❙ farmakoterapeutické postupy
Současné možnosti
terapie onychomykóz
MUDr. Magdalena Skořepová, CSc. ❙
Centrum pro dermatomykózy,
Dermatovenerologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Úvod
Základem léčebného úspěchu u mykóz nehtů je správná diagnóza. Je třeba si uvědomit, že antimykotika jsou
schopna pouze eradikovat mykotickou infekci, nikoliv napravit deformace nehtové ploténky. Asi u 30 % onychopatií původně klinicky diagnostikovaných jako onychomykóza
se v průběhu času (po opakovaně negativních laboratorních vyšetřeních a opakovaně neúspěšné empirické antimykotické léčbě) ukáže, že jde o jiné, neinfekční onemocnění
nehtu. Navíc jak dermatofyty, tak kvasinky přednostně napadají nehty již poškozené – úrazem, dystrofií, či třeba psoriatickou onychopatií. K nejčastějším diferenciálním diagnózám patří nehtová psoriáza. Pokud se u pacienta
vyskytuje lupénka v rodinné anamnéze nebo se objeví typická ložiska po těle, máme diagnostická vodítka. Ukazuje
se však, že izolovaná psoriáza nehtů je daleko častější, než
se dříve myslelo. Podezření by mělo vzbudit, jestliže jsou
rozsáhle postiženy nehty na rukou, zatímco nehty na nohou jsou prakticky bez klinických změn. Dermatofytická
onychomykóza začíná na nehtech nohou jako důsledek
dlouhotrvající tinea pedis, na nehty rukou se přenese až
druhotně. Lichen ruber planus rovněž může postihnout
nehty a způsobit rozsáhlé deformace, v extrémních případech až úplnou ztrátu nehtů. U starších lidí s osteoartrotickými změnami na interfalangeálních kloubech se setkáváme s obrazem klešťovitého nehtu (pincer nail), často
s distálním ztluštěním a podnehtovými hyperkeratózami.
Tyto nehty jsou snadno sekundárně infikovány dermatofyty, antifungální léčba však mnohdy zklame, protože mykóza není prvotní příčinou klinických změn. U mladších lidí se
zase objevuje unguis incarnatus, který rovněž není způsoben mykotickou infekcí. Z traumatických příčin se uplatňují nejen jednorázové úrazy, na něž se pacient zpravidla dobře pamatuje (pád cihly, traverzy, kladiva atp. na nehet),
nýbrž také trvalá mírná traumatizace, kterou si pacient ani
neuvědomuje, dokud se neobjeví subunguální hematomy
(vytrvalostní běžci, profesionální tanečnice, ale i důchodci
pěstující horskou turistiku).
S klinickým vyšetřením vystačíme, pokud chceme onychomykózu léčit pouze lokálně. Lokální léčba nepředstavuje velkou zátěž ani pro pacienta, ani pro lékařův rozpočet,
takže eventuální diagnostický omyl má jen zanedbatelné
následky. Pokud se však rozhodujeme pro léčbu perorální,
měla by být diagnóza vždy objektivně podložena mykologickým vyšetřením – minimálně pozitivitou v mikroskopickém preparátu z materiálu, v ideálním případě i pozitivní
kultivací.4 Kultivační záchytnost z nehtů je však slabá – kolem 45 %. Velmi kvalitním odběrem (ze spodní plochy nehtové ploténky na rozhraní mezi nemocnou a zdravou částí
nehtu) lze sice kultivační záchytnost zvýšit až na 60 %, ale
přesto je daleko pozadu za záchytností mikroskopickou, jež
činí kolem 80 %.5 Mikroskopické vyšetření z materiálu tedy
představuje nejspolehlivější kritérium přítomnosti či nepřítomnosti mykotické infekce. Předpokladem pro pozitivní
mykologické vyšetření je vynechání veškeré lokální léčby na
dobu 6 týdnů před vyšetřením – pozor na volně prodejné
antimykotické přípravky. Po perorální léčbě je nutný odstup
ještě delší – u antimykotik, která nemají depotní účinek
(griseofulvin, ketoconazol), činí 3 měsíce, u moderních antimykotik s depotním účinkem (itraconazol, terbinafin) 6 až
9 měsíců.
