v praxi
5/2014
ortopedie, revmatologie
3Viskosuplementace v léčbě osteoartrózy
MUDr. Robert Frei
7 Prevence a léčba digitálních ulcerací bosentanem
MUDr. David Suchý, Ph.D.
11 S trategie dlouhodobé léčby etanerceptem u pacienta
s juvenilní idiopatickou artritidou
MUDr. Andrea Pavelková
16 Dlouhodobá léčba psoriatické artritidy infliximabem
MUDr. Jiří Štolfa
www.farmakoterapievpraxi.com
v praxi 5/2014
vydavatel
šéfredaktor
F armakon Press, spol. s r.o.
Václavská 12
120 00 Praha 2
tel.: 211 152 606
fax: 227 077 295
MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.
zástupkyně
šéfredaktoraMgr. Kateřina Daňhová
obchodní ředitelkaBc. Petra Hakavcová
redakční radaMUDr. David Doležil, Ph.D.
Prof. MUDr. Robert Hatala, Ph.D., FESC, FACC
MUDr. Stanislav Konštacký, CSc.
Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc.
MUDr. Radek Litvik
Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.
MUDr. Norbert Pauk, Ph.D.
Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.
Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC
Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc.
Prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc.
Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.
Prof. MUDr. Jiří Widimský, jr., CSc.
MUDr. Libor Zámečník
odborná redakceMgr. Kateřina Daňhová, [email protected]
MUDr. Jana Fabiánová
MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.
jazyková redakce
Mgr. Eva Kolenčíková
marketing Bc. Petra Hakavcová, [email protected]
a inzercemobil: 602 283 088
Mgr. Eva Procházková, [email protected]
grafická úprava
Věra Horáčková, [email protected]
Eva Jirková
2014
ročník 3
registrace MK ČR E 15849
ISSN 1801-1209
copyright © 2014 Farmakon Press, spol. s r.o.
Články publikované v tomto časopise reprezentují názor autora či autorů. Jakákoli část obsahu časopisu nesmí být kopírována
nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoli způsobem a v jakékoli formě bez souhlasu Farmakon Press, spol. s r.o.
Redakce nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy.
www.farmakoterapievpraxi.com
Viskosuplementace v léčbě
osteoartrózy
MUDr. Robert Frei ❙ Centrum pohybové medicíny, Praha
Souhrn
Frei R. Viskosuplementace v léčbě osteoartrózy.
Farmakoterapie v praxi 2014;3(5):3–6.
Osteoartróza (artróza, osteoarthritis) je nejčastějším
onemocněním kloubů, jímž trpí miliony lidí na celém světě.
Může postihnout dle etiologie primárně či sekundárně
kterýkoliv kloub, nejčastěji se vyskytuje v nosných kloubech, tj. v kolenních a kyčelních kloubech, dále v drobných
kloubech rukou, nohou či v oblasti páteře. Toto onemocnění progreduje v čase, pacientovi přináší omezení hybnosti
kloubu (kloubů) a bolesti spojené s pohybem, následně
i klidové. V současné době neexistuje kauzální léčba, můžeme však terapeuticky zpomalit rozvoj onemocnění a zlepšit
funkčnost kloubů. Symptomatologické ovlivnění osteoartrózy spočívá v souboru opatření, od nefarmakologického
působení v rámci rehabilitace, edukační činnosti spojené
s ovlivněním patologických vzorců chování (obezita,
mechanické přetěžování kloubů), přes farmakologické
ovlivnění algických a zánětlivých projevů, chondroprotektivní působení až k viskosuplementaci, tedy intraartikulární
aplikaci kyseliny hyaluronové – biopolysacharidu, který
zlepšuje reologické vlastnosti artrotických kloubů.
Klíčová slova
osteoartróza, léčba, viskosuplementace,
kyselina hyaluronová
Summary
Frei R. Viscosupplementation in the treatment of
osteoarthritis. Farmakoterapie v praxi 2014;3(5):3–6.
Osteoarthritis is the most common disorder affecting
joints causing suffering to millions of people worldwide.
According to its aetiology, it can primarily or secondarily
affect any joint, but is most commonly seen in weightbearing joints, i.e. knee and hip joints, further the small
joints in the hands, feet or in the spine. This disorder is
progressive over time and affected patients suffer from
restricted joint mobility and pain, associated with
movement, following movement, or at rest. There is no
current causal treatment, but we can intervene
therapeutically to slow down the development of the
disease and improve joint function. Symptomatic
modification of osteoarthritis includes the use of a set of
measures, from non-pharmacological effects as part of
physiotherapy, education targeting activities related to
pathological behaviour patterns (obesity, mechanical joint
overload), over pharmacological effects on the
www.farmakoterapievpraxi.com
manifestations in terms of pain and inflammation,
chondroprotective action, to viscosupplementation, that is
intraarticular application of hyaluronic acid – a biopoly­
saccharide improving rheological properties of joints
affected with osteoarthritis.
Key words
osteoarthritis, treatment, viscosupplementation,
hyaluronic acid
Úvod
Osteoartróza je nejčastějším degenerativním kloubním
onemocněním. V inciciální fázi dochází k postižení kloubní
chrupavky, jejímu postupnému úbytku, s progresí onemocnění se objevují změny i v přilehlých kostních epifýzách.
Jelikož se jedná o komplexní poškození kloubů, bývají postiženy kolemkloubní vazy, kloubní pouzdro, kde dochází
ke zbytnění, snížení elasticity a kalcifikacím. Zhoršuje se
bolest, je omezena pohyblivost a vznikají deformity kloubu.
Pacienti s artrózou nosných kloubů, drobných kloubů
rukou a kloubů páteře tvoří v ambulanci praktického lékaře až tři čtvrtiny všech nemocných s pohybovými obtížemi.
Výskyt artrózy narůstá s věkem, častější je u žen. Samotné
vnímání bolesti při shodných projevech osteoartrózy, např.
při rtg verifikaci, je interindividuální, zdaleka ne všichni,
kdo mají pozitivní nález na rentgenogramu, mají i klinické
obtíže.
Etiologie osteoartrózy,
její příznaky a projevy
Etiologie osteoartrózy není zcela známá, jedná se o složité interakce vzájemně propojených mechanických, biologických, biochemických a enzymových zpětnovazebných
smyček. V artroticky postiženém kloubu se mění vnitřní
prostředí, zejména v důsledku enzymatických procesů,
které způsobují poruchu integrity chrupavky a její postupný
úbytek. Klesá obsah proteoglykanů v intercelulární matrix.
Nedochází však pouze ke změnám na kloubní chrupavce,
respektive těmto změnám předchází omezení protektivního
působení kyseliny hyaluronové (HA). V synoviální tekutině
po 20. roce života klesá počet interakcí HA, rozpadem dlouhých řetězců se zmenšuje její molekulová hmotnost a zvýšení počtu molekul v kloubu vede na základě osmotického
gradientu ke zvýšení náplně kloubu, avšak již neplnohodnotnou synoviální tekutinou s nižší viskozitou i elasticitou.
v praxi 3
V důsledku snížení kloubní chrupavky, zvýšené tvorby
osteofytů na okraji kloubních ploch a vzniku pseudocyst
v zátěžových zónách kloubů dochází k biomechanickým
změnám ve struktuře subchondrální kosti a ovlivnění aferentních kostních receptorů. Výsledkem je bolestivá destrukce kloubu s omezením jeho funkčnosti.
Bolest kloubu bývá obvykle prvním symptomem, se kterým pacient přichází. Jelikož kloubní chrupavka nemá receptory bolesti, je tato počáteční bolest způsobena jinými
intra- či extraartikulárními strukturami. Bolesti jsou intermitentní, ponámahové, později i noční, klidové. S progresí
choroby se postupně snižuje kloubní pohyblivost, vyvíjejí se
kontraktury, může se objevit palpační bolestivost a kloubní
drásoty. Pokud se vytvoří markantní deformita kloubu, dochází ke zhoršení stability kloubu, často až k subluxačnímu
postavení s kompletní změnou pohybových vzorů a postupnou destrukcí i kloubů v návazných etážích. Průběh
artrózy bývá provázen synovitidami kloubu, které zhoršují
objektivní známky i subjektivní obtíže pacienta.
Dle etiologie lze osteoartrózu rozdělit na primární (idio­
patickou) a sekundární, kdy je znám příčinný faktor nebo
chorobný stav.
vzhledem k dobrému chondroprotektivnímu účinku i dobré
snášenlivosti pacienty při dlouhodobém užívání. Jako pomocné léky se mohou výjimečně uplatnit i myorelaxancia
a u deprimovaných nemocných antidepresiva.
Rozvoj tzv. regenerativní medicíny přinesl nově i možnost ovlivnění osteoartrózy například aplikací růstových
faktorů (získaných z pacientovy žilní krve) (transforming
growth factor-β [TGF-β], platelet-derived growth factor
[PDGF], insulin-like growth factor [IGF], vascular endothelial
growth factor [VEGF], epidermal growth factor [EGF], fibroblast growth factor-2 (FGF-2). Tyto růstové faktory působí
zejména protizánětlivě. Tím zpomalují rozvoj artrózy a pacient subjektivně vnímá úlevu od bolesti i například snížení
synovitidy kloubu. Využití kmenových buněk v rámci terapie
je dosud velmi diskutabilní. Příznivý účinek prokázaný při
testování s využitím zvířecích modelů, kde byl nejčastěji léčen
arteficiální defekt chrupavky, tedy traumatický stav, je při
klinickém testování u osob s osteoartrózou výrazně negativně ovlivňován celkovým stavem artrózou změněného kloubu
s vyloženě nepřátelským prostředím pro potenciální nově
tvořené chondrocyty diferencované z kmenových buněk.
Léčba osteoartrózy
Viskosuplementace
a kyselina hyaluronová
Léčebné ovlivnění osteoartrózy musí být vždy komplexní, tedy zahrnovat prostředky nefarmakologické i prostředky farmakologické.
Do rozsáhlé skupiny nefarmakologického ovlivnění osteoartrózy patří zejména režimová opatření – odlehčování
kloubu, přiměřené zatěžování a odpočinek, snížení nadváhy, chůze s oporou, využívání ortéz a bandáží. Dále se
provádí cílená rehabilitace, která vede ke zlepšení hybnosti
kloubů, ke zmírnění zánětlivých změn a k ovlivnění deficitního metabolismu kloubu. V indikovaných případech lze
využít i antalgického působení brachyterapie. Do nefarmakologického ovlivnění rozvoje osteoartrózy patří též operační terapie. V počátečních stadiích se většinou provádí
ošetření kloubních struktur, které mohou provokovat rozvoj
osteoartrózy – ošetření poškozených intraartikulárních
struktur (menisků, vazů, defektů kloubní chrupavky). Dalším postupem je korekční osteotomie, snižující unilaterální
přetížení kloubu, a při těžkém postižení implantace kloubních náhrad.
Mezi farmakologické prostředky patří analgetika, nesteroidní antirevmatika, kortikosteroidy a chorobu modifikující léky (SYSADOA). Z analgetik se podává především
paracetamol, který využíváme při zahájení terapie. Z nesteroidních antirevmatik je výhodné užití ibuprofenu, dále
diclofenaku, kyseliny tiaprofenové, event. dalších. Výše
uvedené léky však nepříznivě působí na gastrointestinální
trakt, je tedy třeba určité opatrnosti a popřípadě lze podat
bezpečnější léky, jako meloxicam a nimesulid. Zejména jako
„první pomoc“ při dekompenzaci osteoartrózy, zvláště při
výrazné bolestivosti kloubu a rozsáhlé synovitidě, je možné
použít intraartikulární aplikaci kortikosteroidů. SYSADOA je
vhodné začlenit do terapie osteoartrózy již od I. stupně
Viskosuplementace je poměrně nová bezpečná a efektivní forma lokální léčby osteoartrózy. S produkty HA pomáhá opětovně navodit fyziologické prostředí v artroticky
změněných kloubech. V průběhu onemocnění je patologicky pozměněná a nekvalitní synoviální tekutina viskosuplementací doplněna o látku zlepšující lubrikaci a též snižující
nepříznivý dopad mechanické zátěže na kloubní chrupavku
v průběhu pohybu, například při chůzi či běhu. Obnovení
ochranné viskoelasticity synoviálního hyaluronanu, snížení
bolestí artrotických kloubů a zlepšení hybnosti je důvodem
terapeutického využívání viskosuplementace. Mezi krátkodobé účinky patří zejména snížení bolestivosti, mezi dlouhodobé zlepšení hybnosti kloubu obnovou transsynoviálního transportu, úpravou metabolické a reologické
homeostázy i indukcí tvorby autologní HA.
