CROHN HASTALIĞININ
KOMPLİKASYONLARI VE TEDAVİSİ
Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı
İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Gastroenteroloji Bilim Dalı
Crohn hastalığının komplikasyonları
GİS ile ilgili komplikasyonlar
•
•
•
Perianal hastalık
Fistül
Striktür
•
•
•
Kanama
Perforasyon
Kanser
GİS dışı komplikasyonlar
Majör immun – related
manifestasyonlar
•
•
•
•
•
Artrit
Eritema nodozum
Pyoderma gangrenozum
Aftöz stomatit
İritis / Üveitis
İBH ile birlikte olabilecek otoimmun hastalıklar
Tedaviye bağlı komplikasyonlar
•
•
•
Enfeksiyon
Malignite
Osteoporoz
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Alopecia areata
Ankilozan spondilit
Bronşiolitis alveolaris
Hemolitik anemi
Tip 2 DM
Henoch-Schoenlein purpura
Otoimmun pankreatit
PSC
PBS
•
•
•
•
•
•
Sjögren sendromu
Otoimmun tiroidit
Takayasu arteriti
Raynoud
fenomeni
Sero pozitif RA
Wegener
granülamatozu
2
Crohn hastalığının GİS komplikasyonları
İnflamasyonlu form
%29
%27
Fistül
%10
Striktür
%20-40
%5
%17-45
%20-22
%15
Perianal Crohn
hastalığı
Kanama
Perforasyon
Kanser
%22-47
Schwartz DA.Gastroenterology 2002;122:875-880
3
Crohn hastalığında Fistül
• Crohn hastalığında yaşam boyu
fistül gelişme riski %20-40 dir.
• Fistül gelişiminde kümülatif risk ilk
Enterovezikal
Enterokütan
%4
%6
10 yılda %33, 20. yılda ise %50
civarındadır.
Enterovaginal
• Postoperatif
Barsaklar arasında
ve barsakla
enterokütan
fistüllercilt
%10
organlar
• veya
Erkenkomşu
dönemde
fistülarasında
gelişimi; Cerrahi teknikle ilgili problemler, anastomoz
gelişir.
kaçağı
•• Hastaların
1/3 inden
fazlasında
Geç dönemde
( >7-10
gün) fistül gelişimi ; Hastalık nüksü
Enteroenterik
Perianal %55
rekürran fistüller görülür.
%25
• Fistüllü vakaların %10-30 da
intraabdominal apse ve buna bağlı
sorunlar bulunur.
• Vakaların %10 da fistül hastalığın
Tip I: Spontan gelişen fistül
ilk belirtisi olarak ortaya çıkar
Tip II: Cerrahi sonrasında gelişen fistül
4
Bressler B.Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1283-93
Perianal Crohn hastalığı
• Crohn hastalarının %22-50 sinde ve daha çok
kolon
ve rektum
tutulumu olan hastalarda oluşur.
Teşhis
sırasında;
•
•
•
•
•
Yaş <40
Perinal hastalık varlığı
-Skin tag
-Fissür
İlk tedavide steroide gereksinim
%12
-Anal ülser
Endoskopide şiddetli lezyon varlığı
-Perianal fistül
ASCA ve diğer serolojik testlerin ( OmpC, Cbirl ) pozitifliği
-Perianal apse
%12
%15
-Anorektal darlık
Beaugerie L.Gastroenterology 2006;130:650-43, Allez M.Am J Gastroenterol 2002;97:947-53
-Kanser
(-) %41
(+) %92
5
Perianal Crohn hastalığı aktivite indeksi (PDAI)
Perianal Hastalık
Aktivitesi
Bulgular
Skor
Akıntı miktarı (Discharge)
Akıntı yok
Minimal mukus akıntısı
Hafif mukopürülan akıntı
Belirgin akıntı
Belirgin dışkı akıntısı
0
1
2
3
4
Ağrı ve genel aktivite
kısıtlılığı
Aktivite kısıtlılığı yok
Hafif rahatsızlık, kısıtlanma yok
Orta derecede rahatsızlık hissi, hafif aktivite kısıtlılığı
Belirgin rahatsızlık hissi, belirgin aktıvite kısıtlılığı
Belirgin ağrı ve aktivite kısıtlılığı
0
1
2
3
4
Seksüel aktivitede kısıtlılık
Seksüel aktivitede kısıtlanma yok
Seksüel aktivitede hafif kısıtlanma
Seksüel aktivitede orta derecede kısıtlanma
Seksüel aktivitede belirgin derecede kısıtlanma
Seksüel aktivite imkansız
0
1
2
3
4
Perianal hastalık tipi
Perianal hastalık ve skin tag yok.
