TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2013: 3■2
Dr. Selami Koçak Toprak1, Dr. Önder Arslan2
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye
e-posta: [email protected]
1
2
Anahtar Sözcükler
Lenfoma, Foliküler , Tanı, Tedavi
FOLİKÜLER LENFOMA
ÖZET
Foliküler lenfoma (FL), germinal merkez B hücrelerinden köken alan yavaş
seyirli bir hastalık olup batı dünyasında ikinci sıklıkta görülen bir Hodgkin
dışı lenfoma alt tipidir. FL, yaygın lenfadenopati, kemik iliği tutulumu,
dalak büyüklüğü ve daha az oranda lenf nodu dışı bölgelerin tutulumu ile
karakterizedir. Sitopeni tablosu sık olmakla birlikte ateş, gece terlemesi ve kilo
kaybı gibi B semptomlarına ise daha ender rastlanır. İmmünohistokimyasal
incelemede, monoklonal immünoglobülin ve CD19, CD20, CD10 gibi hücre
yüzey belirteçleri pozitif bulunmaktadır. Sitogenetik incelemede, tedavi
yaklaşımında moleküler bir hedef olan anti-apoptotik protein BCL-2’nin
aşırı ekspresyonuna yol açan t(14;18) translokasyonu ise yaklaşık %85
oranında saptanmaktadır. Sitopenisi olmayan, düşük tümör yüküne sahip
asemptomatik olgularda, bekle ve izle seçeneği güncelliğini korumaktadır.
Tedavi endikasyonu olan hastalarda ise, kemoterapi + rituksimab seçeneğinin
toplam yanıt, yanıt süresi ve toplam sağkalımı arttırdığına ilişkin veriler
bulunmaktadır. Randomize çalışmalar ile kemoterapi + rituksimab ve tek
ajan rituksimabı takiben konsolidatif amaçla idame tedavisinde rituksimab
verilmesinin progresyonsuz sağkalımı arttırdığı kanıtlanmıştır. Nüks hastalıkta
ise, monoklonal antikor tedavisine eşlik edecek şekilde fludarabin ya da
alkilleyici ajanları içeren ikinci sıra kemoterapötik tedavi kombinasyonları,
seçilmiş hastalarda otolog ve allojeneik kök hücre transplantasyonları ile yeni
ajanlar, seçenekler arasında yer almaktadır.
Foliküler lenfoma (FL), mutasyona uğramış germinal merkez B hücrelerinden
köken alan ve nodüler ya da foliküler bir histolojik paterne sahip, yavaş
318
Foliküler LENFOMA
Epİdemİyolojİ
FL, Hodgkin dışı lenfoma (HDL) alt tipleri arasında, yaklaşık %20-25’lik bir
oranla, difüz büyük B hücreli HDL (DBBHL)’den sonra en sık görülen alt
tiptir (3). Klinik davranış temelinde değerlendirildiğinde ise, yavaş seyirli
HDL grubunda yıllık 4/100.000 insidans ile -Amerika Birleşik Devletleri
(ABD)’de her yıl yeni 14.000 olgu- ilk sırada gelmektedir (4). Kuzey
Amerika ve batı Avrupa’da görülme sıklığı, doğu Avrupa, Asya ve Afrika
ülkeleri ile kıyaslandığında belirgin olarak yüksektir. FL, ABD’de tüm HDL
olgularının %35’ini oluştururken, bu oran Avrupa ülkelerinde %22’ye kadar
düşmektedir. Türkiye’de ise görülme sıklığı %9’dur. Çevre, yaşam tarzı ve
mesleki etkenler epidemiyolojik çalışmalarda sorgulanmış, fakat belirgin bir
neden gösterilememiştir. Tanı sırasındaki ortanca yaş 59 olup, cinsiyete göre
dağılımı erkek/kadın 1/1,7 olarak bildirilmiştir (1).
Laboratuvar Özellİkler
Morfoloji ve İmmünfenotiplendirme: FL’de genellikle hakim olan morfolojik
özelliğin nodüler lenf nodu paterni olduğu söylenebilir. Bununla birlikte
neoplastik foliküllerin şekil ve yapılarının bozulmuş olduğu; ayrıca hastalık
ilerlemesinin malin foliküllerin normal nodal mimarisini tamamen silerek
difüz tutulumun ön planda saptandığı bir histolojik yapı ile sonuçlandığı
gösterilmiştir (1). Neoplastik foliküllerin genellikle mantle zon alanları
bulunmazken, birbirlerine yaklaşmış foliküllerin lenf nodülü yapısını tümüyle
kapladığı görülür. Foliküllerin merkezlerinde normalde gözlenen polarizasyon
ve apoptotik hücre artıklarını fagosite eden makrofajlar bulunmaz. Olgular;
foliküler büyüklüğün %75’in üstünde olduğu durumlarda foliküler , %25-75
arasında olduğunda foliküler ve difüz, %25’den küçük olduğunda ise fokal
foliküler olarak adlandırılmaktadır.
FL ile benign bir patolojik bulgu olan “reaktif foliküler hiperplazi (RFH)”nin
ayrımının mutlaka yapılması gerekmektedir. Morfolojik olarak birim alanda
folikül yoğunluğunun az olması, folikülde polarite varlığı, monomorfolojik
görünüm olmaması RFH lehinedir. Buna ek olarak folikülde BCL-2, BCL6 ve CD10 ekspresyonu ile B hücre klonalite varlığı da FL’yi destekleyen
bulgulardır.
FL hücreleri iki farklı görünümde bulunabilir. Sentrosit görünümünde orta
büyüklükte çentikli nükleuslu hücreler ve sentroblast görünümünde büyük,
vezikulo nükleuslu hücreler şeklindedirler. FL, sentroblastik hücrelerin
oranlarına göre derecelendirilir (Tablo 1).
FL’de histolojik derece ile prognoz ilişkisi bulunmaktadır. Bu durum
histopatolojik değerlendirmenin ve derecelendirmenin önemini ortaya
çıkartmaktadır. Grade I ve grade II FL’ler indolent klinik seyir gösterirken,
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
(indolent) seyirli bir lenfoid neoplazmdır (1). Bugün kullanılmayan Rappaport
ve Working Formulation sınıflandırmalarında sırasıyla “nodüler lenfoma” ve
“folikül merkez hücreli lenfoma” olarak tanımlanmıştır (2). Güncel Dünya Sağlık
Örgütü sınıflandırmasında ise, sentroblast sayısını temel alan üç farklı derece
(grade) tanımlanarak hastalığın adı “foliküler lenfoma” olarak önerilmiştir (2).
319
320
HematoLog
2013:3•2
grade III FL ise DBBHL ile benzer agresif klinik gidiş gösterir. Difüz alanların
%50’nin üzerinde olması durumunda DBBHL olarak kabul edilmelidir. Kimi
araştırmacılara göre grade IIIa ve grade IIIb FL alt tipleri arasında prognostik
olarak bir fark bulunamamıştır (5). Bazı yazarlar da grade I, II ve IIIa’nın
benzer histolojik yapıya sahip olduğunu belirtmektedirler (6). Ancak genel
kabul gören görüşe göre, grade IIIb hastalık diğerlerinden belirgin olarak
farklı olup klinik davranış zemininde agresif lenfomalar alt grubuna dahil
edilmekte ve tedavilerinde antrasiklin temelli kombinasyon rejimlerinin
kullanılması önerilmektedir (1).
Her üç derecedeki FL hücreleri ayırım gözetmeksizin tipik olarak monoklonal
yüzey immünoglobülini eksprese etmektedirler. Buna ek olarak FL
hücrelerinde BCL-2, BCL-6 ve CD10 ile birlikte pan-B hücre yüzey antijenleri
olan CD19, CD20, CD22 ve CD79a pozitif, CD5, CD23, CD11c, CD43 ve siklin
D1 ise negatiftir (1).
Sitogenetik
FL’de saptanan klasik sitogenetik bulgu t(14;18) translokasyonudur. ABD’de
olguların yaklaşık %85’inde pozitif bulunurken Asya kökenli olgularda
ise daha düşük saptanmaktadır. Bu translokasyonun varlığı, tanı için ne
tek koşuldur ve ne de yeterlidir. Real-time polimeraz zincir reaksiyonu
(RT-PCR) yöntemi ile sağlıklı bireylerin reaktif lenf nodüllerinde, tonsilde
ve %25-75 olguda az sayıda da olsa dolaşan B lenfositlerde t(14;18)
translokasyonuna rastlandığı bildirilmiştir (1). t(14;18)(q32;q21)(IgH/Bcl2) translokasyonu FL olgularının %75’inde konvansiyonel karyotiplendirme
ile ve %90’ın üzerinde de PCR ile saptanabilmektedir. Bu translokasyon,
18. kromozomda bulunan BCL-2 onkogeninin, 14. kromozomda bulunan
immünoglobulin ağır zincir gen bölgesi ile “juxtapozisyonuna” ve
dolayısıyla anormal -transloke- gen ürününün, yani BCL-2 proteininin aşırı
yapılmasına yol açmaktadır. Bu da etkilenmiş B hücrelerinin apoptozisini
inhibe ederek lenfoma etyopatogenezinde anahtar rol oynamaktadır. BCL-2
translokasyonu matürasyonda erken donemde, Ig gen rearanjmanı sırasında
gerçekleşmektedir. Bu translokasyonu taşıyan lenfositler antijenik uyarı ile
blastik hücrelere dönüştüklerinde, bu dönemde oluşan düşük afiniteli Ig
yapımı gösteren hücrelerin eliminasyonu için aktif haldeki apoptozisden
kurtulmuş olurlar. Ek olarak, BCL-2 aşırı ekspresyonunun, kemoterapiye
dirençten de sorumlu olduğu belirtilmektedir. BCL-2 translokasyonu grade I
olgularda %100 oranında saptanırken, grade III olgularda ise bu oran %75’e
kadar düşmektedir (7).
Ek sitogenetik anomaliler yaklaşık %90’ın üzerindeki olguda saptanmıştır.
Bunlar; 1p, 6q, 10q, 17p kayıpları ile 1, 6p, 7, 8, 12q, X ve 18q/dup kromozom
fazlalıklarıdır. Genellikle çoklu sitogenetik anomali varlığı yüksek histolojik
derece ve DBBHL’ye transformasyonla birliktelik gösterme eğilimindedir.
Öyle ki, agresif lenfomaya transforme olmuş FL olgularında siklin bağımlı
kinaz inhibitörü p16 ve tümör baskılayıcı gen TP53’ün bulunduğu 9 ve 17.
kromozomların kısa kollarındaki kayıplar dikkat çekmektedir. İlgi çekici
olarak DBBHL ile histolojik benzerlik gösteren grade IIIb FL olgularında BCL2 translokasyonundan ziyade BCL-6 rearanjmanı varlığı daha sıktır (8).
Uygulama zorluğu bulunmasına karşın son yıllarda gittikçe daha fazla
oranda yararlandığımız “gene expression profiling” yöntemi kullanılarak FL
olgularında iki farklı prognostik alt grup tanımlanabilmiştir. İyi klinik seyirle
birliktelik gösteren “immüne response 1 signature” ve belirgin bir kötü
Foliküler LENFOMA
Tablo 1. Foliküler lenfoma derecelendirmesi
Derece (Grade)
Tanım
I
0-5 sentroblast / bba
II
6-15 sentroblast / bba
III
> 15 sentroblast / bba
IIIa
Sentroblast + sentrosit
IIIb
Solid sentroblast organizasyonu
bba: Büyük büyütme alanı
Klİnİk Özellİkler
FL hastaları genellikle yaygın hastalık evresinde, rastlantısal olarak fark
edilmiş ağrısız lenfadenopatilerin varlığıyla başvururlar. Gerek yaygın lenf
nodu ve gerekse ekstranodal tutulumla birlikte yaklaşık %40-70 oranında
olguda kemik iliği (Kİ) tutulumu da olmasına karşın hastaların büyük bölümü
tanı sırasında asemptomatik olabilmektedir. Daha az sıklıkta ise, karın içi
büyümüş bir kitlenin yol açtığı ağrı, karında dolgunluk, şişkinlik ve erken
doyma hissiyatının ön planda olduğu yakınmalara rastlanmaktadır. Yaklaşık
%10 olguda ise belirgin B semptomları bulunmaktadır. FL, ender de olsa cilt,
gastrointestinal sistem ve meme gibi ekstranodal bölgelerin primer tutulumu
ile karşımıza çıkabilmekteyse de, DBBHL’ye transforme olmadıkça santral
sinir sistemi (SSS) tutulumu oldukça seyrektir (1).
