Yrd.Doç.Dr.Hikmet TEKÇE
Dr. Nazım ERKURT

Plazma hücre diskrazileri anormal plazma hücrelerinin klonal
çoğalma gösterdiği hastalıklar grubudur. İmmünglobulinlerin
tümünün veya parçalarının (ağır veya hafif zincir) olabilen bir
monoklonal protein (M) aşırı miktarda üretilir. Bu hastalıkların
tümüne monoklonal gammopatiler adı verilir.


En sık karşılaşılan monoklonal gammopatiler, önemi
belirlenemeyen monoklonal gammopati(MGUS), yavaş gelişen
MM (SMM), hafif zincir amiloidozu ve waldenström
makroglobulinemisidir(WM). MGUS ve SMM asemptomatik
hastalıklardır ve tanım olarak hedef organ hasarı söz konusu
değildir.
Öte yandan MM da hedef organ hasarı vardır; anemi
hiperkalsemi böbrek yetmezliği ve osteolitik kemik lezyonları
izlenir. AL daha az karşılaşılan bir hastalıktır ve herhangi bir
organı etkileyebilir.Bunların başında kalp böbrek (nefrotik
sendrom ve kronik böbrek yetmezliği) karaciğer gis ve sinirler
gelir. WM ise immonglobulin M monoklonal proteini ile ilişkilidir
ve hiperviskozite sendromuna , anemiye lenfadenopatiye ve
hepatosplenomegaliye neden olur.
MGUS

MGUS ta hastalar tümüyle asemptomatiktir.
Serum monoklonal protein düzeyi 3 g/dl
altındadır. Kemik iliğindeki plazma hücre
sayısıda %10 un altındadır. Litik kemik
lezyonları hiperkalsemi anemi ve plazma
hücrelerinin artışına bağlı bir böbrek hastalığı
gibi hedef organ hasarı yoktur.
SMM,Asemptomatik MM

SMM veya asemptomatik MMda da hastalar
asemptomatiktir. Öte yandan serum monoklonal
proteini (IgG veya IgA) >3g/dl ve kemik iliğindeki
plazma hücre oranı >%10 dur. Bu hasta grubunda
hedef organ hasarı izlenmez. Öte yandan yıllık
myeloma ve ilişkili malign bir hastalık gelişme riski
%10 dan fazladır.
Multipl Myelom

MM da hastaların hedef organ hasarı ile ilişkili
yakınmaları vardır. Zaten MM tanısı konulabilmesi
için gerekli olan kriterlerden birisi hedef organ
hasarının varlığıdır. Kemik iliğindeki plazma hücre
oranı %10 dan fazladır. Serumda ve idrarda
proteinler rahatlıkla görülür. Nonsekretuar MM da ise
monoklonal protein saptanamaz. Litik kemik
lezyonları anemi hiperkalsemi ve altta yatan plazma
hücre diskrazisine bağlı bir böbrek hastalığı vardır .
Ortalama sağ kalım 4 yıldan azdır.
Waldenström Makroglobulinemisi

WMde IgM tipi bir gammopati söz konudur. Klinik
belirti ve bulgular hiperviskotizeye, anemiye,
lenfadenopatilere ve hepatosplenomegaliye bağlıdır.
Kemik iliği incelendiğinde %10’dan fazla belirli bir
immunofenotip gösteren, plazma hücresi veya
plazmositoid özellikler differansiasyon gösteren ve
genellikler intratrabeküler bölgelerde yoğunlaşan br
lenfoplazmostik infiltrasyon izlenir. Ortalama
sağkalım süresi 5-6 yıldır.
Sistemik Hafif Zincir Amiloidozu


Amiloid ilişkili sistemik sendromlar görülür. Etkilenen
organ sistemlerine göre ky by gis sorunsalı karaciğer
sorunları ve periferik sinir sıkışmları izlenir. Dokular
incelendiğinde kongo kırmızı ile boyanma saptanır.
Amiloidle infiltre olan dokular İmmunhistokimyasal
incelemesinde hafif zincir birikimleri gösterilebilir.
Monklonal plazma hücre çoğalması da saptanır.
Beklenen ortalama sağkalım süresi 2 yıldır.
Monoklonal plazma hücre hastalıkları olan bireylerde
böbrek hastalığı özellikleri sık görülür. Böbrek
hastalığının gösterileri hasarın gelişme biçimine göre
değişir.
Gammopati İlişkili Böbrek
Hastalıklarının Hasar Mekanizmaları