Anal fissür veya mukozal çatlak / yırtık
<3 Perianal fistül
> 3 Perianal fistül
Anal sfinkterde ülserasyon veya fistül
0
1
2
3
4
Endürasyon derecesi
Endürasyon yok
Minimal endürasyon
Orta derecede endürasyon
Belirgin endürasyon
Belirgin flüktüasyon / Apse
0
1
2
3
4
Total skor
Irvine EJ. J Clin Gastroenterol 1995
6
Fistülün anatomik yapısı ve ilişkilerinin
belirlenmesinde kullanılan yöntemler
•
•
•
•
•
Batın US
Baryumlu pasaj grafileri
Fistülografi (Enterokütan fistüller)
MRI
BT (Sepsisli hastalarda batın içi yayılımın saptanması ve apse drenajı
amacıyla)
• Endorektal ve endoanal US
• Sistoskopi (Enterovezikal fistüller)
• Indium 111 lökosit sintigrafisi (Batın içi apselerin saptanması amacıyla)
7
Pasaj grafileri /Fistülografi
-Çift kontrastlı kolon
grafisi
- Enteroşilizis
- Konvansiyonel ince
barsak pasaj grafisi
EUS
-Endoanal US
-Endorektal US
BT / MRI
High resolution
CT enterography
8
Perianal fistüllerde Park sınıflaması
A
B
D
E
G
C
F
A: Basit intersfinkterik fistül
B: Rektuma açılan intersfinkterik fistül (Deriye açılan ve açılmayan)
C: Eksternal yayılımı olan intersfinkterik fistül
D: Basit transsfinkterik fistül
E: Basit suprasfinkterik fistül
F: Transsfinkterik fistüle veya tarvmaya sekonder ekstrasfinkterik fistül
G: Anorektal hastalık veya pelvik inflamasyona sekonder
ekstrasfinkterik fistül
9
Jugge TA.Clin North Am 2004;33:421-54
Fistül tedavisi
Gastroenterolog + Cerrah + Radyolog + Psikiatrist
• Fistülün anatomik yapısı ve ilişkilerinin belirlenmesi, fistül
Plaseboda iyileşen hasta
sayısı, apse varlığının araştırılması
(%)
• Metabolik destek ve vital stabilizasyon
• Fistüle yönelik tedavi
10
Crohn hastalığı aktivite indeksi
(CDAI-Crohn Disease Activity Index)
Klinik ve laboratuvar veriler
Ağırlık faktörü
Sıvı veya yumuşak kıvamda dışkılama sayısı
(7 günlük dışkılam sayısı toplamı)
x2
Karın ağrısı (0=yok, 1=hafif, 3 ciddi
(7 günlük skor toplamı)
x5
Genel durum (0=iyi, 1=ortalamanın altında, 2=kötü, 3=çok kötü, 4= çok,çok kötü)
(7 günlük skor toplamı)
x7
Komplikasyon varlığı ve sayısı
(Artrit, artralji,üveit,EN, PG,stomatit, anal fissür,apse, ateş>37,8C)
x20
İshal kesici ilaç kullanımı (lopermid, diphenoxylate vb.)
x30
Karında kitle (0=yok, 2=şüpheli, 5=kesin)
x10
Htc değerinde azalma (E:47-Htc, K:42-Htc)
x6
Standart ağırlıktan sapma oranı
(1-ağırlık/standart ağırlık)x100
X1
<150: Remisyon, 150-250: Aktif hastalık, 250-450: Orta şiddette hastalık, >450: Ağır hastalık
(Tedaviye cevap >70 puan azalma)
Gastroenterology 1979;77:843-846
World J Gastroenterol 2008 ;14(26):4127-4130
Tedavi etkinliği
Düşük potansiyel
Kümülatif olasılık (%)
Yüksek potansiyel
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Fistülizan form
İnflamatuar form
0
24
n= 2002
Cosnes J. Inflamm Bowel Dis 2002;8:244
48
72
552
Striktür oluşumu
96
1 20
229
144
168
192
95
216
240
Ay
37
12
Fistüllerde kapanmayı etkileyen faktörler
•
•
•
•
•
•
•
Fistül distalinde obstrüksiyon
Aktif hastalık
Fistülün bir apse boşluğundan gelmesi
GİS de proksimal lokalizasyon
Yüksek debili fistül (>500ml/ gün)
Birden fazla dış açılımı olan kompleks fistül
Barsak ve / veya karın duvarında geniş defekt varlığı
13
Perianal Crohn hastalığında tedavi
- Genel Anestezi altında anorektal bölge muayenesi
- Anorektal görüntüleme (MR, Eedoanal US, fistülografi, enteroşilizis)
- Endoskopi ile hastalık aktivitesinin değerlendirilmesi
- Perianal Crohn hastalığı aktivitesinin belirlenmesi (PDAI)
Apse veya perianal komplikasyon yok
Antibiyotik (Cipro + MND)
ve immunosupresiv (AZA)
ile tedavi
3 aylık tedavi sonrasında
cevap yok
Biyolojik ajan ve
immunosupresiv (AZA)
ile tedavi
Apse veya perianal komplikasyon var
Cerrahi tedavi
-Apse drenajı
-Seton
-Fistülotomi
-Rektal flap
-Barsak rezeksiyonu
-Proktektomi ve/veya ileostomi
veya kolostomi
Biyolojik ajan tedavisi
Rekürran infeksiyon ve
perianal fistül devam ediyor
14
İndüksiyon
İleoçekal Crohn hastalığı
5-ASA, AZA, budesonide,
prednisolone, infliximab, cerrahi
Crohn koliti
5-ASA, prednisolone,
infliximab, cerrahi
Fistülizan Crohn hastalığı
Metronidazol, ciprofloxacin,
AZA, Infliximab, cerrahi
Remisyon
AZA, infliximab, budesonide,
İdame
15
Fistülizan Crohn hastalığında medikal tedavilere yanıt alma süreleri
Infliximab
1.hafta 2.hafta
6-MP / Azathioprine
4.hafta
10.hafta. 12.hafta
24.hafta
Cyclosporine
Tacrolimus
Antibiyotikler
En az 4 hafta süreyle ve ardışık 2 vizitte ;
- Fistül sayısı ve drenaj materyalinde %50 azalma; Düzelme
- Tüm fistüllerde kapanma ve sıkma ile drenajın olmaması; Remisyon
Bressler B,Aliment Pharmacol Ther 2002;24:1283-93
16
Metronidazol ve Ciprofloxacin
Metronidazol
20mg/kg/gün
Oral / IV
Ciprofloxacin
1-1,5g/gün
*(n=21) 8.Hafta sonunda tam remisyon %56 (10/18)
Tedavinin sonlandırılmasından sonra 4.ayda rekürrens %78
**Perianal fistülizan Crohn hastalığında kapanma oranı %50
***(n=8) 3-12 ay sonunda hastaların hepsinde semptomatik düzelme,
4 hastada perineal drenaj devam ediyor
****(n=5) 5.hafta sonrasında 4 hastada perianal ağrıda azalma
MND & Cprflx.