Evreleme
FL’de tedavi kararı, erken ve ileri evre hastalık tablosunun ayrımı ile yakından
alakalı olduğu için evreleme oldukça önem kazanmaktadır. Bu durumda ilk
basamakta yapılması gerekenler arasında tam kan sayımı, laktat dehidrogenaz
(LDH), ürik asit, β2 mikroglobulin düzeyleriyle birlikte kapsamlı bir metabolik
paneli de içeren geniş biyokimyasal analiz, tüm vücut bilgisayarlı tomografik
(BT) inceleme ve Kİ biyopsisi bulunmaktadır. Hastalıkta Kİ tutulumunun difüz
olmayabileceği akılda tutulmalı dolayısıyla sadece aspirasyon değil, mutlaka
histopatolojik örnekleme yapılmalıdır. SSS tutulumu ise ender olduğu için,
rutin uygulamada serebrospinal sıvının analizi gerekmemektedir. Özellikle
anti-CD20 tedavisi alakalı olarak Hepatit B serolojisi tanı sürecinde
değerlendirilmesi gerekenler arasında sayılmaktadır. Ek olarak, pozitron
emisyon tomografisi (PET/BT), kardiyak ejeksiyon fraksiyonu ölçümü, serum
protein elektroforezi, immünoglobulin düzeyleri ve hepatit C araştırılması
önerilmektedir. Bununla birlikte PET/BT’nin tedavi sonu değerlendirmelerde
yanlış negatif sonuçlar verebildiği de unutulmamalıdır (9). Tablo 2’de FL’deki
evreleme süreci özetlenmiştir.
Her ne kadar Ann Arbor sınıflaması lenfoma evrelendirmesi için optimal
koşulları barındırmasa da, günümüz koşullarında hasta sağkalımı ile
alakalı prognostik faktörlerden birisi olup “altın standart” sayılmaktadır (1).
Öncelikle hematojen değil lenfatik yayılımın hakim olduğu Hodgkin lenfoma
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
klinik seyre sahip “immüne response 2 signature” olarak adlandırılan bu
sitogenetik temelli alt gruplar, adlarından da anlaşılacağı üzere malin B hücre
yerine tümöral infiltrasyonla alakalı olan T hücreler ile makrofaj ve dendritik
hücrelerle ilişkilendirilmeye çalışılmıştır (8).
321
322
HematoLog
2013:3•2
için yaratılan bu sistem, daha sonraları tüm lenfomalar için kullanılmaya
başlanmıştır. Bu sınıflandırma ile düşük dereceli lenfoma olgularının %80’den
fazlası, orta ve yüksek dereceli olguların ise %50’den fazlası III. ve IV. evrede
saptanmaktadır. Tedavi kararında karşılaşılabilecek güçlükler göz önünde
tutularak yıllar içinde ek prognostik etkenler değerlendirmeye dahil edilmiştir.
Prognostik Etkenler
“Bekle ve izle” tedavi yaklaşımından, allojeneik kök hücre transplantasyonuna
kadar geniş ve değişken bir tedavi yelpazesine sahip bu hastalıkta en uygun
tedavi belirlenirken öncelikle iyi ve kötü prognozlu olgu ayrımının yapılması
gerekmektedir. Antrasiklin temelli kombinasyon kemoterapisi kullanılan
agresif lenfomalar için geliştirilen ve yaş, evre, LDH düzeyi, performans
durumu ve tutulan ekstranodal bölge sayısı gibi beş bağımsız değişkeni içeren
uluslararası prognostik indeks (IPI), FL olgularında retrospektif uygulanarak
toplam ve progresyonsuz sağkalım değerlendirmesi için kullanılmıştır.
Ancak, agresif lenfomalarda sorunsuz çalışan bu sistemin özellikle FL gibi
yavaş seyirli lenfomalarda bazı olguların (%10-20) yanlış olarak yüksek riskli
sayılmasına yol açtığı belirlenmiştir. Bunun üzerine Fransız çalışma grubu
4167 FL olgusunun dahil edildiği çok merkezli yürütülen araştırmalarının
sonucunda yaş, evre, hemoglobin (Hb) düzeyi, tutulan lenf nodu bölge sayısı
ve LDH düzeyini içeren yeni bir prognostik sınıflama sistemi önermişlerdir
(FLIPI) (Tablo 3) (10). FLIPI, rituksimab-kemoterapi rejimlerinin uygulandığı
günümüz dönemi olgularının risk-tedavi-sağkalım belirlenmesinde yaygın
biçimde kullanılmaktadır. Bununla birlikte yakın zamana kadar pek çok
araştırmacı prognostik etkenlerin tayini için bazı retrospektif analizler
yapmışlardır. Bunlardan elde edilen verilerin bir kısmı rutin klinik uygulamada
sıkça kullanılırken bazıları ise göz ardı edilmektedir (Tablo 4) (11).
Tedavİ
Hastalığın agresif lenfomaya transforme olabilme niteliğine karşın genel
olarak yavaş bir seyir izlediği bilinmektedir (3). Bununla birlikte tanı sırasında
olguların büyük kısmının ileri evrede olduğu aşikardır. Tanı yaşının görece
yüksek olması ve olası ek hastalıkların varlığı tedavi kararını etkileyebilecek
diğer etkenlerdir. FL tedavisi sınırlı ya da yaygın hastalık olup olmamasına
göre planlanmaktadır. Ancak, ilk sıra tedavi kararı yalnızca hastalık evresiyle
değil, hastalık semptomlarıyla da alakalıdır (12). Hastalık seyrinin ve tedavi
yanıtının değişkenliği, tedavi stratejilerini etkilemektedir. Halihazırda
seçilecek tedavi kararı bazı etkenlere bağlıdır: Klinik özellikler (yaş, tümör
evresi, tutulu nodal bölgeler, Hb, LDH düzeyleri), tümörün fiziksel özellikleri
(ölçüleri, büyüme hızı), hasta özellikleri (genel durum, ek hastalıklar, ilaç
kullanımı), tedavinin amacı (palyatif, uzun süreli remisyon), kullanılması
öngörülen tedavinin olası yan etkileri (13).
Evre I-II Sınırlı Hastalıkta Tedavi
Yapılan birçok çalışma sonucunda, erken evredeki hastaların tüm FL
olgularının %10-30’unu oluşturduğu görülmüştür (1). Evre I ve sınırlı evre
II olgular için en uygun tedavi rejimi tutulu alana uygulanan radyoterapidir
(RT) (35-40 Gy dozunda) (14). Bu aşamada tek başına ya da ek uygulanan
kemoterapinin sağkalım üzerine olumlu bir etkisi görülmemekle birlikte bazı
grupların kombine kemoradyoterapinin progresyonsuz sağkalımı uzattığına
dair çalışmaları vardır (15).
Foliküler LENFOMA
İlk Basamakta Yapılması Gerekenler
Anamnez ve fizik muayene
Lenf nodu biyopsisi (total eksizyonel)
Patolojik tanı (immünohistokimyasal incelemeyi içeren)
Kemik iliği histopatolojik incelemesi (ek olarak akış sitometrik inceleme)
Sitogenetik analiz
BT taraması (boyun, toraks, karın ve pelvis)
PET/BT taraması
Yapılması Önerilen Ek İncelemeler
İmmünoglobülin ve T hücre reseptör gen rearanjman çalışmaları
BCL-2, BCL-6 alakalı PCR çalışmaları
Nörolojik yakınma ve bulgu varsa beyin MRI ve serebrospinal sıvı incelemesi
Waldeyer halkası tutulumu varsa gastrointestinal sistemin ayrıntılı tetkiki
BT: Bilgisayarlı tomografi, PET/BT: Pozitron emisyon tomografisi, PCR: Polimeraz zincir reaksiyonu, MRI:
Manyetik rezonans görüntüleme
Evre I-II, düşük dereceli (grade 1 ve 2) 177 FL’li olgunun geriye dönük
incelendiği bir çalışmada, sadece RT ile, ortanca 14 yıllık bir sağkalım elde
edildiği görülmüştür (16). Stanford Üniversitesi’nden yapılan bu araştırmada,
tedavinin 20. yılında %37 olgunun nüks etmeden yaşadığı bildirilmiştir.
M. D. Anderson Kanser Merkezi’nden Wilder ve ark.nın, RT uygulanmış evre
I (n=33) ve 2 (n=47), düşük dereceli 80 adet FL olgusunu dahil ettikleri
çalışmalarında, 15 yıllık progresyonsuz sağkalım evre I olgularda %66 iken,
evre II olgularda ise %26 olarak saptanmıştır (17). Tutulu lenf nodu büyüklüğü
< 3 cm olan 44 FL olgusunda 27,8-30,8 Gy dozunda uygulanan RT’nin tüm
olgularda 15 yıl süresince nüksü önlediği görülmüştür.
Bu sonuçlar hastalığın uzun süreli tedavisi ve kontrolü yanında düşük dozlarda
RT uygulanması ile uzun vadeli toksisitenin de önüne geçilmesi yönünden
umut verici olmuştur. Bununla birlikte RT dozu hakkında kesin bir görüş
birliği olmadığı belirtilmektedir. Progresyonsuz sağkalımın tümör büyüklüğü
ve evreyle yakından alakalı olduğu bildirilmiştir (17). Bununla ilişkili olarak,
Stanford Üniversitesi’nden Advani ve ark.nın 43 erken evre olguyu retrospektif
analiz ettikleri çalışmalarında, 27 olgu 86 aylık izlem sürecinde herhangi bir
tedavi almamıştır (18). Ortanca 6 ve daha üstündeki izlem yılında olguların
hala yarısından çoğu tedavi almamış durumda olup bunların sağkalımları
tedavi verilenlerle istatistiksel olarak benzer bulunmuştur.
Bazı çalışma sonuçlarında, evreleme laparotomisi yapılan ve diyafragmanın
her iki bölgesine RT alan hastalarda nüks oranının düşük bulunduğu
gözlenmiş ve bu bölgelerde evreleme sırasında belirlenemeyen gizli hastalık
tutulumları olabileceği düşünülerek kemoradyoterapi seçeneği gündeme
gelmiştir (16, 19). 102 FL’li olgunun dahil edildiği çalışmada hastalara
“siklofosfamid, vinkristin, prednizon, bleomisin”den oluşan “COP-Bleo”, ve
buna “doksorubisin” eklenmesiyle oluşan “CHOP-Bleo” ve tutulu alana verilen
30-40 Gy RT’den oluşan kombinasyon tedavisi uygulanmıştır (19). Ortanca
10 yıllık takip süresince, toplam sağkalımın %82 olduğu bu çalışmada, %99
olgunun tam remisyona girmesi ve tedavi ilişkili ölüm görülmemesi önemli
birer bulgudur.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Tablo 2. Lenfomadaki evreleme süreci
323
324
HematoLog
2013:3•2
Tablo 3. Foliküler Lenfoma Uluslararası Prognostik İndeks (10)
Parametre
Kötü Etken
Yaş
>60
Hb
< 12 g/dL
Ann Arbor evre
LDH
Tutulan lenf nodu bölge sayısı
Skor
FLIPI risk grup
0-1
Düşük
≥3
Yüksek
2
Orta
III ve IV
Normalden yüksek
>4
Hastaların
dağılımı
(%)
5 yıllık TS
10 yıllık TS
36
37
91
27
78
71
52
36
51
Hb: Hemoglobin, LDH: Laktat dehidrogenaz, FLIPI: Foliküler lenfoma uluslararası prognostik indeks, TS:
Toplam sağkalım
Özellikle evre I-II, düşük dereceli FL’li olguların dahil edildiği çalışmada, RT ile
ortanca 19 yıllık bir sağkalım elde edildiği bildirilmiştir (20). Hastalık nükslerinin
özellikle RT uygulanmayan bölgelerde olduğu gözönünde tutularak daha geniş
alanlara RT uygulaması gündeme gelmiş fakat yapılan çalışma sonuçlarında
istatistiksel bir sağkalım üstünlüğü gösterilememiştir (21).
