MONOKLONAL ANTİKORLARIN TRANSPLANTASYONDA
KULLANIMI
Pervin Topçuoğlu
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara
onoklonal antikorların (MoAb) çeşitli
benin ve malin hastalıkların tedavisinde
tek başına veya konvansiyonel tedaviler
ile birlikte kullanılmaktadırlar. Monoklonal antikorlar otolog ve allojeneik hematopoetik kök hücre
(HKHN) nakillerinde:
M
1. Hazırlık rejiminin bir bölümü olarak
2. Allojeneik hematopoetik kök hücre nakilleri sonrası gelişen graft versus host hastalığı önlenmesi
veya tedavisinde kullanımları söz konusudur.
Hazırlık rejimlerinde monoklonal antikorların
kullanımı
MoAb ların otolog veya allojeneik HKHN de hazırlık rejiminin bir bölümü olarak kullanımlarında ki
amaç transplantasyonun etkinliğinin artırılması,
nüksü azaltmak ve sonuçta kür oranlarında artışı
sağlamaktır. Bunlara ilaveten moAblar allojeneik
HKHN de GvHH sıklık ve şiddetini azaltmaktırlar.
Transplantasyonda sıklıkla kullanılan moAblar:
Rituximab, radyo–immün konjugatlar veya diğer
adlandırılması ile radyoimmunterapi (RİT), Alemtuzumab ve Gemtuzumab Ozogamisin’dir.
Rituximab
Kimerik bir anti–CD20 MoAb olup, çeşitli B
hücreli hodgkin dışı lenfomaların (HDL) tedavisinde kullanılmaktadırlar. Rituximab kompleman
aracılı sitotoksisite ve antikor bağımlı sitotoksisite
ile etkinlik gösterir. Otolog ve allojeneik HKHN
lerinde hazırlık rejimlerinde kullanımlarına ilişkin
çok sayıda çalışma vardır.
Otolog hazırlık rejiminde rituximab eklenmesine ilişkin ilk çalışmalardan biri Flohr ve ark. ları
tarafından yayınlanmıştır (1). Bu faz 2 çalışmada
6-8 Mart 2014, ANTALYA
çeşitli B hücreli HDL lı 27 hastada hem kemoterapi
ile kök hücre mobilizasyonunun ilk günü hem de
hazırlık rejimlerinin –10 ve –3 günlerinde 375 mg/
m2 dozunda rituximab kullanmışlardır. Ortanca 16
aylık takipte hastalıksız sağkalım (HSK) %77 ve
genel sağkalım (GSK) %95 olarak bildirmektedirler.
Diğer bir çalışma Kohouri ve ark. ları diffüz
büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) ve foliküler lenfomalı (FL) toplam 67 hastada kök hücre mobilizasyonunda ve transplantasyon sonrası rituximab kullanımının etkinliğini değerlendirmişlerdir (2). Kök
hücre mobilizasyon kemoterapisi başlamadan 1 gün
önce 375 mg/m2 ve kemoterapinin 7. günü 1000
mg/m2 rituximab kullanmışlardır. Hastalara BEAM
yüksek doz hazırlık rejimini takiben otolog HKHN
nin 1. ve 8. günü 1000 mg/m2 dozunda rituximab
vermişlerdir. Sonuçlarını geriye dönük yöntemle
kontrol grubu olarak ardışık olarak otolog HKHN
yapılmış DBBHL ve büyük hücreli FL lı toplam 30
hasta ile karşılaştırmışlardır. Nötrofil engraftmanının rituximab kullanılanlarda istatiksel olarak
anlamlı oranda geç olmasına (ortanca 10 güne
karşı 11 gün, p<0,05) rağmen, enfeksiyon sıklığının
kontrol grubu ile benzer olduğunu göstermişlerdir.
Ortanca 20 aylık takipte 2 yıllık HSK ve GSK olasılığının rituximab eklenen kolda anlamlı oranda
uzadığını bildirmişlerdir (HSK: %43’e karşı %67,
p=0,004; GSK: %53’e karşı %80, p=0,002).
İtalyan grubunun çok merkezli (10 merkez)
geriye dönük çalışmasında DBBHL ve FL’lı hastalarda hem mobilizasyon kemoterapisi esnasında
hem de yüksek doz tedavi ile otolog HKHN yapılan
hastalarda rituximab alan ve almayanları karşılaştırdıklarında, 5 yıllık HSK ve GSK rituximab kul-
53
lanılanlarda daha iyi olduğunu bildirmektedirler.
(p<0,001) (3).
Hick ve ark. ları 23 nüks FL li hastada in vivo
ayıklama işlemi için kök hücre mobilizasyonu
esnasında ve otolog HKHN sonrası 8 ve 24. haftada
4 haftalık tedavi protokolü ile idame de rituximab
kullanımını değerlendirmişlerdir (4). Bu çalışmada
rituximabın %77 hastada kalıcı moleküler remisyon sağladığını göstermişlerdir.
