGICKÁ SPOLOČNOSŤ; ČESKÁ GASTROENTEROLOGICKÁ SPOLEČNOST;
SLOVENSKÁ HEPATOLOGICKÁ SPOLOČNOSŤ; ČESKÁ HEPATOLOGICKÁ SPOLEČNOST; ENDOSKOPICKÁ SEKCIA SGS;
ENDOSKOPICKÁ SEKCE ČGES; SLOVENSKÁ LEKÁRSKA SPOLOČNOSŤ; ČESKÁ LÉKAŘSKÁ SPOLEČNOST J.E. PERKYNĚ;
SEKCIA ENDOSKOPICKÝCH SESTIER SSS a PA, org. zložka SLS; SEKCE SESTER DIGESTIVNÍ ENDOSKOPIE PŘI ČGES
usporiadajú
XXXIII. Slovensko-Český
gastroenterologický kongres
6.–8. jún 2013, Bratislava
Slovensko-Český endoskopický deň
6. jún 2013, Bratislava
Registrácia:
Elektronicky, on-line prihláška je na stránke www.sgssk.sk alebo klasickou poštou formou návratky
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 78–79
79
Autodidaktický test
Autodidaktický test: idiopatické střevní záněty
1.Pro užívání aminosalicylátů v léčbě
Crohnovy choroby (CN) platí:
a) jsou málo účinné a v praxi jsou
používány zcela ojediněle
b) jsou v iniciální fázi léčby používány
přibližně u 20–30 % pacientů s CN
c) mají význam zejména
u nemocných s CN v proximální
části trávicí trubice
d)lokální formy 5-ASA (čípky
a klyzmata) jsou velmi účinné
v terapii CN v rektu
2. Při současném užívání
aminosalicylátů a thiopurinových
imunosupresiv platí, že:
a) nedochází k žádným lékovým
interakcím ovlivňujícím
farmakokinetiku obou léků
b) lokální efekt aminosalicylátů
je snížen současnou aplikací
thiopurinů
c) stoupá hladina finálních produktů
metabolizmu thiopurinů
(6-thioguaninu)
d)léčba azathioprinem je
kontraindikací k současnému
podávání mesalazinu
3. Pro stanovení protilátek proti
zymogenovému glykoproteinu 2
(anti-GP2) platí:
a) jejich pozitivita u nemocných s CN
nevýznamně převyšuje výskyt
u pacientů s UC
b) výskyt v populaci IBD pacientů se
neliší od nemocných s celikaií
c) pro diagnózu CN je senzitivita
vyšetření anti-GP2 stejně vysoká
jako specificita
d) mají vysokou specificitu a pozitivní
prediktivní hodnotu pro diagnózu CN
4. Tzv. Lewisovo skóre
se používá pro:
a) hodnocení klinické
aktivity CN u nemocných
s převažujícím postižením
tenkého střeva
b) posouzení aktivity perianální
formy CN
c) stanovení stupně slizničních
změn v tenkém střevě na
podkladě nálezu kapslové
endoskopie
d)hodnocení aktivity CN
v neoterminálním ileu po
předchozí ileocékální resekci
8. Pro terapii perianální formy CN
mesalazinem platí:
a) konkomitantní terapie mesalazinem
a thiopuriny prokazatelně zvyšuje
efekt léčby z důvodu vyšší hladiny
6-thioguaninů
b) mesalazin je vhodné kombinovat
s biologickou terapií z důvodu
nižšího výskytu karcinomu v řitním
kanálu
c) meslazin nemá vliv na hojení
perianálních píštělí u CN
d)lokální aplikace mesalazinu (čípky)
je vhodným doplňkem chirurgické
léčby píštělí
5. Podle Montrealské klasifikace
označuje kategorie L4 následující
fenotyp:
a) pacient s CN postihující orální
část tenkého střeva
b) CN postihující perianální oblast
a rektum
c) CN v oblasti ileocékální
d)UC postihující celé tlusté