Kyselina hyaluronová je glykosaminoglykan (mukopolysacharid), tedy lineární polysacharid [(1→3)-β-d-GlcNAc(1→4)-β-d-GlcA-] obsahující deriváty uronových kyselin
a hexosaminové zbytky. Vyskytuje se přirozeně v živých organismech, u člověka zejména ve sklivci a jako základní
složka synoviální tekutiny. Pokud není sama vázána na jiné
molekuly, ochotně váže vodu a vytváří vysoce viskózní
strukturu. Primárně se HA nachází v extracelulární matrix,
dále pericelulárně, zřídka též intracelulárně. Biologická
funkce HA zahrnuje zabezpečení elastoviskozity tekuté
pojivové tkáně (sklivec, synoviální tekutina), kontrolu hydratace tkání a zabezpečení vodního transportu – umožňuje
správné fungování řady buněčných receptorů například
v průběhu mitózy či při zánětlivých reakcích, v kloubech
a svalech zajišťuje správnou lubrikaci. Její unikátní visko­
elasticita a biokompatibilita umožňuje její široké léčebné
využití – viskosuplementaci při artróze, při očních opera-
4
v praxi
www.farmakoterapie.cz
cích, ale též zlepšení hojení chirurgických ran. Jako vehikulum je využívána pro aplikaci léků například oftalmologicky,
nasálně, pulmonálně, parenterálně.
Kyselinu hyaluronovou objevili v roce 1934 Karl Meyer
a John Palmer izolací původně neznámé chemické substance
z bovinního sklivce. Nově izolovaná látka, složená ze dvou
disacharidových molekul (kyseliny D-glukuronové a N-acetylglukosaminu), obsahovala právě uronovou kyselinu. Samotné pojmenování kyselina hyaluronová (hyalos – sklo) je
tedy z pera Karla Mayera a Johna Palmera. I když v současné době je to jedna z nejpoužívanějších makromolekul
v biomedicíně, první komerční využití měla v roce 1942
(Endre A. Balazs) jako substituce vaječného bílku v potravinářství. Počátek jejího uplatnění v medicíně spadá do
50. let minulého století, kdy byla využívána při očních
operacích. Používaný hyaluronan byl izolován z lidského
pupečníku, krátce nato pak začala být HA izolována z kohoutích hřebínků. K viskosuplementaci začala být HA vy­
užívána v Japonsku a Itálii (1987), poté v Kanadě (1992),
Evropě (1995) a USA (1997).
V současné době máme široký výběr přípravků s obsahem HA, které se vzájemně liší kinetikou účinku i setrváním
přípravku v kloubu. Rozdíly jsou vázány zejména na molekulovou hmotnost (MW) použité HA a způsob výroby. Roztoky
HA můžeme dle MW rozdělit na roztoky s nízkou (< 700 kDa),
střední (800–1 500 kDa) a vysokou (> 1 500 kDa) MW.
Obecně platí, že přípravky s nižší MW mají rychlejší nástup
účinku, jejich rozpad v kloubu je však velmi rychlý, cca
10 hodin. Přípravky s vysokou MW přetrvávají v kloubu až
40 hodin, léčebný účinek trvá v řádech měsíců, tyto přípravky však mohou díky své vysoké MW indukovat imunogenitu.
Důležitými parametry přípravků s HA jsou viskozita (v přímém vztahu s MW a koncentrací), hydrofilie (ovlivnění
elektrického náboje a vstřebávání a tím fixace tekutiny
v kloubu) a také ovlivnění hyaluronových receptorů (CD44,
RHAMM, LYVE-1, HARE, Layilin, TLR4). HA-receptor je transmembránový glykoprotein, na který se kompetitivně vážou
polymery kyseliny hyaluronové. Uvedené receptory jsou
prezentovány na velkém množství buněk v těle, v kloubech
například na synovialocytech, kde po aktivaci dochází indukcí k tvorbě endogenní HA a proteoglykanů matrix chrupavky.
Aktivace receptorů CD44 působí též protizánětlivě na základě inhibice chemotaxe a fagocytózy, inhibice syntézy a účinku prozánětlivých agens. Maximální aktivaci uvedených receptorů působí molekuly HA s MW 500–1 500 kDa. Zde je
odpověď na rychlost působení přípravků s nízkou MW,
a naopak přetrvávající účinek přípravků s vysokou MW, kde
účinek nastupuje až po určitém intervalu – době, kdy se
v kloubu molekuly a vysokou MW rozštěpí na fragmenty
aktivující CD44. Na buněčné úrovni HA inhibuje účinek volných radikálů a mechanickým zakrytím nociceptorů vede
k nižší aferentaci bolesti, a tedy subjektivně vnímanému
snížení bolesti po aplikaci.
Kyselina hyaluronová se v současnosti získává extrakcí
z kohoutích hřebínků či je připravována biotechnologicky
(biosyntézou bakteriemi rodu Streptococcus equia
a Streptococcus zoopidemicus). Následná chemická modi-
www.farmakoterapievpraxi.com
tabulka 1 P
řípravky s obsahem kyseliny hyaluronové
Extrakce
Bez modifikace
Nízká MW (Hyalgan, Hyalart)
Střední MW (Artz, Go-On, Orthovisc)
Křížové vazby
Vysoká MW (Synvisc)
Biotechnologie
Bez modifikace
Středně nízká MW (Intragel, Sinovial)
Středně vysoká MW (Hyalubrix, Ostenil)
Křížové vazby
Vysoká MW (Durolane)
fikace je prováděna za účelem vytvoření křížových vazeb
(cross-link), které vedou ke stabilizaci HA s vysokou MW,
což zabezpečuje jejich vysokou viskozitu i delší setrvání
v kloubu (tabulka 1).
Vlastní zkušenosti
Od ledna do dubna 2014 jsme na našem pracovišti
aplikovali v indikovaných případech osteoartrózy a chondromalacie kloubní chrupavky hylan G-F 20 s následujícími
výsledky.
Hylan G-F 20 byl použit u 56 pacientů (29 mužů
a 27 žen). V převážné většině případů byl aplikován do kolenních kloubů (54), dvakrát do hlezenního kloubu. Vzhledem k rozšíření indikací aplikace HA o pacienty s chondromalacií, zjištěnou nejčastěji při artroskopickém ošetření či
magnetickou rezonancí, byla nadpoloviční většina, 28 aplikací, uskutečněna u pacientů do 45 let. Ve věkové skupině
nad 60 let bylo 10 pacientů, ve věku 45–60 let 18 pacientů.
Artroskopicky bylo z celkového souboru ošetřeno 32 pa­
cientů. Pacienti s osteoartrózou indikovaní k terapii HA byli
do té doby nejčastěji na perorální léčbě SYSADOA a nesteroidními antirevmatiky. Obtíže, které aplikace měla sanovat, byly nejčastěji spojeny s bolestivým pohybem a omezením hybnosti – problémy s chůzí.
Výchozí hodnota skóre VAS byla v rozmezí 2–6, s převahou 3 a 4. Ani v jednom případě nebyl hylan G-F 20
aplikován v uvedeném období více než jednou do téhož
kloubu, 10 pacientům byl podán do více než jednoho
kloubu. Účinnost terapie jsme hodnotili s odstupem 4–6 tý­
dnů, zlepšení stavu, snížení bolestivosti a zlepšení hybnosti
uvádělo 54 pacientů. Skóre VAS v době hodnocení se pohybovalo v rozmezí 0–3 body stupnice. Zlepšení hybnosti
bylo pozorováno u 30 pacientů. Jako nežádoucí účinek se
vyskytla v jednom případě pravděpodobně alergická reakce
po intraartikulární aplikaci do kolenního kloubu.
Účinnost viskosuplementace při poškození kloubní
chrupavky traumaticky nebo chronicky při biomechanických změnách v kloubech či osteoartróze je in vitro predikovaná a klinicky ověřená. Ovlivnění subjektivních pocitů
pacientů je dáno komplexností terapie dané noxy i samotnou aplikací léčebného přípravku. Důležité je správné načasování aplikace i její provedení. V případě chirurgického
ošetření kloubu je možné provést aplikaci peroperačně či
v praxi 5
tabulka 2 V
olba objemu léku a velikosti a délky jehly podle velikosti kloubu
Objem
Velikost jehly
Délka jehly
15–20 ml
22–23 G
50 mm
Akromioklavikulární kloub
1 ml
23–25 G
30 mm
Sternoklavikulární kloub
1 ml
23–25 G
30 mm
–
21–23 G
50 mm
Loket
5–8 ml
22 G
30 mm
Radiokarpální kloub
2–4 ml
23–25 G
30 mm
Distální radioulnární kloub
1–1,5 ml
23–25 G
30 mm
Karpální, karpometakarpální a interfalangeální kloub
0,5–1 ml
25 G
15–30 mm
Glenohumerální kloub
Subakromiální burza
Sakroiliakální kloub
Kyčel
Koleno
1 ml
21 G
80 mm
10–15 ml
21–23 G
50–100 mm
40 ml
21 G
50 mm
Tibiotalární kloub
8–10 ml
22–23 G
30 mm
Subtalární kloub zadní
2–4 ml
22–23 G
30 mm
Sinus tarsi
Tarzální, tarzometatarzální a interfalangeální kloub
s určitým časovým odstupem. Pro aplikaci peroperační hovoří zlepšení reologických vlastností ihned po operaci, pro
aplikaci s určitým časovým odstupem možnost evakuace
pooperačně vzniklé náplně kloubu. Aplikace HA pooperačně i bez předchozího operačního ošetření musí splňovat
Literatura
1B
alazs EA, Denlinger JL. Viscosupplementation: a new koncept
in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol 1993;20(S39):3–9.
2 Golberg VM, Buckwalter JA. Hyaluronans in the treatment of
osteoarthritis of the knee: evidence for disease modifying
activity. Osteoarthr Cartil 2005;13:216–24.
3 Chevalier X, Jerosch J, Goupille P, et al. Single, intra-articular
6
v praxi
3 ml
22 G
30 mm
0,5–1 ml
23–25 G
15–30 mm
základní kritéria aseptických kautel pro intraartikulární
aplikaci. Volba množství přípravku adekvátně k velikosti
kloubu, aplikační jehly či techniky aplikace se řídí empirickými guidelines (tabulka 2).
treatment with 6 ml hylan G-F 20 in patients with symptomatic
primary osteoarthritis of the knee: a randomised, multicentre,
double-blind, placebo controlled trial. Ann Rheum Dis 2010;
69:113–9.
4 Raman R, Dutta A, Day N, et al. Efficacy of Hylan G-F 20 and
sodium hyaluronate in the treatment of osteoarthritis of the
knee – a prospective randomized clinical trial. Knee 2008;
15:318–24.
5 T rč T. Současný stav viskosuplementace v léčbě osteoartrózy.
Farmakoterapie 2012;8:654–8.
6 Zhang W, Robertson J, Jones AC. The placebo effect and its
determinants in osteoarthritis: meta-analysis of randomised
controlled trials. Ann Rheum Dis 2008;67:1716–23.
7 Žabka M. Viskosuplementácia v liečbe osteoartrózy kolena.