+ AZA
***** (n=58) 20. hafta sonunda remisyon ;
%48 (MND+Cprflx+AZA) vs %15 (MND+Cprflx.)
Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002.
*Berstein LH.Gastroenterology 1980;79:357-65
**Jakobovits J.Am J Gastroenterol 1984;79:533-40
***Trunen U.Scand J Gastroenterol 1989;24:144
*****Wolf J. Gastroenterology 1990;98:A212
*****Dejaco C.Aliment Pharmacol Ther 2003;18:1113-1120
17
AZA / 6-MP & Cyclosporine (CyA)
AZA / &-MP
6-MP; 1.5-2.5mg/kg
AZA; 2-2,5mg/kg
*(n=41) 8.hafta sonunda tam remisyon %56 (22/41) vs %21 (6/9 plsb.)
Tedavinin sonlandırılmasından sonra 4.ayda rekürrens %78
**Perianal fistülizan Crohn hastalığında kapanma ortalama %50
***7.Gün sonunda tedaviye yanıt %88 (14/16), tedavi kesildiğinde %82
olguda nüks
Cyclosporine
****%10 (1/10)
İV ;4mg/kg/gün
Oral;5-7.5mg/kg/gün
Yan etkileri nedeniyle uzun süreli kullanımı kısıtlıdır,
AZA / 6-MP etkisi başlayana kadar kullanılabilir
Bressler B,Aliment Pharmacol Ther 2002;24:1283-93
*Pearson DC.Ann Inter Med,1995;123:132-42
**Wheeler SC.Gastroenterology 1998;114:A1113
***Present DH.Dig Dis Sci 1994;39:374-80.
****Egan LJ Am J Gastroenterol 1998;93:442-48
18
70
60
50
40
30
20
10
0
ACCENT l (Infliximab)
58
39
23
2.haftada
tedaviye cevap
70
60
50
40
30
20
10
0
60
30.haftada
remisyon
CHARM (Adalimumab)
40
24
4.haftada
tedaviye cevap
26.haftada
remisyon
26.haftada
genel remisyon
70
60
50
40
30
20
10
0
30.haftada
genel remisyon
65
PRECİSE 2 (Certolizumab pegol)
48
31
6.haftada
tedaviye cevap
26.haftada
remisyon
26.haftada genel
remisyon
19
Anti-TNF –a (Infliximab)
( 5mg/ kg, 0 – 2 – 6 haftalarda , sonrasında 8 haftada bir İV )
Present DH.
(n=85, plasebo kontrollü) , Fistül sayısında %50 azalma; %62 vs %26
Tam remisyon; %46 vs %13
Fistül kapanması için geçen ortalama süre 3 ay.
Sands BE.
(n=282, plasebo kontrollü) ) (ACCENT II) ,
54 hafta sonunda tedaviye cevap; %46 vs %23
Present DH.
(n=94) Klinik düzelme %68, tam remisyon %55
Sands BE
(n=25, rektovaginal fistüllü hastalar, plasebo kontrollü) (ACCENT II)
Rektovaginal fistül de kapanma ; %64 (16/25) vs %22
Lichtenstein GR
(n=25, rektovaginal fistüllü hastalar, plasebo kontrollü) (ACCENT II)
Hastaneye yatış ; %11 vs %31
Cerrahi tedavi gereksinimi ; %2 vs %11
Present DH. N Eng J Med 1999;340:1398-1405
Sands BE. N eng J Med 2004;350:876-885
Greenwald D. Current Treatment Options in Gastroenterol, 2003.
Sands BE.Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:912-920
Lichtenstein GR.Gastroenterology 2005;128:862869
( ACCENT ) : A Crohn’s Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New Long-Therm Treatment Regimen )
20
Anti-TNF -a (Adalimumab* ve Certolizumab pegol**)
*Başlangıç dozu 160mg, 2. haftada 80mg , 2 haftada bir 40mg ile devam (SC)
**Başlangıç dozu 0- 2 - 4. haftada 400mg, sonra 4 haftada bir 400mg ( SC)
Adalimumab
Colombel
2007
Hanauer,
2006
Certolizumab
pegol
Sandborn
2007
Schreiber
2007
(n=778, 117 fistüllü hastada plasebo kontrollü) (CHARM)
Fistül kapanması 26. haftada %30 vs %13, 56. haftada %33 vs %13
26. haftada fistülü kapanan hastaların tümünde 56. haftada remisyon kalıcı
(n=299, 32 fistüllü hastada plasebo kontrollü) (CLASSIC-1)
0 ve 2. haftalarda (40-20), (80-40), (160-80) mg Adalumimab sc. sonrasında
4.haftada remisyon (CDAİ <150) ; %18, %24 ve %36* vs %12 (Plsb.)
