OLGU SUNUMU
Dr. Selime Aydoğdu
Prof. Dr Zeynep Karakaş
İ.Ü İstanbul Tıp Fakültesi
Çocuk Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul
OLGU
G. G
15 Yaşında, erkek hasta
Şikayeti: Burun kanaması
ÖYKÜ
 Daha önceden aktif bir şikayeti yokken;
 Durdurulamayan burun kanamaları;
 Tam kan sayımı: Pansitopeni
 Kemik iliği aspirasyonu (Erciyes Üniversitesi): Hiposelüler Kİ, Aplastik
Anemi düşünülmüş,
 Hasta ailenin isteği ile İÜ. İTF Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Bölümü’ne
başvurdu.
ÖZGEÇMİŞ
NSD, miadında doğum
Nöromotor gelişimi yaşına uygun
Aşıları tam
12 yaşındayken apendektomi (+)
SOYGEÇMİŞ
Annesi 48 y, siroz nedeniyle ex
Baba 55 y, hipertansiyon hastası
25 yaşında kızkardeşi sağlıklı evli, hamile
3 yaşında erkek kardeşi sağlıklı
Anne ile baba arasında akrabalık yok
Fizik Muayene
Ağırlık: 69 kg(50-75p)
 Boy: 174 cm(50-75p)
KTA: 126/dk
DSS: 22/DK
Ateş:37.8°C
TA: 110/70 mmHg
Fizik Muayene
Genel durum: Orta, bilinç açık koopere,
cilt rengi soluk, peteşi, ekimoz, döküntü, siyanoz yok
Baş- Boyun: Ağız içinde aftöz plak tarzı lezyonlar var.
Lenfadenopati yok.
Solunum Sistemi: Normal
Fizik Muayene
Dolaşım Sistemi : 1-2/6 sistolik sufl mevcut.
Gastrointestinal Sistem : Batın rahat, HSM yok.
Genitoüriner Sistem : Haricen pubertal erkek.
Nörolojik Sistem: Pupiller izokorik, kas gücü normal, duyu
muayenesi normal.
TAM KAN SAYIMI
WBC: 1.6×103/ µl
RBC:
2.3×106/
HGB: 7.3 g/dL
HTC: 21.3%
MCV:92.5fL
µL
 MCH:31.7 pg
 MCHC: 34.3 g/Dl
PLT: 14×103/ µl
NEU: 0.2×103/ µl
RET: %0.1
LABORATUVAR/BİYOKİMYA
 BUN: 17 mg/dL
 Total Bil: 0.8mg/dL
 ÜRE: 36 mg/dL
 Direkt Bil: 0.3mg/dL
 KREATİNİN: 0.54 mg/dL
 Ca: 9.2 mg/dL
 Ürik.A: 2.9 mg/dL
 P:5.5 mg/dL
 AST: 11 U/L
 ALT: 11 U/L
LDH: 660 U/L
 GGT: 24 U/L
 Albümin:3.5 g/dL
 T.Protein:6.3 g/dL
 ALP:237 U/L
 Mg:1.6 mg/dL
 Na:144 mmol/L
 K:5.1 mmol/L
 CL:102 mmol/L
Laboratuvar
 D.Coombs: neg
 Haptoglobulin: 14 mg/dL (30-200mg/dL)
 Hemoglobin (İdrar): Neg.
 İGG: 1182 mg/dL
 İGA: 129 mg/dL
 İGM: 145 mg/dL
Kemik iliği (biyopsi)
 Hiposelüler kemik iliği.
 Eritroid seri hemen tümüyle ortadan kalkmış ,
 2-3 adet megakaryosit izlendi,
 Stromada yaygın seröz dejenerasyon ve fibrotik zemin içinde birkaç
adet hücre topluluğu
 Her üç seride aktif hematopoez görülmedi.
 Edinsel AA yönünden tetkiki önerilir.