Farmakoterapia 2014;4:46–50.
www.farmakoterapie.cz
Prevence a léčba digitálních
ulcerací bosentanem
MUDr. David Suchý, Ph.D. ❙ Oddělení klinické farmakologie FN, Plzeň
Úvod
Digitální ulcerace – patofyziologie a léčba
Systémová sklerodermie/skleróza (SSc) je autoimunitní
onemocnění charakterizované postižením mikrovaskulatury, fibrózou kůže a viscerálních orgánů a poruchami humorální a buněčné imunity. Charakteristickou součástí obrazu
této nemoci je cévní postižení – fibrotická sklerotizace
středních a malých tepen a kapilár, která je důsledkem
protrahovaných atak Raynaudova fenoménu. V pokročilejších stadiích této vazoneurózy jsou pozorovány trofické
projevy na akrech, mezi něž patří digitální ulcerace (DU),
nekrózy a gangrény prstů. DU jsou jednou z hlavních příčin
pracovní neschopnosti nemocných se SSc.1–3
Periferní arteriální postižení je charakteristickou komplikací SSc. U většiny pacientů se SSc (90 %) můžeme již
v iniciálních stadiích onemocnění pozorovat manifestaci
Raynaudova fenoménu (RF). Ten postihuje zejména akrální
partie rukou a nohou, event. nos a uši. Obecně lze konstatovat, že u pacientů s primárním (idiopatickým) Raynaudovým fenoménem jsou cévní spasmy zpravidla reverzibilní
a nedochází k progresi ischemie do stadia tkáňového poškození. U pacientů se SSc je situace zcela odlišná, zde vede
protrahovaná ischemie akrálních partií rukou a nohou
ke vzniku trofických změn: jamkovitých jizviček, digitálních
ulcerací, nekróz a suchých gangrén, které se manifestují
na špičkách prstů, v místech výraznějšího napětí kůže, nad
extenzorovými plochami kloubů a v místech kalcinózy.1–3
Kritéria pro klasifikaci SSc shrnuje tabulka 1.
Digitální ulcerace, vznikající jako komplikace vaskulopatie při progresivní SSc, představují závažný klinický problém
s řadou možných komplikací. Podle literárních zdrojů se
výskyt DU uvádí u 30–50 % nemocných SSc a k první atace
dochází zpravidla v průběhu prvních 5 let onemocnění.3
Registr univerzity v Pittsburghu dokumentuje v průběhu
onemocnění záchyt nejméně jedné epizody DU u 58 %
pacientů se SSc během 10letého sledování, z nich 32 %
mělo perzistující nebo recidivující vředy.3 V databázi
EUSTAR (Eular Scleroderma Trial And Research group) byla
u nemocných SSc prevalence DU 36,2 %.4 U pacientů
tabulka 2 K
linická charakteristika pacientů
se systémovou sklerodermií a současnými
nebo prodělanými epizodami digitálních
ulcerací (Podle 5)
Pacienti
s předchozí/
prodělanou DU
Pacienti
bez DU
p
0,0005
Muži
21 %
11 %
Difuzní SSc
32 %
23 %
0,02
15 ±12
11 ± 9
< 0,0001
Rodnanovo kožní
skóre (průměr ± SD)
Anti-topo I protilátky
35 %
20 %
0,003
Anticentromerové
protilátky
42 %
55 %
0,007
tabulka 1 K
ritéria ACR/EULAR 2013 pro klasifikaci systémové sklerodermie
(více než 9 bodů ukazuje na definitivní diagnózu SSc)
Kritérium
(Podle 13)
Položka
Váha
Ztluštění kůže prstů obou rukou přesahující proximálně
nad MCP klouby (dostatečné kritérium)
9
Léze bříšek prstů
Digitální ulcerace bříšek prstů
„Jamkovité jizvičky“ na bříškách prstů
2
3
Ztluštění kůže prstů
„Puffy fingers“
Sklerodaktylie prstů distálně od MCP kloubů a proximálně
od PIP kloubů
2
4
Teleangiektazie
2
Abnormální kapilaroskopie nehtového lůžka
Plicní arteriální hypertenze nebo intersticiální plicní
onemocnění
2
Plicní arteriální hypertenze
Intersticiální plicní onemocnění
2
2
Raynaudův fenomén
Autoprotilátky
www.farmakoterapievpraxi.com
3
Anticentromerové
Anti-topoizomeráza-I[anti-Scl 70], anti-RNA polymeráza II
3
3
v praxi 7
obrázek 1 K
omplikace digitálních ulcerací při systémové sklerodermii
s anamnézou perzistujících vředů se častěji zjišťuje pozitivita anticentromerových protilátek (ACA) a antiScl-70 protilátek oproti skupině bez digitálních ulcerací (tabulka 2).5
DU způsobují lokální bolest, zhoršení funkce, mají závažný
negativní dopad na celkovou kvalitu života a v těžkých
případech si mohou vynutit i hospitalizaci. Chronické ulcerace se komplikují infekcí, rozvojem gangrény i amputacemi (obrázek 1).
Z patofyziologického hlediska lze digitální ulcerace
rozdělit do tří základních typů:
1. čistě ischemické, vznikající na distálních partiích prstů;
2. způsobené zvýšeným tahem atrofické kůže nad metakarpofalangeálními nebo interfalangeálními klouby;
3. vředy v místě kalcinózy.1
V patogenezi cévních změn jsou klíčovými ději dysfunkce a poškození endotelu, které mají řadu důsledků. Hlavními procesy jsou změny vazoreaktivity, zánět na autoimunitním podkladě a následná fibróza cévní stěny a cévní
uzávěry na podkladě trombózy. Snížená angiogeneze u nemocných se SSc vede k nedostatečné reparaci poškozených
cév a následnému poklesu kapilární denzity.1 Klinicky jsou
tyto změny dobře detekovatelné během kapilaroskopie
nehtového lůžka. Mikroangiopatie je při SSc v časné fázi
choroby prokazatelná pomocí kapilaroskopie nehtových
valů. Tato metoda je jednoduchá, neinvazivní, má vysokou
diagnostickou výtěžnost a umožňuje včas rozpoznat nemocné s vysokým rizikem vzniku DU. Důležitou součástí
vyšetřovacího algoritmu jsou také angiologické metody.1
Ke zvýšení záchytu této komplikace a sledování vývoje DU
slouží od roku 2008 evropský epidemiologický registr DUO
(Digital Ulcers Outcome Registry).
Terapie DU je komplexní a zahrnuje režimová opatření,
farmakologickou léčbu, chirurgickou a lokální terapii.
K celkově podávaným lékům patří blokátory kalciových
kanálů, inhibitory ACE, pentoxifyllin, infuze analog prostaglandinů, antagonisté receptorů pro endotelin (bosentan,
sitaxentan) a blokátory 5-fosfodiesterázy (sildenafil). Jako
slibné se ukazuje dlouhodobé užívání statinů.2 Nedávná
metaanalýza 60 klinických studií potvrdila účinek iloprostiu
8
v praxi
tabulka 3 P
řehled farmakoterapie digitálních ulcerací
(Podle 2)
Obecná prevence
Vyloučení traumatu, chladu, emočního stresu
Nikotinová abstinence
Vyloučení vibrací a vazokonstrikce
Farmakologická léčba
Blokátory kalciových kanálů
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu
Prostanoidy (iloprost)
Blokátory endotelinových receptorů
Inhibitory fosfodiesterázy-5
Statiny (atorvastatin)
Podpůrná léčba
Analgetika
Antibiotika dlouhodobě, rotace ATB
Antiagregační, event. antitrombotická
Antioxidanty (vitamin E – gel)
Lokální hydrokoloidní
Chirurgie
Digitální sympatektomie
Bypass ulnární arterie
Blokáda sympatického nervstva
a gelu s obsahem vitaminu E na zlepšení nebo hojení DU
a účinek bosentanu a sildenafilu v prevenci vzniku nových
DU.6 K nefarmakologickým metodám patří hyperbarická
oxygenoterapie a chirurgická nebo chemická sympatektomie. Nezbytnou součástí terapie je lokální léčení defektů
ve spolupráci s dermatology a chirurgy.
Přehled farmakoterapie digitálních ulcerací podává
tabulka 3.
Bosentan
Bosentan je duální kompetitivní blokátor receptoru pro
endotelin 1 (ENT1) typu A i B – s převahou typu A, vy­
www.farmakoterapie.cz
užívaný v léčbě plicní arteriální hypertenze a nověji
i k prevenci vzniku DU u pacientů se SSc. Studie RAPIDS-1
a RAPIDS-2 (Randomized Placebo-Controlled Investigation of Digital Ulcers in Scleroderma) byly randomizované
placebem kontrolované studie, které prokázaly oproti
placebu signifikantní snížení celkového počtu nových DU
(48 % RAPIDS-1, 38 % a 30 % RAPIDS-2) u pacientů
léčených bosentanem v porovnání s placebem, zejména
u difuzní formy SSc, během 16týdenního a 12/24týdenního sledování při dobré snášenlivosti léčby.7,8 Řecká observační studie prokázala signifikantní účinek bosentanu
na snížení počtu DU během 36měsíčního období sledování, hojení DU bylo zaznamenáno u 65 % pacientů, nové
ulcerace se objevily u 19 % pacientů.9 Španělská prospektivní observační studie zaznamenala snížení počtu
nových ulcerací a pozitivní trend ve smyslu hojení ulcerací.10 Dle doporučení EULAR/EUSTAR je bosentan indikován k léčbě u nemocných s difuzní formou SSc s mnohočetnými DU po selhání léčby blokátory kalciových kanálů
a prostanoidy.11 V ČR je podávání bosentanu v této indikaci vázáno na specializovaná centra a léčivé přípravky
s obsahem bosentanu jsou hrazeny v prevenci vzniku
nových ulcerací u pacientů s mnohočetnými aktivními DU
(minimálně 3 vředy na počátku léčby) provázejícími difuzní SSc.
Léčba by se měla zahájit dávkou 62,5 mg 2x denně
podávanou po dobu 4 týdnů s následným zvýšením na udržovací dávku 125 mg 2x denně. Odezvu pacientů na léčbu
a potřebu pokračující léčby je nutné pravidelně hodnotit.
Musí se důkladně vyhodnocovat poměr prospěchu a rizika
léčby, přičemž se bere v potaz hepatotoxicita bosentanu.
Před zahájením podávání u žen v reprodukčním věku je
třeba zkontrolovat, že žena není těhotná, a zahájit spolehlivou antikoncepci. V důsledku potenciálních farmakokinetických interakcí může bosentan způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce. Léčba bosentanem se ukončuje
v případě, že po čtyřech měsících léčby vznikají nové DU.12
Popis případu
Uvádíme případ 39leté ženy s progresivní SSc, anamnesticky od srpna 2009 s nočními paresteziemi rukou a otoky
prstů, obtížemi charakteru Raynaudova fenoménu rukou
s nejvýraznějším postižením 2. prstu pravé ruky.
Pacientka byla v říjnu 2009 hospitalizována na spádovém chirurgickém oddělení. Popisováno bylo až pregangrenózní postižení 2. prstu pravé ruky. Po aplikaci vazodilatačních infuzí se stav zlepšil. V listopadu 2009 byla
nemocná hospitalizována na Chirurgické klinice Fakultní
nemocnice Plzeň, kde bylo provedeno CT angiografické
vyšetření oblouku aorty a odstupujících tepen s normálním
nálezem, duplexní ultrasonografie a. a v. subclavia bez
průkazu přítomnosti úžinového syndromu, dle elektromyografického vyšetření byla zjištěna lehká až středně těžká
demyelinizační léze n. medianus vpravo v oblasti karpálního tunelu, vlevo nález hraniční, neurochirurg nicméně doporučil konzervativní postup.
www.farmakoterapievpraxi.com
Na našem revmatologickém oddělení byla pacientka
poprvé hospitalizována v červnu 2010, kdy sem byla odeslána pro podezření na progresivní SSc. Laboratorní vyšetření zachytilo pozitivitu ANA, typ fluorescenčně jemně zrnitý a jadérkový, pozitivní ENA Scl-70, negativní ost. ENA
protilátky, ANCA a-dsDNA. Byly již přítomny charakteristické kožní změny: sklerodaktylie v edematózním stadiu, tuhá
kůže v oblasti předloktí, obličeje i krku a počínající dermatoskleróza i v oblasti trupu, tj. s obrazem difuzní formy
postižení.
Bylo doplněno orgánové přešetření, funkční plicní vyšetření ukázalo lehkou ventilační poruchu s mírným poklesem difuzní kapacity pro oxid uhelnatý (transfer faktor-DLCO SB), echokardiograficky s dobrou systolickou funkcí
levé komory s ejekční frakcí 68 %, bez známek diastolické
dysfunkce a nepřímých známek plicní hypertenze. Další
vyšetřování odhalilo gastroezofageální reflux a hraniční
proteinurii při jinak normální funkci ledvin. Kapilaroskopickým vyšetřením byla nalezena porušená distribuce kapilárních kliček a byly zachyceny četnější dilatované kapiláry,
hemoragie a vaskulární oblasti (nález odpovídající active
pattern SSc).
Při vazodilatační a antiagregační terapii došlo k částečné regresi lokálního nálezu na 2. prstu pravé horní končetiny i subjektivních obtíží pacientky. Byla zahájena terapie
methotrexátem, malou dávkou glukokortikoidů, vazodilatancii a amlodipinem.