Allojeneik hazırlık rejimlerinde özellikle indirgenmiş yoğunlukta hazırlık rejimlerinde rituximab
eklenmesinin akut GvHH ve nüksüz ölüm sıklığını
azalttığı çok sayıda ancak az hasta içeren tek–
kollu faz II çalışmalarda bildirilmektedir (5–9). Bu
çalışmalarda rituximab uzamış sitopeniler ve uzun
süreli hipogamaglobinemi nedeni ile ciddi enfeksiyon sıklıklarında artışlara yol açmaktadır.
Sonuçta bu çalışmalarda otolog ve allojeneik
HKHN de hazırlık rejiminde rituximab kullanım
dozu ve şeması ile ilgili ortak bir görüş birliği yoktur. Ayrıca rituximab eklenmesinin üstünlüğünü
gösteren randomize kontrollü çalışmalarda yeterli
değildir. Bu nedenle lenfoma alttiplerinde rituximab kullanımı ile ilgili olarak çok merkezli prospektif randomize çalışmaların yapılması gerekir.
Radyoimmunterapi
Günümüzde indolan HDL da klinik kullanımda
olan iki radyoimmünterapötik vardır: Yttrium–90
ibritumomab tiuxetan (90Y–IT) ve iodine–131 tositumomab (131I–T). Hazırlık rejimlerinde yüksek dozda
veya standart dozda kullanımı ile ilgili çalışmalar
vardır.
1. Yüksek doz RİT: Çalışmalar genelde otolog
hazırlık rejiminde tek veya kemoterapi ile birlikte
kullanımı üzerinedir. İlk çalışma Press ve ark.
larının yaptığı faz I çalışmada 43 nüks B hücreli
lenfomalı hastada anti–CD20 ve anti–CD37 antikorları ile işaretli 131I–T hazırlık rejiminde tek başına veriliminin biyodağılımı, toksisitesi ve etkinliği
değerlendirmişlerdir (10). Maksimum tolere edilebilen doz 27,25 Gy dir. Ancak bu doz üstünün
kardiyotoksik olduğunu göstermişlerdir. Ayrıca
çalışmada dalak büyüklüğü ve büyük tümör kitlesi olanlarda antikor biyodağılımının iyi olmadığını belirtmektedirler. Yüksek doz RİT ile toplam
yanıt oranları %95 (%84 tam yanıt ve %11 kısmi
yanıt) ve tümör yanıtı ortanca 11 ay olarak hesaplamışlardır. Takiben aynı araştırmacılar nüks
HDL lı 25 hastada anti–CD20 işaretli 131I–T faz II
çalışma yapmışlardır (11). Bu çalışmada ortanca
54
2 yıllık takipte ilerlemeksizin SK %62 ve GSK
%93 olduğunu bildirmektedirler. Benzer olarak
Liu ve ark. ları ortanca 42 ay takipte ilerlemeksizin SK %42 ve GSK %68 bulmuşlardır (12). Bu
çalışmaları takiben benzer olarak yüksek doz RİT
kullanımı ile ilgili çok sayıda çalışma yapılmıştır.
Ancak 131I–T gama radyasyon yayması nedeni ile
sonraki çalışmaların bir çoğunda saf beta yayıcı
90
Y–IT kullanılmıştır (13–16). 90Y–IT de 131I–T gibi
uzamış hasta izolasyonu ve sıkı temas uyarılarına
gerek yoktur. Bu çalışmalarda sonuçlar iyi olmasına rağmen hasta sayısı az ve farklı alttipte HDL
örnekleri içermektedir. Ayrıca transplantasyon
öncesi hastalık durumları da değişkendir. Aslında
yüksek doz RİT kullanımını yüksek doz tedaviyi
tolere edemeyecek hastalar için planlanmasına
rağmen, çalışmaya alınan hastaların çoğu 60
yaş altı ve kemosensitif nükstü. Bunlara RİT nin
kemoterapi ve/veya radyoterapiye üstünlüğünü
kanıtlayacak prospektif çalışma da bulunmamaktadır. Ayrıca bu tedavinin özelleşmiş merkezlerde
verilmesi gerekir.