Fistüllü hastalarda düzelme; %75, %20 ve %8 vs %33 (2/6) (Plsb.)
remisyon ; %75, %0 ve %0 vs %17 (1/6) (Plsb.)
(n=668, 46 fistüllü hastada plasebo kontrollü) (PRECISE-1)
Fistül kapanması 26. haftada; %30 vs %31
(n=662, 58 fistüllü hastada plasebo kontrollü) (PRECISE- 2)
Fistül kapanması 26. haftada %54 vs %43 (Plsb.)
Hanauer SB. Gastroenterology 2006;130:323-33
Colomberl JF. Gastroenterology 2007;132:52-65
Sandburn WJ. Ann Intern Med 2007;146:829-838
Sandborn WJ N Enh J Med 2007;357:228-38
Schreiber S. N Eng J Med 2007;357:239-50
CHARM : Crohn’s trial of the Fully H uman Antibody Adalimumab for R emission
Maintenance r
CLASSIC : Clinical Assessment of Adalimumab Safety and Efficay as an Induction
Therapy in Crohn Disease
21
Striktür
• Uzun süreli kronik inflamasyonlu olgularda, fibrostenotik ileal
hastalıkda, potent immunsupresiv ve biyolojik ajan
kullanımında daha sık görülür.
• İnflamatuar proçes ve/veya fibrozise bağlı olarak gelişebilir.
• Borborgymus, özellikle postprandial dönemde ortaya çıkan
kolik tarzında karın ağrısı, ağrı sonrasında sulu kıvamda
dışkılama (Koenig fenomeni) , subileus atakları ve kilo kaybı
en sık görülen bulgulardır.
• Yakınmalar genellikle posa bırakan gıdaların tüketiminden
sonra ortaya çıkar.
• Tam olmayan darlıklarda bakteriyel çoğalmaya bağlı aralıklı
ishal görülebilir.
22
Pasaj grafileri
-Çift kontrastlı kolon
grafisi
- Enteroşilizis
- Konvansiyonel ince
barsak pasaj grafisi
Endoskopi
- Crohn hastalarının %13 ünde videokapsül
endoskopi (VCA) retansiyona uğrar. Striktür
şüphesi-Kolonoskopi
olan hastalarda kullanımı kontrendikedir.
-Enteroskopi
- VCA öncesinde ‘patency capsule’ kullanılarak
pasaj kontrolü yapılabilir.
BT / MRI
High resolution
CT enterography
23
Striktür nedeni
Tedavi
Aktif Crohn hastalığının medikal tedavisi
İnflamasyona sekonder striktür
-Sistemik inflamasyon bulguları var
-CRP ve sedimantasyon yüksekliği
-Endoskopik aktif hastalık
-İntestinal ve ekstraintestinal
bulgular
- Kortikosteroidler (Budesoid veya İV steroid)
- Antibiyotikler
- Infliximab
-Özellikle intrensek kolonik striktürlerde kanser
olasılığı dışlanmalıdır
Endoskopik ve / veya cerrahi tedavi
Fibrotik striktür
-Obstüriktif semptomlar uzun süreli
-Sistemik inflamasyon bulgular yok
-Barsak duvarında kalınlaşma
-Prestenotik dilatasyon
-Yerleşmiş fibrostenozan hastalıkta sistemik
medikal tedavi etkisiz.
-TTS balon dilatasyonu (<5cm striktürler)
-Steroid ve / veya infliximab enjeksiyonu
-Striktürotomi ? Stenting?
-Cerrahi striktüplasti (Striktür <10cm) / Rezeks.
-Striktür varlığında fistül ve apse birlikteliği
araştırılmalıdır. Bu olgularda cerrahi striktüroplasti
kontrendikedir
24
1998-2010 arasında CTF İBH polikliniğinde açılmış 1079 dosyanın 444 tanesi
Crohn hastalığı tanısı ile açılmıştır. 48 tanesi veri yetersizliği nedeniyle
değerlendirmeye alınmamıştır. 361 vaka incelendiğinde ;
6.9
10.4
Toplam striktür sayısı; 112 (%33.8)
4.6
Cerrahi gereksinimi ; 7/112(%68.7)
77.9
İnce barsak
Kolon
Anal kanal
Tİ, İÇ valf ve çekum
25
Kümülatif olasılık (%)
Crohn hastalığında cerrahi tedavi gereksinimi
(%) 60
100
%80
50
80
40
60
39 39
35
30
30
%40
40
10
0
5
10
Yıllar
15
20
25
34
23
20
20
0
50
7 5
9 11
15
0
5.yıl
10.yıl
15.yıl
Yok 1x 2x 3x
Cerrahi girişim sayısı
1.Yıl sonunda vakaların %70 inde endoskopik lezyon saptanır.