Pacientka je nadále v péči naší ambulance, v září 2013
byla opět hospitalizována pro progresi DU k vazodilatační
léčbě s pentoxifyllinem, která však tentokrát byla bez většího účinku.
Pro aktivní vředy na prstech rukou (2., 3. a 5. prst
pravé ruky, 2 a 3. prst levé ruky) a neúspěch dosavadní
farmakologické léčby byla zahájena terapie bosentanem,
nejprve v dávce 62,5 mg 2x denně po dobu 4 týdnů s následným zvýšením na udržovací dávku 125 mg 2x denně.
Léčba probíhala za kontroly jaterních testů před zvýšením
dávky, následně 14 dní po zvýšení dávky a dále v měsíčních intervalech.
Při kontrole v lednu 2014 byla zjištěna dobrá snášenlivost
léčby bosentanem s hojením DU a zmírněním projevů Raynaudova fenoménu. Při následných kontrolách byla pacientka již od května 2014 bez aktivních DU, přetrvává pouze
drobný defekt na 3. prstu pravé ruky. Dochází však k progresi kožního postižení i dalšímu mírnému poklesu hodnot
transfer faktoru. Laboratorní výsledky byly bez známek toxicity bosentanu ve smyslu hepatopatie či anemie.
Na této kazuistice je demonstrována nejen prevence
vzniku nových DU, ale i zhojení neexistujících DU během
léčby bosentanem, ačkoliv lék je registrován pouze pro
prevenci nových DU při SSc. Od počátku léčby je nemocná
bez nových projevů aktivní orgánové manifestace SSc.
V tomto ohledu je diskutována úloha blokátorů endotelinových receptorů ve smyslu inhibice tkáňové fibrózy, v klinických studiích nebyla zatím účinnost bosentanu na tvorbu fibrózní tkáně (například u intersticiální plicní fibrózy)
prokázána.14
v praxi 9
Závěr
Dokumentujeme léčbu DU u nemocné se systémovou
sklerodermií a zhojení aktivních DU při léčbě bosentanem.
Jedná se o nákladnou léčbu, vázanou na centra, a její přínos pro nemocného je třeba vždy pečlivě zvážit. Specifická
Literatura
1 S kácelová S, Bečvář R, Štork J. Účinnost bosentanu v prevenci
vzniku nových digitálních ulcerací u nemocné se systémovou
sklerodermií (kazuistika). Čes Revmatol 2012;20:74–81.
2 Soukup T, Vlček J, Tomš J, et al. Úspěšné zhojení akrálního
defektu prstu při léčbě bosentanem u nemocné se smíšeným
onemocněním pojiva. Klin Farmakol Farm 2013;27:48–50.
3 Steen V, Denton CP, Pope JE, et al. Digital ulcers overt vascular
disease in systemic sclerosis. Rheumatology 2009;48(Suppl 3):
iii19–24.
4 Walker UA, Tyndall A, Czijják L, et al. Clinical risk assessment
of organ manifestatinos in systemic sclerosis: a report from
the EULAR Scleroderma Trials and Research group database.
Ann Rheum Dis 2007;66:754–63.
5 Tiev KP, Diot E, Clerson P, et al. Clinical features of scleroderma
patients with or without prior or current ischemic digital
ulcers: post-hoc analysis of a nationwide multicenter cohort
(ItinérAIR-Sclérodermie). J Rheumatol 2009;36:1470–76.
10
v praxi
léčba DU bosentanem se může projevit i ve zmírnění vaskulopatie s příznivým celkovým vlivem na mikrocirkulaci a inhibici fibrotických procesů, zde však postrádáme poznatky
z randomizovaných klinických studií.
6 T ingey T, Shu J, Smuczek J, Pope J. Meta-analysis of healing
and prevention of digital ulcers in systemic sclerosis. Arthritis
Care Res (Hoboken) 2013;65:1460–71.
7 Korn JH, Mayes M, Matucci Cerinic M, et al. Digital ulcers in
systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an
oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum 2004;
50:3985–93.
8 Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE. Bosentan treatment
of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the
RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Ann Rheum Dis 2011;70:32–8.
9 Tsifetaki N, Botzoris VG, Argyriou E, et al. Bosentan for digital
ulcers in patients with systemic sclerosis. A prospective 3-year
follow-up study [abstract]. American College of Rheumatology
2008 Annual Scientific Meeting; abstract 1785.
10 García de la Peña-Lefebvre P, Rodríguez Rubio S, Valero
ExpósitoM, et al. Long-term experience of bosentan for
treating ulcers andhealed ulcers in systemic sclerosis patients.
Rheumatology 2008;47:464–6.
11 K
owal-Bielecka O, Landewé R, Avouac J, et al; EUSTAR
Co-Authors. EULAR recommendations for the treatment of
systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials
and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009;68:
620–8.
12 www.sukl.cz
13 van den Hoogen F, Khanna D, Jaap F, et al. 2013 classification
criteria for systemic sclerosis: an American College of
Rheumatology/European League against Rheumatism
collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2013;72:1747–1755
14 King TE Jr, Brown KK, Raghu G, et al. BUILD-3: a randomized,
controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis.
Am J Respir Crit Care Med 2011;184:92–9.
www.farmakoterapie.cz
Strategie dlouhodobé léčby
etanerceptem u pacienta s juvenilní
idiopatickou artritidou
MUDr. Andrea Pavelková ❙ Revmatologický ústav, Praha
Úvod
obrázek 1 P
acient P. K. – rtg snímek postižení
Juvenilní idiopatická artritida (JIA) je chronické zánětlivé
onemocnění, rozvíjející se do 16. roku věku pacienta. Klinicky zahrnuje několik typů. Její průběh je někdy mono­
cyklický, někdy recidivující, a nezřídka choroba přejde
do chronicity a provází pacienta i v dospělosti. Kromě
kloubního postižení se často pojí i s extraartikulární manifestací (uveitidou, exantémem, vaskulitidou, lymfadeno­
patií, splenomegalií, postižením krční páteře). Jednotka JIA
se dělí podle příznaků na systémovou artritidu, oligoartritidu, polyartritidu s negativním a pozitivním revmatoidním
faktorem, psoriatickou artritidu, artritidu s entezitidou
a nediferencovanou artritidu.1
K léčbě JIA se používají nesteroidní antirevmatika (NSA),
glukokortikoidy, chorobu modifikující léky syntetické
(sDMARDs) a biologické (bDMARDs). U dětí jsou registrovány blokátory tumor nekrotizujícího faktoru-α (anti-TNF-α)
etanercept (solubilní receptor pro TNF-α), adalimumab
(humanizovaná monoklonální protilátka proti TNF-α), dále
abatacept (inhibitor kostimulace T-lymfocytů) a tocilizumab
(monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin-6
[IL-6]). Při chronickém průběhu onemocnění v dospělosti
máme u nás k dispozici celou škálu bDMARDs, podobně
jako pro léčbu revmatoidní artritidy (etanercept, infliximab,
adalimumab, certolizumab pegol, golimumab, abatacept,
rituximab, tocilizumab), pakliže nemocní splní kritéria aktivity DAS > 3,9 k zahájení biologické terapie dle České revmatologické společnosti.2 Dospělí nemocní s JIA jsou však
heterogenní skupinou s rozdílnou klinickou charakteristikou, lišící se od pacientů s RA.
tabulka 1 D
efinice snížení aktivity onemocnění
EULAR, pokles DAS28 jako odpověď
na léčbu
Pokles DAS28
Současné skóre
DAS28 < 3,2
> 1,2
0,6–1,2
< 0,6
Dobrá
odpověď
3,2 ≤ DAS28 ≤ 5,1
DAS28 > 5,1
www.farmakoterapievpraxi.com
Střední
odpověď
Žádná
odpověď
nohou při juvenilní idiopatické artritidě,
destrukce v metatarzofalangeálních
skloubeních
Cílem léčby RA (treat to target) je dosažení remise
onemocnění, či alespoň nízké aktivity choroby.3 Aktivitu
choroby měříme pomocí validovaných skóre aktivity
(DAS28, SDAI, CDAI), přičemž nejčastěji se používá index
DAS28 (Disease Activity Score), který globálně posuzuje
počet bolestivých a oteklých kloubů, sedimentaci erytrocytů (FW) či C-reaktivní protein (CRP), hodnocení lékařem
a pacientem.4 Pomocí poklesu skóre DAS28 definujeme
i zlepšení podle EULAR. bDMARDs nasazujeme při nedostatečném účinku sDMARDs, je-li aktivita onemocnění podle
DAS ≥ 3,9. Odpověď na léčbu hodnotíme v intervalech
1–3 měsíců pomocí poklesu skóre DAS28, kdy jako dobrou
odpověď označujeme pokles o více než 1,25 (tabulka 1).
Evropská liga proti revmatismu (EULAR) vydala nová doporučení pro léčbu RA sDMARDs i bDMARDs.6
Prezentujeme kazuistiku pacienta s chronickým těžkým
průběhem JIA s perzistující vysokou klinickou i laboratorní
v praxi 11
zánětlivou aktivitou i přes léčbu glukokortikoidy a syntetickými chorobu modifikujícími léky, který po nasazení anti-TNF-α přípravku etanerceptu v monoterapii dosáhl dlouhodobé remise onemocnění při výrazném prodloužení
intervalu aplikace léku.
Popis případu
Pacientovi P. K., narozenému v roce 1978, byla v 15 letech věku (1993) diagnostikována juvenilní idiopatická artritida HLA-B27-pozitivní, typ artritida s entezitidou, s dominujícím postižením kloubů nohou a vysokou laboratorní
zánětlivou aktivitou. Po nasazení sulfasalazinu v dávce 2 g
denně došlo k poklesu laboratorní i klinické zánětlivé aktivity, pacient byl v remisi, a léčba sulfasalazinem byla ukončena v roce 1995. Od července 1998 došlo k recidivě artritidy v oblasti nohou, v únoru 1999 byla znovu nasazena
léčba sulfasalazinem. Pacient však po několika měsících
terapii vysadil a na kontroly nedocházel. V roce 2006 vznikla další recidiva artritidy nohou a RC kloubů, kolenních
kloubů, kterou předcházela gastroenteritida s teplotami.
Pacient byl pro akutní průběh hospitalizován v Revmatologickém ústavu a přeléčen antibiotiky. Koncentrace CRP byla
142 mg/l, hodnota FW 74/80, v krevním obraze byla zjištěna leukocytóza 12 000. V imunoelektroforéze byl nález
nevýrazné monoklonální gamapatie třídy IgG typu l. Rentgenové snímky ukázaly destrukci v metatarzofalangeálních
(MTP) skloubeních a apozici při úponu plantární aponeurózy, na obou kalkaneech byla nalezena fibrozitida (obrázek 1 a 2), nález na tomogramech sakroiliakálních (SI)
kloubů i na zobrazení magnetickou rezonancí (MR) byl
negativní ve smyslu sakroiliitidy. Byl znovu nasazen sulfasalazin v dávce 2 g denně a navíc prednison 30 mg denně
s postupným snižováním na 10 mg a 5 mg denně. Po dimisi v průběhu dalších měsíců přervávala vysoká laboratorní
zánětlivá aktivita, hodnota CRP byla opakovaně okolo
30 mg/l, FW 74. Klinicky nadále přetrvávala artritida střídavě
obou kolenních kloubů a hlezen, byly opakovaně prováděny
punkce obou kolenních kloubů, při nichž bylo získáváno
50–60 ml zánětlivého výpotku. Pacient byl vyšetřen na he-
obrázek 2 P
acient P. K. – postižení nohou
při juvenilní idiopatické artritidě,
apozice při úponu plantární aponeurózy,
fibrozitida na kalkaneu
12
v praxi
matologii, absolvoval i sternální punkci a byl ponechán
ve sledování s diagnózou monoklonální gamapatie (MGUS).