2. Standart doz RİT: Yüksek doz RİT nin
güvenli verilimi ile ilgili sorunun üstesinden
gelmek için hazırlık rejiminde kemoterapi ile birlikte standart doz RİT nin etkinliği değerlendirilmiştir. Birkaç kontrol grubu içermeyen tek kollu
çalışmada kemosensitif nüks DBBHL da sonuçlar
etkileyicidir. Randomize bir çalışma olan BMT–CTN
0401 de kemosensitif nüks DBBHL da hastalar
131
I–T BEAM veya Rituximab–BEAM verilmiştir
(17). RİT hastalık kontrolü ve sağkalıma bir etkisi
gösterilememiştir. Nüks B hücreli HDL da 90Y–IT–
BEAM ile BEAM karşılaştıran randomize çalışma
hasta alımının yavaş olması nedeni ile erken
kapanmıştır. Az olgu sayısı ile yaptıkları değerlendirmede RİT kolunda HSK ve GSK yüksek olduğunu kanıtlayan ilk randomize çalışmadır. Yine de
yayınlanmış çalışmalar kemosensitif DBBHL da
rutin standart doz RİT kullanımı desteklememektedir. Kemorefrakter DBBHL da birkaç çalışma
standart doz RİT ile otolog HKHN ile 2–3 yıllık ilerlemeksizin SK %39–%63 ve GSK %55–%67 olarak
bildirilmektedir (18–20).
Avrupa Mantle Hücre Ağı MCL–3 çalışmasında 66 yaş altı hastalarda ilk sıra kemoterapi ile
tam yanıt elde edilmeyen hastalarda 90Y–IT BEAM
veya BEAC rejiminden 1 hafta önce verilmiştir
(21). Sonuçlarını MCL–2 çalışması ile karşılaştırdıklarında ilk sıra intensifikasyon tedavisi olarak
otolog HKHN gidenlerde yararı olmadığı sonucuna
varmışlardır.
8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
Sonuçta dirençli saldırgan veya yavaş seyirli
HDL da randomize çalışmalar RİT eklenmesinin
üstünlüğünü göstermemektedir. Yine de standart
doz RİT nin hazırlama rejimine eklenmesi değerli
bir araştırma konusudur.
Allojeneik HKHN de RİT genelde dirençli HDL
lı hastalarda indirgenmiş yoğunluktaki hazırlık
rejimlerine (İYHR) eklenmiştir. İlk çalışmalardan
biri olan Shimoni ve ark 12 kemorefrakter CD20+
HDL lı hastalarda 90Y–IT ile fludarabin tabanlı
hazırlık rejimleri vermişlerdir (22). Bu çalışma RİT
güvenirliliğini göstermiştir. Bunu takiben hazırlık
rejimine RİT eklenen birkaç çalışma yayınlanmıştır (23,24). Bu çalışmalarda RİT ile İYHR ile
transplantasyon güvenilir olmasına rağmen henüz
RİT içeremeyen İYHR ile transplantasyonlara
üstünlüğü gösterilememiştir.
HDL dışında RİT akut lösemi ve myelodisplastik
sendromda (MDS) hazırlık rejimine eklendiği çalışmalar bulunmaktadır. Fred Hutchinson Kanser
Araştırma Merkezinden ilk remisyon ötesinde akut
miyelositer lösemi (AML), akut lenfoblatik lösemi ve
blast artışlı MDS de 131–I–anti–CD45 antikoru ile
RİT miyeloablatif hazırlık rejimi olan siklofosfamid
ve total beden ışınlamasından bir hafta önce uygulamışlardır (25). Hastalara HLA–uyuşumlu akraba
vericiden allojeneik veya otolog HKHN yapılmıştır.
Bu faz I çalışmada kabul edilebilir toksisite ile
radyasyonun kemik iliği ve dalağa verilebildiğini
göstermişlerdir. Bunu takiben 1. tam remisyonda
allojeneik HKHN yapılacak olan AML hastalarında
131–I–anti–CD45 antikoru ile RİT busulfan–siklofosfamid hazırlık rejimine eklenmiştir (26). Bu
çalışmada 3 yıllık nüksüz ölüm %21 ve HSK %61
olarak hesaplanmıştır. Sonuçları IBMTR verileri ile
geriye dönük olarak değerlendirdiklerinde yalnızca
busulfan–siklofosfamid ile allojeneik HKHN yapılan
hastalar ile karşılaştırılabilir olduğunu bildirmektedirler. Pagel ve ark. ları faz I çalışmada yaşlı ileri
AML veya yüksek riskli hastalarda RİT yi İYHR ne
eklemişler ve sonuçta RİT nin güvenirliğini göstermişlerdir (27).
ritik hücrelerde ifade edilirler. Anti–CD52 tedavisi genelde kronik lenfositer lösemi tedavisinde
kullanılır. Allojeneik hematopoetik kök hücre
nakillerinde anti–CD52 eklenmesi graft versus
host hastalığı (GvHH) sıklığı ve şiddetini azaltması
yanısıra graft rejeksiyon riskini de azalmaktadır
(28–31). Ancak çalışmalar alemtuzumabın fırsatçı
enfeksiyon sıklığını özellikle sitomegalovirüs (CMV)
aktivayonuna neden olduğunu bildirmektedirler.