Anti-CD20 monoklonal antikor rituksimab ile erken evre olgularda ilk sıra
tedavide %47 ile 76 arasında değişen oranlarda yanıt elde edilmiştir (21).
Gerek Advani ve ark.nın sonuçlarına dayanarak “bekle ve izle” seçeneği ile
erken evre hastaları tedavisiz ve fakat yakın izlemeyi önerenler ve gerekse
Seymour ve ark.nın çalışma sonuçlarına dayanarak kemoradyoterapiyi
destekleyenlerin olmasına karşın, günümüzde erken evre FL olgusunda ilk
sıra tedavide yaygın olarak kabul gören tedavi yaklaşımı tutulu alana 3540 Gy dozunda RT uygulamasıdır (14,18,19,22). Tablo 5’te çeşitli grupların
erken evre FL olgularında uyguladıkları tedavi sonuçları sunulmuştur (22).
İleri Evre (Evre III-IV) Hastalıkta Tedavi
Bekle ve İzle
Özellikle düşük dereceli olmak üzere pek çok FL olgusu, tedavisiz takip
edildiklerinde, asemptomatik ve yavaş bir seyre sahiptirler (1). Acil tedavi
uygulanmasının FL’de sağkalımı arttırdığına ilişkin kesin kanıtların olmaması
ve ek olarak konvansiyonel tedavi yöntemlerinin -allojeneik kök hücre nakli
haricinde- hastalıkta kür sağlayamaması nedeniyle, “bekle ve izle” yaklaşımı
özellikle evre II yaygın hastalık ve evre III ya da IV hastalık durumlarında sıklıkla
önerilmektedir. 83 olgunun dahil edildiği ve başlangıç tedavi seçeneğinin
sadece “bekle ve izle” olduğu bir çalışmada 5 ve 10 yıllık sağkalımlar sırasıyla
%82 ve %73 olarak saptanmıştır (23). Dahası, tedavi gereksinmesine kadar
geçen ortanca süre ise 3 yıl olarak bulunmuştur. Başlangıç tedavisi olarak
“bekle ve izle” ya da klorambusil kollarına randomize edilen 309 ileri evre
Foliküler LENFOMA
Parametre
Demografik
Patolojik
Sitogenetik
Kötü Etken
İleri yaş
Erkek cinsiyet
Grade III
Foliküler difüz yapı
t(14;18) yokluğu
Ek sitogenetik anomaliler
p53 gen mutasyonu
6q delesyonu, 17p, 1p anomalileri
Moleküler
p53 aşırı ekspresyonu
Tümör kitlesi
Ann Arbor evre III-IV
Makrofaj ve dendritik hücre geni aşırı ekspresyonu
Tutulan lenf nodu bölge sayısı
Difüz Kİ tutulumu
Kitlesel hastalık olması
Serum LDH düzeyi yüksekliği
Serum β2 mikroglobulin düzeyi yüksekliği
Ek sorunlar
Serum CA125 artışı
Kötü performans durumu
B semptomlarının varlığı
Anemi
Hipoalbüminemi
Kİ: Kemik iliği, LDH: Laktat dehidrogenaz
asemptomatik düşük dereceli NHL olgusunun katıldığı bir araştırmada, her
iki kol arasında istatistiksel olarak sağkalım farkı bulunamamıştır (24). Bir
başka çalışmada toplam 104 hasta, “bekle ve izle” ya da kombine kemoterapi
+ total nodal radyoterapi tedavi kollarına randomize edilerek izlenmişlerdir
(25). Bu araştırmada, gerek tedavisiz izlenen ve gerekse kombine kemoterapi
(ProMACE/MOPP: prednizon, methotreksat, doksorubisin, siklofosfamid,
etopozid, mekloretamin, vinkristin, prokarbazin, prednizon) uygulanan her
iki kol arasında toplam sağkalım benzer bulunurken, hastalıksız sağkalım
ise beklendiği üzere tedavi kolunda daha yüksek çıkmıştır. Hangi hastaların
başlangıç aşamasında “bekle ve izle” yerine tedavi uygulanmasından yarar
göreceğine ilişkin yapılan çalışmalardan çeşitli çıkarımlar elde edilmiştir;
GELF kriterleri (Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires): Herhangi bir
tutulan lenf bezi bölgesinin çapı >7 cm, boyutları 3 cm’den büyük olmak
üzere üçten fazla nodal bölgenin tutulumu, sistemik B semptomları, dalak
boyutunun 16 cm.den büyük olması, plevral effüzyon ya da peritoneal asit,
lokal bası semptomları, dolaşan lenfoma hücreleri ya da lenfoma nedeniyle
sitopeni gelişmiş olması (1, 26, 27). Bu kriterlerin varlığı durumunda tedavi
başlanmasının toplam sağkalımı arttıracağı bildirilmiştir.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Tablo 4. Foliküler lenfomada prognostik etkenler
325
326
HematoLog
2013:3•2
Tek Ajan Kemoterapi
Her ne kadar kür sağlamasa da FL’de tek ajan kemoterapi uygulaması palyatif
etkinliği açısından kullanılagelmiştir. Klorambusil, nükleozid analogları ya
da bendamustin (B) gibi kemoterapötiklerin tek başlarına kullanımı ile uzun
yıllar devam eden ve %70-90’a kadar artan yanıtlar elde edilebilmiştir (1, 24).
Kombinasyon Kemoterapisi
Çeşitli randomize çalışmalarda tek ajan alkilleyici tedaviler ile siklofosfamid,
vinkristin ve prednizondan (CVP) oluşan kombine kemoterapötikler
karşılaştırılmıştır. 66 olgunun dahil edildiği bir çalışmada, CVP verilen grupta
tam yanıt oranları belirgin olarak daha yüksek bulunsa da, toplam sağkalım
oranları ise tek ajan klorambusil verilen gruptan farklı bulunmamıştır
(28). Benzer olarak, doksorubisin eklenmiş daha yoğun kemoterapötik
kombinasyonu (CHOP: siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon)
uygulanan FL olgularında çok daha iyi sonuçlar elde edilmesine karşın, bu
tedavinin sağkalım üzerine olumlu etkisi bulunamamıştır (29). “The Cancer
and Leukemia Group B”nin 228 adet evre III ve IV FL’li olguyu dahil ettikleri
çalışmalarında, hastalar siklofosfamid ya da CHOP-Bleomisin kollarına
randomize edilmişlerdir (30). Gerek tek ajan ve gerekse kombine kemoterapi
kollarında tam yanıt ve 10 yıllık nükssüz sağkalım sırasıyla %66-%60 ve %25%33 olup istatistiksel olarak benzer bulunmuştur. Bununla birlikte alt grup
analizi yapıldığında, foliküler mixt lenfoma olgularında toplam sağkalım
kombine kemoterapi kolunda belirgin yüksek (%25-%61) çıkmıştır.
Son yıllarda gerek yüksek yanıt oranları ve gerekse ılımlı toksisiteleri nedeniyle
fludarabin içeren rejimler oldukça popüler olmuşlardır. İleri evre FL’li olguların
yaklaşık %90-100’ünde, FND (fludarabin, mitoksantron, dekzametazon) ya da
fludarabin + siklofosfamid gibi kombinasyon rejimleriyle %50’nin üzerinde
tam yanıt elde edilebilmiştir (1). Bununla birlikte, pürin nükleozid analogları
hematopoietik kök hücreye toksik olup, uzamış sitopenilere ve kök hücre
toplanmasında yetersizliğe yol açabilmektedir. Dolayısıyla, pek çok hekim
tarafından tedavinin ilk basamağında kullanılması yönünde olumsuz bir
yaklaşım sergilenmektedir.
Southwest Oncology Group (SWOG)’un bir çalışmasında, ileri evre FL’li
olgulara toplam 6-8 kür olmak üzere fludarabin ve mitoksantron kemoterapi
kombinasyonu verilmiş ve %44 olguda tam remisyon elde edilmiştir (31).
%94 oranında toplam yanıt elde edilen çalışmada, 4 yıllık sağkalım ise %38
olarak saptanmıştır. GOELAMS (Groupe Ouest-Est des Leucémies et Autres
Maladies du Sang)’ın ileri evre, düşük dereceli NHL olgularının dahil edildiği
randomize bir çalışmasında, fludarabin-mitoksantron (FM) ile mini-CHVP
(siklofosfamid, doksorubisin, vindezin, prednizon) kolları karşılaştırılmıştır
(32). Toplam ve tam yanıt FM kolunda belirgin yüksek bulunmuştur; sırasıyla
%81-%64 ve %49-%17. İtalya’da çok merkezli yapılan, FM ile CHOP tedavi
kollarının karşılaştırıldığı bir başka randomize çalışmada, öncelikle hastalar
sözü edilen ilk sıra tedavilerin ardından yeniden değerlendirilmiş ve tam
remisyon elde edilip BCL-2/IgH pozitif bulunanlara rituksimab tedavisi
verilirken, bu sitogenetik anomaliyi taşımayanlara ek tedavi verilmeden
izlenmiştir (33). Kemoterapi sonrası yapılan ilk değerlendirmede FM’ye
karşılık CHOP gruplarında tam yanıt oranı sırasıyla %68 ve %42 bulunmuştur.
İkinci sıra rituksimab eklenmesini takiben sitogenetik negatif tam yanıt elde
edilme oranları karşılaştırıldığında da yine FM kolu istatistiksel olarak üstün
327
Foliküler LENFOMA
Çalışma
Kurum
n
Tedavi
10
Yıllık
TS (%)
10
Yıllık
HSS
(%)
Soubeyran
1988
Fondation Bergonié
103
56
NA
British National
Lymphoma
148
RT ±
Kemo
RT
52
NA
Vaughan
Hudson
1994
British National
Lymphoma
208
RT
64
70
Pendlebury
1995
Royal Marsden,
England
58
RT
79
NA
Stanford
177
RT
64
NA
M. D. Anderson
83
80
NA
Petersen
2004
Princess Margaret
Hospital,
460
RT ±
Kemo
RT
62
79
Advani
2004
Stanford
43
Bİ
85
NA
Joint Center
106
RT ±
Kemo
75
NA
Kelsey 1994
MacManus
& Hoppe
1996
Seymour
2003
Guadagnolo
2006
Investigation (RCT)
Investigation
Canada
RT ±
Kemo
42
NA
bulunmuştur (%71-%51). Bununla birlikte ortanca 19 aylık bir izlem sonunda,
progresyonsuz ve toplam sağkalım oranları ise benzer çıkmıştır.
“German Low-Grade Lymphoma Study Group”un ileri evredeki 277 adet FL
olgusunu dahil ettikleri randomize çalışmalarında, mitoksantron, klorambusil
ve prednizondan (MCP) oluşan bir kol ile CHOP tedavi kolu karşılaştırılmıştır
(34). CHOP kombinasyon tedavisi toplam yanıt oranında (%82-%91) belirgin
üstün çıkarken, aynı zamanda hematolojik yan etki profili açısından da
daha güvenli bulunmuştur. Devamında periferik hematopoietik kök hücre
toplanması aşamasında CHOP kolundaki başarı MCP’ye göre istatistiksel
olarak yüksek saptanmıştır.
Yapılan randomize çalışmaların ışığında vurgulamak gerekirse, rituksimab
içermeyen kemoterapi kombinasyonlarıyla tedavi başarısı oldukça
değişkenlik gösterdiği ve bir ajanın diğerine kesin üstünlüğü bulunmadığı
için hastaya özgü bireyselleştirilmelidir. GELF kriterleri yokluğunda,
asemptomatik olgularda KT seçeneğinden ziyade “bekle ve izle” seçeneği
gündeme gelmelidir. Bilinmelidir ki, yavaş (indolent) seyirli lenfomaların
önemli bir özelliği, çeşitli başlangıç kemoterapi seçeneklerine öncelikle iyi
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Tablo 5. Evre I-II Foliküler Lenfoma Tedavi Sonuçları (22)
328
HematoLog
2013:3•2
yanıt vermesi ve fakat kısa sürede nüks olmasıdır. Dolayısıyla nüsklerin
önüne geçmek ve sağkalımı uzatmak amacıyla yeni tedavi ajanları üzerinde
çalışmalar yoğunlaştırılmıştır.