Pacient se v této době nakonec odhodlal k metodě alternativní medicíny, vysadil veškerou medikaci a držel desetidenní půst. Stav se však nezlepšil, naopak akcentovaly se
obtíže v oblasti nohou a kolenou. Znovu byl nasazen sulfasalazin i glukokortikoidy. Pro progresi aktivity byl sulfasalazin nahrazen methotrexátem (MTX) až do dávky 20 mg/
týden, kterou nemocný špatně snášel pro dyspepsie a MTX
musel být aplikován parenterálně. Laboratorně trvala vyšší
FW 44/70 i zvýšená koncentrace CRP 12,47 mg/l, opakovaně bylo punktováno pravé koleno (75 ml zánětlivého výpotku) a aplikován depomedrol, ovšem s velmi krátkodobým
účinkem.
Pro vysokou klinickou i laboratorní aktivitu (FW 86,
opakované punkce obou kolenních kloubů – 9x během
posledních 16 měsíců s množstvím výpotku až 75 ml, polyartritidu – TC, drobné klouby nohou, lokte, radiokarpální
klouby) pacient splnil kritéria aktivity DAS a v listopadu
2008 u něho byla zahájena biologická léčba etanerceptem
50 mg 1x týdně. Již po 14 dnech došlo k subjektivně výraznému zlepšení stavu i zlepšení objektivního nálezu na obou
kolenních kloubech. Již po 3 měsících terapie etanerceptem
vymizela artritida a normalizovaly se reaktanty akutní fáze
(FW 8, CRP 0,43). Současně byl nemocný léčen MTX v dávce jen 7,5 mg/týden, která v průběhu léčby musela být
snížena na 5 mg/týden pro opakovanou leukopenii (3,6,
3,8) i pro mírnou elevaci jaterních testů (AST 0,69, ALT 1,1).
V březnu 2009 byl MTX pro progresi elevace jaterních testů
(AST 0,88, ALT 1,82) vysazen zcela a pacient byl ponechán
na monoterapii etanerceptem 50 mg 1x týdně. Laboratorní
i klinická aktivita zůstávala i při monoterapii etanerceptem
nadále nízká.
Po roce léčby etanerceptem v monoterapii (květen
2010) se objevil intermitentní otok levého lokte a kolene
vpravo, hodnoty RAF zůstávaly nadále nízké. Pro klinickou
aktivitu při normálních hodnotách transamináz i krevního
obrazu byl opět nasazen MTX v nízké dávce 7,5 mg/týden.
V únoru 2011 byl interval aplikace etanerceptu prodloužen
na 10 dní a pacient byl současně nadále léčen MTX v dávce
7,5 mg/týden za dobré laboratorní bezpečnosti. Skóre
DAS28 bylo 1,87. Po dvou letech léčby etanerceptem se
pacient pokusil o další prodloužení intervalu aplikace etanerceptu na 14 dní, avšak došlo k exacerbaci artritidy
na nohou a v oblasti levého lokte. Skóre DAS28 bylo 2,45.
Etanercept byl navrácen v původním dávkování 50 mg
1x týdně s velmi dobrým účinkem na klinickou aktivitu
onemocnění. Skóre DAS28 pokleslo na 1,15. Laboratorní
zánětlivé parametry zůstávaly i přes exacerbaci klinické aktivity zcela v normě.
Po zahájení biologické léčby žil pacient velmi aktivním
životem, cestoval do Thajska, měl příležitostnou práci v Anglii. Po celou dobu i ve velmi provizorních podmínkách (bez
elektrického proudu) vozil v chladicích zařízeních etanercept s sebou. V této době se mu narodil syn.
Methotrexát užíval pacient střídavě, v dávkách 5 mg/
týden, pro opakovanou leukopenii byl MTX od 5/2012 opět
www.farmakoterapie.cz
obrázek 3 P
acient P. K. – vývoj skóre DAS od
28. listopadu 2008 do května 2014
cí ani reakcí v místě vpichu, hodnoty quantiferonu a PPD
jsou i nadále normální. Monoklonální gamapatie, která
byla zjištěna v počátcích onemocnění při extrémně vysoké
laboratorní zánětlivé aktivitě, zcela regredovala. Pacient byl
po dobu 3 let léčen etanerceptem střídavě v monoterapii
v plném dávkování, nyní je po dobu 3 let léčen v prodlouženém intervalu, a tedy sníženou dávkou. V současné době
splňuje kritéria remise choroby či MDA, i když jisté známky
kloubní aktivity jsou přítomny. Tento stav je udržován i takto velmi nízkou dávkou anti-TNF léku v monoterapii vzhledem k nežádoucímu účinku MTX.
Otázkou zůstává další osud léčby tohoto pacienta,
který trpí zánětlivým revmatickým onemocněním se závažným klinickým i laboratorním nálezem při počátku léčby.
Po nasazení anti-TNF léku se pacient vrátil zpět do plnohodnotného života pracovního i osobního a věnuje se rodině, cestování i jiným koníčkům jako zcela zdravý člověk.
Diskuse
vysazen a etanercept byl nadále aplikován v monoterapii
a v intervalu 14–21 dní. Subjektivně se pacient cítil dobře,
avšak při prodloužení intervalu na více než 2 týdny intermitentně cítil únavu a artralgie. Účinek léčby na laboratorní
aktivitu zůstával nadále velmi dobrý, hodnoty RAF byly
i nadále normální. Od počátku roku 2013 si pacient aplikoval etanercept v intervalu 3 týdny. Dle zobrazovacího vyšetření zůstal rozsah rentgenových změn oproti roku 2008 bez
progrese.
Pacient je v současné době léčen jen velmi nízkou
dávkou etanerceptu 50 mg à 21–30 dní v monoterapii.
Klinicky v květnu 2014 má pacient FW 16, CRP 1,87,
krevní obraz i jaterní testy jsou nyní zcela v normě. Skóre
DAS28 činí 1,87 (obrázek 3). Nemocný se nyní vrátil
z tříměsíčního pobytu na Novém Zélandu, který projezdil
s rodinou autem a kde si jako jedinou léčbu aplikoval
etanercept (obrázek 4 a 5).
Po celou dobu léčby nedošlo k vážnější komplikaci ani
k nežádoucímu účinku, pacient netrpěl vyšší četností infek-
Cílem léčby RA či JIA je zmírnit zánět a bolest, zabránit
vzniku strukturálních deformit, udržet dobrou funkci a minimalizovat systémové příznaky. Reálným cílem léčby je
dosažení remise (DAS28 < 2,6)7 či ACR kritéria remise,
nebo alespoň MDA dle OMERACT (Outcome Measures in
Rheumatology Clinical Trials).8,9 Obecně se zohledňují počet bolestivých a oteklých kloubů, reaktanty akutní fáze,
bolest, celkové hodnocení aktivity onemocnění lékařem
a pacientem a funkční dotazníky (HAQ – Health Assessment Questionnaire) (tabulka 2).9 Kritéria remise podle
ACR jsou splněna, je-li přítomno 5 kritérií ze 6, kritéria
MDA dle OMERACT jsou splněna, je-li přítomno 5 kritérií ze
7. Ukázalo se však, že u velké části kontrolního souboru
(bez RA) nad 50 let nejsou splněna kritéria remise dle ACR
či MDA. Tato hodnocení byla provedena u 1 400 zdravých
obrázek 5 P
acient P. K. s dominujícím postižením
kloubů nohou
obrázek 4 P
acient P. K. – surfování na Novém
Zélandu 2014, šestý rok na léčbě
etanerceptem
www.farmakoterapievpraxi.com
v praxi 13
tabulka 2 K
ritéria remise podle ACR a kritéria minimální aktivity choroby (MDA) podle OMERACT
Kritéria remise podle ACR
Kritéria MDA podle OMERACT
1. Žádný oteklý kloub
1. Počet oteklých kloubů (0–20) ≤ 1
2. Žádný bolestivý kloub
2. Počet bolestivých kloubů (0–20) ≤ 1
3. Normální FW
3. FW ≤ 20
4. Ranní ztuhlost ≤ 15 minut
4. Bolest (VAS 0–10) ≤ 2
5. Žádná bolest ( VAS 0–10) ≤ 1
5. Celkové hodnocení pacientem (VAS 0–10) ≤ 2
6. Žádná únava (VAS 0–10) ≤ 1
6. Celkové hodnocení lékařem (VAS 0–10) ≤ 1,5
(Podle 10)
7. HAQ (0–3) ≤ 0,5
kontrol a 1 705 pacientů s RA a ukázalo se, že kritéria remise dle ACR splnilo jen 15 % kontrol nad 50 let a jen 3 %
pacientů s RA, kritéria MDA 28 % kontrol a 7 % pacientů
s RA.10 Obecně se odhaduje, že MDA dle OMERACT je
dosaženo u přibližně 21–22 % pacientů s RA a remise dle
DAS28 okolo 15,7 % pacientů s RA.11
Dosažení remise onemocnění je důležité pro budoucí
funkci a potenciální rentgenovou progresi. Pacienti v remisi
mají do budoucna v tomto ohledu lepší výsledky než ti,
kteří v remisi nejsou. Kromě výše uvedených kritérií remise
se používají také indexy SDAI (Simplified Disease Activity
Index) a CDAI (Clinical Disease Activity Index). Novým kritériem remise je tzv. Booleanská definice remise, k jejímuž
dosažení je třeba, aby počet bolestivých kloubů (TJC), počet oteklých kloubů (SJC), CRP (mg/dl) a skóre hodnocení
pacientem na vizuální analogové škále (VAS) byly ≤ 1.12
Jak je častá remise u pacientů s RA léčených anti-TNF
lékem? A jak dlouho, jakými dávkami anti-TNF léku a v jakých intervalech je třeba léčit pacienta po dosažení remise?
Jaké je riziko znovuvzplanutí choroby po vysazení
bDMARDs? Může biologický lék navodit remisi trvalou?
Může trvat tzv. „remise bez biologika“? Tyto otázky si klademe nejen z důvodů ekonomických, které s sebou nákladná biologická léčba přináší, ale i z důvodů medicínských
a etických.
S ohledem na kazuistiku našeho pacienta je třeba zmínit, že v klinickém hodnocení byl prokázán lepší účinek
kombinace etanercept + MTX u pacientů s aktivní RA (tříletá studie TEMPO). Aktivita onemocnění byla hodnocena
pomocí skóre DAS44; v prvním roce byla remise při kombinační terapii dosažena u 35 % pacientů, ve druhém u 41 %
pacientů a ve třetím u 40,7 % nemocných.13
Prevalenci remise ACR a MDA v praxi u pacientů s RA,
kteří byli léčeni 6 měsíců anti-TNF léky, sledoval nizozemský
registr DREAM.14 Remise dle ACR dosáhlo jen 6 % pacientů, DAS 28 ≤ 2,6 dosáhlo 27 % pacientů, a MDA dokonce
34 % pacientů s RA léčených anti-TNF lékem. U části pa­
cientů s MDA však byla přítomna zbytková aktivita, která se
projevila nejčastěji přítomností kloubního otoku a VAS > 1.
Přerušení léčby anti-TNF léky se týkalo systematické
sledování literatury publikované v letech 1999–2013 (observační longitudinální studie a klinické studie).15 Podíl pacientů, kteří ukončili anti-TNF terapii a neměli nárůst aktivity choroby, se pohyboval od 24 % do 81 %. Ve třech
studiích, které hodnotily trvání LDA či remise po ukončení
14
v praxi
anti-TNF terapie, se střední doba do relapsu pohybovala
od 15 týdnů do 17 měsíců. Ukazuje se, že ukončení anti-TNF terapie u pacientů, kteří dosáhli remise či MDA, je
možné, avšak vytipovat pacienty, kteří budou i po vysazení
anti-TNF léku dlouhodobě v remisi, je velmi obtížné.
Některé experimentální myší modely napovídají, že
anti-TNF lék může změnit chorobný proces a navodit tzv.
imunologickou remisi, která po počáteční intenzivní léčbě zvyšuje šanci na období zcela bez léčby („remise bez
biologika“).16
Sledování pacientů s JIA na anti-TNF terapii je relativně
komplikované. Jsou k dispozici data z dětských registrů
(např. Dutch Arthritis and Biologicals in Children), která se
týkají dětských pacientů. JIA je jednotkou poměrně heterogenní z hlediska klinických příznaků i budoucího vývoje
choroby. V dospělosti jsou takoví pacienti léčení biologickými léky nejčastěji vedeni pod diagnózou RA.