Gemtuzumab ozagamisin
İnsan kalikemisinle konjuge edilmiş CD33 e
karşı MoAb dur. Gemtuzumab Ozagamisin (GO)
karaciğer sinozoidal obstrüksiyon riskini artırdığı,
etkinliği ve güvenirliği için verilerin yetersiz olması
nedeni ile 2010 yılında Amerikan Gıda ve İlaç
Birliği tarafından pazardan çekilmiştir. GO nun
ile çalışmalar CD33+ AMLve MDS hastalarında
günümüzde devam etmektedir (32–34). Özellikle
GO nun İYHR lerine eklenmesinin güvnilir olduğu,
miyeloablatif hazırlık rejimleri ile ilgi faz II çalışmalar devam etmektedir.
Graft versus host hastalığında monoklonal
antikor kullanımı
Graft versus host hastalığı allojeneik HKHN nin
en sık morbidite ve mortalite nedenidir. Hem akut
hem de kronik GvHH de ilk sıra tedavide kortikosteroidler ile immunsupresyon sağlanır. Hastalığın
şiddetine bağlı olarak akut GvHH de %50 den az
hasta ve kronik GvHH de %40–50 hasta bu tedaviye yanıt verir. Devam eden çalışmalar rağmen,
steroid dirençli GvHH tedavisine odaklanan çok az
çalışma vardır. Burada monoklonal antikorların
akut ve kronik GvHH de kullanımları olarak iki
bölümde ele alınacaktır.
1. Akut GvHH
Alemtuzumab (Campath)
Akut GvHH de steroid tedavisinin 3. günü tutulan organların birinde bozulma veya 5–14 günde
yanıt yok ise steroid dirençliliği olarak tanımlanır
(35). Çok sayıda terapötik yaklaşım kullanılır.
Buna rağmen uzun dönem yararlarına ilişkin
yeterli kanıt yoktur. Şiddetli akut GvHH de morbidite ve ölüm oranları %80 ler civarındadır. Steroid
dirençli akut GvHH tedavisinde sıklıkla kullanılan moAblar İnterlökin–2 reseptör antagonistleri,
Alemtuzumab ve anti–tümör nekrozan faktör antikorlarıdır (anti–TNF).
Alemtuzumab CD52 ye karşı insan kaynaklı
MoAb dur. Normalde B ve T lenfositler, makrofajlar, monositler, doğal katil hücreler ve bazı dent-
1a. İnterlökin–2 (İL–2) reseptör antagonistleri: Steroid dirençli akut GvHH de Aktive T lenfositlerini baskılayan birkaç monoklonal IL–2 resep-
Sonuçta allojeneik HKHN lerinde RİT–tabanlı
hazırlık rejimlerinin üstünlüğü kontrollü randomize çalışmalar ile gösterilinceye kadara, bu yöntem
ancak klinik çalışmalar dahilinde düşünülmelidir.
6-8 Mart 2014, ANTALYA
55
tör antikoru çalışılmıştır. Genelde toksisite profili
az olan daclizumab birkaç çalışmada kullanımı
önerilmektedir (36–41). Çok merkezli randomize
kontrollü bir çalışmada akut GvHH nin ilk sıra
tedavisinde metilprednizolon ile birlikte daclizumab verilenler ile verilmeyenler karşılaştırılmış
(37). Ara analizde daclizumab kolunda sağkalım
(%77 e karşı %94, p=0,02) üzerine olumsuz etkisi
nedeni ile çalışma sona erdirilmiştir. Bu sonuç
hastalık nüksü ve GvHH ilişkili ölümle ilişkilendirilmiştir. Sonrasında birkaç ufak çalışmada diğer
IL–2 reseptör antagonistleri steroid dirençli akut
GvHH de kullanılmıştır: İnolimomab (38), denileukin (39), basiliximab (40). Buna rağmen, son
zamanlarda yayınlanan geriye dönük bir çalışmada
kortikosteroid dirençli akut GvHH li 92 hastada
inolimomab ile 30. günde toplam yanıt %42, ancak
30. günde yanıt verenlerde 2 yıllık GSK %33 olarak bildirilmiştir. Sonuçta inolimomab’a yanıtın
başlangıçta iyi olması uzun dönem sağkalıma yansımamıştır (41).
Diğer bir İL–2 reseptör blokörü basiliximab faz
II çalışmalarda steroide dirençli akut GvHH li farklı
hasta kesitlerinde çeşitli doz şemalarında toplam
yanıt oranı %71–83 (tam yanıt %18–53) olarak
bildirilmektedir (42–44). Son zamanlarda yayınlanan HLA–uyuşumlu olmayan veya haploidentik
allo–HKHN olmuş steroid–dirençli akut GvHH li 53
hastada ortanca 12 günde %69,8 hastada tam yanıt
elde edilmiştir (40). Basiliximabın 2. ayında %73,6
hasta da yeni enfeksiyonlar gelişmiştir. Bu çalışmada 3 yıllık olaysız– ve GSK %47,7 ve %51,4 dür.