střevo
9. Pro účinnost biologické terapie
potilátkami proti TNFα v tenkém
střevě platí:
a) je vysoká, srovnatelná s efektem
v tlustém střevě
b) je prokazatelná pouze
při konkomitantní léčbě
imunosupresivy
c) je nejlépe hodnotitelná pomocí
CT/MR enterografie
d)lze ji dobře monitorovat
stanovením C-reaktivního proteinu
6. Lékem první volby v terapii
perianálních píštělí u nemocných
s CN je:
a) adalimumab
b) mesalazin
c) ciprofloxacin
d)metylprednisolon
7. Nejzávažnějším nežádoucím
účinkem mesalazinu je:
a) kožní alergická reakce
b) hemolytická anémie
c) zvýšený výskyt non-Hodgkinských
lymfomů
d)tubulointersticiální nefritida
10.U nemocného s perianální
formou CN (perianální píštěl) je
nejvhodnější následující způsob
vyšetření:
a) kombinace fistulografie
a magnetické rezonance
b) rektoskopie rigidním přístrojem
c) CT malé pánve k vyloučení abscesu
a koloskopie
d)vyšetření chirurgem v celkové
anestezii v kombinaci
s anorektálním EUS nebo
magnetickou rezonancí
Odpovědi na otázky vyplňte po přihlášení na webových stránkách časopisu www. csgh.info.
Jeden vylosovaný výherce získá za správně vyplněný test finanční odměnu ve výši 1 000 Kč.
Prosulpin® 50 mg
Ursosan®
Tento kvíz vychází
za laskavé podpory
společnosti
Itoprid PMCS® 50 mg
Loseprazol® 20 mg, 40 mg
80
Gastroent Hepatol 2013; 67(1): 80
Gastro_inzerce_178x65mm_II_30-05-2012.indd 1
1.6.2012 10:11:03
www.ambitmedia.cz
ZDRAVOTNICKÉ 6
NOVINY
83
Palmy na Vltavě v Plzni
Rozhovor s Alenou Kotzmannovou
34 / Pozůstalosti umělců
10 /
24 /
ročník 61 r číslo 40 r 1. října 2012
cena 26 Kč r pro předplatitele 20 Kč
florence
vychází pod patronací České asociace sester
listopad 2012 / ročník VIII / 60 Kč, 2,90 € / www.florence.cz
Připravují se aktivity
ve východní Africe
Během tiskové konference bylo navázáno spojení telemostem s D. Hořínkem a Dr. Gregory Worellem, který je
na Mayo Clinic šéfem laboratoře pro
klinickou neurofyziologii a jeho hlavním zájmem je výzkum zobrazování
rezistentních epilepsií. Dr. Worell podle svých slov klade maximální důraz
na co nejrychlejší aplikaci výsledků
výzkumu do klinické praxe.
O další součásti subprogramu Neuro 3
– zobrazování gliomů – informoval
MUDr. Alberto Malucelli, který v brněnské nemocnici působí poté, co natrvalo přesídlil do České republiky,
-20
12
...ty pravé s tradicí
Z OBSAHU
� z medicíny
60 let ZN
str. 2
10 let screeningu nádorů prsu str. 2
� pro lékařské
praxe
ODBORNÁ PŘÍLOHA
NOVIN
Paliativní péče v Německu:
deset let náskoku před ČR
AVOTNICK ÝCH
str.ZDR
4
16. dubna 2012
www.zdravky.cz
Recept na zacházení
s elektronickým certifikátem str. 5
Onkologie
Některé národní registry
už lze používat
4/2012
KONGRESOVÝ
LIST
str. 5
� pro lůžková
zařízení
ODBORNÁ PŘÍLOHA
SAK představila nové
standardy
6
ZDR AVOTNICK ÝCH NOVIN
Využití cílených léků v onkologii | Jejich zavedení do akreditační
klinické praxe
posílilo mj. str.