Retrospektivním sledováním pacientů s diagnózou JIA
léčených anti-TNF léky (adalimumabem, etanerceptem,
infliximabem) v letech 1998–2009 se zabývala následující
analýza. 171 pacientů s JIA bylo sledováno po dobu s mediánem 59,7 měsíce (5,8–211,2 měsíce). Ve skupině nemocných, kteří ukončili anti-TNF léčbu pro nízkou aktivitu
onemocnění, byla choroba u 50 % nadále neaktivní
po 6 měsících od ukončení léčby a 33 % mělo klinickou
remisi po 12 měsících od přerušení léčby. Riziko relapsu
nesouviselo s pohlavím, věkem v době diagnózy ani pod­
typem JIA.17
Remesal a spol. analyzovali vývoj JIA u pacientů po přerušení léčby etanerceptem pro inaktivitu onemocnění.
Sledovali 26 pacientů léčených etanerceptem po dobu
19 ± 8,4 (9,6–38,5) měsíce. U 18 pacientů (69 %) došlo
k relapsu za 5,8 ± 5,3 (0,6–15,9) měsíce po přerušení terapie, 8 pacientů (31%) mělo nadále neaktivní onemocnění
v průměru 21 ± 14,7 (5–44,5) měsíce. 50 % pacientů mělo
neaktivní onemocnění po 6 měsících od ukončení léčby,
a 39 % pacientů dokonce po 12 měsících od přerušení
terapie. Všichni pacienti, u nichž došlo k relapsu, měli
dobrou odpověď na opětovné nasazení etanerceptu.18
Závěr
Prezentovali jsme kazuistiku pacienta se závažným aktivním zánětlivým revmatickým onemocněním, u něhož je
klinická i laboratorní aktivita při léčbě anti-TNF lékem – etanerceptem – dokonce v monoterapii ve výrazně prodlouže-
www.farmakoterapie.cz
ném intervalu držena v mezích remise či MDA. Etanercept
byl u tohoto pacienta podáván v monoterapii pro laboratorní nežádoucí účinky při současné léčbě MTX i přesto, že
je prokázán lepší účinek léčby kombinací etanercept +
MTX. Léčba etanerceptem je u tohoto nemocného dlouhodobě účinná a bezpečná. Klinicky je sice přítomná částečná
kloubní aktivita, která je však pro pacienta přijatelná
za cenu velmi nízkých dávek léku.
Literatura
1R
avelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet
2007;369:767–78.
2 Pavelka K, Vencovský J. Doporučení České revmatologické
společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Čes Revmatol
2010;18:182–91.
3 Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, et al; T2T Expert
Committee. Treating rheumatoid arthritis to target:
recommendations of an international task force. Ann Rheum
Dis 2010;69:631–7.
4 Alfdelning Reumatologie UMC Sint Radbound NIjmegen
http//www.das-score.nl
5 Van Gestel AM, Prevoo ML, van 't Hof MA, et al. Development
and validation of the European League Against Rheumatism
response kriteria for rheumatoid arthritis. Comparison with
the preliminary American Colege of Rheumatology and the
World Health Organization/International League Against
Rheumatism Criteria. Arthritis Rheum 1996;39:34–40.
6 Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR
recommendations for the management of rheumatoid
arthritis with synthetic and biological disease-modifying
antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis
2014;73:492–509.
www.farmakoterapievpraxi.com
Z dostupných poznatků se zdá, že remise u pacientů
s JIA na biologické terapii i její trvání po vysazení léku je
častější než u pacientů s RA. Je však třeba dalšího sledování vývoje onemocnění zejména u dospělých pacientů s aktivní JIA na léčbě sDMARDs i bDMARDs.
7 F ransen J, Creemers MC, van Riel PL. Remission in rheumatoid
arthritis: agreement of the disease activity score (DAS28) with
the ARA preliminary remission criteria. Rheumatology
(Oxford) 2004;43:1252–5.
8 Pinals RS, Masi AT, Larsen RA, and the Subcommittee for
Criteria of Remission in Rheumatoid Arthritis of the American
Rheumatism Association. Preliminary remission criteria for
clinical remission in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum
1981;24:1308–15.
9 Prevoo ML, van Gestel AM, van t´Hof MA, et al. Remission in
a prospective study of patients with rheumatoid arthritis:
American Rheumatism Association preliminary remission
criteria in relation to the disease activity score. Br J Rheumatol
1996;35:1101–5.
10 Sokka T, Makinen H, Hannonen P, et al. Most people over
age 50 in the general population do not meet ACR remission
criteria or OMERACT minimal disease activity kriteria for
rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2007;46:
1020–3.
11 Wolfe F, Rasker JJ, Boers M, et al. Minimal disease activity,
remission, and the long-term outcomes of rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 2007; 57:935–42.
12 Felson DT, Smolen JS, Wells G, et al. American College of
Rheumatology/European League Against Rheumatism
13
14
15
16
17
18
provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for
clinical trials. Arthritis Rheum 2011;63:573–86.
van der Heijde D, Klareskog L, Landewé R, et al. Disease
remission and sustained halting of radiographic progression
with combination etanercept and methotrexate in patients
with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:3928–39.
dePunder YM, Fransen J, Kievit W, et al. The prevalence of
clinical remission in RA patiens treated with anti-TNF: results
from the Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring (DREAM)
registry. Rheumatology (Oxford). 2012;51:1610–17.
Navaro-Millán I, Sattui SE, Curtis JR. Systematic review of
tumor necrosis factor inhibitor discontinuation studies in
rheumatoid arthritis. Clin Ther 2013;35:1850–61.
TanakaY. Next stage of RA treatment: is TNF inhibitor-free
remission a possible treatment goal? Ann Rheum Dis
2013;72(Suppl 2):124–7.
Baszis K, Garbutt J, Toib D, et al. Clinical outcomes after
withdrawal of anti-tumor necrosis factor alpha therapy in
patiens with juvenilie idiopathic arthritis: A twelwe-year
experience. Arthritis Rheum 2011;63:3163–8.
Remesal A, Casado R, Merino R, et al. Discontinuation of
etanercept after succesful treatment in patiens with juvenile
idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2011;29:420.
v praxi 15
Dlouhodobá léčba psoriatické artritidy
infliximabem
MUDr. Jiří Štolfa ❙ Revmatologický ústav, Praha
Úvod
Psoriatická artritida (PsA) je definována jako artritida
asociovaná s psoriázou, obvykle séronegativní. Definitivní
diagnózu potvrdí splnění klasifikačních kritérií CASPAR.1
Klinický obraz lze rozdělit do 5 subtypů: periferní polyartikulární nebo oligoartikulární, forma postihující preferenčně
distální interfalangeální klouby (DIP forma), mutilující
a axiální forma, postihující axiální skelet ve formě sakroiliitidy a/nebo spondylitidy. U části pacientů se PsA vyskytuje
v kombinované formě periferní a axiální.2 Někdy se může
axiální postižení podobat ankylozující spondylitidě (AS).
U PsA však bývá krční páteř postižena častěji než u jiných
forem spondylitid, a může být dokonce jedinou lokalizací
axiální formy. Radiologicky jsou popsány dva typy postižení
krční páteře, častější je tzv. „AS like“ typ, který je charakteristický pro axiální formu PsA. Na rentgenovém snímku se
nacházejí syndesmofyty, parasyndesmofyty, kalcifikace ligament nebo ankylózy apofyzeálních kloubů, podobně jako
u ankylozující spondylitidy. Častým důsledkem těchto zánětlivých procesů je ztuhnutí páteře. Druhý typ postižení
krční páteře při PsA je dán synovialitidou v oblasti dentu
epistrofea, která může způsobit i atlanto-axiální, resp.
subaxiální subluxaci nebo erozi dentu, tak jako u revma­
toidní artritidy. Nález je proto označován jako „RA like“ typ
postižení. Takové postižení se u pacientů s PsA vyskytuje dle
literárních údajů v 6–8 % případů.3–5
U pacienta, jehož případ zde uvádíme, se jedná o kombinovanou (periferní a axiální) formu PsA. Současně pacient
splňuje i kritéria pro ankylozující spondylitidu. Obě manifestace onemocnění jsou vysoce aktivní (pro periferní postižení je aktivita dána počtem bolestivých a oteklých periferních kloubů, pro axiální formu hodnotou indexu BASDAI
(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), pro
obě postižení hodnotou reaktantů akutní fáze (RAF) – sedimentace (FW) a C-reaktivního proteinu (CRP).
Popis případu
58letý pacient byl poprvé vyšetřen v Revmatologickém
ústavu v prosinci 2004. Psoriázou (typu 1) trpěl od asi roku
1975, tedy od 29 let věku. Muž byl léčen topickými přípravky, nebyla u něj použita léčba UV zářením ani systémová
léčba. Od počátku se jednalo o těžkou formu s postižením
přibližně 12 % povrchu těla.
Pacient trpěl kloubními obtížemi od roku 1980. Začátek
byl pozvolný, nejprve se obtíže projevily na obou zápěstích
16
v praxi
a metakarpofalangeálních (MCP) kloubech palců, postupně
došlo k výraznému omezení pohybu v obou radiokarpálních (RC) kloubech. Později se podobné obtíže objevily
v oblasti obou hlezen. V roce 1996 byla provedena synov­
ektomie pravého zápěstí, v roce 2002 došlo ke spontánní
ruptuře Achillovy šlachy na levé dolní končetině.
V tutéž dobu (tj. od 29 let věku) se u pacienta projevovala zánětlivá bolest zad s pozvolným začátkem nejprve
v oblasti dolní části bederní páteře. V době prvního vyšetření se největší obtíže projevovaly v oblasti krční páteře.
V osobní anamnéze byly zaznamenány atopický ekzém,
hyperlipoproteinemie léčená statiny a hypertenze léčená
farmakoterapií. Pacient v minulosti užíval krátkodobě methotrexát, sulfasalazin a cyklosporin A. V letech 2001–2003
byl léčen kortikosteroidy – triamcinolonem.
Při prvním vyšetření v ordinaci Revmatologického ústavu muž udával bolesti pravého hlezna, obou zápěstí, bolest
v oblasti krční páteře zánětlivého charakteru a bolest hlavy.
V té době byl léčen meloxicamem (Movalis) 15 mg denně;
chorobu modifikující léky (DMARDs) poslední tři roky ne­
užíval. Souběžně užíval další léky – perindopril (Prestarium)
1/2 tbl. denně, betaxolol (Lokren) a simvastatin (Zocor)
1 tbl. denně.
Při objektivním vyšetření byly pozorovány rozsáhlé psoriatické eflorescence na kůži horních končetin, dolních
končetin a trupu, místy splývající, s převahou erytému
a mírného olupování. Bylo postiženo přibližně 22 % plochy
kůže i nehty a kštice.
Na horních končetinách měl pacient 2 bolestivé
a 2 oteklé klouby (obě zápěstí), na pravém RC kloubu byla
praktická ankylóza, pohyb levého RC kloubu byl výrazně
omezený, byly zjevné nodózní deformity a omezení hybnosti MCP kloubů palců obou rukou. Na dolních končetinách byl 1 bolestivý a 1 oteklý kloub (gr. 3 s vyklenutím).
Otok zasahoval až na distální třetinu bérce a na hřbet nohy.
Muž měl úplnou oboustrannou ankylózu proximálních interfalangeálních (PIP) a distálních interfalangeálních (DIP)
kloubů prstů I–IV. Vlevo byla zjištěna nebolestivá rezistence
nad úponem Achillovy šlachy do patní kosti s viditelnou
jizvou po sutuře.
Na krční páteři byla patrná prakticky totální ankylóza,
expanze hrudníku 4,0, Schober 4,0, Thom. 17,0 cm. Klinické hodnocení aktivity axiálního syndromu dle BASDAI bylo
71,5 (0–100).
Při rentgenovém vyšetření byla na rukou viditelná
ankylóza zápěstí, destrukce a periostální novotvorba
www.farmakoterapie.cz
ve všech etážích kloubů palců a v některých DIP kloubech.
Na nohou byly rozsáhlé destrukce, subluxace a ankylózy
v MTP, PIP i DIP kloubech, na hleznech drobné destrukce
na tibii vpravo, na sakroiliakálních kloubech oboustranná
ankylóza. Plotny na krční páteři byly přemostěny syndesmofyty. Byla zde patrná ankylóza oblouku, vzdálenost spony
a dentu byla 7 mm.
Závěr: Těžké postižení rukou a nohou při psoriatické
atritidě (PsA), „AS-like“ postižení krční páteře, ventrální
posun v oblasti krční páteře – stabilní („RA-like“), ankylóza
sakroiliakálního (SI) skloubení.
