TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2013: 3■2
Dr. Günhan Gürman
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye
e-posta: [email protected]
Anahtar Sözcükler
Lenfoplazmasitik lenfoma, Waldenström makroglobulinemisi, IgM artışı,
Prognostik skorlama
Lenfoplazmasİtİk Lenfoma
Tanım
Lenfoplazmasitik lenfoma (LPL), küçük B lenfositleri, plazmasitoid lenfositler
ve plazma hücrelerinin neoplazmıdır (1). Genellikle kemik iliğini, bazen lenf
nodları ve dalağı infiltre eder. Kemik iliği tutulumu ve immünoglobulin M
(IgM) monoklonal gammapatisi varlığı ile “Waldenström makroglobulinemisi
(WM)” olarak isimlendirilir. Kemik iliği infiltrasyonu difüz, interstisiyel veya
nodüler paternde olabilir. LPL’ların çoğu WM olup, %5’in altında bir grubu
IgA, IgG veya nonsekretuvar olanlar teşkil eder (2).
Normokrom normositer anemi ile ilişkili yorgunluğun en sık başlangıç
semptomu olduğu hastalıkta hepatomegali %20, splenomegali %15 ve
lenfadenopati %15 sıklıkla görülen klinik bulgulardır (3). Monoklonal IgM
proteini varlığı, hiperviskozite sendromu, periferal nöropati, hemolitik anemi
ve immün kompleks vasküliti gibi durumlara da yol açabilir.
Sıklık
İnsidansı yılda milyonda 3-4 civarında olup, yaşla beraber artış gösterir.
Erkeklerde sıklığı iki kattır. Hematolojik neoplazmların %1-2’sini teşkil eder.
Morfolojİk ve İmmünofenotİpİk Özellİkler
Lenf nodları ve kemik iliği, farklı olgunlaşma aşamalarındaki B serisi hücrelerle
infiltredir. Lenfoma hücreleri tipik olarak CD19, CD20, CD22 ve CD79a’yı
eksprese ederken, CD5, CD10 ve CD23’ü etmezler; bu da foliküler lenfoma,
kronik lenfositer lösemi (KLL) ve Mantle hücreli lenfomadan ayırır. Bununla
271
272
HematoLog
2013:3•2
birlikte CD5, CD10 ve CD23’ün vakaların %10-20’sinde görülebilmesi, tanıyı
ekarte ettirmez (1,2,3).
WM tanısının odağını kemik iliğinin plazmasitoid/plazma hücre farklılaşması
bulguları olan küçük lenfositlerle tutulumunun biyopsi ile gösterilmesi
oluşturur. Sitogenetik inceleme gerekli olmasa da, IgM miyelomu varlığını
14q32 translokasyonlarının belirlenmesiyle aydınlatmak için yararlıdır.
Tam kan sayımında anemi ve sitopeni sıktır. Serum monoklonal proteininin
konsantrasyonu çok değişken olup, çoğu vakada 15-45 mg/dl arasındadır
(2). Soğuk agglutininler ve kryoglobulinlerin varlığı IgM seviyelerinin
belirlenmesini etkileyebileceği için önceden bu testlerin yapılması önerilir.
IgM düzeyi belirlenmesi hem dansitometri hem de nefelometri ile total serum
IgM tespitine dayandırırılmalıdır ve takip de aynı yöntemlerle -mümkünse
aynı laboratuvarda- olmalıdır. IgM, test işlemi sırasında presipitat oluşturup
artifisyel olarak total bilirubin seviyesinde artma veya HDL düzeyinde düşüşe
yol açabilir. Aynı şekilde, IgM monoklonal proteininin etkileşimi sebebiyle
düşük ferritin seviyeleri ve dolaşımdaki proteinlerle etkileşimden ötürü
anormal kanama testleri görülebilir (4).
Beta-2 mikroglobulin, albumin, serum protein elektroforezi ve
immünoglobulin düzeyleri testleri de yapılmalıdır. Gerekirse serum
viskozitesi belirlenmelidir. Hiperviskoziteyi destekleyen göz dibi incelemesi
mutlaka yapılmalıdır. IgM ilişkili nöropatiden şüphelenildiğinde anti-miyelin
ilişkili glikoprotein, antigangliosidler M1 ve antisulfatid IgM antikorları yararlı
olabilir.
Tanı sırasında organ büyüklüğü ve adenopati değerlendirmesi için ultrason
ve/veya bilgisayarlı tomografi yapılması gereklidir. Büyük hücreli lenfoma
transformasyonundan şüphelenilmiyorsa PET-taramasının rutin bir rolü
yoktur (2).
Klİnİk Özellİkler
Bulgular çok geniş bir yelpazeye yayılır. Tümör infiltrasyonu ve monoklonal
serum proteini ana belirleyicidir. Sitopenilerin etkileri, en başta anemi olmak
üzere semptomları ortaya çıkarabildiği gibi, hiperviskozite, B semptomları,
doku depolanmaları ve antikor etkileri gibi faktörlerle pek çok semptom ve
bulgu ortaya çıkabilir.