4. Yıl sonunda hastaların %40 ı semptomatik hale gelir.
Munkholm P.Gasroenterology 1993;105:1716
26
%
%
İmmusupresiv ilaç kullanımı
50
40
30
20
Cerrahi gereksinimi
25
Her 100 hastada rezeksiyon sayısı
Immunsupresiv kullanan hasta oranı
60
20
15
10
5
10
0
1978
Cosnes J.Gut 2005 ;54:237
Rurgeerts P. Gastroenterology 1990;99:856-963
2002
1979
2002
27
Crohn hastalığına bağlı striktürlerde endoskopik balon dilatasyonu sonuçları
Çalışma
n
Anastomotik darlık
Erken dönem
başarı
Semptomatik nüks
(Takip süresi /ay)
Komplikasyon
(Perforasyon)
Blomberg, 1991
27
%100
%85
%33 (19)
%15 (7)
Couckuyt , 1995
55
%62
%90
%62 (34)
%11 (11)
Raedler , 1997
30
NA
NA
%53 (12)
%20 (Budesonid)*
NA
Sabate , 2001
38
%68
%84
%63 (60)
%9
Dear , 2001
22
%95
%99
%73 (46)
%0
Thomas, 2003
59
%90
NS
%41 (29)
%2
Morini, 2003
43
%72
%79
%42 (64)
%6 (0)
Singh , 2005
17
%24
%96
%76 (18)
%10 vs %31**
%10
%100
*** (7) Tekrarlanan
enjeksiyonlar sonrasında
hastalar asemptomatik
%0
Arun, 2008
3
%0
(*) Balon + AZA +Budesonid vs Balon + AZA / 12 ay
(**) Balon + Triamcinolon enjeksiyonu vs balon
(***) Balon + Infliximab enjeksiyonu
Van Assche G. Inlamm Bowel Dis 2007;13:356-358
28
Crohn hastalığında kansere dönüşüm ve izleme
• Kolon ve ince barsaklarda (?) kanser
gelişme riski 4 ila 20 kat artmıştır (?)
20
(Kronik inflamasyon?, Tedavi?, Radyasyon?)
15
• Kanser, fistül traktında, kolonda veya
barsakta görülebilir. Striktür varlığında
malignite riski daha fazladır (%6,8 vs %0,7).
• Kolon kanseri gelişiminde relativ risk
ileo-koliti olan hastalarda 3.2 iken sadece
koliti olanlarda 5.6 bulunmuştur.
%
Crohn
10
%8
ince
5
0
10.yıl
20.yıl
• Hastalığı 30 yaşından önce başlayanlarda risk artmaktadır.
• Crohn hastalığında oluşan kanserlerin yarısına yakın bir bölümü hastalıkla tutulum
göstermeyen bölgelerden kaynaklanır.
Baumgart DC.World J Gastroenterol 2009;14:378-89
Bernstein CN. Cancer 2001;91:854-862.
29
Yaygın kolon tutulumu olan Crohn hastalarında 8. yıldan sonra 2 (3?) yılda bir, 15.
yıldan sonra yılda bir kez kolonoskopi (2 yılda bir ?)
Biyopsi
(10cm aralıklarla 4 kadrandan bx. (Min 50 adet)
Indefinite
displazi
Displazi yok
1-2 yıl ara ile
kolonoskopi
1 yıl ara ile
kolonoskopi
Low Grade
displazi
Polipoid
Flat
High Grade
displazi / DAML
Tanıyı doğrula
?
-Sadece incebarsak
tutulumu olanlarda
kolonoskopik takibe
gerek yoktur.
6-12 ay ara ile
kolonoskopi
Displazi devam
ediyor
Kolektomi
-İncebrasak kanseri için
rutin tarama önerilmez
LGD nin 5 yıl içinde HGD ye dönüşebilme riski %20-55
LGD nin kansere dönüşümü için geçen ortalama süre 6,5 yıl
HGD ve DALM varlığında kanser riski %40
Ullman TA. Curr Opin Gastroenterol 2005;5:585-588.
30
İlaç
Yan etki
İlaç etkileşimi
Kontrendikasyon
Metronidazol
Bulantı, metalik tat, karın
ağrısı,periferik nöropati, alkol ile
alındığında disulfiram benzeri etki
(Antabus like effect)
Warfarin in antikoagülan etkisini ve Lityum
toksisitesini artırabilir. p-450 sistemini etkileyen
ilaçlar metronidazol metabolizmasını etkiler
Metronidazole aşırı
duyarlılık
Ciprofloxcin
Baş ağrısı, bulantı, ishal, deri
döküntüsü, tendon rüptürü, aritmi
Teofilin, kafein ve warfarin in yarılanma ömrünü
uzatır, antasitler, sucralfat ve demirle birlikte
kullanımıı ciprofloxacin emilimini azaltır.
CPLFX.ne aşırı
duyarlılık, epilepsi,
aritmi
AZA / 6-MP)
Bulantı, ateş, deri döküntüleri, artralji
pankreatit (%3-15), Kİ supresyonu,
, venooklüziv hastalık,
•infeksiyon,
Enfeksiyon
hepatit (%10).
birlikte kullanımda 6-MP dozu 1/3-1/4 oranında
azaltılmalıdır. Co-trimazole ve ACE inhibitörleri ile
kullanımı lökopeni ve anemi gelişimini
kolaylaştırabilir. Warfarin’in antikoagülan etkisini
artırabilir.
6-MP ne aşırı
duyarlılık (TMT
eksikliğpi), sistemik
enfeksiyonlar,
Uzun süreli tedaviyeAllopurinol
bağlı komplikasyonlar
6-MP metabolizmasını etkilediğinden
• Malignite
Cyc - A
Anti-TNF
alpha
(Infliximab)
Bulantı, kusma, hipertansiyon,
nefrotoksisite, hirsutizm, tremor,
parestezi, gingiva hiperplazisi,
elektrolit imbalansı , hepatotoksisite,
epilepsi
Flushing ve infüzyona bağlı
reaksiyonlar, oto antikor oluşumu,
lupus benzeri reaksiyon,
demiyelinizasyon (optik nörit), latent
Tbc. aktivasyonu, konjestif kalp
yetersizliği (?) infeksiyon
Greenwald D. Current Treatment Options in Gastroenterol, 2003
Diltiazem , verapamil, metoclopramide ve
eriyhromycin eliminasyonunu azaltır, rifampin,
phenytoin, phenobarbital ve
carbamazepine yarılanma ömrünü kısaltır.