Na léčebný úspěch mají vedle správné diagnózy vliv ještě další skutečnosti. Kromě věku a přítomnosti predisponujících faktorů (diabetes mellitus, atopie, poruchy periferního
prokrvení) se uplatňuje i délka trvání a klinická prezentace
onemocnění (tabulka 1). Léčbu můžeme zvolit lokální,
systémovou (perorální) nebo kombinovanou. Volba se řídí
rozsahem klinického postižení: lokální léčba antimykotickými roztoky má šanci jen tehdy, je-li postiženo maximálně
30 % nehtové ploténky, antimykotický lak lze použít až do
rozsahu 50 % nehtové ploténky. Při změnách zasahujících
tabulka 1 Prognostické faktory
Příznivé
Nepříznivé
• Mladší věk
• Vysoký věk
• Krátké trvání
• Dlouholeté trvání
• Postiženy jen distální partie
• Postižení až k zadnímu
• Nehty rukou
nehtovému valu
• Nehty 2.–4. prstu nohy
• Zvláštní klinické formy
• Hojně rostoucí vlákna
• Nehty palců nohou
• Nekomplikovaná onychomykóza • Výskyt převážně ve formě spór
• Druhotně mykotizované
onychopatie
249
farmakoterapeutické postupy ❙
tabulka 2 Lokální léčba jako monoterapie
• Postižení do 30 % plochy
• Nehty rukou
• Superficiální bílá onychomykóza
chomykóz je v nehtu přítomno množství spór, na něž azoly neúčinkují vůbec a allylaminy méně než na vegetativní
mycelium. Jeho mechanismus účinku (inhibice chitinsyntázy) je zcela odlišný od azolů i allylaminů, takže se dobře
hodí pro kombinovanou léčbu.
• Menší počet postižených nehtů
Amorolfin
50–90 % nehtové ploténky lokální léčba zpravidla selhává.
Pokud viditelné změny zasahují až k zadnímu nehtovému
valu, znamená to, že mykotická infekce (která ve skutečnosti sahá ještě o 3–5 mm dál než viditelné změny) již postihla nehtovou matrix, a to je jednoznačnou indikací pro
léčbu perorální, popřípadě kombinovanou.
Lokální léčba
Lokální léčba sice nezatěžuje organismus pacienta, klade
však vysoké nároky na pacientovu součinnost (compliance).
Předpokladem úspěchu je odstranění všech viditelně změněných částí nehtů (vystříháním, zbroušením nebo chemickou ablací) a pak svědomité ošetřování až do úplného klinického zhojení. To může trvat řadu měsíců. Po celou tuto
dobu musí pacient aplikovat dvakrát denně antimykotický
roztok, nebo dvakrát týdně antimykotický lak. Antimykotické krémy jsou k léčbě nehtů nevhodné, jelikož krém se
z povrchu nehtu rychle setře, takže účinná látka nestačí difundovat do keratinu. Výjimku činí krémy a masti se 40 %
urey, které se však aplikují pouze krátkodobě (3 týdny)
v okluzivním obvazu ke změkčení a odstranění napadených
částí nehtu. Roztok naproti tomu prosákne do štěrbin v narušeném nehtu, pod nehtovou ploténku i pod nehtové valy.
Antimykotický lak ještě navíc po zaschnutí vytvoří okluzivní
film, což difuzi účinné látky dále podpoří. Další výhodou
nehtového laku je, že po odpaření rozpouštědla se výrazně
zvýší koncentrace účinné látky na povrchu nehtu.
Antimykotika k lokální léčbě onychomykózy
Imidazoly
K lokální léčbě onychomykóz jsou vhodné ty imidazoly,
které jsou na trhu k dispozici ve formě roztoku, tj. clotrimazol a bifonazol. Clotrimazol se velmi osvědčuje v léčbě
kvasinkových paronychií, pro léčbu dermatofytických onychomykóz je však jeho penetrace do nehtové ploténky příliš slabá. Bifonazol se vyznačuje jak vyšší účinností in vitro,
tak lepší schopností penetrace do keratinu.
Allylaminy
K dispozici jsou roztoky jak naftifinu, tak terbinafinu.
Oba mají fungicidní účinek na dermatofyty, na Candida albicans je účinek pouze fungistatický.