i účinnost
konvenční chemoterapie • Léčba
30. dubna 2012 • www.zdravky.cz
pokročilého a metastatického karcinomu ledviny | Na
základěkinformací
o genezi patologických procesů došlo postupně
Způsobilost
výkonu povolání
žlázy
| Nejdůležitějším
k vývoji nových léčiv • Novinky v terapii karcinomu štítné
vymezuje
vyhláška
str. 6pokrokem je schválení vandetanibu •
Ovariální karcinom – stále aktuální problém | Klíčem k úspěšné léčbě je co nejdokonalejší provedení primární radikální operace
Telemostem spolu hovořili D. Hořínek z německého Marburgu (vlevo) a G. Worell z Mayo Clinic (v pravém okénku vlevo, se svým asistentem). Foto: fnusa
� události, fakta,
a od ledna příštího roku bude na stáži
u prof. Iana Parneyho na Mayo CliCli
nic. A. Malucelli mimo jiné popisoval
své zkušenosti z návštěvy Keni, kde
existuje jediné neurochirurgické pra
pracoviště a působí celkem tři neurochi
neurochirurgové. „Spolu s ICRC a Mayo Clinic
budou i finanční zdroje pro zlepšení
situace v této africké zemi,“ prohlásil
A. Malucelli.
Integrátor (kompletátor)
ve veřejných zakázkách
FNUSA-ICRC bude vědecký
výzkum popularizovat
O dalším subprogramu s názvem Vělékařskéda pro zdraví: popularizace lékařské
ho výzkumu hovořila jeho manažerka
Ing. Lívia Pitoňáková, M. A. Klíčový
Klíčovými aktivitami v rámci ICRC Akade-
mie klinického výzkumu budou tematická přednášková road-show po vysokých školách, třídenní seminář
o klinickém výzkumu a zapojení nejlepších účastníků semináře jako asistentů klinického výzkumu. Pro výzkumné pracovníky FNUSA budou
organizovány školicí semináře zejména v oblasti komunikace výsledků výzkumu, krátkodobé stáže a kulaté stoly s novináři. Program počítá i s popularizačními aktivitami směrem k široké veřejnosti.
Ředitel FNUSA Ing. Petr Koška, MBA,
na tiskové konferenci oznámil, že nemocnice 12. října slavnostně otevře
první dva provozy centra ICRC – kardiologický a neurologický.
mt
4/2012
názory
str. 7
XXXVI. BRNĚNSKÉ
ONKOLOGICKÉ DNY
Zvídavé volání do otevřených
ministerských dveří
str. 7
Vzdělávání zdravotníků – čemu se
přiučit a čeho se vyvarovat? str. 8
� servis
Personální inzerce
19.–21. dubna
str. 8
Brno
8 594160 390009
40
OSZSP vyzývá: Občané, braňte svoje nemocnice!
www.zdravky.cz
10 × ročně | 855 Kč
02
www.artcasopis.cz
9 771213 839008
��/��
rý se věnuje diagnostice mozkových
nádorů a vývoji diagnostického softwaru pro magnetickou rezonanci.
V Brně tento program vede neurochirurg MUDr. Daniel Hořínek, Ph.D.,
který v současné době stážuje na Universitätsklinikum Giessen und Marburg, Klinik für Neurochirurgie, jako
asistent prof. Christophera Nimskyho
– ten se specializuje na počítačem řízené operace a některé metody zobrazení při operaci mozku.
T
52
LÉKAŘSKÉ
LISTY
Jedním z cílů spolupráce brněnského International Clinical
Research Center při Fakultní nemocnici u sv. Anny (FNUSA-ICRC) s americkou Mayo Clinic v rámci výzkumného subprogramu Neuro 3 je laboratorní modelování krevního toku v mozkových aneurysmatech a ověřování matematických dat získaných počítačovou tomografií (CT) a magnetickou rezonancí
(MR). Na tiskové konferenci o tom 26. září informoval MUDr.
Aleš Hejčl, Ph.D., z neurochirurgického pracoviště
FNUSA-ICRC.