Monoklonal Antikor Tedavisi
Rituksimab, anti-CD20 monoklonal antikor olup, B hücrelere bağlandıktan
sonra antikor aracılı hücresel toksisite, kompleman aracılı sitotoksisite ve
apoptozis indüksiyonu başta olmak üzere çeşitli yollar üzerinden malin hücre
ölümünü gerçekleştirmektedir (1). Bu ilaç, Birleşik Devletler Gıda ve İlaç Dairesi
(FDA) tarafından klinik kullanımındaki ilk onayını, M.D. Anderson Kanser
Merkezi’nden yapılan ve daha önceden tedavi alıp nüks olan 166 olgunun
dahil edildiği bir çalışmayla almıştır (35). Haftalık 375 mg/m2 dozunda dört
haftalık bir tedavi uygulaması sonucunda, %48 oranında toplam yanıt elde
edilmiştir. Grade 3 toksisitenin %12, grade 4 toksisitenin %3 görüldüğü
çalışmada, tam yanıt %6 ve progresyona kadar geçen ortanca süre de 1 yıl
olarak saptanmıştır. Rituksimabın tek ajan olarak ilk sıra tedavide araştırıldığı
bir çalışmada, düşük tümör yüküne sahip 50 FL olgusuna 375 mg/m2/hafta
olmak üzere 4 hafta tedavi verilmiştir (36). Toplam yanıt %73 iken, ilk yılın
sonunda BCL-2 negatifliği %62 olarak saptanmıştır. Hainsworth ve ark.nın,
ilk sıra rituksimab tedavisinin analiz edildiği çalışmalarında, daha önceden
herhangi bir sistemik tedavi almayan FL’li olgulara öncelikle aynı dozda 4
hafta tedavi verildikten sonra ara değerlendirme yapılmış, yanıt veren ya da
stabil hastalığı olanlara 6 aylık bir aradan sonra yeniden aynı doz ve sürede
rituksimab tedavisi uygulanmıştır (37). %6 tam ve %64 toplam yanıt elde edilen
çalışmada ilaç yan etki profili de oldukça düşük saptanmıştır. Swiss Group for
Clinical Cancer Research (SAKK) ise sadece rituksimab indüksiyon tedavisi ile
buna eklenen rituksimab idame seçeneklerini karşılaştırmıştır (38). Çalışmaya
yeni tanı alıp herhangi bir tedavi almamış olanlarla daha önceden tedavi alıp
nüks olan olgular dahil edilmişlerdir. Haftalık 375 mg/m2 olmak üzere 4
hafta tedavi verilmesini takiben, yeniden değerlendirme yapılarak yanıt veren
ve stabil hastalığı olanlar gözlem ve ek 4 doz rituksimab kollarına randomize
edilmişlerdir. Ortanca 9,5 yıllık izlem süresince, olaysız sağkalım, gözlem
kolunda 13 ay bulunurken, ek tedavi kolunda ise 24 ay olmuştur (p<0,001).
Daha önce tedavi almayanlarda toplam yanıt %67 iken, herhangi bir tedavi
almış olanlarda ise %46 olarak bulunmuştur. Sonuç olarak, ek rituksimab
tedavisi verilen grup ve özellikle bunlar arasında daha önce tedavi almamış
ve indüksiyon rituksimab tedavisine iyi yanıt veren hastalarda, uzun süreli
yanıt oranı belirgin olarak daha yüksek bulunmuştur. Rituksimabın ilk sıra
ve ardından idame tedavisinde kullanımına ilişkin, daha önceden herhangi
bir sistemik kemoterapi almamış 38 FL olgusunun dahil edildiği bir başka
çalışmada, toplam yanıt %76 ve tam yanıt %37 bulunurken, progresyonsuz
sağkalım ise 34 ay saptanmıştır (39). Çalışmalardan elde edilen iyi sonuçlar,
rituksimab ile “bekle ve izle” seçeneklerinin karşılaştırıldığı ve 462 FL
olgusunu kapsayan faz III çalışması için yol gösterici olmuştur (40). Evre II, III
ve IV olguların dahil edildiği çalışmada, bir kol “bekle ve izle”, diğer bir kol
rituksimab 375mg/m2/hafta x 4 hafta (sadece indüksiyon) ve aynı tedaviye
2 yıl boyunca her 2 ayda bir tek doz rituksimab (375mg/m2) eklenmesiyle
oluşan bir başka kol (indüksiyon + idame) olmak üzere 3 grup tanımlanmıştır.
Yapılan ara değerlendirmede her üç kol arasında yeni bir tedavi başlangıcına
kadar geçen süre en düşük olarak “bekle ve izle” seçeneğinde saptanmıştır
Foliküler LENFOMA
Genel anlamda, düşük tümör yüküne sahip ya da yaşlı ve eşlik eden
çeşitli etkenler neticesinde nispeten daha kırılgan ve zayıf hastalarda
(kemoimmünoterapi düşünülemeyen olgular), %50’den fazla hastada yanıt
elde etme kapasitesine sahip bir seçenek olarak tek ajan rituksimab kullanımı
mantıklı olabilir (3, 37, 38). Buna ek olarak idame tedavisinde kullanımı ile
daha iyi sonuçlar alındığı aşikardır.
Çalışmaları süren başka anti-CD20 monoklonal antikorlar arasında
ocrelizumab ve ofatumumab sayılabilir (1). Ek olarak diğer B hücre
monoklonal antikorları olarak epratuzumab (anti-CD22), lumiliximab (antiCD23), dacetuzumab (anti-CD40), galiximab (anti-CD80) ve apolizumab
(anti-HLA-DRβ) ile de çalışmalar yürütülmektedir (1).
Kemoimmünoterapi (Rituksimab + kemoterapi): Rituksimabın tedavi
protokollerine girmesi, FL tedavisi için bir devrim niteliğinde olmuştur. Yanıt
kriterleri olarak toplam yanıt, tam yanıt, olaysız sağkalım, progresyonsuz
sağkalım ve toplam sağkalım göz önüne alındığında, pek çok randomize
kontrollü çalışmada, sadece kemoterapi koluna karşılık rituksimab +
kemoterapi kombinasyonunun belirgin olarak üstün olduğu saptanmıştır
(Tablo 6) (1).
a) İlk Sıra Tedavi: İngiltere’den Marcus ve ark.nın çalışmasında, daha önceden
tedavi almamış ileri evre FL olguları (n=321) 8 kür CVP tedavisine karşılık
8 kür R-CVP tedavisi kollarına randomize edilerek incelenmişlerdir (41).
Toplam ve tam yanıt R-CVP kolunda %81 ve %41 bulunurken, CVP kolunda
ise sırasıyla %57 ve %10 olarak saptanmıştır (p<0,0001) (Tablo 6). Rituksimab
eklenmesiyle diğer kola göre belirgin bir toksisite gelişmediği vurgulanan
çalışma sonucunda, %77’ye karşılık %83’lük bir toplam sağkalım avantajı elde
edildiği bildirilmiştir. Benzer olarak, “German Low-Grade Lymphoma Study
Group”, daha önceden tedavi almamış 428 ileri evre FL’li olguda CHOP ile
R-CHOP tedavisini karşılaştırmıştır (42). Toplam yanıt (%96’ya karşılık %90),
yanıt süresi (p=0,001) ve toplam sağkalımda (p=0,016) rituksimab eklenen
tedavi kolu belirgin olarak üstün bulunmuştur (Tablo 6). Benzer yanıtlar,
MCP ile R-MCP (East German Study Group Hematology and Oncology
Study çalışması) ve CHVP-IFN (siklofosfamid, doksorubisin, etopozid,
prednizolon, interferon) ile R-CHVP-IFN (GELA-GOELAMS FL2000 çalışması)
kombinasyonlarının ilk sıra tedavide karşılaştırıldığı randomize çalışmalarda
da elde edilmiştir (43, 44). “Minnie Pearl Cancer Research Network”e dahil çok
merkezli bir çalışmada rituksimabın kısa süreli kemoterapi ile kombinasyonu
analiz edilmiştir (45). Daha önceden tedavi almamış ileri evre FL’li olgulara
öncelikle haftalık 375 mg/m2 dozunda toplam 4 hafta rituksimab ve
ardından 21 günde bir olmak üzere toplam 3 kür R-CHOP ya da R-CVP
tedavileri uygulanmıştır. Bunların devamında haftada bir olmak üzere 2 hafta
daha rituksimab tedavisi verilmiştir. Toplam yanıt ve tam yanıtın sırasıyla
%93 ve %55 olduğu çalışmada, 4. yılda progresyonsuz sağkalım %62 olarak
bildirilmiştir. Bu tedavi stratejisinin, kemoterapiyi tolere etmekte zorlananlar
ve özellikle yaşlılar için uygun olabileceği önerilmektedir.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
(p<0,001). Progresyonsuz sağkalımın her iki rituksimab kolunda da tedavisiz
seçeneğe göre belirgin yüksek bulunduğu çalışmada (p<0,001), rituksimab
uygulamasının “bekle ve izle” koluna göre toplam sağkalım avantajı
sağlamadığı görülmüştür.
329
330
HematoLog
2013:3•2
2006-2010 yılları arasında 534 ileri evre FL olgusunun dahil edildiği
prospektif randomize çalışmada, ilk sıra tedavide uygulanmak kaydıyla
R-CVP, R-CHOP ve R-FM seçenekleri karşılaştırılmıştır (46). 3 yıllık toplam
sağkalım istatistiksel olarak farklı olmamak kaydıyla, sırasıyla %98, %95 ve
%93 olarak saptanmıştır. 3 yılda tedavi yetersizliğine kadar geçen süre göz
önüne alındığında ise R-CVP kolunun diğer seçeneklere göre belirgin düşük
çıktığı, bununla birlikte hematolojik yan etki ve ikincil malinite riskinin de
R-FM kolunda anlamlı olarak yüksek saptandığı bildirilmiştir.
Almanya’dan Rummel ve ark.nın, mantle hücreli HDL ile birlikte FL olgularının
da dahil edildiği ve ilk sıra tedavide CHOP-R ile bendamustin-R kollarının
karşılaştırıldığı, faz III çalışmalarına toplamda 549 hasta alınmıştır (47).
45 aylık ortanca takip sürecinde, progresyonsuz sağkalımın B-R kolunda
belirgin yüksek olduğu bildirilmiştir (p<0,001). FL olguları göz önüne
alındığında, gerek düşük ve gerekse yüksek FLIPI skoruna göre B-R kolundaki
progresyonsuz sağkalım süreleri CHOP-R koluna göre istatistiksel olarak
uzun bulunmuştur. Toplam sağkalımın her iki kolda da farklılık göstermediği
çalışmada, ikincil malinite insidansı da benzer bulunmuştur.
Sonuç olarak, rituksimabın ilk sıra tedavide kemoterapi protokolüne
eklenmesiyle toplam sağkalım ve progresyonsuz sağkalımda belirgin yarar
elde edilmiştir. Özellikle yüksek hastalık-tümör yüküne sahip ve belirgin
semptomatik olgularda kullanılması önerilmektedir (3). Ancak rituksimabın
ekleneceği kombinasyonun hangisi olacağı konusunda kesin bir görüş birliği
yoktur. R-CVP’nin R-CHOP’a göre toksisitesinin az olduğu ve fakat buna
karşın etkinliğinin de daha düşük olduğu belirtilmektedir (3). R-B seçeneği de
progresyonsuz sağkalım ve düşük toksisite avantajıyla dikkat çekmektedir.
Yan etki gelişimi açısından, rituksimabın sadece infüzyon alakalı allerjik yan
etkileri olduğu, toplamda ek bir toksisitesi olmadığı bildirilmiştir.
b) İdame Tedavi:
FL olgularının ilk sırada kullanılan etkili tedavi
kombinasyonlarına yanıt vermesine karşın takiplerde erken ya da geç nüks
olmaları, elde edilen remisyon sürelerinin uzatılması yönünde çalışmalara
ağırlık verilmesine yol açmıştır. Bu tedavi stratejilerinden bir tanesi de
idame rituksimab kullanımıdır (48). İlacın kolay tolere edilmesinin yanında
uzun vadeli toksisitesinin olmaması önemli bir avantajdır. Bunun haricinde,
uzun yarı ömrü sayesinde ilaç uygulamaları daha aralıklı ve düşük dozlarda
olabilmektedir. Rezidü lenfoma hücresinin yüzeyinde CD20 ekspresyonu var
olduğu müddetçe ilacın geç dönemde de tedavi edici etkisi süreceğinden
hastalık kontrolü için idame rituksimab kullanımı akılcı görünmektedir.