Hafif zincirlerin özellikleri çok önemlidir. Böbrek
hastalığının tipi ve seyri hafif zincir içindeki aa
diziniyle ilişkilidir. Silendir nefropatisinde TammHorsfall proteinlerine afinitesi olan hafif zincirler
onunla kolayla kompleksler oluştururlar. Amiloidoz
gelişimde de anahtar pozisyonlardaki aa hidrofobik
olması nedeniyle proteinler yanlış katlanarak
dokulara çökmektedir.

Bir diğer hasar mekanizması da yoğunlaşma
etkisidir. Hafif ve ağır zincirler kolayca filtre olarak
idrarda konsantre olabilmektedir. Filtre olmayan
proteinler de glomerül bazal membranında takılarak
birikmektedir. Böbreğin kendine özgü mikroçevresi
de bu sürece katkıda bulunmaktadır. Düşük pH
yüksek osmolalite ve yüksek üre konsantrasyonları,
hafif zincirlerin potansiyel patojenik özelliklerine etki
yaparak anormal proteinlerin şekillenmesine ve
katlanmasına katkıda bulunmaktadır. Sadece TammHorsfall birikme ve yoğunlaşma açısından hafif
zincirlerin kolayca bağlanacağı bir substrattır.

Proksimal tubul hücreleri ve mezengial hücreler
üzerinde de hafif zincirlerin bağlanabileceği
moleküler reseptörler var. Prox tubuldeki
kubülin/megalin kompleksidir.Monoklonal hafif zincir
varlığında NSAİDler ve kontrast ajanların toksisite
olasılığında belirgin artış olmaktadır.

Glomerüllerde görülebilen patolojilerin başında AL
amiloidaoz gelmektedir. Plazma hücre gammopati
ilişkili GN den en sık görüleni MPGN ve immun
komplex GN dir. Pamdronat kullanımına bağlı FSGN
ve minimal değişiklik nefriti gelişebilmektedir.
Böbrek Hastalıkları




Sıklıkla karşılaşılan 3 ana hastalık grubu hafif zincir
hastalığı (myeloma böbreği) immunglobulin hafif
zincir amiloidozu(AL) hafif zincir depolanma hastalığı
ve ağır zincir depolanma hastalığıdır. Bunun dışında
hastalığın seyri sırasında akut tubüler nekroz
gelişebilmektedir. ATN e neden olan etkenleri ise üç
ana grupta yer almaktadır.
1)İlaçlar (NSAI ve bifosfonatlar) Bifosfanatlar MM ve
diğer plazma hücre diskrazisi olanlarda ATN’ye yol
açabilmektedir. Hem zolendronik asit hemde
pamidronat ATNye yol açmaktadir Böbrek
yetmezliğinde doz ayarlaması yapılmalıdır.
Pamidronat ayrıca minimal değişiklik hastalığı ve
fokal segmental skleroza neden olabilmektedir.
2) IV yoldan kullanılan iyotlu kontrast ajanlar
3) Hiperkalsemi

Bu hasta grubunda daha az sıklıkla karşılaşılan diğer
bir böbrek hastalığı da kriyoglobulinemik
glomerulonefrittir. Daha az görülen sorunlardan
biriside edinilmiş Fanconi sendromudur. Proksimal
tubülllerde tubülopatiye bağlı olarak aminoasit,
glukoz, ürik asit, kalsiyum, fosfat ve diğer organik
asitler aşırı miktarda kaybedilir.Proksimal tubüllerde
hafif zincir parçacıklarının toplandığı görülür.Yine az
rastlanan kristal nefropatisinde ise boyutları farklılık
gösteren ve rastgele düzenlenmiş olan kristaller veya
homojen dizilmiş kristaller görülür daha çok
monoklonal IgG artışında, daha az olarakta
monoklonal IgA üretimine bağlı gerçekleşir.