Brněnská nemocnice má k dispozici
množství dat z modelování krevního
toku v aneurysmatech pomocí CT
a MR, na jejichž interpretaci spolupracuje s pražskou Matematicko-fyzikální fakultou UK. Mayo Clinic v jedné ze svých laboratoří zkoumá parametry přesných plastových modelů
aneurysmat – krevní průtok, tlak
a míru rizika prasknutí výdutě. „Cílem transatlantické spolupráce je spojení našich matematických modelů
a jejich laboratorního modelování,
tím pádem z toho každá strana vytěží
maximum,“ přiblížil A. Hejčl. Další
oblastí, kterou se FNUSA-ICRC v rámci subprogramu Neuro 3 zabývá, je
traktografie míšních drah s cílem vývoje terapeutických postupů při poraněních míchy.
Hlavním cílem subprogramu Neuro 3
je využití moderních zobrazovacích
metod při operacích mozku a míchy.
Neurochirurgové se snaží o co nejšetrnější operace s nižším rizikem poškození mozku, a to jak u pacientů
s mozkovými nádory, tak u pacientů,
kteří trpí epilepsií. Na Mayo Clinic je
vedoucím tohoto programu prof. Bradley J. Erickson – neuroradiolog, kte-
LE
19
ODBORNÉ FÓRUM ZDRAVOTNICTVÍ
A SOCIÁLNÍ PÉČE www.zdravky.cz
FNUSA-ICRC: Transatlantické spojení
českých dat a amerického modelování
+,&)
„Pod označením ‚restrukturalizace sítě nemocnic‘ je připravováno jak přímé rušení regionálních nemocnic, tak zrušení
klíčových oddělení v řadě z nich. Omezení úhrad za zrušenou péči podlomí jejich ekonomickou stabilitu a v krátké době
povede k zániku dalších desítek nemocnic,“ píše se mj. ve společném prohlášení Asociace českých a moravských nemocnic (AČMN), Asociace krajských nemocnic, Svazu pacientů ČR (SP), Národní rady osob se zdravotním postižením ČR,
Odborového svazu zdravotnictví a sociální péče ČR (OSZSP) a Lékařského odborového klubu – Svazu českých lékařů,
které bylo zveřejněno 25. září na tiskové konferenci v Praze.
V dokumentu se dále uvádí, že „katastrofa s metanolem“ jen potvrzuje nezbytnost rychle dostupných regionálních nemocnic vybavených anesteziologicko-resuscitačními pracovišti, která jediná jsou
schopna poskytnout efektivní pomoc. „Fakultní a další centrální nemocnice jsou příliš daleko a jejich kapacita by nestačila,“ píší signatáři
v prohlášení, které zaslali nejen poslancům, senátorům a ombudsmanovi, ale i prezidentu republiky prof. Ing. Václavu Klausovi, CSc.
Současně s prohlášením zveřejnil petiční výbor petici vyzývající občany k záchraně regionálních nemocnic.
jednání pracovního týmu pro zdravotnictví 1. října 2012, na jehož programu je i restrukturalizace a optimalizace zdravotní péče. „Současně
budeme distribuovat naši petici, a pokud se nám podaří nashromáždit
deset tisíc podpisů, budeme mít šanci na veřejné slyšení v senátu,“ uzavřela I. Břeňková.
… ministerstvo oponuje…
Nemocnice varují…
„S velkým znepokojením vnímáme, že je konec září a žádná nemocnice nemá uzavřenou smlouvu se zdravotní pojišťovnou na příští
rok. To znamená, že od 1. ledna 2013 tady není smluvně zajištěná
péče o naše pacienty,“ prohlásil během tiskové konference místopředseda AČMN prof. MUDr. Ing. Petr Fiala s tím, že absence smluvních dohod je ještě akcentována výpovědí pojišťoven všem zdravotnickým zařízením, takže smluvní vztah nebude od 1. ledna
automaticky prodloužen. „Proto jsme se spojili se všemi lidmi dobré
vůle a výstupem je tato petice,“ doplnil.
„Nás vyděsilo téměř k smrti, že některá zdravotnická zařízení už připravují výpovědi svým zaměstnancům, protože nevědí, co bude od
Ing. Ivana Břeňková a členové petičního výboru MUDr. Martin Engel
a Bc. Václav Krása. Foto: ZN
1. ledna. Proto vstupujeme do této aktivity na obranu nemocnic,“
řekl prezident SP Luboš Olejár.