1b. Alemtuzumab (Campath): IL–2 reseptör
blokörleri gibi az vaka içeren çalışmalarda steroid–dirençli akut GvHH de alemtuzumab uzun
dönem sonuçlar üzerine etkisi gösterilememiştir.
Prospektif bir çalışmada, steroid–dirençli akut
GvHH li 18 hastada alemtuzumab 5 gün ciltaltı
verilmiştir. Yirmisekizinci günde 15 hasta tedaviye
yanıt vermiş ve bu yanıt verenlerin onu 11. ayda
halen yaşamaktadırlar (45). Hastaların çoğunda
CMV reaktivasyonu başta olmak üzere enfeksiyon
yan etkisi olmuştur. Diğer bir faz II çalışma grade
III–IV akut GvHH li 10 hastada Alemtuzumab kullanılmış. Hastaların 5 i yanıt vermesine rağmen
ortanca 40 günde hepsi ölmüştür (46).
1c. Anti–tümör nekrozan faktör (TNF) antikorları: TNFa akut GVHH nin patofizyolojinden
sorumlu olan enflamatuvar bir sitokindir. Antijen
sunan hücreleri aktive eder, effektör hücrelerin
enflamasyon bölgesine yönlenmesini ve hücresel
apopitozu uyarır. Anti–TNFa monoklonal antikoru
56
infliximab ile ilgili geriye dönük çalışmalar özellikle gastrointestinal tutulumu olan GvHH de biraz
yararı olduğunu göstermesine rağmen, artmış
enfeksiyon riskine yol açar (47). Sonraki çalışmalar
da belirgin etkisi gösterilememiştir. Couriel ve ark.
ları randomize bir çalışmada akut GvHH de steroid
tek veya infliximab ile birlikte verilmesini değerlendirmişlerdir (48). GvHH ilişkili ölüm, nüksüz ölüm
ve GSK gruplar arasında benzer olduğu sonucuna
varmışlardır.
Diğer bir anti–TNF antikoru etanercept biraz daha
ümit vaat eden sonuçlara sahiptir. Özellikle gastrointestinal GvHH de en iyi yanıtlar alınmıştır (49).
İnfliximab ile daclizumab birlikte verildiği
steroid–dirençli akut GvHH li 22 çocuk hastada
sonuçlar önceki çalışmalara göre daha iyidir (50).
2. Kronik GvHH
Kronik GvHH de de ilk sıra tedavi topikal ve/
veya sistemik kortikosteroidlerdir (51). Sistemik
1mg/kg/gün prednizolona 2 hafta içinde GvHH
de kötüleşme veya 4–8. haftada yanıt yok veya
steroid–azaltılamıyorsa direnç olarak tanımlanır.
Bu hastalarda da moAB kullanımı ile ilgili veriler
rituximab ile ilişkilidir. Kronik GvHH nin patogenezinde B hücrelerin rolü hipotezi doğrultusunda
anti–CD20 moAb rituximab kullanımı ile ilgili 7
çalışmanın meta–analizini içeren bir çalışmada
%66 oranında yanıt bildirilmektedir (52).
Son zamanlarda Reshef ve ark. ları erken bir klinik
çalışmada kemokin reseptör–5 blokörü maravic ile
lenfosit kemotaksisinin inhibe olduğu ve GvHH gelişiminin önlendiğini göstermişlerdir (53). Günümüzde
faz II bir çalışmada HLA–uyuşumlu veya 1 antijen
uyuşumsuz akraba dışı transplantasyon alıcılarında
transplantasyon
sonrası
immunsupresyonda
siklofosfamid/tacrolimus/mycofenolate mofetil,
bortezomib/tacrolimus/metotreksat ve maravic/
tacrolimus/metoteraksat karşılaştıran çalışma yürütülmektedir.
Anti–TNF blokörleri kanıt düzeyi çok düşük
olmasına rağmen akut GvHH den kronik GvHH
ilerleyen özellikle gastrointestinal tutulumu olan
hastalarda kullanılabilirler.
Sonuçta, steroid dirençli veya steroid doz azaltılabilmesinde akut ve kronik GvHH tedavisinde moAB kullanımı ile ilgili randomize kontrollü
çalışmalar olmamasına rağmen, yüksek morbidite
ve ölüme yol açan GvHH tedavisinde her merkez
kendi klinik pratikleri doğrultusunda monoklonal
antikorları kullanmalıdırlar.
8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
Kaynaklar
1. Flohr T, Hess G, Kolbe K, et al. Rituximab in
vivo purging is safe and effective in combination
with CD34–positive selected autologous stem cell
transplantation for salvage therapy in B–NHL. Bone
Marrow Transplant 2002;29:769–775.