Edinsel Aplastik Anemiler
 İnfeksiyonlar (öz. viral)
 İlaçlar (antibiyotikler, antiepileptikler, antipsikotikler, anti
inflamatuar ilaçlar…)
 Radyasyon
 Kimyasal maddeler (benzen, aromatik hidrokarbonlar)
 Otoimmun hastalıklar (SLE, Eozinofilik fasitis)
 PNH
Laboratuvar
 ANA: negatif
 Anti Ds DNA:negatif
 D. Coombs:Negatif
 İnd. Coombs:Negatif
 HBsAg: negatif
 Anti HBs: pozitif(236)
 Anti HAV İgM:negatif
 Anti CMV İgM:negatif
 Anti HCV: negatif
 ParvovirusB19 İgM: neg
 Mikoplazma İgM: neg
 Anti HIV:neg
 EBV VCA İgM: neg
Edinsel Aplastik Anemiler
 İnfeksiyonlar (öz. viral)
 İlaçlar (antibiyotikler, antiepileptikler, antipsikotikler, anti
inflamatuar ilaçlar…)
 Radyasyon
 Kimyasal maddeler (benzen, aromatik hidrokarbonlar)
 Otoimmun hastalıklar (SLE, Eozinofilik fasitis)
 PNH
PNH ARAŞTIRILMALI
COOMBS
NEG. HEM
ANEMİ
HEMOGLOBİNÜRİ
APLASTİK
ANEMİ
AÇIKLANAMAYAN
SİTOPENİ
FLOW SİTOMETRİ
PNH
MDS
AÇIKLANAMAYAN
TROMBOZ
Flow Sitometri
RBC CD55 0,01 % CD59 0 %
 YORUM: Çevre kanı lizis yöntemiyle yapılan analizde CD55 ve CD59
ekspresyonu bakılarak Paroksizmal Noktürnal Hemoglobinüri
hastalığı açısından anlamlı bulunmuştur.
KLİNİK SEYİR
Hasta sekonder aplastik anemi nedenleri açısından
araştırıldı.
Yapılan incelemeler sonucunda PNH tanısı aldı
KİT planlandı
 25 yaşındaki kız kardeşi HLA doku grubu tam uyumlu
bulundu
Ancak kızkardeşi hamile olduğu için KİT ertelendi.
İmmun supresif tedavi başlandı.
KLİNİK SEYİR
 Metil Prednizolon 250 mg/gün
 Siklosporin 600 mg/gün (kan düzeyi takibi ile 100-200 olacak şekilde )
başlandı
 Destek tedavileri ( Eritrosit süspansiyonu, Aferez trombosit
süspansiyonu, C-GSF) ihtiyaç dahilinde uygulandı
 Transfüzyon için kriterler hemoglobin 6-7 g/dL, trombosit 10 000 /mm3
olarak belirlendi (Kinik duruma göre).
KLİNİK SEYİR
 İmmun supressif tedavi altında iken transfüzyon ihtiyacında azalma
gözlendi.
 Tedavinin 3 . Haftasında febril nötropeni atağı gelişti.
 Antibiyoterapi yanında destek tedavleri başlandı
 Bakılan kan şekeri değerleri yüksek ( 589 mg/dL) bulundu
 İnsülin tedavisi başlandı.
 Siklosporin devamına, metil prednizolonun dört günde bir %25 azaltılarak
kesilmesine karar verildi.
KLİNİK SEYİR
Bu dönemde bakılan tetkiklerinde:
HB A1c : 6.8 (N:4-6)
FT4: 14.4
TSH: 2.05
Anti TPO: 5.09
Anti TG Antikor: 10
olarak geldi
KLİNİK SEYİR
İmmun supressif tedaviye siklosporin ile devam edildi.
 Takiplerinde haftalık muayene ve TKS yapılarak;
Anemi ve halsizlik, solukluk, çarpıntı,
Trombositopeni ve morarma, burun kanaması, makattan
kan gelmesi şikayetlerine göre
Eritrosit süspansiyonu: Sık aralıklarla, 75 Ü (toplam) ve
Trombosit süspansiyonu: 12 Ü (toplam) 2-3 hafta aralarla
verildi.