Místopředsedkyně OSZSP Ing. Ivana Břeňková upozornila, že nejistota
panující ohledně poskytování zdravotní péče se netýká jen pacientů
a zaměstnanců, ale i nemocnic. „Zdravotnická zařízení netuší, která
z nich budou mít smlouvu s pojišťovnou a zůstanou a která nikoli,“ sdělila Zdravotnickým novinám. Dodala, že dalším krokem OSZSP bude
Podle mluvčího ministerstva zdravotnictví Vlastimila Sršně jde o jakýsi „kolorit“. „Většina informací, které odboráři uvádějí, se nezakládá
na pravdě. Z pohledu ministerstva se jedná o vstup odborů do předvolební kampaně prostřednictvím vytváření naprosto zbytečných obav
mezi pacienty,“ uvedl pro ZN. Podle něj lze konstatovat, že ČR má obrovský nadbytek akutních lůžek ve srovnání s vyspělými evropskými
státy, a je třeba si uvědomit, že velké množství oddělení má obložnost
pacienty jen z 50 či méně procent.
„Takováto oddělení zbytečně odčerpávají finanční prostředky ze
zdravotního pojištění, aniž by poskytovala adekvátní výstupy prostřednictvím poskytnuté péče. Tyto finance následně chybějí pro
léčbu závažně nemocných. Odbory by tedy měly jednoznačně říci
pacientům, co chtějí – zda mít nemocnici ‚na každém rohu‘, jak
tomu bylo za Marie Terezie, nebo zda chtějí, aby pacienti měli sice
o 10 minut delší dojezd, ale aby dostali tu nejlepší možnou dostup-
nou péči. Řada nemocnic má samozřejmě smlouvy se zdravotními
pojišťovnami již dávno uzavřeny a u těch, které je nemají, probíhá
intenzivní jednání. Také není pravda, že by mělo dojít k zániku desítek nemocnic. Na druhé straně je pravda, že zdravotní pojišťovny
se řídí doporučenými standardy odborných lékařských společností,
kolik a jakých výkonů by mělo dané oddělení v nemocnici realizovat,
aby bylo schopno zajistit kvalitní a bezpečnou péči. Existují oddělení, která jsou bohužel velmi hluboko pod touto hranicí, takže jistota kvality u nich není. A pojišťovny budou samozřejmě chtít, aby
se jejich pojištěnci mohli léčit v takovém zdravotnickém zařízení,
kde vše výše uvedené bude jednoznačně zajištěno. Určitý tlak na
urychlení restrukturalizace vyvolávají pochopitelně také neustále
se zvyšující mzdy lékařů, za něž odbory velmi významně bojují. To
znamená, že i z toho důvodu, aby lékaři byli spokojenější a jejich
mzdy se mohly i nadále zvyšovat, je racionalizace systému velmi
důležitá. I na tomto příkladu je vidět určitá ‚schizofrenie‘ odborů,
kdy na jedné straně zcela nepřirozeně odmítají zvyšování efektivity
celého systému, která bude mít prospěch pro pacienta, a na druhé
straně naprosto nelogicky tlačí na zvyšování nákladů celého systému,“ doplnil V. Sršeň.
48. DIABETOLOGICKÉ
DNY V LUHAČOVICÍCH
19.–21. dubna
Luhačovice
… a pojišťovna píše smlouvy
VI. JARNÍ INTERAKTIVNÍ
KONFERENCE
SVL ČLS JEP
„Zdravotnických zařízení, se kterými máme uzavřenu smlouvu na rok
2013, je zatím padesát pět a jsou jmenovitě uvedena na webových
stránkách Všeobecné zdravotní pojišťovny, tak jak to ukládá ministerstvo,“ reagovala na dotaz ZN ředitelka odboru komunikace VZP
Mgr. Anna Veverková, MPA. „Na uvedených stránkách je také umís
umístěno memorandum, ze kterého vyplývá, podle jakých kritérií se počty
lůžek posuzují a smlouvy s jednotlivými nemocnicemi uzavírají,“ zdůraznila A. Veverková.