12. Liu SY, Eary JF, Petersdorf SH, et al. Follow–
up of relapsed B–cell lymphoma patients treated with iodine–131elabeled anti–CD20 antibody
and autologous stem–cell rescue. J Clin Oncol
1998;16:3270–3278.
2. Khouri IF, Saliba RM, Hosing C, et al. Concurrent
administration of high–dose rituximab before and
after autologous stem–cell transplantation for relapsed aggressive B–cell non–Hodgkin’s lymphomas. J
Clin Oncol 2005;23:2240–2247.
13. Nademanee A, Forman S, Molina A, et al. A phase
1/2 trial of high–dose yttrium–90eibritumomab
tiuxetan in combination with high–dose etoposide and cyclophosphamide followed by autologous
stem cell transplantation in patients with poor–
risk or relapsed non–Hodgkin lymphoma. Blood
2005;106:2896–2902.
3. Tarella C, Zanni M, Magni M, et al. Rituximab
improves the efficacy of high–dose chemotherapy
with autograft for high–risk follicular and diffuse
large B–cell lymphoma: a multicenter Gruppo Italiano Terapie Innnovative nei linfomi survey. J Clin
Oncol 2008;26:3166–3175.
14. Winter JN, Inwards DJ, Spies S, et al. Yttrium–90
ibritumomab tiuxetan doses calculated to deliver up
to 15 Gy to critical organs may be safely combined
with high–dose BEAM and autologous transplantation in relapsed or refractory B–cell non–Hodgkin’s
lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:1653–1659.
4. Hicks LK, Woods A, Buckstein R, et al. Rituximab
purging and maintenance combined with auto–
SCT. long–term molecular remissions and prolonged
hypogammaglobulinemia in relapsed follicular lymphoma. Bone Marrow Transplant 2009;43:701–708.
15. Devizzi L, Guidetti A, Tarella C, et al. High–dose yttrium–90 ibritumomab tiuxetan with tandem stem–
cell reinfusion: an outpatient preparative regimen
for autologous hematopoietic cell transplantation. J
Clin Oncol 2008;26:5175–5182.
5. Vose JM, Carter S, Burns LJ, et al. Phase III randomized study of rituximab/carmustine, etoposide,
cytarabine, and melphalan(BEAM)compared with
iodine–131 tositumomab/BEAM with autologous
hematopoietic cell transplantation for relapsed diffuse large B–cell lymphoma: results from the BMT
CTN 0401 Trial. J Clin Oncol 2013;31:1662–1668.
16. Ferrucci PF, Vanazzi A, Grana CM, et al. High–activity 90Y–ibritumomab tiuxetan(Zevalin)with peripheral blood progenitor cell support in patients with
refractory/resistant B–cell non–Hodgkin lymphomas. Br J Haematol 2007;139:590–599.
6. Kharfan–Dabaja MA, Pidala J, Kumar A, et al.
Comparing efficacy of reduced–toxicity allogeneic
hematopoietic cell transplantation with conventional chemo–(immuno)therapy in patients with
relapsed or refractory CLL. a Markov decision
analysis. Bone Marrow Transplant 2012;47:1164–
1170.
7. Michallet M, Socié G, Mohty M, et al. Rituximab, fludarabine, and total body irradiation as conditioning
regimen before allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation for advanced chronic lymphocytic
leukemia: long–term prospective multicenter study.
Exp Hematol 2013;41:127–133.
8. Pidala J, Roman–Diaz J, Kim J, et al. Targeted
IV busulfan and fludarabine followed by post–
allogeneic hematopoietic cell transplantation
rituximab demonstrate encouraging activity in
CD20ş lymphoid malignancies without increased
risk of infectious complications. Int J Hematol
2011;93:206–212.
9. McIver Z, Stephens N, Grim A, Barrett AJ. Rituximab administration within 6 months of T celledepleted allogeneic SCT is associated with prolonged life–threatening cytopenias. Biol Blood Marrow
Transplant 2010;16:1549–1556.
10. Press OW, Eary JF, Appelbaum FR, et al. Radiolabeled–antibody therapy of B–cell lymphoma with
autologous bone marrow support. N Engl J Med
1993;329:1219–1224.
11. Press OW, Eary JF, Appelbaum FR, et al. Phase II
trial of 131I–B1(anti–CD20)antibody therapy with
autologous stem cell transplantation forrelapsed B
cell lymphomas. Lancet 1995;346:336–340.
6-8 Mart 2014, ANTALYA
17. Vose JM, Bierman PJ, Loberiza FR, et al. Phase II
trial of 131iodine tositumomab with high–dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for relapsed diffuse large B cell lymphoma. Biol
Blood Marrow Transplant 2013;19:123–128.