Ciclopiroxolamin
Ciclopiroxolamin má ze všech lokálních antimykotik
nejvyšší schopnost penetrace do keratinu. Další jeho výhodou je sporocidní účinek, neboť zejména u zastaralých ony-
250
Tento morfolinový derivát je na našem trhu k dispozici
ve formě nehtového laku. Je dobře účinný na dermatofyty
i kvasinky, není však účinný u onychomykóz vyvolaných
oportunními hyfomycetami (Aspergillus, Fusarium). Představuje vyšší komfort pro pacienta, což zlepšuje součinnost
pacienta při léčbě.
Další prostředky
Kombinovaná mast s bifonazolem a 40% ureou je určena k iniciální chemicko-mechanické ablaci infikovaných
částí nehtu a k zahájení terapie v prvních 3–4 týdnech. Poté
se má přejít na roztok bifonazolu, který se aplikuje 2x denně až do úplného zhojení. K chemicko-mechanické ablaci
je možno využít i volně prodejný krém s 50 % urey, který
sice neobsahuje žádné antimykotikum, ale jeho keratolytický účinek je razantnější. Pacientovi je nutno vysvětlit, že
tyto prostředky nehet pouze změkčí a uvolní, odstřihnout
nebo odbrousit ho musí sám.
Tolnaftát je na trhu dostupný ve formě roztoku a je
účinný proti dermatofytům, do nehtové ploténky však neproniká. Uplatní se proto spíše v prevenci, stejně jako volně
prodejný roztok aminotridekanu. Takzvané přírodní prostředky obsahují zpravidla kromě kyseliny salicylové (a někdy i fenolu) mentol, mátovou, eukalyptovou či rozmarýnovou silici. Tyto éterické oleje mají sice in vitro inhibiční
účinky na vybrané mikromycety, klinické vyléčení onychomykózy však není v odborné literatuře popsáno. Totéž lze
říci o oleji z Melaleuca alternifolia.
Zcela odlišný přístup k léčbě povrchových mykóz představuje použití „chytré houby“. V principu jde o to, že se postižená část smáčí v tekuté kultuře nepatogenního Pythium
oligandrum, které je přirozeným predátorem patogenních
hub. Prostředek s Pythium oligandrum byl původně vyvinut
k biologické ochraně klíčících rostlin proti padání klíčků
způsobenému plísní rodu Fusarium. Účinnost na jiné fytopatogeny může být nižší. V humánní medicíně se Pythium
velmi dobře osvědčuje k léčbě a prevenci mykóz na kůži
plosek a meziprstí, u nehtů je účinek nejistý.
Systémová (perorální) léčba
Antimykotika k systémové léčbě
onychomykózy
Azoly
Výhodou azolů je jejich široké spektrum účinnosti, nevýhodou je jejich pouze fungistatický účinek a četné lékové
interakce. Hepatotoxicita je poměrně výrazná u ketoconazolu, který je proto k léčbě onychomykózy nevhodný. U modernějších triazolových derivátů je riziko hepatotoxicity pod-
❙ farmakoterapeutické postupy
statně nižší – četnost klinicky manifestních toxických hepatitid je přibližně stejná jako u nesteroidních antirevmatik.2,3,6,8 Itraconazol je vysoce lipofilní, na keratin se ireverzibilně váže, což umožňuje jeho podávání v přerušovaném
pulsním režimu. Na druhé straně se itraconazol obtížně
vstřebává z trávicího ústrojí. Biologická dostupnost se výrazně zlepšuje v kyselém prostředí, proto je nutno pacienta
upozornit, aby kapsle užíval vždy těsně po jídle. U pacientů
s hypoaciditou se doporučuje zapíjet itraconazol kokakolou.
Fluconazol je naopak látka výrazně hydrofilní, takže se
z trávicího ústrojí výborně vstřebává bez ohledu na příjem
potravy. Jeho vazba na hydrofobní keratin je ovšem slabší.
Proto se fluconazol v léčbě onychomykóz příliš neuplatňuje. Lze ho sice také podávat intermitentně, a to jednou týdně, ale v podávání se musí pokračovat až do úplného klinického zhojení, což představuje 9 až 12 měsíců i déle.
tabulka 3 Indikace k systémové léčbě
• Postižení 4 a více nehtů
• Nehty nohou, zejména palce nohy
• Postižení nad 30 % plochy
• Laboratorní průkaz mykotické infekce
umožnilo zkrátit léčbu onychomykózy z dřívějších 6–12 měsíců na 3 měsíce u nehtů nohou a 6 týdnů u nehtů rukou.