WM mevcutsa sırasıyla, IgM-MGUS , smoldering WM ve semptomatik WM
safhalarında olabilir. Asemptomatik makroglobulinemisi olan hastalarda
herhangi bir seviyede monoklonal protein ve herhangi bir seviyede kemik
iliği infiltrasyonu, anemi, trombositopeni, konstitüsyonel semptomlar,
hepatomegali ve splenomegali olmadan mevcuttur. Bu durum yıllarca
sürebilir. Progresyon için prognostik faktörler olarak hemoglobin<11g/
dL, beta2-mikroglobulin>3mg/dL ve serum monoklonal proteini>3g/dL
alındığında, progresyona kadar olan medyan süre bunların olmaması halinde
10 yıl, bir tanesinin varlığında 2 yıl ve iki veya fazlasının varlığında 6 aydır (4).
Kemik iliği, lenf nodları, karaciğer ve dalak en sık tutulan organlar olurken,
akciğer, gastrointestinal sistem ve santral sinir sistemi gibi diğer organlarda
Lenfoplazmasİtİk Lenfoma
Monoklonal IgM proteininin serumdaki düzeyi ile kemik iliğinin tutulum
yüzdesi arasında bir korelasyon üyoktur. Bence-Jones proteinürisi sıklıkla
olsa da, hastaların sadece %3’ünde 24 saatte 1 gramı geçer. Hiperviskozite
teşhis sırasında hastaların %15’inden azında gözlenir. Semptomlar başağrısı,
görme bulanıklığı, burun kanaması, konjestif kalp yetmezliğinde alevlenme
şeklinde olup, genellikle IgM seviyesi >3000 mg/dL olduğunda ortaya çıkar.
Göz dibi incelemesi mutlaka yapılmalıdır.
WM hastalarının %7-20’sinde tip I kryoglobulinler gözlenip, %5’den azında
semptomatiktir. Mikrosirkülasyonda kan akımının bozulması ile artralji,
Raynaud fenomeni, purpura, deri ülserleri, akrosiyanoz görülebilir. IgM
düzeylerinin tesbitinde yanılmalara yol açabileceğinden, soğuk agglutinin ve
kryoglobulin ölçümü öncelikle yapılmalıdır.
Monoklonal IgM’in bazı dokuların spesifik tanınmasıyla sonuçlanan antikor
aktivitesine yol açması da bazı klinik bulgulara sebep olur. Hastaların
%24’ünde bu yüzden periferal nöropati gelişebilir. IgG’nin FC kısmına
karşı otoantikor aktivitesi, IgM-IgG immün kompleksinin küçük damarların
duvarlarında kryopresipitasyonu ve kompleman aktivasyonuna yol açarak
sistemik vaskülite sebebiyet verir. Spesifik eritrosit antijenlerinin tanınması
ve soğuk agglutinin aktivitesiyle ortaya çıkan kronik immün hemolitik anemi
hastaların %10’undan azında görülebilir. İmmün trombositopeni görülebilir,
WM’deki diğer trombositopeni sebeplerinden ayırt edilmelidir. Etyolojisi
kesin bilinmeyip otoreaktif antikorlara bağlanabilen ve ateş, artrit, kemik
ağrısı ve lenfadenopatinin eşlik ettiği monoklonal gammapati ve kronik
ürtikeryal döküntü ile karakterli “Schnitzler” sendromu görülebilir. Edinsel
von Willebrand hastalığı ve anjioödeme yol açan edinsel C1 esteraz eksikliği
antikorla ilişkili bulgular olarak nadiren görülebilir. Non-IgM LPL’larda
hiperviskozite ve otoimmün nöropatiye ötekiler gibi sık rastlanmaz.
Monoklonal proteinin böbrek, barsak ve deride birikimi değişik bulgulara
yol açabilir. Aynı şekilde monoklonal hafif zincirin amiloid çöküntüsü
olarak birikimi de görülebilir. Bu durumda kalp, böbrekler, periferik sinirler,
yumuşak dokular, karaciğer ve akciğerler etkilenir.
Tedavİ
Tedaviye başlama kararı IgM proteininin seviyesine göre değil, belirti ve
bulgulara göre verilir. Asemptomatik hastalarda tedavi gerekmez. Anemi,
hiperviskozite semptomları, sitopeniler, belirgin nöropati, lenfadenopati ve
hepatosplenomegali, amiloidoz, soğuk agglutinin hastalığı, kryoglobulinemi
ve hastalık transformasyonu tedaviyi gündeme getirir. Hastanın yaşı ve
hastalığın progresyon hızı da tedavi kararında etkili bir faktör olabilir. Tedavi
yanıtı kriterleri tabloda listelenmiştir. IgM düzeyindeki azalma ve doku cevabı
esas belirleyicilerdir. WM için kür söz konusu değildir. Başlama kararı gibi,
tedavi yoğunluğu ve algoritması da hastaya özgü olmalıdır (1,2,3).