18. Vose JM, Bierman PJ, Enke C, et al. Phase I trial of
iodine–131 tositumomab with high–dose chemotherapy and autologous stem–cell transplantation for
relapsed non–Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol
2005;23:461–467.
19. Shimoni A, Zwas ST, Oksman Y, et al. Yttrium–90 ibritumomab tiuxetan(Zevalin)combined
with high–dose BEAM chemotherapy and autologous stem cell transplantation for chemo–refractory
aggressive non–Hodgkin’s lymphoma. Exp Hematol
2007;35:534–540.
20. Briones J, Novelli S, Marco JAG, et al. Autologous
stem cell transplantation with yttrium–90eibritumomab tiuxetan(Zevalin)plus BEAM conditioning in
patients with refractory non–Hodgkin diffuse large
B–cell lymphoma: results of a prospective, multicenter, Phase II clinical trial. ASH Annual Meeting
Abstracts 2012;120:1978.
21. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Long–term
progression–free survival of mantle cell lymphoma
after intensive front–line immunochemotherapy with
in vivo–purged stem cell rescue: a nonrandomized
phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma
Group. Blood 2008;112:2687–2693.
22. Shimoni A, Zwas ST, Oksman Y, et al. Ibritumomab
tiuxetan(Zevalin)combined with reduced–intensity
conditioning and allogeneic stem–cell transplantation(SCT)in patients with chemorefractory non–
Hodgkin’s lymphoma. Bone Marrow Transplant
2008;41:355–361.
57
23. Bethge WA, Lange T, Meisner C, et al. Radioimmunotherapy with yttrium–90–ibritumomab tiuxetan
as part of a reduced–intensity conditioning regimen
for allogeneic hematopoietic cell transplantation in
patients with advanced non–Hodgkin lymphoma:
results of a phase 2 study. Blood 2010;116:1795–
1802.
24. Khouri IF, Saliba RM, Erwin WD, et al. Nonmyeloablative allogeneic transplantation with or without 90yttrium ibritumomab tiuxetan is potentially
curative for relapsed follicular lymphoma:12–year
results. Blood 2012;119:6373–6378.
25. Matthews DC, Appelbaum FR, Eary JF, et al. Phase
I Study of 131I–Anti–CD45 Antibody Plus Cyclophosphamide and Total Body Irradiation for Advanced Acute Leukemia and Myelodysplastic Syndrome.
Blood 1999;94:1237–1247.
26. Horowitz MM, Press OW, Gopal AK, et al 131I–anti–
CD45 antibody plus busulfan and cyclophosphamide before allogeneic hematopoietic cell transplantation for treatment of acute myeloid leukemia in first
remission. Blood 2006;107:2184–2191.
27. Pagel JM, Gooley TA, Rajendran J, et al. Allogeneic
hematopoietic cell transplantation after conditioning
with 131 I–anti–CD45 antibody plus fludarabine and
low–dose total body irradiation for elderly patients
with advanced acute myeloid leukemia or high–risk
myelodysplastic syndrome. Blood 2009;114:5444–
5453.
34. Satwani P, Bhatia M, Garvin JH, et al. A Phase I
study of gemtuzumab ozogamicin(GO)in combination with busulfan and cyclophosphamide(Bu/Cy)and
allogeneic stem cell transplantation in children with
poor–risk CD33(+)AML. a new targeted immunochemotherapy myeloablative conditioning(MAC)regimen. Biol Blood Marrow Transplant 2012;18:324–
329.
35. Dignan F, Amrolia P, Clark A, et al. Diagnosis and
management of chronic graft–versus–host disease.
BCSH guideline. Br J Haematol 2012;158:46–61.
36. Przepiorka D, Kernan N, Ippoliti C, et al. Daclizumab, a humanized anti–interleukin–2 receptor
alpha chain antibody, for treatment of acute graft
versus– host disease. Blood 2000;95:83–89.
37. Lee S, Zahrieh D, Agura E, et al. Effect of up–front
daclizumab when combined with steroids for the treatment of acute graft–versus–host disease: results of
a randomized trial. Blood 2004;104:1559–1564.
38. Pinana J, Valcarcel D, Martino R, et al. Encouraging results with inolimomab(anti–IL–2 receptor)
as treatment for refractory acute graft–versus–
host disease. Biol Blood Bone Marrow Transplant
12:1135–1141.
39. Ho V, Zahrieh D, Hochberg E, et al. Safety and
efficacy of denileukin diftitox in patients with steroid–refractory acute graft–versus–host disease
after allogenic stem cell transplantation. Blood
2004;104:1224–1226.
28. Pérez–Simón JA, Kottaridis PD, Martino R, et al.
Nonmyeloablative transplantation with or without
alemtuzumab: comparison between 2 prospective
studies in patients with lymphoproliferative disorders. Blood 2002;100:3121–3127.