zek
13.–15. dubna
Praha
ODBORN Ý Č A SOPIS PRO OŠE T ŘOVAT EL S T VÍ A OS TAT NÍ ZDR AVOT NICK É PROF E SE
časopis
obsahuje
recenzované
články
s. � / Rozhovor
s. �� / Přehledová studie
JE INTENZIVNÍ PÉČE
BEZPEČNÁ?
s. �� / Zpravodaj ČAS
MIGRACE ČESKÝCH
SESTER
časopis České internistické společnosti
a Slovenskej internistickej spoločnosti
ročník 55 | prosinec 2009 | číslo 12
Indexed in EMBASE/Excerpta Medica, SCOPUS,
MEDLINE/Index Medicus, Bibliographia medica čechoslovaca,
Index Copernicus, Chemical Abstracts, INIS Atomindex
NEUROLOGIE
A NEUROCHIRURGIE
ČASOPIS ČESKÉ NEUROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI ČLS JEP,
SLOVENSKEJ NEUROLOGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS, SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ SPOLOČNOSTI SLS
A ČESKÉ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ NEUROLOGIE ČLS JEP
MINIMONOGRAFIE
Spondylogenní cervikální myelopatie
Z. Kadaňka
PŘEHLEDNÝ REFERÁT
Thunderclap headache
D. Doležil et al
PŮVODNÍ PRÁCE
Porovnání tíže afázie u demence a cévní mozkové příhody pomocí MASTcz a její vztah
k tíži kognitivního deficitu M. Košťálová et al
KAZUISTIKA
Komplikovaná herpetická nekrotizující meningoencefalitida s nutností neurochirurgické
intervence – kazuistika P. Prášil
Vydává ČLS JEP. ISSN 1210-7859. ISSN pro on-line přístup 1802-4041.
Indexováno/excerpováno:
Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus
ročník 73 | 106 | 2010 | číslo
3
6 × ročně | 750 Kč
Dezinfekce,
sterilizace
ČESKÁ A SLOVENSKÁ
Vnitřní lékařství
www.csnn.eu
ODBORNÉ TÉMA
Vnitř Lék 2009; 55(12)
on-line na www.vnitrnilekarstvi.cz
www.urologickelisty.cz
www.vnitrnilekarstvi.cz
10 × ročně | 570 Kč
www.florence.cz
MÝTY A FAKTA
O HYGIENICKÉ
DEZINFEKCI RUKOU
11 × ročně | 1320 Kč
ISSN 0042-773X
ISSN pro on-line přístup 1801-7592
s. � / Odborné téma
4 × ročně | 300 Kč
VŠECHNO MÁ SVŮJ
DŮVOD
#'"&
T H E J O U R N A L O F T H E C Z E C H A N D S LOVA K O N CO LO G I C A L S O C I E T I E S
ǣ
2
‘’‘”—«‡±’‘•–—’›—
‡’ƒ–‘”‡žŽ›•›†”׏
‘–‘”õ˜•›†”‘
Š‡ƒ†
‹‡«„ƒƒ±‹‡—
Porucha jaterního vychytávání konjugovaného bilirubinu vyvolaná deficitem
ͷͷƒͷ͹Œ‡’âÀ«‹‘—‘–‘”‘˜ƒ•›†”‘—Ǥ
’ƒ‹”‡† Ž‹˜‡” —’–ƒ‡ ‘ˆ …‘Œ—‰ƒ–‡† „‹Ž‹”—„‹ …ƒ—•‡† „› ͷͷ ƒ† ͷ͹
†‡Ƥ…‹‡…›‹•–Š‡‘Ž‡…—Žƒ”„ƒ•‹•‘ˆ‘–‘”•›†”‘‡Ǥ