Zkrácení se ovšem týká jen doby podávání léku, odrůstání
nehtu trvá i nadále kolem jednoho roku. U nehtů rukou
a nehtů 2. až 5. prstu na nohou postačí k vyléčení perorální
monoterapie. Nehty palců nohou však představují z hlediska
léčby velmi svízelnou lokalizaci, která vyžaduje kombinovaný
přístup, tj. léčbu perorální i lokální, popřípadě doplněnou
chemicko-mechanickou ablací.1
Terbinafin
Terbinafin může být použit především k léčbě dermatofytózy, aspergilózy a akauliózy (Scopulariopsis brevicaulis)
nehtu, kandidová onychomykóza mezi jeho indikace nepatří. Stejně jako u itraconazolu je četnost klinicky manifestních toxických hepatitid přibližně stejná jako u nesteroidních antirevmatik. Z trávicího ústrojí se vstřebává bez
problémů, v kůži účinné koncentrace přetrvávají řadu týdnů.7 To spolu s fungicidním účinkem na dermatofyty
Literatura
1 Baran R, Feuilhade M, Datry A, et al. A randomized trial of
amorolfine 5% solution nail lacquer combined with oral
terbinafine compared with terbinafine alone in the treatment
of dermatophytic toenail onychomycoses affecting the matrix
region. Br J Derm 2000;142:1177–83.
2 Bond GR, Hite LK. Population-based incidence and outcome of
acetaminophen poisoning by type of ingestion. Acad Emerg
Med 1999;6:1115–20.
Závěr
Účinnost antimykotické léčby je do značné míry závislá
i na úspěšnosti zásahů vedoucích k odstranění lokálních
i systémových faktorů predispozice. Výsledky moderních,
komplexně pojímaných léčebných postupů ukazují, že
skeptické názory na účinnost terapie onychomykózy už
patří minulosti.
3 Bradbury BD, Jick SS. Itraconazole and fluconazole and certain
rare, serious adverse events. Pharmacotherapy 2002;22:697–700.
4 Denning DW, Evans EGV, Kibbler CC, et al. Fungal nail disease:
a guide to good practice (report of a working group of the
British Society for Medical Mycology). BMJ 1995;311:1277–81.
5 Dermatology Online Journal 7 (1): 23 G.
6 Iverson SL, Utrecht JP. Identification of a reactive metabolite of
terbinafine: insights into terbinafine-induced hepatotoxicity.
Chem Res Toxicol 2001;14:175–81.
7 Otčenášek M, Kejda J, Preclík Z, Šich J. Onychomykózy – komplexní pohled na nejčastější nehtová onemocnění. Čs Dermatol
1997;72:153–61.
8 Perez-Guthahn S, Garcia-Rodriguez LA, Duque-Oliart A, et al.
Low-dose diclofenac, naproxen and ibuprofen cohort study.
Pharmacotherapy 1999;19:854–9.
❙ klinické studie
Goserelin v léčbě karcinomu prsu
Hlavním cílem této studie bylo porovnat kvalitu života a výskyt klimakterických obtíží u premenopauzálních žen s karcinomem prsu
(n = 874) dostávajících standardní chemoterapii, goserelin, nebo kombinaci, a to především s ohledem na jejich věk. Ženy byly náhodně rozděleny do skupin léčených šesti cykly cyclophosphamidu, methotrexatu a fluorouracilu (CMF), goserelinem (24 měsíců),
či šesti cykly CMF s následným 18měsíčním podáváním goserelinu. U pacientek léčených samotným goserelinem bylo znatelně nejvýraznější zlepšení stavu při nejmenším zhoršení kvality života v prvních 6 měsících léčby. V rámci tříleté observace byla u všech pacientek vyvolána amenorrhoea, avšak potlačení ovariální aktivity se dostavilo nejpozději u žen léčených CMF. Po vysazení goserelinu došlo k návratu menstruace do 6 měsíců.
Literatura
Bernhard J, Zahrieh D, Castiglione-Gertsch M, et al. Adjuvant chemotherapy followed by goserelin compared with either modality alone: the impact on amenorrhea, hot flashes, and quality of life
in premenopausal patients--the International Breast Cancer Study Group Trial VIII. J Clin Oncol 2007;25:263–70.
251
Download

Současné možnosti terapie onychomykóz