Eritrosit ve Aferez Trombosit Transfüzyonu Grafiği
TOTAL LÖKOSİT VE NÖTROFİL SAYISI DAĞILIMI
IST
KLİNİK SEYİR
Febril nötropeni nedeniyle 9 kez hastane yatışı oldu.
Febril nötropenik dönemde IV antibiyotik ve C-GSF
desteği aldı.
Yoğun transfüzyon nedeniyle ferritin düzeyleri yükseldi
(maks:9610 ng/ml)
 Deferasiroks (Exjade 30mg/kg, tek doz) kullandı.
KLİNİK SEYİR
Tanıdan 1.5 yıl sonra uygun kız kardeş donöründen kemik
iliği nakli uygulandı.
KİT sonrası pansitopenisi düzelmedi, sık transfüzyona
devam edildi (Rejeksiyon?).
KLİNİK SEYİR
KİT ünitesinde yatarken (KİT sonrası 2. ay) ani gelişen
solunum sıkıntısı nedeniyle yoğun bakım ünitesine
yatırıldı.
KLİNİK SEYİR
Hemogram:
 WBC:0.15*103/mm3
 RBC: 2.82*106/mm3
 HGB:8.32 g/dL
 PLT:2*103/µL
 NEU:0 /mm3
 D dimer 3400 mg/L
KLİNİK SEYİR
 Pulmoner Emboli?
 Tetkik yapılırken yapılan müdahalelere rağmen hasta kaybedildi.
PAROKSİSMAL NOKTÜRNAL HEMOGLOBİNÜRİ
(PNH)
Kemik iliği yetmezliği (aplastik anemi),
Tromboz,
Kompleman aracılı hemolitik anemi ile karakterize
kazanılmış klonal hemopoetik kök hücre hastalığıdır.
Sıklığı 8-16/ milyon
Tanı her yaşta konabilir ( Median 30 ‘lu yaşlar)
Çocukluk çağında daha nadir (%10 )
FİZYOPATOLOJİ
 Hemopoetik kök hücrelerde PIG-A (phosphatidylinositol-classA) geninde
X’e bağlı mutasyon,
 Kök hücrelerinde glikozile fosfatidil inozitol (GPI) yapımı eksikliği,
 Lökosit, trombosit ve özellikle eritrosit yüzeylerindeki bazı proteinleri
bağlayan GPI’nin eksikliği komplemana bağlı lizise yol açar.
FİZYOPATOLOJİ
Eritrositlerde
kompleman
lizisi,
Nitrik
oksit(NO)
azalmasına yol açar.
NO azalması klinik semptomları ortaya çıkarır.
PNH’da sıklıkla kemik iliği yetmezliği ( AA, MDS) ve
devamlı eritrosit yıkımı vardır.
NO azalması: PNH SEMPTOMLARI
NO azalması
NO-ilişkili cGMP yoluyla olan sinyal ulaşımında azalma
Düz kas tonusunda disregulasyon
Gastrointestinal
kasılmalar
Karın ağrısı
Disfaji
Trombosit aktivasyonu
Trombosit agregasyonu
Vazokonstriksiyon
Fibrin yıkım
ürünlerinde artma
Pulmoner hipertansion
Sistemik hipertansion
Thrombosis
Lokal vazokonstriksiyon
cGMP, cyclic guanine monophosphate; NO, nitric oxide;
PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinuria; TAT, thrombin-antithrombin
Adapted from Rother RP et al. JAMA 2005;293:1653-62
KLİNİK BULGULAR
KOMPLEMAN
ARACILI
ERİTROSİT LİZİSİ
TROMBOZ
BÖBREK YETMEZLİĞİ
PULM.HİPERTANSİYON
KARIN AĞRISI
YUTMA GÜÇLÜĞÜ
NEFES DARLIĞI
HALSİZLİK
HEMOGLOBİNÜRİ
ANEMİ
EREKTİL DİSFONKSİYON
PNH TANISI
 Öykü, klinik ve laboratuvar testleri ile konur.
 Etkin bir tedavi için doğru tanı şarttır.