?
Cy A ya aşırı
duyarlılık, renal
yetersizlik, sistemik
infeksiyon varlığı.
Infliximab ve murin
proteinlerine aşırı
duyarlılık, aktif Tbc.
31
IBH da fırsatçı enfeksiyon
IBH da enfeksiyon gelişiminde predispozan faktörler
-Hastalığın tipi ve lokalizasyonu
-Malnitrüsyon
-İmmunsupresiv ilaç kullanımı
-Tedaviye bağlı lökopeni
-Hospitalizasyon
-Cerrahi girişim
-Comorbid hastalık varlığı (PSC, diabet vb.)
32
IBH da fırsatçı enfeksiyonlar
•
•
•
•
•
Viral
Varicella Zoster
Herpes Simplex
CMV
EBV
HPV
•
•
•
•
Fungal
Candida
Aspergillus
Histoplasma
Cryptococcus
•
•
•
•
•
•
Bakteriyel
E. Coli
Salmonella
C. Difficili
Streptococcus
M. Tuberculosis
Atipik
mikobakteriler
Parazitler
• Pneumocystitis
• Toxoplasma gondii
33
Ciddi enfeksiyon gelişiminde prediktör faktörler
TREAT kayıtları (Crohn’s Therapy, Resource,Evaluation and Assessment Tool)
( Infliximab (3179) ve diğer (3111) tedavileri kullanan 6290 hasta )
OR (%95 CI)
p
Beyaz ırk
0.543 (0,313-0,943)
0.03
Orta – ağır aktiviteli
hastalık
2.114 (1.103 – 4.052)
0.024
Infliximab
0.991 (0.641 – 1.535)
0.97
Kortikosteroidler
2.212 (1.464 – 3.342)
<0.001
6MP / AZA
0.782 (0.519 – 1.179)
0.24
Narkotik analjezik
2.380 (1.560 – 3.631)
<0.001
Lichentein GR. Clin Gastro Hepatol 2006
34
IBH tedavisi sırasında enfeksiyon sıklığı
Tedavi
OR (%95 CI)
p
2.9 (1.5-5.6)
14.5 (4.9-43)
<0.0001
<0.0001
1.0
2.2 (1.0-4.9)
3.4 (1.5-7.5)
11.1 (0.8-148)
17.5 (4.5-68)
1.6 (0.1-19)
Kesin
0.04
0.002
0.07
<0.001
0.72
<0.001
İmmunsupresiv ilaç sayısı
1 ilaç
2 veya 3 ilaç
Kombine tedavi rejimleri
Tedavi yok
Sadece steroid
Sadece IFX
Sadece AZA
AZA + Steroid
AZA + IFX
AZA + IFX + Steroid
Toruner M. Gastroenterology 2008;134:929
35
Kortikosteroid ve 6-MP / AZA kullanımında enfeksiyon
Kortikosteroidler
*71 kontrollü çalışma dan toplanan
veriler n=4198
(Steroid 2111, plasebo 2087) ;
İnfeksiyon gelişimi: %12,7 vs %8
RR:1,6 (%95 CI, 1.3-1.9)*
**Postoperativ enfeksiyon
Herhangi bir enfeksiyon OR: 3,69
Ciddi enfeksiyon OR:5,54
***TREAT verilerinde
Ciddi enfeksiyon gelişimi OR: 2,2
6-MP / AZA
*Mt Sinai: n=396
18 yıllık peryodda ortalama takip süresi
60 ay;
- Kİ supresyonu %2
- Tedavi gerektiren enfeksiyon %7,4
- Ciddi enfeksiyon %1,8
** St Mark: n=739
27 yıllık peryodda ortalama takip süresi
12,5 ay ;
- Lökopeni %4
- Viral, fungal ve bakteriyel
enfeksiyonlar rapor edilmiş
***TREAT verilerinde risk artışı yok
*Stuck AE Rev Infect Dis 1989
**Aberra FN. Gastroenterology 2003
***Lichtenstein GR.Clin Gastro Hepatol 2006
*Present DH. Ann Intern Med 1989
**Connell WR, Gut 1993*
**Lichtenstein GR.Clin Gastro Hepatol 2006
36
Crohn hastalığında enfeksiyon
(TREAT kayıtları) (n= 15.000)
4.5
Mortalite
Ciddi enfeksiyon
4
*
Odds Ratio
3.5
**
3
IFX
2.5
2
1.5
1
IFX
AZA
6-MP
AZA
6-MP
Steroid
Steroid
0.5
0
Lichtenstein, et al. Gastroenterology. 2006;130(suppl 4):A-71
Lichtenstein GR, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:621-630.