İdame rituksimab kullanımı ile ilgili çalışmalardan bir tanesi olan Ghielmini
ve ark.nın araştırmasında, daha önce tedavi almamış yeni tanı ve refrakter/
nüks FL’li olgulara öncelikle haftalık 375 mg/m2 dozundan toplam 4 hafta
rituksimab verilmiştir (49). İlk sıra tedavi sonunda yeni tanı hastalardaki
toplam yanıt %67 olurken nüks/refrakter grupta ise %46 bulunmuştur
(p<0,01). Devamında, en az stabil hastalık ve üstü yanıt verenler gözlem
ve idame rituksimab (her 2 ayda bir olmak üzere toplam 4 doz, 375 mg/
m2) kollarına randomize edilmişlerdir. Ortanca 35 aylık bir takip süresince
olaysız sağkalım, gözlem ve idame tedavi kollarında sırasıyla 12 ve 23 ay
olmuştur (p<0,02).
47
18
53
75
92
90
96
57
81
25
50
17
20
10
41
15
34
(p<0,0001)
29
NR
(p<0,001)
26
NR
(p<0,0001)
77
83
(p=0,029)
74
87
(p=0,016)
74
87
(p=0,009)
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
PFS: Progresyonsuz sağkalım, KT: Kemoterapi, R: Rituksimab, CVP: Siklofosfamid, vinkristin, prednizon, y:Yıl, CHOP: Siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon, RIT:
Radyoimmünoterapi. 1: Ortanca
Tablo 7. İleri evre Foliküler Lenfoma tedavisinde ilk sıra indüksiyon tedavisinin ardından konsolidatif ya da idame anti-CD20 antikor
tedavisinin progresyonsuz sağkalım üzerine katkısı
PFS
n
İzlem1
Çalışma
İndüksiyon
Ek uygulama
Kontrol
Tedavi
(Kontrol/Tedavi)
90Y
1
Hagenbeek71
KT
202/207
66 ay
ibritumomab
15 ay
49 ay1
Salles51
R-CVP
R idame
113/109
48 ay
%47 (4y)
%60 (4y)
Salles51
R-CHOP
R idame
386/382
48 ay
%50 (4y)
%70 (4y)
Press72
CHOP-R
Gözlem
267(CHOP-R)
4,9 y
%76 (2y)
131I
265 (CHOP-RIT)
4,9 y
%80 (2y)
CHOP
tositumomab
TTP: Progresyona kadar geçen süre, TTF: Tedavi yetersizliğine kadar geçen süre, EFS: Olaysız sağkalım, CVP: Siklofosfamid, vinkristin, prednizon, R: Rituksimab, CHOP:
Siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon, NR: Belirtilmemiş, MCP: Mitoksantron, klorambusil, prednizon.
MCP, 96
R-MCP, 105
CHOP, 205
R-CHOP,
223
Hiddemann
Herold
CVP, 159
R-CVP, 162
Marcus
Tablo 6. İlk sıra Foliküler Lenfoma tedavisinde sadece kemoterapi ile rituksimab + kemoterapinin karşılaştırıldığı randomize
çalışmalardan bazılarının sonuçları (1)
Çalışma
Tedavi, N
İzlem
Toplam Yanıt (%)
Tam Yanıt (%)
Ttp, Ttf, Efs
Toplam Sağkalım
(Ortanca Ay)
(%)
(Ortanca Ay)
Foliküler LENFOMA
331
332
HematoLog
2013:3•2
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)’un randomize çalışmasında,
CVP tedavisinin ardından yanıt veren ve en az stabil hastalığı olan 282 ileri
evre FL’li olgu gözlem ve idame rituksimab (2 yıl boyunca her 6 ayda bir
375 mg/m2/hafta x 4 hafta) kollarına ayrılarak izlenmişlerdir (50). 3. yılda
toplam sağkalım, idame tedavi ve gözlem kollarında sırasıyla %91 ve %86
bulunurken, progresyonsuz sağkalım ise %64 ve %33 olmuştur.
GELA (Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte)’nın PRIMA (Primary
Rituksimab and MAintenance) çalışması ise yeni tanı/tedavi almamış
hastalarda ilk sıra immünokemoterapi uygulamasını takiben 2 yıllık idame
rituksimab tedavisinin progresyonsuz sağkalımı anlamlı olarak uzattığını
göstermiştir (51). FL olgularında idame rituksimabın rutin klinik uygulamaya
girmesini sağlayan ve 25 ülkeden 223 merkezin dahil olduğu bu çalışmada,
daha önceden herhangi bir tedavi almamış, yüksek tümör yüküne sahip 1217
olguya 8 kür olmak üzere -non-randomize- immünokemoterapi (R-CHOP,
R-CVP ya da R-FCM) uygulanmış ve ardından kısmi ya da tam yanıt elde
edilen 1019 hasta idame rituksimab (2 yıl boyunca her 8 haftada bir 375
mg/m2 dozunda) ve gözlem kollarına randomize edilmişlerdir. Ortanca 36
aylık takipte, progresyonsuz sağkalım, idame rituksimab (n=505) ve gözlem
(n=513) kollarında sırasıyla %74,9 ve %57,6 olmuştur (p<0,0001). Her iki
grup arasında toplam sağkalımda herhangi bir fark bulunamazken tam
yanıt oranlarında ise rituksimab kolu belirgin üstün çıkmıştır (p=0,0001).
Beklendiği üzere enfeksiyon gelişimi, idame rituksimab verilen hastalarda,
tedavisiz izlenen gruba göre anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur.
2586 hastayı kapsayan bir meta-analiz sonucunda, nüks/refrakter
hastaların tedavi seçeneklerine indüksiyonunun ardından idame rituksimab
eklenmesinin toplam sağkalımı arttırdığı görülmekle birlikte, ilk sıra
tedavinin ardından idame rituksimab uygulanan hastalarda ise bu avantajın
kaybolduğu saptanmıştır (52). Özetle söylemek gerekirse, ilk sıra tedavide,
kombinasyon kemoterapi ± R tedavisine yanıt vermiş hastalara idame
rituksimab eklenmesinin toplam sağkalım üzerine olmasa da progresyonsuz
sağkalım üzerine belirgin bir üstünlük sağladığı gösterilmiştir (Tablo 7).
“EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) Lymphoma
Working Party” tarafından yürütülen prospektif randomize bir çalışmada
kurtarma tedavisinden sonra tam ya da çok iyi kısmi yanıt elde edilen nüks
FL olguları otolog transplantasyon sonrası, R ile idame (her 2 ayda bir 375
mg/m2 olmak üzere toplam 4 doz) tedavisi ve sadece gözlem olmak üzere iki
kola ayrılarak izlenmişlerdir (53) Ortanca 8.3 yıllık bir gözlem süresi sonunda,
progresyonsuz sağkalım R idame kolunda gözlem koluna göre belirgin üstün
çıkarken (p=0,012), toplam sağkalım ise her iki grupta benzer bulunmuştur.
c) Nüks/refrakter Olgularda Tedavi: Nüks/refrakter FL olgularında ise,
hem indüksiyon ve hem de idame tedavisinde rituksimabın değerlendirildiği
bir çalışmada, 465 hasta, 6 kür CHOP (21 günde bir) ve R-CHOP (R:375
mg/m2, 1. gün) kollarına randomize edilmişlerdir (54). Tedavi sonunda
tam ve kısmi yanıt alanlar da daha sonra gözlem kolu ve rituksimab idame
(2 yıl boyunca her 3 ayda bir 375 mg/m2) koluna ayrılmışlardır. R-CHOP
indüksiyon tedavisi ile toplam yanıt (p<0,001), tam yanıt (p<0,001) ve
progresyonsuz sağkalımda (p<0,001) belirgin bir avantaj elde edilmiştir.
Ek olarak, devamında rituksimab idame tedavisi eklenmesiyle gerek toplam
sağkalım (p=0,011) ve gerekse progresyonsuz sağkalımda (p=0,004) gözlem
Foliküler LENFOMA
“Eastern Cooperative Oncology Group and the Cancer and Leukemia Group
B” idame rituksimab tedavisini irdeleyen çalışmalarında, 6-8 kür CVP
kemoterapisi verdikleri ve sonunda yanıt veren ve en azından stabil hastalık
olan grupları gözlem ve idame rituksimab (375 mg/m2 haftalık x 4 hafta, her
6 ayda bir, toplam 2 yıl) kollarına randomize etmişlerdir (56). Bu çalışmada,
progresyonsuz sağkalım idame rituksimab verilen kolda, gözlem koluyla
kıyaslandığında belirgin yüksek bulunmuştur (%56-%33). 4 yıl sonraki
toplam sağkalım yine rituksimab idame kolunda istatistiksel olarak yüksek
saptanmıştır (%88-%72).
EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer)’nin
nüks/refrakter ileri evre FL’li olgularda idame rituksimab tedavisini
değerlendirdiği çalışmasında 465 hasta (daha önceden antrasiklin içermeyen
tedavi rejimlerine dirençli ya da sonrası nüks olmuş) öncelikle CHOP ve
R-CHOP tedavi kollarına randomize edilmiş, ardından kısmi ya da tam
yanıt verenler de gözlem ve idame rituksimab (her 3 ayda bir 375mg/m2
dozunda maksimum 2 yıl ya da nükse kadar) gruplarına ayrılmışlardır (57).
Progresyonsuz sağkalım, idame rituksimab kolunda, gözlem koluna göre
belirgin yüksek bulunmuştur (3,7 yıla karşılık 1,7 yıl, p<0,001).
Yeni ajanlardan lenalidomid (L) tedavisinin rituksimabla kombinasyonunun
değerlendirildiği bir faz II çalışmaya daha önceden rituksimab (tek başına ya
da kombinasyon) tedavisi almış ve nükseden 89 FL olgusu dahil edilmiştir
(CALGB 50401) (58). Toplam yanıt oranı L-R kolunda %75 (%32 tam yanıt)
ve L kolunda %49 (%13 tam yanıt) bulunmuştur. Ortanca 1,5 yıllık bir
izlem sürecinde olaysız sağkalım 2 yıla karşılık 1,2 yıl ile L-R seçeneğinde
istatistiksel olarak yüksek saptanmıştır. Anti tümör etkinliğiyle alakalı şekilde
tromboz yan etkisinin de daha düşük olduğu belirtilen L-R rejiminin FL
olgularında iyi bir tedavi alternatifi olacağı düşünülmektedir.
Sonuç olarak, nüks/refrakter olgularda rituksimab tedavisi tek başına
ya da kombine kemoterapiye eklenmiş bir şekilde indüksiyonda ve yanıt
alınanlarda, devamında idame uygulamada etkili bulunmuştur. Ancak yaygın
kabul edilmiş standart bir protokol yoktur.
Radyoimmünoterapi
Hücre yüzeyindeki CD20, CD22, HLA-DR ve yüzey immünoglobulini gibi
lenfoma alakalı hücre yüzey antijenlerini hedef alan radyoaktif maddeyle
işaretlenmiş (radiolabeled) monoklonal antikor tedavileri, FL olgularında etkili
ve güvenilir birer tedavi seçeneği olmuşlardır (1). Radyoimmünokonjügatlar,
yaygın hastalık bölgelerine doğrudan etki ederken, hastalıksız bölgelere
de en az etki gösterdikleri için tercih edilmektedirler. CD20 antijenini
hedef alan iki preparat bulunmaktadır: 131iodine-tositumomab ve 90yttriumibritumomab tiuxetan, nüks, refrakter ve transforme olmuş FL olgularında
FDA tarafından kullanılması onaylanmış preparatlardır. Her iki ajan için, %5080 arasında toplam yanıt ve %15-40 arasında da tam yanıt elde edildiğini
bildiren çalışmalar vardır (1).