ͮǤ
«À•Ž‘ †—„‡ͮͬͭͮ ”‘«ÀͨͲ
‹‡«„ƒƒ…ŠƒŽžœ‹‡ŒÀ…—
œ’‘À›Ǥ‘–”ŽÀƒ
Z obsahu:
ABL1, SRC a další nereceptorové tyrozinkinázy
jako nové cíle specifické protinádorové léčby
Změny cílových objemů při použití magnetické rezonance
pro plánování radioterapie lůžka prostaty – předběžné výsledky
Cílená léčba bronchioloalveolárního plicního adenokarcinomu
inhibitory tyrozinkinázové aktivity EGFR
Vydává ČLS JEP. ISSN 0862-495 X. ISSN 1802-5307 on-line přístup
Indexed in MEDLINE/PubMed, EMBASE/Excerpta Medica,
SCOPUS, Bibliographia medica čechoslovaca, Index Copernicus
ročník 23 | 2010 | číslo
4
Věnováno prof. MUDr. Jindřichu Špinarovi, CSc., FESC,
k jeho 50. narozeninám
2
2010 / ročník 12
KR_2-10_komplet_2.indd 65
3.8.2010 10:14:08
Objednávejte na e-mailu: [email protected]
4 × ročně | 600 Kč
›†ž˜ž,Ǥ†‡š‡†‹ǡǡȀǡǡ
–‘‹‡†‡šǡ‘‘†…‹‡…‡ƒ†‡…Š‘Ž‘‰›„•–”ƒ…–•ǡ‹„Ž‹‘‰”ƒ’Š‹ƒ‡†‹…ƒ«‡…Š‘•Ž‘˜ƒ…ƒ
KLINICKÁ
ONKOLOGIE
www.kardiologickarevue.cz
,ƒ•‘’‹•,‡•±‰ƒ•–”‘‡–‡”‘Ž‘‰‹…±•’‘Ž‡«‘•–‹ǡ,‡•±Š‡’ƒ–‘Ž‘‰‹…±•’‘Ž‡«‘•–‹ǡ
Ž‘˜‡•‡Œ‰ƒ•–”‘‡–‡”‘Ž‘‰‹…‡Œ•’‘Ž‘«‘•–‹ƒŽ‘˜‡•‡ŒŠ‡’ƒ–‘Ž‘‰‹…‡Œ•’‘Ž‘«‘•–‹
6 × ročně | 600 Kč
ƒ•–”‘‡–‡”‘Ž‘‰›ƒ†‡’ƒ–‘Ž‘‰›
6 × ročně | 540 Kč
Gastroenterologie
a hepatologie
www.klinickaonkologie.cz
ͷ;ͶͺǦͽ;ͽͺȋ”‹–Ȍ
ͷ;ͶͺǦ;Ͷ͹ȋǦŽ‹‡Ȍ
www.csgh.info
.2/./(.2/.2 1 /
!.',);%
1!(!-:#(/4
!),).&/*.*#8#8
5*.*#8#8
únor 2012
95 Kč / 4,50 ¤
22 × ročně | 590 Kč
02
Tiráž
Gastroenterologie a hepatologie
Vedoucí redaktor
(Editor-in-Chief)
prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.
Klinické a výzkumné centrum
pro střevní záněty
ISCARE Lighthouse a 1. LF UK
Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7
[email protected]
Zástupce vedoucího redaktora
pro Slovenskou republiku
(Editor for Slovak Republic)
prof. MUDr. Peter Mlkvý, CSc.
Oddelenie laserovej medicíny
Onkologický ústav sv. Alžbety
Heydukova 10, 812 50 Bratislava
Slovenská republika
[email protected]
Redakční rada
(Editorial Board)
MUDr. Martin Bortlík, Ph.D.
doc. MUDr. Radan Brůha, CSc.
doc. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD.
doc. MUDr. Peter Jarčuška, PhD.
MUDr. Branislav Kunčak
MUDr. Jan Martínek, Ph.D.
doc. MUDr. Ladislav Kužela, CSc.
MUDr. Štěpán Suchánek
prof. MUDr. Julius Špičák, CSc.
prim. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D.