* P=0.001;
**
P<0.0001
IBH da Tüberküloz
• Infliximab öncesi dönemde (1988 – 1997) *
16213 IBH vs 4053 kontrol
Yıllık Tbc insidensi ; 20 / 100.000 (IBH) vs 9 / 100.000 (Plasebo)
OR:1,88
• Infliximab PSUR verileri (Periodic Safety Update Report)**
157 TB / 350.000 IBH (x2)
Tedavi başlangıcından semptomların ortaya çıkmasına kadar geçen
süre genellikle 10-15 ay
Hastaların çoğunda PPD negatif
*Aberra FN. ClinGastro Hepatol 2007
**Periodic Safety Update Report: Inflimab 2007
38
Anti-TNF-a ve TBC
*Anti-TNF1altında olan ve olmayan RA’da risk
• RA vs genel popülasyon…. RR; 2 (95% CI 1.2-3.4)
• RA + anti-TNF vs RA …….. RR; 4 (95% CI 1.3-12)
**Artmış atipik TBC
• 70 TBC vakası
• 56% ekstrapulmoner, 24% dissemine
***CTF Romatoloji verileri;
• İlk 112 hastada 5 TBC (1 Adneks, 1 Dissemine, 2 Akçiğer, 1 Milier)
• TBC tarama önerilerinden sonra;
• Sadece 1 yeni TBC vakası / 700 yeni vaka
*Askling J. Arthritis Rheum 2005; 52:1986-1992
**Kean J. et al. NEJM 2001;345 : 1098-1103
Hatemi G et al, Arth Rheum 2003
IBH tedavisinde kullanılan ilaçlar ve enfeksiyon
İlaç
Enfeksiyon riski
Özellik
5-ASA
Risk artışı yok
Sulfasalazin kullanımında
C.difficili enf. artışı ?
Antibiyotikler
Candida ve C.difficili enf.
-
Kortikosteroidler
Hertürlü enfeksiyon riskinde
artış. Postoperatif dönemde
ciddi enfeksiyon riski
Risk doza ve kullanım
süresine bağlı
6-MP / AZA
Viral, bakteriyel ve fungal
infeksiyonlar görülebilir
Lökopeni takibi gerekli
Anti- TNF-a
Granülomatöz enfeksiyon riskinde
artış, ciddi enfeksiyon riskinde
belirgin artış yok
Tedavi öncesinde Tbc ve
Hepatit B ve C araştırılmalı
Cyclosporine
Hastaların %6 ında ciddi
enfeksiyon
Pnömosistis proflaksisi
önerilir
40
İBH ve Aşılama
• Daha önce aşılanmamış olan hastalarda varicella aşısı
olan çocuklarda
influenza aşısı sonrasında serokonversiyon
• İBB
İmmunsüprese
hastalarda
- Her yıl influenza aşısı
- Yılda
bir pnömokok
aşısı
yapılmalıdır.
- IFX
+ İmmunmodülatör
kullananlarda
…..
%33-83
- İmmunmodülatör kullananlarda ………….. %68-83
- Antiinflamatuar tedavi alanlarda ………...%83-85
• - >20mg/gün
prendison
, 6-MP / AZA, Mtx. ve anti-TNF tedavisi
Sağlıklı kontrollerde
………………………………%89-100
altında olan hastalarda canlı aşı kullanılmamalıdır.
Aşılama IBH aktivitesini etkilemez
• Aşılama sonrasında oluşacak immun yanıt değerlendirilmelidir.
Sands MG. IBD 2004
41
İnflamatuvar barsak hastalığı tedavisinde kullanılan
immunsupresiv / biyolojik ajanlar ve kanser
Deri kanseri
Cervix kanseri
Lenfoma
-Kronik AZA kullanımımda lenfoma
Transplant hastalarında
deri kanseri görülme
sıklığı artmıştır
SCC: x 65-250
BCC; ; x 10
Öneriler
-Yıllık tüm vücut deri
muayenesi,
-UV ışınından ve iyonize
Rx. dan sakınmak
-Sigara alışkanlığını
sonlandırmak
-İmmunmodülatör ilaç
kullanan hastalarda anormal
PAP smear rastlanma oranı
fazladır ve çoğunlukla HPV
infeksiyonu ile birliktedir.
görülme sıklığı artmıştır (x4 ?)
-EBV enfeksiyonu ile ilişkili olabilir
-Anti-TNF –a tedavisi altındaki
hastalarda lenfoma görülme sıklığı
artmamıştır. Bildirilen vakaların
çoğunda birlikte AZA kullanımı söz
konusudur.
(Hepatosplenik T hücreli
lenfoma?)
-Transplant hastalarında cervix
ca. görülme sıklığı artmıştır
-Lökopeni (CD4) ile malignite
(x10)
arasında ilişki ?
Öneriler
-Yıllık cervix ca taraması
-HPV ne karşı aşılama
Öneriler
-İmmunsupresiv tedavinin
mümkün olduğunda
sonlandırılması
-Hastaların lenfoma bulguları
yönünden takip edilmesi
42
İBH da lenfoma gelişme riski
Çalışma
n (Hasta)
n (Lenfoma)
SIR
%95 CI
Ekbom 1991
1656 CH
3121 ÜK
1
8
0.4
1.2
0.4 (0-2.4)
1.2 (0.5-2.4)
Persson 1994
1251 CH
4
1.4
1.4 (0.4-3.5)
Loftus 2000
216 CH
238 ÜK
1
0
2.4
0
2.4 (0.1-13)
0 (0-6.4)
Palli 2000
231 CD
689 ÜK
1
6
1
3,9
2.5 (0.3-9)
9.3 (2.5-24)
Bernstein 2001
2857 CH
2672 ÜK
9
7
2.4
1.0
2.4 (1.2-5)
1.0 (0.5-2.2)
Lewis 2001
6065 CH
10.391 ÜK
7
11
1.4
1.1
1.4 (0.5-3.4)
1.7 (0.7-2.1)
Asking 2005
20.120 CH
27.559 ÜK
65
87
1.3
1.0
1.3 (1-1.6)
1 (0.8-1.3)
SIR: Standardized Incidence ratio
Risk gurubunda saptanan vaka sayısı / Genel popülasyondaki beklenti X 100
Jones JL, Loftus EV. İnflamm Bowel Dis 2007; 13: 1299-1307
43
44
İBH da anti-TNF-a tedavisi ve lenfoma riski
- 13 Non-Hodgkin lenfoma (NHL) ( Ort. Yaş 52, %62 E )
- 10 hasta İmmunomodülatör ajan ile (AZA / 6-MP) tedavi edilmiş
- İnsidens yaş ve erkek cinsiyetle artıyor
- %50 si NHL nedeniyle kaybedilmiş
NHL / 10.000
hasta / yıl
SIR
%95 CI
SEER
1.9
-
-
Sadece AZA / 6-MP
3,6
-
-
Anti-TNF vs SEER
6,1
3.23
1.5-6.9
Anti-TNF vs sadece
AZA/ 6-MP
6,1
1.7
0.5-7.1
SEER: Surveillance Epidemiology & End Results (cancer registry)
Siegel . Clin Gastroenterol Hep 2009
45
Infliximab ve hepatosplenik T hücreli lenfoma (HSTL)
• HSTL literatüründe yayınlanmış 200 vaka mevcut.