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
koluna göre istatistiksel bir üstünlük sağlanmıştır. “German Low-Grade
Lymphoma Study Group”un nüks FL olgularında FCM ile R-FCM tedavilerini
karşılaştırdığı randomize çalışmasında ise, tedaviye rituksimab eklenmesiyle
toplam yanıt (%94’e karşılık %70) ve progresyonsuz sağkalımda (p=0,013)
belirgin bir avantaj elde edilirken, yan etki insidansında da herhangi bir fark
saptanmamıştır (55).
333
334
HematoLog
2013:3•2
Nüks/refrakter FL’li olgularda 90yttrium-ibritumomab tiuxetan ile rituksimabın
karşılaştırıldığı randomize bir çalışmada, toplam yanıt sırasıyla %80’e karşılık
%56 (p=0,002) ve tam yanıt sırasıyla %30’a karşılık %16 (p=0,04) bulunmuştur
(59). Benzer şekilde nüks/refrakter FL’li olgularda 131iodine-tositumomab
ile tositumomabın (radyoaktif madde işaretsiz) karşılaştırıldığı bir çalışmada,
toplam yanıt (%55-%19) ve tam yanıt (%33-%8) radyoimmünokonjügat kolunda
belirgin yüksek saptanmıştır (60). Yeni tanı FL’li olgularda ilk sıra tedavide
tek ajan ya da CVP, CHOP ve fludarabin gibi çeşitli rejimlerle kombine olarak
radyoimmünoterapinin kullanıldığı çeşitli faz II çalışmalar bulunmaktadır (1)
Toplam yanıt ve tam yanıtın sırasıyla %90-100 ve %50-96 aralığında elde
edildiği bu çalışmalarda ortanca 5 yılın üzerinde progresyonsuz sağkalım
avantajı sağlandığı bildirilmiştir.
Fransa’dan yapılan bir faz III çalışmada, ilk sıra indüksiyon tedavisine yanıt
vermiş ileri evre FL’li olgularda konsolidatif amaçlı 90yttrium-ibritumomab
tiuxetan tedavisinin etkinliği araştırılmıştır (61). Hastaların tam ya da
kısmi yanıtlı olmalarından bağımsız bir şekilde, kontrol koluna göre
radyoimmünoterapi verilen kolda progresyonsuz sağkalım belirgin yüksek
bulunmuştur (13,3 aya karşılık 36,5 ay, p<0,0001). Bununla birlikte tedavi
kolunda, hematolojik yan etki ve grade 3-4 enfeksiyon sıklığı daha fazla
görülmüştür. Daha önceden rituksimaba yanıtsız/dirençli FL’li olgularda
90y
ttrium-ibritumomab tiuxetan tedavisinin etkinliğinin araştırıldığı bir
çalışmada, periferal B hücrelerin deplesyonu amacıyla 1 ve 8. günlerde
rituksimab uygulamasını takiben 8. günde 90yttrium-ibritumomab tiuxetan
(0.4 mCi/kg; maksimum, 32 mCi) verilen hastalarda toplam yanıt %54 olarak
saptanırken, progresyona kadar geçen süre ise ortanca 6,8 ay bulunmuştur
(62).
iodine-tositumomabın ilk sıra uygulamada etkinliğinin araştırıldığı bir
çalışmada 76 olgunun %75’inde tam yanıt elde edilmiştir (63). Bunların
da %80’inde moleküler yanıt sağlanabilmiştir (BCL-2 negatifliği). 5 yıllık
progresyonsuz sağkalım %59 olarak bulunurken, orta derecede hematolojik
toksisite geliştiği bildirilmiştir. 131iodine-tositumomab nüks FL’li olgularda
da etkili bulunmuştur.8 142 nüks FL’li olguya 131iodine-tositumomab
verilmesini takiben %67 toplam yanıt ve %50 tam yanıt elde edilirken, toplam
sağkalım ortanca 32 ay olarak saptanmıştır (64). Yan etki olarak %10 olguda
grade 4 nötropeni görülürken, %6 olguda da trombositopeni bulunmuştur.
131
Radyoimmünoterapinin en önemli yan etkisi miyelosüpresyondur. Tedaviden
4 ile 7 hafta sonra ortaya çıkarken geçmesi için gereken süre de 2 ile 4
hafta arasında değişmektedir (1). %20 olguda tedavi sürecinde, kan ürünü
transfüzyonu ve büyüme faktörü kullanımı gerekmektedir. Miyelodisplazi ve
akut lösemi gelişimi de geç yan etkiler arasında sayılmaktadır. 131iodinetositumomab uygulanan %10 olguda da hipotiroidizm geliştiği bildirilmiştir.
Sonuç olarak, radyoimmünoterapi için her ne kadar ilk sıra tedavide indüksiyon
amaçlı kullanımına ilişkin cesaret verici sonuçlar olsa da randomize çalışmalar
eksiktir. Ancak, özellikle ilk sıra tedavide konsolidatif olarak kullanımının
gözlem koluna göre progresyonsuz sağkalım avantajı sağladığı görülmüştür
(Tablo 7). Nüks/refrakter FL olgularında da etkili bir tedavi yöntemi olduğu
saptanmıştır.
Otolog Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonu Desteğinde
Foliküler LENFOMA
FL tedavisinde, hematopoietik kök hücre transplantasyonu desteğinde yüksek
doz kemoterapi uygulamasının yeri halihazırda oldukça tartışmalıdır (1).
Otolog transplantasyon taraftarlarının öne sürdükleri en önemli çalışmalardan
bir tanesi İngiltere’den yapılan ve 121 olguyu kapsayan geriye dönük
analizde, otolog transplantasyon yapılan hastaların, ortanca 13,5 yıllık takip
döneminde, remisyon süreleri ve toplam sağkalımlarının tarihsel kontrollerle
karşılaştırıldığında belirgin olarak yüksek bulunmuş olmasıdır (p<0,00001 ve
p=0,02) (65). 89 nüks FL olgusunun dahil edildiği randomize çalışmada ise
otolog transplantasyonla kemoterapi karşılaştırılmıştır (66). “EBMT Lymphoma
Working Party” tarafından yürütülen bu çalışmada (CUP çalışması), 199397 yılları arasında, nüks FL olgusu olup indüksiyon kemoterapisini (büyük
çoğunluğu CHOP tedavisi almıştır) takiben tam ya da kısmi yanıt elde edilen,
performans statusu iyi, sınırlı Kİ tutulumu (<%20) saptanan hastalar üç tedavi
koluna randomize edilmişlerdir: Konvansiyonel kemoterapi (C) ile devam,
“unpurged” ayıklanmamış otolog transplantasyon (U) ve “purged” ayıklanmış
otolog transplantasyon (P). İkinci yılda progresyonsuz sağkalım ve toplam
sağkalım, konvansiyonel kemoterapi koluyla karşılaştırıldığında otolog
transplantasyon kolunda belirgin yüksek bulunmuştur: Sırasıyla %26-%55 ve
%46-%71. Ayıklanma prosedürünün herhangi bir üstünlüğünün saptanmadığı
çalışmada, transplantasyon alakalı ölüm ve ikincil miyelodisplazi de dikkat
çeken komplikasyonlar olmuşlardır. Çalışmanın rituksimab öncesi döneme
ait olması ise sonuçların değerlendirmesindeki kısıtlayıcı faktörlerden en
başta gelenidir (3).
Gerek retrospektif ve gerekse prospektif çalışma sonuçlarında otolog
transplantasyon seçeneğinin sonuçları başarılı gibi görünse de, halihazırda
antikor temelli tedaviler göz önüne alındığında, nüks FL’de otolog
transplantasyonunun yerini yorumlamak oldukça zorlaşacaktır. Toplam
sağkalım avantajı olmaması nedeniyle, ilk sıra tedavide konsolidatif amaçlı
uygulanması da henüz önerilen bir yaklaşım değildir (3,67). Özellikle
monoklonal antikor tedavisi döneminde, işlemin morbidite ve mortalitesi
de düşünüldüğünde, otolog transplantasyon seçeneğinin, gerek erken nüks
olan ve gerekse anti-CD20 tedavisine yanıt vermeyen agresif hastalar için
düşünülmesi daha akılcı durmaktadır (8). Rutin klinik uygulamada yer alması
ise, antikor temelli tedavilerle yapılacak randomize klinik çalışma sonuçlarına
bağlıdır.
Allojeneik Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonu
Olası graft-versus lenfoma etkisinden yararlanma düşüncesi, allojeneik
transplantasyonu, özellikle agresif hastalığa sahip, genç nüks FL olgularında
ön plana çıkarmıştır. Bununla birlikte, yüksek morbidite ve mortalite oranları,
doku tipi uygun verici bulma zorluğu ve belki de en önemlisi -genellikleileri hasta yaşı gibi nedenlerle bu seçenek hep geri planda kalmıştır.
1990-99 yılları arasındaki IBMTR (International Bone Marrow Transplant
Registry) ve ABMTR (Autologous Blood and Marrow Transplant Registry)
kayıtlarının analizini yapan bir çalışmada, allojeneik transplantasyon yapılan
FL olgularında transplant ilişkili mortalite 1. yılda %24 ve 5. yılda %30
bulunurken, 1. yıldaki nüks oranı ise %19 saptanmıştır (68). 5. yılda toplam
sağkalımın %51 olarak bildirildiği çalışmada, allojeneik transplantasyon ile
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Yüksek Doz Kemoterapi
335
336
HematoLog
2013:3•2
nüks oranlarının azaltıldığı vurgulanırken, transplant ilişkili mortalite ise
bu başarıyı gölgelemektedir. Mortalite nedenlerine bakıldığında, otolog
transplantasyon sonrası en fazla payı rekürren hastalık alırken, allojeneik
transplantasyonda ise graft-versus host hastalığı, enfeksiyonlar ve venooklüziv hastalık ilk üç sırayı paylaşmaktadır (1).
Non-miyeloablatif ve indirgenmiş yoğunluklu allojeneik transplantasyon
hazırlık rejimleri ile, transplant ilişkili mortalite ve morbidite riski en aza
indirilip, graft-versus lenfoma etkisi de arttırılmaya çalışılmıştır. 62 hastanın
dahil edildiği çalışmada, doku tipi uygun akraba vericisi olan 26 yavaş seyirli
lenfoma olgusunda, 3 yıllık progresyonsuz sağkalım %54 bulunurken, toplam
sağkalım ise %67 olmuştur (69). Hazırlık rejimi olarak fludarabin (30 mg/m2/
gün, 3 gün), siklofosfamid (750 mg/m2/gün, 3 gün) ve rituksimab (375mg/
m2 1. gün + 1000mg/m2gün, 3 gün) kullanılan, 47 olgunun dahil edildiği
bir başka çalışmada, ortanca 60 aylık bir takip sürecinde, progresyonsuz
sağkalım %83 bulunurken, toplam sağkalım ise %85 olarak bildirilmiştir (70).
Grade II-IV akut graft-versus host hastalığı ise %11 oranında izlenmiştir.
Sonuç olarak, allojeneik kök hücre transplantasyonu, öncelikle bu işlem için
genel durumu uygun, erken nüks etmiş agresif hastalığı olan genç hastalar ve
konvansiyonel tedavilere (kemoterapi, monoklonal antikor tedavisi, ± otolog
transplantasyon) rağmen progresyon gösteren hastalarda düşünülmelidir
(8). Transplant ilişkili mortalitenin yüksek olması, bu tedavi seçeneğinin pek
çok hastaya uygulanması önündeki en büyük engel olarak durmaktadır. Genç
ve genel durumu bu işleme uygun hastalarda, indirgenmiş yoğunluklu değil
miyeloablatif rejimlerin tercih edilmesi önerilmektedir (8).
FL Tedavİsİne Genel Yaklaşım (Özet)
Güncel olarak gerek ilk sıra ve gerekse nüks FL’nin optimal tedavisiyle ilgili
olarak geniş katılımlı bir mutabakat yoktur. ABD’den 2728 FL olgusunu (her
evreye ait hasta vardır) içeren bir prospektif kohort çalışması analizine göre
ilk sıra tedavi seçenekleri arasında “gözlem” %18, rituksimab tek ajan %14,
herhangi bir klinik çalışma %6, radyoterapi %6, sadece kemoterapi %6 ve
kemoimmünoterapi (kemoterapi+ R) %52’lik bir oranda kullanılmıştır (4).