Laboratorní obraz ukazoval vysokou elevaci reaktantů
akutní fáze (RAF): sedimentace 76/1 h, CRP 49,1 mg/l
(normální hodnoty do 5,0 mg/l). V krevním obraze byla
patrná mírná hypochromie erytrocytů a hraniční elevace
trombocytů. Hodnoty biochemického vyšetření i močový
nález byly v normě.
Stav byl uzavřen jako psoriatická artritida (od 24 let
věku), kombinovaná forma: periferní – oligoartikulární
s mnohočetnými deformitami, s ankylózami drobných
nožních kloubů, rentgenově destruktivní, s vysokou klinickou i humorální aktivitou, a axiální – s oboustrannou sakroi­
liitidou gr. IV, a postižením krční páteře (klinicky ankylóza),
rentgenově se syndesmofyty a s ventrálním posunem C1,
klinicky (BASDAI) i humorálně (FW, CRP) vysoce aktivní.
U pacienta byla zahájena léčba methotrexátem od dávky 10 mg týdně až do maximální dávky 25 mg týdně spolu
s kyselinou listovou a nesteroidním antirevmatikem (NSA)
podle potřeby.
Po 12 měsících se podařilo zmírnit humorální aktivitu
(pokles FW 16/1 h, CRP na 13 mg/l), nepodařilo se ale příznivě ovlivnit klinickou aktivitu onemocnění (5 oteklých
a 7 bolestivých kloubů).
Vzhledem k přetrvávající zánětlivé bolesti v oblasti krční
páteře, bolestem hlavy, rtg nálezu ventrálního posunu C1
a bolesti bylo doplněno vyšetření krční páteře magnetickou
rezonancí (MR), evokovanými potenciály a neurologickým
vyšetřením.
MR krční páteře: Mezi dentem epistrofea a obloukem
atlasu jsou depozita granulační tkáně s mírným zúžením
páteřního kanálu v segmentu C1/C2. Motorické evokované
potenciály (MEP) byly v normě, senzorické evokované potenciály (SEP) ukazovaly prodloužení latence na horních
i dolních končetinách, více z pravé strany. Neurologické
konsilium: bez jednoznačných známek cervikální myelopatie.
Za těchto okolností bylo rozhodnuto o zahájení biologické léčby infliximabem (Remicade). Léčba byla zahájena
v březnu 2005 v obvyklé dávce 5 mg/kg po 6 týdnech
s úvodními infuzemi v 0., 2. a 6. týdnu. Methotrexát byl
ponechán a dávka postupně detrahována až na udržovací
7,5 mg týdně. Průběh základních parametrů je znázorněn
v tabulce 1.
Za 18 měsíců (tj. po jednom roce od zahájení biologické
léčby) bylo provedeno kontrolní vyšetření krční páteře mag-
tabulka 1 V
ývoj sledovaných parametrů onemocnění během léčby
Týden
Rok
0
6
52
2
5
16
8
4
8
–
13,0
0,6
0,7
1,0
0,45
0,64
POK
5
0
1 (gonOA)
1 (gonOA)
0
0
PBK
7
0
1 (gonOA)
0
6
0
ENT
0
2
2
2
0
0
BASDAI
70
31,3
–
6,2
1,6
0,18
–1,12
1,12
FW/1 h
CRP mg/l
9
HAQ
0,45
–
–
–
GHP VAS 100 mm
50,0
15
–
–
Bolest (VAS 100 mm)
40,0
5
–
–
–
0
DIST b-st.
6,0
7,5
6,0
6,0
8,0
8,0
8,0
0
DIST fleche
5,0
5,0
5,0
5,0
8,0
DIST tr-w.
13,0
–
13,0
13,0
–
–
DIST exp. hr.
4,0
4,5
4,0
4,0
4,0
4,0
DIST Schob.
4,0
4,5
4,0
4,0
2,5
3,0
DIST latero.
15,0
13,0
16,0
16,0
15,0
15,0
17,0
17,0
15,0
15,0
8,0
10,0
Pso kůže
DIST Thom.
4-1-1/20
1-1-1/1
0
0
1-1-1/1
0
Pso nehtů
Ano
Ano
Ne
Ne
Ne
Ne
–
Ne
Ne
Ano
Ne
Ano
MDA
Vysvětlivky
FW – sedimentace erytrocytů; CRP – C-reaktivní protein; POK – počet oteklých kloubů; PBK – počet bolestivých kloubů; ENT – entezitidy (počet míst);
BASDAI – Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index na VAS 100 mm; HAQ – Health Assessment Questionnaire; DIST – distance;
b-st – brada-sternum; tr-w – vzdálenost tragus-stěna; exp-hr. – exspirace hrudníku; latero – lateroflexe v bederní oblasti;
Thom. – Thomayerova distance; Pso – psoriáza; MDA – Minimal Disease Activity; gonOA – gonartróza
www.farmakoterapievpraxi.com
v praxi 17
netickou rezonancí s negativním nálezem. V souhlase s tím
vymizela i symptomatologie z oblasti krční páteře a cefalea.
Normalizovaly se reaktanty akutní fáze (RAF), klinická
aktivita byla minimální, resp. žádná (do 2. roku sledování
na biologické léčbě přetrvávala pravostranná gonitida,
která ale klinicky odpovídala spíše iritované gonartróze).
Sporadicky se objevovaly entezitidy (velký trochanter femuru, dolní pól pately, resp. spina ilica dorsalis cranialis).
V 9. roce léčby infliximabem je pacient bez klinické aktivity
jak periferního, tak axiálního syndromu i bez humorální
aktivity (tabulka 1).
tabulka 2 M
inimální aktivita onemocnění (MDA):
splnění 5 z následujících 7 kritérií
1
Počet bolestivých kloubů ≤ 1
2
Počet oteklých kloubů ≤ 1
3
Počet míst s entezitidou ≤ 1
4
Povrch kůže postižený lupénkou v %
(BSA – body surface area) ≤ 3
5
Globální hodnocení aktivity onemocnění pacientem
(VAS 100 mm) ≤ 20
6
Bolest hodnocená pacientem na VAS ≤ 15
7
HAQ ≤ 0,5
Diskuse
V této kazuistice byl prezentován pacient s komplikovaným postižením pohybového aparátu při těžké psoriáze
na dlouhodobé léčbě infliximabem (9 roků). Tradiční léčba
DMARD (methotrexátem) vedla jen k částečné odpovědi
(snížení – nikoliv normalizaci) reaktantů akutní fáze (FW,
CRP).
Po převedení na biologickou léčbu infliximabem došlo
nejen k úplné normalizaci reaktantů akutní fáze (RAF), ale
i k vymizení periferního kloubního syndromu a kožního
postižení. Postižení nehtů, které je zejména pro společensky angažované pacienty velmi stresující, vymizelo po
6. týdnu léčby. Přínosem biologické léčby je však i výrazné
ovlivnění axiální symptomatologie – v tomto případě bylo
dosaženo úplné remise, a zejména vymizel rovněž nález
na MR v oblasti prvního a druhého krčního obratle. Normalizace v MR obraze byla doprovázena i úplným vymizením
klinické symptomatologie. Přes vymizení klinické i humorální aktivity axiálního postižení progredovalo zkrácení distancí na krční a bederní páteři, což nepřekvapuje vzhledem
ke známé absenci ovlivnění kostní novotvorby inhibitory
TNF-α.
Na této kazuistice lze demonstrovat i přínos a limitaci
komplexního ukazatele odpovědi na léčbu u PsA – „minimální aktivita onemocnění“ (MDA)6 (tabulka 2). Tento
ukazatel hodnotí onemocnění komplexně a zahrnuje kromě kloubní složky (POK, PBK), funkčního postižení (HAQ),
RAF a hodnocení aktivity a bolesti pacientem na VAS
100 mm (obdobně jako ACR 20, 50 a 70) i hodnocení entezí a kožního postižení. Pacient dosáhl MDA již v 6. týdnu
léčby infliximabem a tento stav se udržoval až do posledního hodnoceného vyšetření v 9. roce léčby. U tohoto nemocného je současně přítomno axiální postižení, které
splňuje i diagnostická kritéria ankylozující spondylitidy (AS)
st. V, která byla v době zahájení léčby klinicky a humorálně
aktivní. I aktivita této složky onemocnění poklesla významně od 6. týdne léčby a udržuje se až do 9. roku. Zkrácení
distancí v oblasti krční a bederní páteře v průběhu sledování odpovídá známé skutečnosti, že biologická léčba není při
18
v praxi
AS schopna ovlivnit progresi osteoneogeneze, zejména
pokud byla zahájena v pozdní fázi onemocnění – v tomto
případě po 18 letech trvání onemocnění. V souhlase s tím
je i zhoršení hodnocení funkce dle HAQ v položkách, které
souvisí s hybností páteře (oblékání, obouvání, pohyb
ve vaně a používání toalety). Představuje tedy poškození,
nikoliv aktivitu.
I když je známo, že dlouhodobá léčba infliximabem je
spojena s vyšším rizikem vzniku infekcí, tento pacient
prodělal za 9 let léčby jen 3 méně závažné infekční komplikace, které si vyžádaly pouze ambulantní perorální léčbu
antibiotikem – akutní bronchitida 2005, přeléčen azithromycinem (Summamed); nasofaryngitida 2006, přeléčen
clarithromycinem (Klacid). V roce 2006 prodělal divertikulitidu, pro kterou byl přeléčen ampicilinem (Ampicilin) a metronidazolem (Entizol). K této nízké frekvenci nezávažných
infekcí jistě přispěla i skutečnost, že pacient byl pouze
krátkodobě (2001–2003) léčen glukokortikoidy.
Závěr
Je prezentován případ 58letého muže s komplikovanou
formou psoriatické artritidy s „RA like“ formou postižení
krční páteře, současně splňujícího kritéria pro ankylozující
spondylitidu, který je 9. rok úspěšně léčen infliximabem
s minimem nežádoucích vedlejších účinků.
Literatura
1 T aylor W, Gladman D, Helliwell P, et al. Classification criteria for psoriatic arthritis:
development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum
2006;54:2665–73.
2 Moll JM, Wright V. Psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum 1973;3:55–78.
3 Jenkinson T, Armas J, Evison G, et al. The cervical spine in psoriatic arthritis: A clinical
and radiological study. Br J Revmatol 1994;33:255–9.
4 Laiho K, Kauppi M. The cervical spine in patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum
Dis 2002;61:650–2.
5 Salvarani C, Macchioni P, Cremonesi T, et al. The cervical spine in patients with psoriatic
arthritis: a clinical, radiological and immunogenetic study. Ann Rheum Dis 1992;51:73–7.