40. Wang JZ, Liu KY, Xu LP, et al. Basiliximab for the
treatment of steroid refractory acute graft–versus–
host disease after unmanipulated HLAmismatched/
haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Transplant Proc 2011;43:1928–33.
29. Hale G, Zhang MJ, Bunjes D, et al. Improving
the outcome of bone marrow transplantation by
using CD52 monoclonal antibodies to prevent
graft–versus–host disease and graft rejection. Blood
1998;92:4581–4590.
41. Garcia–Cadenas I, Valcarcel D, Martino R, et al.
Updated experience with inolimomab as treatment
for corticosteroid–refractory acute graft–versus–
host disease. Biol Blood Bone Marrow Transplant
2013;19:435–439.
30. Delgado J, Thomson K, Russell N, et al. Results of
alemtuzumab–based reduced–intensity allogeneic
transplantation for chronic lymphocytic leukemia: a
British Society of Blood and Marrow Transplantation Study. Blood 2006;107:1724–1730.
42. Massenkeil G, Rackwitz S, Genvresse I, et al. Basiliximab is well tolerated and effective in the treatment of steroid refractory acute graft–versus–host
disease after allogeneic stem cell transplantation.
Bone Marrow Transplant 2002;30:899–903.
31. Peggs KS, Sureda A, Qian W, et al. Reduced–intensity conditioning for allogeneic haematopoietic stem
cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: impact of alemtuzumab and donor
lymphocyte infusions on long–term outcomes. Br J
Haematol 2007; 139:70–80.
43. Schmidt–Hieber M, Fietz T, Knauf W, et al. Efficacy
of the interleukin–2 receptor antagonist basiliximab
in steroid–refractory acute graft–versus–host disease. Br J Haematol 2005;130:568–74.
32. de Lima M, Champlin RE, Thall PF, et al. Phase I/II
study of gemtuzumab ozogamicin added to fludarabine, melphalan and allogeneic hematopoietic stem
cell transplantation for high–risk CD33–positive
myeloid leukemias and myelodysplastic syndrome.
Leukemia 2008; 22:258–264.
33. Bornhäuser M, Illmer T, Oelschlaegel U, et al.
Gemtuzumab ozogamicin as part of reduced–
intensity conditioning for allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with relapsed acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res
2008;14:5585–5593.
58
44. Funke VA, de Medeiros CR, Setubal DC, et al.
Therapy for severe refractory acute graft– versus–
host disease with basiliximab, a selective interleukin–2 receptor antagonist. Bone Marrow Transplant
2006;37:961–5.
45. Gomez–Almaguer D, Ruiz–Arguelles G, del Carmen Tarin–Arzaga L, et al. Alemtuzumab for the
treatment of steroid refractory acute graft–versus–
host disease. Biol Blood Bone Marrow Transplant
2008;14:10–15.
46. Martinez C, Solano C, Ferra C, et al. Alemtuzumab
as treatment of steroid–refractory graft versus host
disease: results of a phase II study. Biol Blood Bone
Marrow Transplant 2009;15:639–642.
8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
47. Couriel D, Saliba R, Hicks K, et al. Tumour necrosis
factor alpha blockade for the treatment of aGVHD.
Blood 2004;104:649–654.
48. Couriel D, Saliba R, de Lima M, et al. A phase III
study of infliximab and corticosteroids for the initial treatment of acute graft–versus–host disease.
Biol Blood Bone Marrow Transplant 2009;15:1555–
1562.
49. Busca, A, Locatelli F, Marmont F, et al. Recombinant human soluble tumour necrosis factor receptor
fusion protein as treatment for steroid–refractory
graft–versus–host disease following allogenic stem
cell transplantation. Am J Hematol 2007;82:45–52.
50. Rao K, Rao A, Karlsson H, et al. Improved survival
and preserved antiviral responses after combination
therapy with daclizumab and infliximab in steroid refractory graft–versus–host disease. J Pediatr
Hematol Oncol 2009; 31:456–461.
6-8 Mart 2014, ANTALYA
51. Filipovich A, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National
Institutes of Health consensus development project
on criteria for clinical trials in chronic graft–versus host disease: I. Diagnosis and staging working
group report. Biol Blood Bone Marrow Transplant
2005;11:945–956.
52. Kharfan–Dabaja M, Mhaskar A, Djulbegovic B, et al.
Efficacy of rituximab in the setting of steroid–refractory chronic graft–versus–host disease:a systematic
review and meta–analysis. Biol Blood Bone Marrow
Transplant. 2009;15:1005–1013.
53. Reshef R, Luger S, Hexner E, et al. Blockade of lymphocyte chemotaxis in visceral graft–versus–host
disease. N Engl J Med. 2012; 367: 135–145.
59
Download

monoklonal antikorların transplantasyonda kullanımı