Kemoimmünoterapi protokolleri arasında da R-CHOP %55 ile ilk sırada yer
alırken, R-CVP %23, R+Fludarabin temelli rejimler %16 ve diğer rejimler de
%6 oranında tercih edilmişlerdir. Bu çalışma sonucundan da anlaşıldığı üzere
yeni tanı FL’de indüksiyon amaçlı standart bir yaklaşım olmadığı söylenebilir.
Evre I-II hastalara seçilebilecek en uygun ilk sıra tedavinin lokal RT olduğu
geniş ölçüde kabul görmektedir.
Asemptomatik ve özellikle yaşlı, düşük tümör yüküne sahip ileri evre FL
olgularında, hastaların ek tıbbi sorunları da olduğu göz önünde tutularak,
tercih edilecek en iyi ilk sıra seçeneğin “bekle ve izle” olduğu önerilmektedir.
Semptomatik olup, sitopeni, masif splenomegali, effüzyon ve kitlesel
hastalık (GELF kriterleri) bulunan durumlarda ise rituksimab içeren
kemoimmünoterapinin ilk sıra tedavide seçilmesi en uygun yaklaşım
olarak öne çıkmaktadır. R-CHOP, R-CVP ve R-B kombinasyon rejimleri
genel anlamda kabul gören tedaviler olmakla birlikte, agresif seyirli, hızlı
progresyon gösteren ve B semptomlarının ön planda olduğu özellikle genç
Foliküler LENFOMA
Nüks FL tedavisi ise, hastanın ilk sıra aldığı tedavi ve elde edilen remisyon
süresi ile alakalı olarak değişebilmektedir. Özellikle ilk sıra tedavi ile
uzun yıllar remisyon elde edildiyse yeniden aynı rejimin verilmesi uygun
görülebilir. Ancak bunun tersi durumlarda, R-CHOP, R-CVP, R-FND, R-B ve
radyoimmünoterapi seçeneklerini içeren oldukça geniş bir tedavi yelpazesi
kullanılabilir. Ayrıca, genç ve performans statusu iyi olan, erken nüks olmuş
hastalarda otolog ya da allojeneik kök hücre transplantasyonu da gündeme
gelmelidir. Agresif lenfomaya transforme olmuş FL tedavisinde ise özellikle
R-CHOP kombinasyon rejimi uygulamasını takiben otolog kök hücre
transplantasyonu en uygun yaklaşımdır.
Kaynaklar
1. Press OW. Follicular Lymphoma. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, Kipps
TJ, Seligsohn U, Prchal JT, eds. Williams Hematology. 8th ed. New York: McGrawHill; 2010. p. 1565-74.
2. Harris NL, Swerdlow SH, Jaffe ES, Ott G, Nathwani BN, de Jong D, et al. Follicular
lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele
J, Vardiman JW, eds. World Health Organization Classification of Tumours of
Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2008. p.220-26.
3. Sehn LH, Fenske TS, Laport GG. Follicular lymphoma: prognostic factors,
conventional therapies, and hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow
Transplant 2012;18(1 Suppl):82-91.
4. Friedberg JW, Taylor MD, Cerhan JR, Flowers CR, Dillon H, Farber CM, et al. Follicular
lymphoma in the United States: first report of the national LymphoCare study. J
Clin Oncol 2009;27:1202-1208.
5. Friedberg JW, Taylor MD, Cerhan JR, Flowers CR, Dillon H, Farber CM, Rogers ES,
Hainsworth JD, Wong EK, Vose JM, Zelenetz AD, Link BK. A significant diffuse
component predicts for inferior survival in grade 3 follicular lymphoma, but
cytologic subtypes do not predict survival. Blood 2003;101:2363-2367.
6. Miller TP, LeBlanc M, Grogan TM, Fisher RI. Follicular lymphomas: do histologic
subtypes predict outcome? Hematol Oncol Clin North Am 1997;11:893-900.
7. Ott G, Katzenberger T, Lohr A, Kindelberger S, Rüdiger T, Wilhelm M, Kalla
J, Rosenwald A, Müller JG, Ott MM, Müller-Hermelink HK. Cytomorphologic,
immunohistochemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of
follicular lymphoma grade 3. Blood 2002;99:3806-12.
8. Bowles K, Hodson D, Marcus R. Follicular lymphoma. In: Marcus R, Sweetenham JW,
Williams ME, eds. Lymphoma: Pathology, Diagnosis and Treatment. 1st ed. New
York: Cambridge University Press; 2007. p. 111-25.
9. Rambaldi A, Lazzari M, Manzoni C, Carlotti E, Arcaini L, Baccarani M, et al.
Monitoring of minimal residual disease after CHOP and rituximab in previously
untreated patients with follicular lymphoma. Blood 2002;99:856-862.
10.Solal-Céligny P, Roy P, Colombat P, White J, Armitage JO, Arranz-Saez R, Au WY,
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
hastalarda R-CHOP tedavisi etkinlik bakımından üstün görünmektedir. İlk sıra
kemoimmünoterapiyi takiben idame rituksimab ya da radyoimmünoterapi
ile konsolidatif yaklaşım halihazırda oldukça ilgi gören seçeneklerdir.
PRIMA çalışması ışığında bu olgularda idame rituksimabın progresyonsuz
sağkalımı belirgin arttırdığı bilinmektedir. İlk sıra tedaviyi takiben otolog
transplantasyon seçeneği toplam sağkalım avantajı sağlayamamıştır.
337
338
HematoLog
2013:3•2
Bellei M, Brice P, Caballero D, Coiffier B, Conde-Garcia E, Doyen C, Federico M,
Fisher RI, Garcia-Conde JF, Guglielmi C, Hagenbeek A, Haïoun C, LeBlanc M, Lister
AT, Lopez-Guillermo A, McLaughlin P, Milpied N, Morel P, Mounier N, Proctor SJ,
Rohatiner A, Smith P, Soubeyran P, Tilly H, Vitolo U, Zinzani PL, Zucca E, Montserrat
E. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004;104:12581265.
11.Cartron G, Solal-Céligny P. Prognostic factors for lymphomas. In: Marcus R,
Sweetenham JW, Williams ME, eds. Lymphoma: Pathology, Diagnosis and Treatment.
1st ed. New York: Cambridge University Press; 2007. p. 32-54.
12.Dreyling M; ESMO Guidelines Working Group. Newly diagnosed and relapsed
follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment
and follow-up. Ann Oncol 2010;21(Suppl 5):181-183.
13.Hitz F, Ketterer N, Lohri A, Mey U, Pederiva S, Renner C, Taverna C, Hartmann A,
Yeow K, Bodis S, Zucca E. Diagnosis and treatment of follicular lymphoma. Swiss
Med Wkly 2011;141:13247.
14.Zelenetz AD, Advani RH, Byrd JC, Czuczman MS, Damon LE, Duvic M, Fayad L,
Forero A, Glenn MJ, Gockerman JP, Gordon LI, Harris NL, Hoppe RT, Horwitz
SM, Kaminski MS, Kim YH, Lacasce AS, Nademanee A, Olsen EA, Porcu P, Press
O, Prosnitz L, Smith MR, Sotomayor EM, Vose JM, Yahalom J, Yunus F; National
Comprehensive Cancer Network. Non-Hodgkin’s lymphomas. J Natl Compr Canc
Netw 2008;6:356-421.
15.Besa PC, McLaughlin PW, Cox JD, Fuller LM. Long term assessment of patterns of
treatment failure and survival in patients with stage I or II follicular lymphoma.
Cancer 1995;75:2361-2367.
16.Mac Manus MP, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low-grade
follicular lymphoma? Results of a long-term follow-up study of patients treated at
Stanford University. J Clin Oncol 1996;14:1282-1290.
17.Wilder RB, Jones D, Tucker SL, Fuller LM, Ha CS, McLaughlin P, Hess MA, Cabanillas
F, Cox JD. Long-term results with radiotherapy for Stage I-II follicular lymphomas.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:1219-1227.
18.Advani R, Rosenberg SA, Horning SJ. Stage I and II follicular non-Hodgkin’s
lymphoma: long-term follow-up of no initial therapy. J Clin Oncol 2004;22:14541459.
19.Seymour JF, Pro B, Fuller LM, Manning JT, Hagemeister FB, Romaguera J, Rodriguez
MA, Ha CS, Smith TL, Ayala A, Hess M, Cox JD, Cabanillas F, McLaughlin P. Longterm follow-up of a prospective study of combined modality therapy for stage I-II
indolent non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2003;21:2115-2122.
20.Guadagnolo BA, Li S, Neuberg D, Ng A, Hua L, Silver B, Stevenson MA, Mauch
P. Long-term outcome and mortality trends in early-stage, Grade 1-2 follicular
lymphoma treated with radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:928934.
21.Greer JP, Williams ME. Non-Hodgkin lymphoma in adults. In: Greer JP, Foerster J,
Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, Arber DA, Means RT, eds. Wintrobe’s Clinical
Hematology. 12th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/ Lippincott Williams &
Wilkins; 2009. p. 2144-94.
22.Pugh TJ, Ballonoff A, Newman F, Rabinovitch R. Improved survival in patients with
early stage low-grade follicular lymphoma treated with radiation: a Surveillance,
Epidemiology, and End Results database analysis. Cancer 2010;116:3843-3851.
23.Horning SJ, Rosenberg SA. The natural history of initially untreated low-grade nonHodgkin’s lymphomas. N Engl J Med 1984;311:1471-1475.
24.Ardeshna KM, Smith P, Norton A, Hancock BW, Hoskin PJ, MacLennan KA, Marcus RE,
Foliküler LENFOMA
25.Young RC, Longo DL, Glatstein E, Ihde DC, Jaffe ES, DeVita VT Jr. The treatment of
indolent lymphomas: watchful waiting v aggressive combined modality treatment.
Semin Hematol 1988;25(2 Suppl 2):11-16.
26.Solal-Céligny P, Lepage E, Brousse N, Tendler CL, Brice P, Haïoun C, et al.
Doxorubicin-containing regimen with or without interferon alfa-2b for advanced
follicular lymphomas: final analysis of survival and toxicity in the Groupe d’Etude
des Lymphomes Folliculaires 86 Trial. J Clin Oncol 1998;16:2332-2338.
27.Zelenetz AD, Abramson JS, Advani RH, Andreadis CB, Bartlett N, Bellam N, et al.
Non-Hodgkin’s Lymphomas. J Natl Compr Canc Netw 2011;9:484-560.
28.Lister TA, Cullen MH, Beard ME, Brearley RL, Whitehouse JM, Wrigley PF, Stansfeld
AG, Sutcliffe SB, Malpas JS, Crowther D. Comparison of combined and single-agent
chemotherapy in non-Hodgkin’s lymphoma of favourable histological type. Br Med
J 1978;1:533-537.
29.Dana BW, Dahlberg S, Nathwani BN, Chase E, Coltman C, Miller TP, Fisher RI.
Long-term follow-up of patients with low-grade malignant lymphomas treated
with doxorubicin-based chemotherapy or chemoimmunotherapy. J Clin Oncol
1993;11:644-651.
30.Peterson BA, Petroni GR, Frizzera G, Barcos M, Bloomfield CD, Nissen NI, Hurd DD,
Henderson ES, Sartiano GP, Johnson JL, Holland JF, Gottlieb AJ. Prolonged singleagent versus combination chemotherapy in indolent follicular lymphomas: a study
of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol 2003;21:5-15.
31.Velasquez WS, Lew D, Grogan TM, Spiridonidis CH, Balcerzak SP, Dakhil SR, Miller
TP, Lanier KS, Chapman RA, Fisher RI; Southwest Oncology Group. Combination of
fludarabine and mitoxantrone in untreated stages III and IV low-grade lymphoma:
S9501. J Clin Oncol 2003;21:1996-2003.
32.Foussard C, Colombat P, Maisonneuve H, Berthou C, Gressin R, Rousselet MC,
et al. Long-term follow-up of a randomized trial of fludarabine-mitoxantrone,
compared with cyclophosphamide, doxorubicin, vindesine, prednisone (CHVP), as
first-line treatment of elderly patients with advanced, low-grade non-Hodgkin’s
lymphoma before the era of monoclonal antibodies. Ann Oncol 2005;16:466-472.