 Flow sitometri: PNH klonunun varlığını ve miktarını değerlendirir. Gold
standart
 Asit hemoliz ve sükroz lizis yöntemleri kullanılmamaktadır.
 Tanı koymak uzun yıllar alabilir.
 Tanıda gecikme, gereksiz incelemeler ve uygunsuz tedaviler morbidite
hatta ölüme yol açabilir.
PNH TANI KRİTERLERİ
Tam kan sayımı, retikülosit sayısı
Serum LDH, bilürübin, haptoglobulin düzeyi
Kemik iliği aspirasyonu, biyopsi, sitogenetik
Flow sitometride periferal kan hücrelerinde
GPI-anchored protein eksikliği
IPIG 2005 ‘ e göre PNH sınıflaması
Klasik PNH
• Intravasküler hemoliz (retikulosit ↑, LDH ↑,
indirekt bilirubin ↑, haptoglobin ↓)
• Başka kemik iliği anomalisinin olmaması
• Eritroid hiperplazi gösteren sellüler kemik illiği
Diğer spesifik kemik iliği hastalıklarında • Klasik PNH gibi hemoliz gösteren ve altta kemik iliği anomalisi olan
PNH
geçmişte veya aynı anda)
– AA
– MDS
Subklinik PNH
International PNH İnterest
GROUP
– Diğer miyelopati (örneğin miyelofibrosis)
• Klinik veya laboratuar olarak hemoliz bulgusu yok;
Çok hassas flow sitometri ile az miktarda GPI-AP-deficient
populasyonun saptanması
1. Parker C et al. Blood 2005;106:3699-709
PNH’DA FLOW SİTOMETRİ
 Akım sitometrisi çevresel kanda GPI çıpası yardımıyla hücre
membranına bağlanan proteinlerdeki eksikliğin gösterilmesi esasına
dayanır.
 Spesifik olarak GPI çıpasına bağlanan FLAER (fluorescent aerolysin)
kullanılarak
lökositlere
belirlenebilmektedir.
GPI
ile
bağlanan
antijenler
PNH’DA FLOW SİTOMETRİ
 Normal Tip I eritrositleri anormal Tip II ve Tip III PNH eritrositlerinden ayırır.
FITC, fluoroscein isothiocyanate;
PNH olmayan bir hastada Flow sitometri
WBC
0.00% FLAER / CD24-deficient granulocytes
RBC
0.00% FLAER / CD14-deficient monocytes
0.00% CD59 deficiency
(no type II and type III cells)
LÖKOSİTLERDE(BÜYÜK) VE ERİTROSİTLERDE (KÜÇÜK)
PNH KLONU
WBC
71.1% PNH cells in granulocytes
RBC
71.9% PNH cells in monocytes
RBC’LERİN FLOW SİTOMETRİK ANALİZİ İÇİN
ÖNERİLER: ICCS KILAVUZU
 CD59 TERCİH EDİLECEK ANTİKOR
 CD55 ÖNERİLMİYOR
 Markırların kombinasyonu tercih ediliyor
FLAER + CD24 : Granulositlerdeki PNH klonunu saptamak için
FLAER + CD14 : Monositlerdeki PNH klonunu saptamak için
 Lökositlerin analizi için:
CD15 : Granulositler
CD64 (veya CD33) : Monositler
CD45: Patterni değerlendirmek için
 RBC ve WBC klonları arasındaki fark hemolizi değerlendirmek için önemli (RBC klonu
genellikle WBC klonundan küçük)
 Total PNH klonu için tip II ve tip III birlikte rapor edilir.
ICCS: International Clinical Cytometry Society
. Borowitz MJ et al. Cytometry B Clin Cytom 2010;78:211-30
PNH TEDAVİSİ
İmmun supressif tedavi
KİT
Eculizimab
Destek tedavileri
İMMUN SUPRESSİF TEDAVİ
Siklosporin
Dexametazon/Metil prednizolon
Anti timosit globulin(ATG)
ECULİZİMAB-ANTİKOMPLEMAN TEDAVİ
C5 kompleman proteinine bağlanır
Membran atak kompleksi oluşumunu engeller.