Mezinárodní redakční rada
(International Editorial Board)
L. Aabakken, P. L. Lakatos,
D. A. Lieberman, W. Reinisch,
J. D. Wyae
Výbor České gastroenterologické
společnosti
(Committee of the Czech Society
of Gastroenterology)
Předseda (Chairman)
J. Špičák
Vědecký sekretář (Scientific Secretary)
J. Doseděl
Členové
(Members)
J. Bureš, P. Dítě, A. Hep, R. Keil, I. Líbalová,
K. Lukáš, M. Lukáš, M. Ryska, O. Urban,
M. Zavoral, Z. Zádorová
Výbor Slovenskej gastroenterologickej
spoločnosti
(Committee of the Slovak Society
of Gastroenterology)
Predseda (Chairman)
P. Mlkvý
Vědecký sekretár (Scientific Secretary)
L. Kužela
Členovia (Members)
M. Bátovský, I. Bunganič, M. Huorka,
R. ­Hyrdel, Ľ. Jurgoš, J. Kabátová,
B. Kunčák, B. ­Pekárková, E. Veselíny,
M. Zakuciová, J. Záň
Výbor České hepatologické společnosti
(Committee of the Czech Society
of Hepatology)
Předseda (Chairman)
P. Urbánek
Vědecký sekretář (Scientific Secretary)
J. Šperl
Členové
(Members)
R. Brůha, Z. Červinková, J. Ehrmann,
J. Horák, P. Hůlek, P. Husa, J. Lata, S. Plíšek,
Z. Mareček, P. Trunečka, L. Vítek
Výbor Slovenskej hepatologickej spoločnosti
(Committee of the Slovak Society
of Hepatology)
Predseda (Chairman)
P. Jarčuška
Vědecký sekretár (Scientific Secretary)
J. Glasa
Emeritný predseda (Chairman Emeritus)
J. Holomáň
Členovia (Members)
M. Belovičová, J. Bočáková-Pastvová,
S. Hrušovský, M. Kaščák, M. Kováčová,
V. Kupčová, M. Oltman, I. Schréter,
L. Skladaný, M. Szántová, L. Turecký,
M. Zíma
Harmonogram vydání a tematické zaměření časopisu Gastroenterologie a hepatologie pro rok 2013.
A time schedule of journal´s publication with major topics for 2013.
Číslo
01/2013
02/2013
03/2013
04/2013
05/2013
06/2013
Téma
IBD
hepatologie
digestivní endoskopie
klinická a experimentální gastroenterologie
gastrointestinální onkologie
kongresové číslo
Koeditoři
M. Bortlík/T. Hlavatý
R. Brůha/P. Jarčuška
O. Urban/B. Kunčak
J. Martínek/L. Kužela
Š. Suchánek/P. Mľkvý
M. Lukáš/J. Špičák
Datum vydání
25. února
25. dubna
24. června
26. srpna
25. října
16. prosince
© Česká lékařská společnost J. E. Purkyně, Praha 2013
Gastroenterologie a hepatologie
Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně ve spolupráci s nakladatelstvím Ambit Media, a. s.
Evidenční číslo MK ČR E 1234. ISSN 1804-7874 (Print) ISSN 1804-803X (On-line).
On-line verze je přístupná na adrese www.csgh.info
Časopis ČSGH je uveden na SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS,
INIS Atominedex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia medica čechoslovaca.
Nakladatel:
Ambit Media, a. s., Klicperova 604/8, 150 00 Praha
Adresa pro korespondenci: obchodní centrum Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno
Odpovědná redaktorka: Mgr. Irena Kratochvílová, tel./fax: +420 533 337 308/312, e-mail: [email protected]
Grafická úprava: Karel Zahradník
Objednávka předplatného na adrese:
[email protected]
Vychází 6krát ročně. Předplatné na rok činí 600 Kč (24 eur) + poštovné.
Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá:
Alexandra Manová, e-mail: [email protected], tel.: +420 724 811 983.
82
www.cgs-cls.cz
www.sgssls.sk
www.csgh.info
ferring
Download

Gastroenterologie a hepatologie