• İBH ile ilgili olarak 2002-2008 yılları arasında yayınlanmış
18 vaka bildirimi var.
- Vakaların çoğunda AZA + Infliximab kombinasyonu
- 3 hastada Adalumimab kullanılmış
- 17 HSTL hastasının; 15 i Crohn, 1 i ÜK, 1 i indetermine kolitis
Yaş aralığı; 12-58
E:16 / K: 1
Infliximab infüzyonu sayısı ; 1-24
8 hastada sınırlı infliximab kullanımı (1-3 infüzyon)
11 hasta ABD, 2 hasta Almanya, 1 hasta İngiltere’den bildirilmiş
•
46
Crohn hastalığı tedavisinde uzun süreli TNF-a antagonistlerinin
kullanımı güvenlimi?
Değerlendirme
Anti-TNF (n=3341)
(%)
Kontrol (n=2015)
(%)
P
Enfeksiyon
2.09
2,13
0.72
Malignite
0,24
0,39
0.34
Ölüm
0,21
0,05
0.74
Infliximab, adalimumab, certolizumab, CDP571, onercept ve etanercept tedavisi uygulanan ve 20-56
haftalık izleme yapılan 5356 Crohn hastasını içeren 21 randomize plasebo kontrollü çalışmanın
metaanalizi
Peyrin-Biroulet. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:644-53
47
AĞIZ (%20-30)
-Stomatit (*)
-Aftöz ülser
-Sjögren
-Oral gran. ülser
GÖZ (%5-10)
-Episklerit (*) (%3-4)
-Üveit (%0,5-3)
-Tedaviye bağlı
katarakt ve glokom
Perikardit
Plöroperikardit
(SALP / 5-ASA)
ANEMİ
-Fe, B12, Folat eksikliği
-İmmunsupresiv tedaviye
bağlı sitopeni
-Kronik inflamasyon
-Otoimmun hemoltik
anemi
BÖBREK
-Nefrolithiasis
-Hidronefroz
-Fistül
-Üriner enfeksiyon
-Amiloidoz
DERİ (%1-20)
-Perianal ülser, fissür, fistül
-Metastatik Crohn
-Eritema nodozum (*)
-Pyoderma gangrenozum (%0,5-2)
-Acrodermatitis enteropatica (*)
-Raynoud fenomeni
-Vitiligo
-Psöriasis (%7-11)
-Sweet sendromu
(*) Hastalık aktivitesi ile ilişkili
KARACİĞER
-Steatoz (%30-50)
-Amiloidoz
-Siroz (%1-5)
BİLİYER TRAKT (%3-10)
-Safra taşı (Crohn %10)
-Sklerozan kolanjit (%3-8)
-Kolanjiokarsinom (%0,5)
-Otoimmun kolanjit / hepatit
EKLEM (%10-20)
-Ankilozan sspondilit (%1-2)
-İzole sakroileit (%10-15)
-Periferik artrit (%10-20)
-Psöriatiik artrit
KEMİK
-Osteoporoz / Osteopeni
Crohn (%15), UK de daha düşük
DOLAŞIM
-Tromboemboli (*) (%1-6)
48
49
ADENOM
Adenom ve DALM ayrımı
önemli !!
DALM
Crohn ile tutulum gösteren
mukozada
Sağlam mukozada
Sporadik kolon polipi gibi
takip et
- Polipin tamamen çıkarılmaması
- Nüks görülmesi
- Hastanın uyumlu olmaması
Polipektomi + Çevre
mukozadan bx.
Displazi var
Kolektomi
Ullman TA. Curr Opin Gastroenterol 2005;5:585-588.
Displazi yok
Kolonoskopik
izleme
50
Lenfoma gelişen ve gelişmeyen İBH hastaları
Lenfoma (+) (n=15)
Lenfoma (-) (n=15.149)
p
Yaş (ort + sd)
59.4 ± 11
49.7 ± 18
.004
Cins (% erkek)
53.3
47.1
.63
Önceki operasyon (%)
6.7
5.0
.77
Oral steroidler (%)
26.7
26.8
.98
Oral 5-ASA (%)
46.7
47.7
.94
AZA/6MP (%)
6.7
6.5
.98
Diğer immunosup (%)
6.7
0.5
.08
Lewis JD et al. Gastroenterology 2001;121(5): 1080-7
Download

cron hastalığında komplikasyonlar ve tedavisi