6 Coates LC, Helliwell PS. Validation of minimal disease acticvita Criteria for psoriatic
arthritis using international trial data. Arthritis Care Res 2010;62:965–9.
www.farmakoterapie.cz
DÍKY
SYNVISC-ONE
ZŮSTÁVÁM VE HŘE
Účinná léčba osteoartrózy
kolen u vašich pacientů
• Jednorázová aplikace
• Snížení bolesti až 1 rok (52 týdnů)1
Tomáš Dvořák
CZ.SYC.14.02.02
Trojnásobný mistr světa v desetiboji
Příbalová informace Synvisc / Synvisc One:
POPIS: Hylan G-F 20 se dodává jako • Synvisc®, obsah 2 ml • Synvisc-One®, obsah 6 ml Hylan G-F 20 je sterilní apyrogenní elastoviskózní tekutina obsahující hylany. Hylany jsou deriváty hyaluronanu (sodná sůl kyseliny hyaluronové) a obsahují opakující se disacharidové jednotky N-acetyl-glukosaminu
a glukuronanu sodného. Hylan A má průměrnou molekulární hmotnost přibližně 6 000 000 daltonů a hylan B je hydratovaný gel. Hylan G-F 20 obsahuje hylan A a hylan B (0,8 mg ± 2,0 mg/ml) v pufrovaném fyziologickém roztoku chloridu sodného (pH 7,2 ± 0,3). CHARAKTERISTIKA:Hylan G-F 20 je
biologicky podobný hyaluronanu. Hyaluronan je součástí synoviální tekutiny, která zaručuje jeho elastoviskozitu. Mechanické (elastoviskózní) vlastnosti přípravku hylan G-F 20 jsou ale lepší než u synoviální tekutiny nebo u hyaluronanových roztoků srovnatelné koncentrace. Hylan G-F 20 má elasticitu (paměťový
modul G’) 111 ± 13 pascalů (Pa) při 2,5 Hz a viskozitu (ztrátový modul G”) 25 ± 2 Pa. Elasticita a viskozita synoviální tekutiny v kolenu osob ve věku 18 až 27 let měřená srovnatelnou metodou při 2,5 Hz je G’ = 117 ± 13 Pa a G” = 45 ± 8 Pa. Hylany se v těle rozkládají stejnou cestou jako hyaluronany a vzniklé
produkty rozpadu nejsou toxické. INDIKACE A POUŽITÍ: Hylan G-F 20 • Představuje dočasnou náhradu a doplnění synoviální tekutiny. • Přináší nemocným blahodárné účinky ve všech fázích chorobných změn kloubů. • Je nejúčinnější u nemocných, kteří postižený kloub aktivně a pravidelně používají. • Dosahuje
svého léčebného účinku viskosuplementací, procesem, při kterém se obnovuje fyziologický a rheologický stav tkání artrotického kloubu. Viskosuplementace pomocí hylanu G-F 20 představuje léčbu vedoucí ke snížení bolesti a obtíží a umožňující větší hybnost kloubu. Studie in vitro prokázaly, že hylan G-F 20
chrání buňky chrupavky před určitým fyzikálním a chemických poškozením. Synvisc je určen pouze k nitrokloubnímu podání lékařem při léčbě bolesti související s osteoartrózou kolena, kyčle, kotníku a ramena. Synvisc-One je určen pouze k nitrokloubnímu podání lékařem při léčbě bolesti související
s osteoartrózou kolena. KONTRAINDIKACE: • Hylan G-F 20 nemá být injikován do kloubu, pokud v dané končetině pacienta dojde k žilnímu nebo míznímu městnání. • Hylan G-F 20 nelze injikovat do infikovaných nebo silně zanícených kloubů nebo nemocným, kteří trpí kožním onemocněním nebo infekcí
v místě vstřiku. VÝSTRAHY: • Neinjikujte intravaskulárně. • Neinjikujte mimokloubně nebo do tkáně kloubní výstelky a pouzdra. Po mimokloubní injekci přípravku Synvisc byly pozorovány nežádoucí reakce, obvykle v místě vpichu. • K přípravě kůže nepoužívejte současně dezinfekční prostředky obsahující
kvarterní amoniové soli, protože hyaluronan se v jejich přítomnosti může srážet. UPOZORNĚNÍ: • Hylan G-F 20 nepoužívejte, jestliže je před injekcí přítomen velký nitrokloubní výpotek. • Stejně jako u všech invazivních výkonů na kloubech se má pacient vyvarovat po nitrokloubní injekci jakékoli namáhavé
činnosti a vrátit se k plné aktivitě až po několika dnech. • Hylan G-F 20 nebyl klinicky testován na těhotných ženách ani na dětech mladších 18 let. • Hylan G-F 20 obsahuje malé množství ptačí bílkoviny a nemá se používat u pacientů, kteří jsou na ni přecitlivělí. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: • Nežádoucí účinky týkající
se ošetřovaného kloubu: po nitrokloubních injekcích hylanu G-F 20 se v ošetřovaném kloubu může objevit krátkodobá bolest a/nebo otok a/nebo výpotek. Zkušenosti s přípravkem Synvics po udělení registrace prokázaly, že v některých případech může být výpotek velký a může působit silnou bolest. V takovém
případě je důležité výpotek odstranit a provést rozbor tekutiny, aby se vyloučila infekce nebo krystalická artropatie. Tyto reakce většinou poleví během několika dní. Příznivý účinek léčby může být zřejmý i po těchto reakcích. Nitrokloubní infekce nebyly zjištěny při žádných klinických studiích přípravku Synvisc/
Synvisc-One a byly hlášeny pouze vzácně při klinickém používání přípravku Synvisc. • Zkušenosti s podáváním přípravku Synvisc po udělení registrace odhalily vzácný výskyt následujících systémových nežádoucích účinků: vyrážka, kopřivka, svědění, horečka, nauzea, bolest hlavy, závratě, zimnice, svalové křeče,
parestézie, periferní edém, nevolnost, dýchací potíže, návaly a otok obličeje. • V kontrolovaných klinických studiích pro přípravek Synvisc nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly v počtech ani v typech systémových nežádoucích příhod mezi skupinou pacientů, která byla léčena přípravkem Synvisc a kontrolní
skupinou. V kontrolovaných klinických studiích přípravku Synvisc-One byla četnost a typy nežádoucích příhod u skupiny pacientů, která byla léčena přípravkem Synvisc-One, podobné jako u skupiny, která dostávala placebo. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ: • Nepoužívejte, je-li obal hylanu G-F 20 otevřen nebo
poškozen. • Obsah stříkačky spotřebujte okamžitě po otevření balení. • Před injekcí hylanu G-F 20 odstraňte synoviální tekutinu nebo výpotek. • Podávejte injekci při pokojové teplotě. • Při vyjímání stříkačky z blistru (nebo podložky) ji uchopte za hlavní část a nedotýkejte se pístu. • Při podávání přísně dodržujte
aseptické postupy, zejména při odstraňování krytky injekční stříkačky. • Šedou krytkou před odstraněním otočte, abyste omezili únik přípravku na minimum. • Použijte vhodnou velikost jehly: • Synvisc – velikost 18 až 22, Použijte vhodnou délku jehly odpovídající léčenému kloubu. • Synvisc-One – velikost 18
až 20. • Při použití zajistěte utěsnění jehly a současně pevně držte hrdlo stříkačky Luer, abyste zabezpečili těsné spojení a zabránili úniku přípravku při podávání. • Při nasazování jehly nebo odstraňování krytu jehly spoje příliš neutahujte ani nepoužívejte nadměrnou sílu, protože byste mohli ulomit špičku injekční
stříkačky. • Injekci vstříkněte pouze do synoviálního prostoru. Je-li třeba, zvláště při podání do kyčelního nebo ramenního kloubu, použijte vhodné pomocné metody jako např. fluorospkopii. • Každá injekční stříkačka představuje jednotlivou dávku. Doporučené pokyny pro dávkování: vstříkněte celý objem (2 ml
přípravku Synvisc a 6 ml přípravku Synvisc- One) stříkačky. Veškerý nepoužitý přípravek Synvisc/Synvisc-One zlikvidujte. • Nepoužívejte stříkačku ani jehlu opakovaně. Opakované použití stříkaček, jehel a nebo výrobku z použité stříkačky může způsobit ztrátu sterility, kontaminaci výrobku a nebo narušení léčby.
• Při použití skiaskopického navádění lze použít iontové nebo neiontové kontrastní látky. Na 2 ml přípravku hylan G-F 20 se nesmí použít více než 1 ml kontrastní látky. • Neprovádějte opakovanou sterilizaci hylanu G-F 20. POKYNY K DÁVKOVÁNÍ: Dávkovací režim je závislý na kloubu, k jehož léčbě je hylan G-F
20 podán. Osteoartróza kolena: Synvisc Doporučené léčebné schéma jsou tři 2ml injekce do kolena vždy v týdenním intervalu. K dosažení maximálního účinku je nutné podat všechny tři injekce. Maximální doporučená dávka je šest injekcí v průběhu šesti měsíců, s minimálně čtyřmi týdny odstupu mezi léčebnými
kúrami. Synvisc-One Doporučené léčebné schéma je jedna 6ml injekce do kolena. Injekci lze zopakovat po 6 měsících od první injekce, pokud to vyžadují symptomy pacienta. Osteoartróza kyčle / kotníku / ramena: Synvisc K počáteční léčbě se doporučuje jedna 2ml injekce. Pokud se po této injekci nedosáhne
odpovídajícího zmírnění příznaků, doporučuje se podání druhé 2ml injekce. Z klinických údajů vyplývá, že druhá injekce má u nemocných příznivé účinky, pokud je podána v rozmezí 1 až 3 měsíců po první injekci. TRVÁNÍ ÚČINKU: Léčba přípravkem hylan G-F 20 má vliv pouze na kloub, do něhož byl přípravek
aplikován, nevyvolává obecný systémový účinek. Synvisc Doba trvání účinku u pacientů, kteří příznivě reagovali na léčbu, se obvykle uvádí až dvacet šest týdnů, i když byla pozorována i kratší nebo delší období. Nicméně další klinické údaje u nemocných s osteoartrózou kolena prokazují příznivý účinek léčby
až 52 týdnů po jednom cyklu tří injekcí přípravku Synvisc. Synvisc-One Údaje z prospektivních klinických hodnocení pro pacienty s osteoartrózou kolene ukázaly zmírnění bolesti po období až 52 týdnů po jedné injekci přípravku Synvisc-One, stejně jako zlepšení týkající se ztuhlosti a funkce. Klinické údaje
z randomizované dvojitě zaslepené klinické studie u pacientů s osteoartrózou kolene prokázaly statisticky signifikantní a klinicky významné zmírnění bolesti ve srovnání s placebem. Léčbu podstoupilo celkem 253 pacientů (124 pacientů dostávalo Synvisc-One a 129 pacientů dostávalo placebo). Po 26 týdnech
byla u pacientů, kteří dostali Synvisc-One, vykázána 36% průměrná změna bolesti oproti výchozímu stavu proti 29% ve skupině s placebem. Dodatečné prospektivní klinické údaje ze dvou multicentrických nezaslepených klinických hodnocení u pacientů s osteoartrózou kolene ukázaly statisticky signifikantní
zlepšení úlevy od bolesti po dobu až 52 týdnů ve srovnání s výchozím stavem po podání jedné dávky přípravku Synvisc-One. V prvním klinickém hodnocení byla u 394 pacientů, kteří dostali Synvisc-One, prokázána statisticky signifikantní změna dle skóre WOMAC A1 - bolest při chůzi [28±19,89 mm na 100mm
vizuální škále (VAS)] v týdnu 26 oproti výchozímu stavu. Kromě toho byly pozorovány statisticky signifikantní změny od výchozího stavu ve skóre WOMAC A1 a WOMAC A, B a C během všech šesti pozorovacích období mezi týdnem 1 a týdnem 52; tyto změny ukázaly zlepšení týkající se bolesti při chůzi a bolesti
(WOMAC A1 -32,7±19,95 mm; WOMAC A -25,77±22,047 mm), ztuhlosti (WOMAC B -25,77±22,047 mm), a funkce (WOMAC C -25,72±19,449 mm) po 52 týdnech. Ve druhé klinické studii bylo u 571 pacientů, kteří dostali Synvisc-One, prokázáno statisticky signifikantní zlepšení bolesti v období po 26
týdnech při měření pomocí Dotazníku pro verbální hodnocení bolesti (VPQ). Střední hodnota při hodnocení bolesti se zlepšila ze 3,20 při výchozí návštěvě na 2,24 při návštěvě v týdnu 26, přičemž u 64,6 % pacientů bylo dosaženo zmírnění bolesti. Sekundární cílové parametry prokázaly statisticky signifikantní
zlepšení ve skóre VPQ ve všech pozorovacích časových obdobích od týdne 1 do týdne 52 s poklesem středních hodnot skóre VPQ ze 3,20 při výchozí návštěvě na 2,26 při návštěvě v týdnu 52, přičemž u 61,5 % pacientů bylo dosaženo zmírnění bolesti. OBSAH V ml (hylan G-F 20) 1 ml obsahuje: 8,0 mg
hylanu, 8,5 mg chloridu sodného, 0,16 mg hydrogenfosforečnanu sodného, 0,04 mg monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného, vodu na injekci. STAV PŘI DODÁNÍ Obsah každé stříkačky je sterilní a apyrogenní. Skladujte při teplotě +2 °C až +30 °C. Nezmrazujte. Synvisc se dodává ve skleněné injekční
stříkačce o objemu 2,25 ml obsahující 2 ml přípravku hylan G-F 20. Synvisc-One se dodává ve skleněné injekční stříkačce o objemu 10 ml obsahující 6 ml přípravku hylan G-F 20.
Reference: 1. Synvisc / Synvisc-One Příbalová informace.
Určeno pro odbornou veřejnost.
Synvisc-One / Synvisc je zdravotnický prostředek.
www.synviscone.cz
Download

PDF verze - Farmakoterapie v praxi