33.Zinzani PL, Pulsoni A, Perrotti A, Soverini S, Zaja F, De Renzo A, et al. Fludarabine
plus mitoxantrone with and without rituximab versus CHOP with and without
rituximab as front-line treatment for patients with follicular lymphoma. J Clin
Oncol 2004;22:2654-2661.
34.Nickenig C, Dreyling M, Hoster E, Pfreundschuh M, Trumper L, Reiser M, et al.
Combined cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and prednisone (CHOP)
improves response rates but not survival and has lower hematologic toxicity
compared with combined mitoxantrone, chlorambucil, and prednisone (MCP) in
follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized trial of
the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Cancer 2006;107:1014-1022.
35.McLaughlin P, Grillo-López AJ, Link BK, Levy R, Czuczman MS, Williams ME, et al.
Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent
lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin
Oncol 1998;16:2825-2833.
36.Colombat P, Salles G, Brousse N, Eftekhari P, Soubeyran P, Delwail V, et al. Rituximab
(anti-CD20 monoclonal antibody) as single first-line therapy for patients with
follicular lymphoma with a low tumor burden: clinical and molecular evaluation.
Blood 2001;97:101-106.
37.Hainsworth JD, Burris HA 3rd, Morrissey LH, Litchy S, Scullin DC Jr, Bearden JD 3rd,
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Jelliffe A, Vaughan G, Hudson, Linch DC; British National Lymphoma Investigation.
Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment
for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised
controlled trial. Lancet 2003;362:516-522.
339
340
HematoLog
2013:3•2
et al. Rituximab monoclonal antibody as initial systemic therapy for patients with
low-grade non-Hodgkin lymphoma. Blood 2000;95:3052-3056.
38.Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U, Cerny T, Hess U, Bassi S, Okkinga E, Stupp R, Stahel
R, Heizmann M, Vorobiof D, Lohri A, Dietrich PY, Zucca E, Ghielmini M. Long-term
follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at
two different schedules in trial SAKK 35/98. J Clin Oncol 2010;28:4480-4484.
39.Hainsworth JD, Litchy S, Burris HA 3rd, Scullin DC Jr, Corso SW, Yardley DA,
Morrissey L, Greco FA. Rituximab as first-line and maintenance therapy for patients
with indolent non-hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002;20:4261-4267.
40.Ardeshna KM, Qian W, Smith P, Warden J, Stevens L, Pocock C, et al. An Intergroup
Randomised Trial of Rituximab Versus a Watch and Wait Strategy In Patients with
Stage II, III, IV, Asymptomatic, Non-Bulky Follicular Lymphoma (Grades 1, 2 and
3a). A Preliminary Analysis (abstract 6). Blood 2010;116:6.
41.Marcus R, Imrie K, Belch A, Cunningham D, Flores E, Catalano J, et al. CVP
chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for
advanced follicular lymphoma. Blood 2005;105:1417-1423.
42.Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, Schmitz N, Lengfelder E, Schmits R, et al.
Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide,
doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the
outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with
therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German
Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2005;106:3725-3732.
43.Herold M, Haas A, Srock S, Neser S, Al-Ali KH, Neubauer A, et al. Rituximab added
to first-line mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed
by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular
lymphoma: an East German Study Group Hematology and Oncology Study. J Clin
Oncol 2007;25:1986-1992.
44.Salles G, Mounier N, de Guibert S, Morschhauser F, Doyen C, Rossi JF, Haioun C,
Brice P, Mahé B, Bouabdallah R, Audhuy B, Ferme C, Dartigeas C, Feugier P, Sebban
C, Xerri L, Foussard C. Rituximab combined with chemotherapy and interferon in
follicular lymphoma patients: results of the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood
2008;112:4824-4831.
45.Hainsworth JD, Litchy S, Morrissey LH, Andrews MB, Grimaldi M, McCarty M, et al.
Rituximab plus short-duration chemotherapy as first-line treatment for follicular
non-Hodgkin’s lymphoma: a phase II trial of the minnie pearl cancer research
network. J Clin Oncol 2005;23:1500-1506.
46.Federico M, Luminari S, Dondi A, Sacchi S, Franco V, Pileri S, et al. R-CVP versus
R-CHOP versus R-FM as first-line therapy for advanced-stage follicular lymphoma:
Final results of FOLL05 trial from the Fondazione Italiana Linfomi (FIL). J Clin Oncol
2012;30(Suppl):8006.
47.Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, Banat AG, von Gruenhagen U, Losem C,
et al. Bendamustine plus rituximab (B-R) versus CHOP plus rituximab (CHOP-R) as
first-line treatment in patients with indolent and mantle cell lymphomas (MCL):
Updated results from the StiL NHL1 study. J Clin Oncol 2012;30(Suppl 3).
48.Hitz F, Ketterer N, Lohri A, Mey U, Pederiva S, Renner C, et al. Diagnosis and
treatment of follicular lymphoma. Swiss Med Wkly 2011;141:13247.
49.Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti SB, Pichert G, Hummerjohann J, Waltzer U,
et al. Prolonged treatment with rituximab in patients with follicular lymphoma
significantly increases event-free survival and response duration compared with
the standard weekly x 4 schedule. Blood 2004;103:4416-4423.
50.Hochster H, Weller E, Gascoyne RD, Habermann TM, Gordon LI, Ryan T, et al.
Foliküler LENFOMA
51.Salles G, Seymour JF, Offner F, López-Guillermo A, Belada D, Xerri L, Feugier P,
Bouabdallah R, Catalano JV, Brice P, Caballero D, Haioun C, Pedersen LM, Delmer A,
Simpson D, Leppa S, Soubeyran P, Hagenbeek A, Casasnovas O, Intragumtornchai
T, Fermé C, da Silva MG, Sebban C, Lister A, Estell JA, Milone G, Sonet A, Mendila M,
Coiffier B, Tilly H. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour
burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA):
a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2011;377:42-51.
52.Vidal L, Gafter-Gvili A, Salles G, Dreyling MH, Ghielmini M, Hsu Schmitz SF,
Pettengell R, Witzens-Harig M, Shpilberg O. Rituximab maintenance for the
treatment of patients with follicular lymphoma: an updated systematic review and
meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2011;103:1799-1806.
53.Pettengell R, Schmitz N, Gisselbrecht C, Smith G, Patton WN, Metzner B, Caballero
D, Tilly H, Walewski JA, Bence-Bruckler I, To B, Geisler CH, Schots R, Kimby E,
Taverna CJ, Kozák T, Dreger P, Uddin R, Ruiz de Elvira C, Goldstone AH. Rituximab
purging and/or maintenance in patients undergoing autologous transplantation for
relapsed follicular lymphoma: a prospective randomized trial from the lymphoma
working party of the European group for blood and marrow transplantation. J Clin
Oncol 2013;31:1624-1630.
54.van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, Wolf M, Kimby E, Gascoyne RD, et al. Rituximab
maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular nonHodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction:
results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood 2006;108:32953301.
55.Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, Hermann S, Hänel A, Metzner B, Pott C,
Hartmann F, Rothmann F, Rohrberg R, Peter Böck H, Pott C, Hartmann F, Rothmann
F, Rohrberg R, Peter Böck H,H Wandt, Michael Unterhalt and Wolfgang Hiddemann.
The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide,
mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival
as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and
mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German
Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2004;104:3064-3071.
56.Hochster HS, Weller E, Gascoyne RD, Ryan TS, Habermann TM, Gordon LI, et al.
Maintenance Rituximab after CVP Results in Superior Clinical Outcome in Advanced
Follicular Lymphoma (FL): Results of the E1496 Phase III Trial from the Eastern
Cooperative Oncology Group and the Cancer and Leukemia Group B (abstract 349).
Blood 2005;106:349.
57.van Oers MH, Van Glabbeke M, Giurgea L, Klasa R, Marcus RE, Wolf M, et al. Rituximab
maintenance treatment of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin’s lymphoma:
long-term outcome of the EORTC 20981 phase III randomized intergroup study. J
Clin Oncol 2010;28:2853-2858.
58.Leonard J, Jung SH, Johnson JL, Bartlett N, Blum KA, Cheson BD. CALGB 50401:
A randomized trial of lenalidomide alone versus lenalidomide plus rituximab in
patients with recurrent follicular lymphoma. J Clin Oncol 2012;30(Suppl):8000.
59.Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, Czuczman MS, Emmanouilides C, Joyce R, et
al. Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan
radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed
or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin’s lymphoma.
J Clin Oncol 2002;20:2453-2463.
60.Davis TA, Kaminski MS, Leonard JP, Hsu FJ, Wilkinson M, Zelenetz A, et al. The
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Maintenance rituximab after cyclophosphamide, vincristine, and prednisone
prolongs progression-free survival in advanced indolent lymphoma: results of the
randomized phase III ECOG1496 Study. J Clin Oncol 2009;27:1607-14.
341
342
HematoLog
2013:3•2
radioisotope contributes significantly to the activity of radioimmunotherapy. Clin
Cancer Res 2004;10:7792-7798.
61.Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, Vitolo U, Soubeyran P, Tilly H, et al. Phase
III trial of consolidation therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan compared
with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J
Clin Oncol 2008;26:5156-5164.
62.Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI, Emmanouilides C, Czuczman MS, Saleh MN,
et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients
with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol
2002;20:3262-3269.
63.Kaminski MS, Tuck M, Estes J, Kolstad A, Ross CW, Zasadny K, et al. 131I-tositumomab
therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 2005;352:441-449.
64.Leahy MF, Turner JH. Radioimmunotherapy of relapsed indolent non-Hodgkin
lymphoma with 131I-rituximab in routine clinical practice: 10-year singleinstitution experience of 142 consecutive patients. Blood 2011;117:45-52.
65.Rohatiner AZ, Nadler L, Davies AJ, Apostolidis J, Neuberg D, Matthews J, et al.
Myeloablative therapy with autologous bone marrow transplantation for follicular
lymphoma at the time of second or subsequent remission: long-term follow-up. J
Clin Oncol 2007;25:2554-2559.
66.Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, Porcellini A, Hagberg H, Johnson HE, et al. Highdose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular
non-Hodgkin’s lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin
Oncol 2003;21:3918-3927.
67.Al Khabori M, de Almeida JR, Guyatt GH, Kuruvilla J, Crump M. Autologous stem
cell transplantation in follicular lymphoma: a systematic review and meta-analysis.
J Natl Cancer Inst 2012;104:18-28.
68.van Besien K, Loberiza FR Jr, Bajorunaite R, Armitage JO, Bashey A, Burns LJ, et al.
Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
for follicular lymphoma. Blood 2003;102:3521-3529.
69.Rezvani AR, Storer B, Maris M, Sorror ML, Agura E, Maziarz RT, et al. Nonmyeloablative
allogeneic hematopoietic cell transplantation in relapsed, refractory, and
transformed indolent non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2008;26:211-217.
70.Khouri IF, McLaughlin P, Saliba RM, Hosing C, Korbling M, Lee MS, et al. Eight-year
experience with allogeneic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma
after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophosphamide, and
rituximab. Blood 2008;111:5530-5536.
71.Hagenbeek A, Radford J, Van Hoof A, Vitolo U, Rohatiner AZ, Salles G, et al.
90Y-Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin(R)) Consolidation of First Remission In
Advanced-Stage Follicular Non-Hodgkin’s Lymphoma: Updated Results After a
Median Follow-up of 66.2 Months From the International, Randomized, Phase III
First-Line Indolent Trial (FIT) In 414 Patients (abstract 594). Blood 2010;116:594.
72.Press OW, Unger JM, Rimsza LM, Friedberg J, LeBlanc M, Czuczman MS, et al. A
Phase III Randomized Intergroup Trial (SWOG S0016) of CHOP Chemotherapy
Plus Rituximab Vs. CHOP Chemotherapy Plus Iodine-131-Tositumomab for the
Treatment of Newly Diagnosed Follicular Non-Hodgkin’s Lymphoma (abstract 98).
Blood 2011;118:98.
Download

HematoLog - Türk Hematoloji Derneği