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
da nadiren infiltrasyon görülebilir. İlerleyici anemi kemik iliği tutulumu sonrası
ortaya çıkarken, kronik hastalık anemisi, hemolitik anemi ve dilüsyonel
anemi de tabloya eşlik edebilir. Hastaların %15-20’sinde lenfadenopati ve
hepatosplenomegali görülebilir.
273
274
HematoLog
2013:3•2
Medikal olarak uygun, semptomatik hastalarda genellikle rituksimab veya
rituksimab/kemoterapi kombinasyonları verilir. Alkilleyici ajanlar, nükleozid
analogları ve bortezomib kemoterapide kullanılabilen unsurlardır (Tablo 1).
Ofatumumab, rituksimab intoleransı olan hastalarda tek veya kombinasyon
içinde verilebilir.
Semptomatik hiperviskozite varsa ve IgM >5g/dL ise tedaviden, özellikle
rituksimab veya ofatumumabdan önce plazmaferez yapılmalı ve IgM’in yakın
takibi ile gerektikçe tekrarlanmalıdır. Rituksimab tedavi IgM düzeylerinde
ani yükselmeye sebep olur. Bortezomib uygulanması da Herpes Zoster
proflaksisini gerektirir.
Hastalıkla ilişkili nöropatisi olan hastalarda, nöropati yan etki potansiyeli
olan bortezomib ve benzeri ilaçlardan kaçınılmalıdır. Kök hücre toksisitesi
veya hastalık transformasyonu olasılığı, nükleozid analoglarının özellikle
Tablo 1. Tedavi seçenekleri ve yönlendirme.
Yeni Tanılı Tedavi Gerektiren Hastalar İçin
Rituksimab
Rituksimab + deksametazon + siklofosfamid
Rituksimab + bendamustin
Rituksimab + fludarabin
Rituksimab + bortezomib
Rituksimab + deksametazon + bortezomib
Nüks Görülen Hastalar İçi̇ n
12 aydan sonra nüks: İlk adım tedavinin tekrarı
12 aydan önce nüks: İlk adım tedavide alternatif değişikliği (alkilleyici, bortezomib
ve nükleozidler arasında)
Yanıtsız Hasta / Progresi̇ f Seyi̇ r İçin
Klinik çalışmalar
Kök hücre desteğinde yüksek doz kemoterapi
Allojeneik kök hücre nakli
Tablo 2. WM için uluslararası prognostik skorlama sistemi (IPSSWM).
Risk Faktörü
Puan
Yaş > 65
1
Trombosit <100x109/L
1
Hemoglobin < 11.5 g/dL
β2 mikroglobulin>3mg/dL
IgM>7g/dL
Risk Grubu
Puan
5 yıılık yaşam (%)
1
1
1
Düşük
Orta
Yüksek
0-1(yaş dışı)
2 veya yaş
>2
87
68
36
Lenfoplazmasİtİk Lenfoma
IgM ilişkili nöropati tedavisinde kortikosterodle beraber immünoglobulin
kullanılması ve plazma değişimi kemoterapi ile birlikte uygulanabilir.
Prognoz
WM için median toplam yaşam süresi 5-6 yıl, hastalığa özgü median yaşam
süresi ise yaklaşık 11 yıldır. Hastalığın indolen tabiatına rağmen prognoz belirli
faktörlere bağlı olarak çeşitlilik gösterir. Kendine özgü klinik, histopatolojik,
hücre yüzeyi ve genetik karakteristikleri, prognostik özelliklerin de ayrıca
belirlenmesini gerektirmiştir (3,4,5). Son yıllarda geliştirilen; “WM için
uluslararası prognostik skorlama sistemi (IPSSWM)”, hastaları “düşük”, “orta”
ve “yüksek” risk gruplarına kategorize etmektedir (Tablo 2). Bu sistem tedavi
gereksinimini ortaya koymamakta olup, bu durum klinik bazda kararlaştırılır.
Kaynaklar
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Guidelines for Treatment of Cancer
by Site. Version 2.2013. Waldenström’s macroglobulinemia/lymphoplazmacytic
lymphoma.
2. Buske C, Leblond V. How to manage Waldenström’s macroglobulinemia. Leukemia.
2013;27:762-772.
3. Gertz MA. Waldenström’s macroglobulinemia: 2012 update on diagnosis, risk
stratification, and management. Am J Hematol 2012;87:504-510.
4. Ghobrial IM. Are you sure this is Waldenström’s macroglobulinemia? Hematology
2012:586-594.
5. Morel P, Merlini G. Risk stratification in Waldenström macroglobulinemia. Expert
Rev Hematol 2012;5:187-199.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
yüksek doz tedavi adayı hastalarda kaçınılmasını gerektirir. Bendamustin için
de böyle bir potansiyel düşünülür.
275
Download

HematoLog - Türk Hematoloji Derneği