Fibriller glomerülonefritte klinik gösteriler hematüri
proteinüri ve böbrek yetmezliğidir. Böbrek
biyopsisinde MPGN ,diffüz proliferatif GN ve
kresentler izlenir. Fibriller kongo kırmızısi ile
boyanmazlar. İmmunhistokimyada bu birikintilerin
IgG1 ve IgG4 içerdikleri ancak IgG2 IgG3
içermedikleri saptanır.


İmmunotaktoid GN in fibriller GN in bir alt grubu
olduğu düşünülmektedir. Fibriller tipik olarak daha
büyüktür(20-55 nm ) ortaları boştur. Düzenli bir
şekilde yerleşmişlerdir ve mikrotubül yapısı
gösterirler. Fibriller monoklonal Ig histokimya
boyaları ile çoğunlukla pozitif boyanma gösterirler.
Böbrekleri de etkileyen hiperviskozite sendromu en
çok WM bazende IgG , IgA ve ender olarak da IgM
myelomada gelişebilir.

MPGN myelomada MGUS’da POEMS sendromunda
gelişebilen bir böbrek sorunudur. (POEMS
sendromu; polinoropati organomegali endokrinopati
monoklonal protein ve deri lezyonları ile
karakterizedir.) Plazma hücre diskrazilerinde
görülebilecek diğer böbrek sorunları;
tubulointerstisyel nefrit, plazma hücre infiltrasyonu,
piyelonefrit ve ürik asit nefropatisidir.
Monoklonal Gammopati İlişkili
Böbrek Hastalıklarının İnsidansı

Myeloma hastalarında böbrek yetmezliği oranı %18 56 arasında değişebilmektedir. MM hastalara otopsi
yapıldığında böbrek tutulumu hastaların yarısından
fazladır. Hafif zincir silendir nefropatisi % 29 – 32 AL
amiloidoz %5 -11 LCDD %3-5 oranında
görülmektedir. Ayrıca değişik nedenlere bağlı ABY
sık rastlanan bir sorundur.
Plazma hücre diskazilerine bağlı
böbrek hastalıklarında tanısal
yaklaşımlar

En önemli tetkiklerden birisi serum protein
elektroforezidir.Testte monoklonal protein yüksek bir
bant olarak izlenir. MP serumda saptanabilmesi için
500- 2000 mg/L aralığında olması gerekmektedir.
Küçük bantları ve gama bandının dışındaki bantları
yakalayamayabilirler. İdrar protein elektrorezi de
önemli bir testtir. İdrarda var olan protein türü
hakkında bilgi sağlar. Örneğin idrar proteinin çoğu
albüminse glomerüler bir hastalık düşünülür.
Tanılama sürecinde duyarlılığın %95 e ulasabilmesi
için serum ve idrar elektorforezi birlikte
değerlendirilmelidir.



Tanı açıcından immunfiksasyon da gammopatinin
varlığını ve tipini doğrulayan testlerdendir. Proteinler
elektroforez ile birbirinden ayruldıktan sonra hafif ve
ağır zincirlere karşı gelistirilmiş olan antiserumlarla
monollonal proteinin varlığı ve tipi belirlenir.
Serum serbest hafif zincir testi(FLC testi ) hafif
zincirlerin monoklonal olup olmadığıgını gösteren bir
test değildir. Daha çok kappa ve lambda hafif
zincirleri arasındaki oransızlığı ölçümlemek için
uygulanır. AL amiloidozda FLC testinin duyarlılığı
%91 dir. Oysaki serum immunofiksasyonunki %69
idrar immunofiksasyonunki % 83 tür eş zamanlı
olarak serum idrar FLC testi istenirse duyarlılık %99
a ulaşır.
Kemik iliği biyopsisi

Kaynak Prof.Dr. CEM SUNGUR
Download

Plazma Hücre Diskrazileri İle İlişkili Böbrek Hastalıkları