KİT için uygun donörü olmayan hastalarda önerilir.
Pediarik kullanımı onay almıştır.
ECULİZİMAB-ANTİKOMPLEMAN TEDAVİ
Hemolizi azaltır.
Kronik böbrek hastalığı ve pulmoner hipertansiyonda
düzelme sağlar.
Halsizlik belirgin olarak azalır.
Yaşam süresine belirgin olarak etkilidir.
KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU-KİT
Tüm PNH hastaları için küratif olmayabilir.
Mortalitesi yüksektir.
Ciddi kemik iliği yetmezliği ve malign klonal
transformasyon varsa önerilir.
Hastamız AA olduğundan ve donörü olduğundan KIT
planlandı
PNH HASTALARINDA KIT SONRASI GVHD VE ÖLÜM
Study
n
Mortality
GVHD
Risk of death
or GVHD
Santarone 2009
26
42% overall
10/20 evaluable patients (50%) chronic
≥42%
11 acute (42%)
de Latour 2009
185
31% treated vs 17% controls at 5 years
100 (54%)
≥31%
Ruggeri 2009
58
53% at 2 years (projected)
28% ± 6% acute
≥28%
14/44 at risk (32%) chronic
de Latour 2008
52
42% (n=22)
NA
42% (death)
de Latour 2008
141
~30% at 5 years vs 32.2%
at 10 years for controls
45 (32%) chronic
≥25%
14
43% at <6 months
50%
≥43%
9
33%
44%
≥33%
121
44% at 10 years
NA
44% (death)
Hegenbart 2003
7
43%
5 (71%)
≥43%
Saso 1999
57
44% at 2 years
16 (34%) acute, 21d engraftment; 13/39 chronic,
90d engraftment
≥33%
Witherspoon 2007
Parker 2005
GVHD, graft versus host disease;
PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinuria
35 (25%) acute
DESTEK TEDAVİLER
Mortalite ve hemoliz üzerine etkisi yoktur. Hemolizi ve ilerlemeyi
durdurmaz.
 Transfüzyonlar,
 Antikoagülanlar
 Eritrosit destekleyicileri (folik asit, B12 vitamini. demir, eritropoetin)
 G-GSF
PEDİATRİK PNH HASTALARI
 Monozomi 7 gibi (sitogenetik kemik iliği anormallikleri
gelişebilir -MDS),
 Hemoglobinüri nadir,
 Sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile başvururlar.
 Trombotik bulguların sıklığı erişkindekilere benzer.
PEDİATRİK PNH HASTALARI
 AA, MDS,
Açıklanamayan Coombs negatif hemolitik anemiler,
Trombozlarda PNH klonu (Flow sitometri ile) bakılmalıdır.
 Destek tedavisi önemlidir.
Anti kompleman tedavinin uygulanmasıyla transfüzyona
bağımlılık azalmıştır.
Çocuklarda KİT PNH’da tek küratif tedavi yaklaşımıdır.
n
Hastane
1
HACETTEPE
Şule Ünal
Mualla Çetin
2
3
MARMARA
Ahmet Koç
MARMARA
Ahmet Koç
Yş
C
Klinik
Tedavi
Sonuç
IST
Yaşıyor
E
AA+
Hem. Anemi
Eculizumab
KİT
Yaşıyor
K
AA+
Hem Anemi
K
Eculizumab
KİT (2 kez)
Ex oldu
17
AA+
Hem Anemi
15
12
4
İst.Tıp Fak
Zeynep Karakaş
15
E
AA
IST
KIT
Ex oldu
5
Kanuni EAH
Deniz Tuğcu
-
-
-
Eculizumab
Yaşıyor
6
Meram Tıp Fa
Ümran Çalışkan
Hüseyin Tokgöz
7
E
Tromboz+
Hem Anem
Destek tedavisi
Ex oldu
7
Ümran Çalışkan
Hüseyin Tokgöz
7
E
Tromboz+
Hem Anem
Destek tedavisi
Bilinmiyor
Teşekkürler…
Download

Selime Aydoğdu