TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2013: 3■1
Dr. Levent Ündar
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Hematoloji Bilim Dalı, Antalya, Türkiye
e-posta: [email protected] - [email protected]
Anahtar Sözcükler
Monoklonal gammopati, MGUS, Tanı, Prognoz, Progresyon, Multipl miyelom
ÖNEMİ BİLİNMEYEN MONOKLONAL GAMMOPATİ
“MONOCLONAL GAMMOPATHY OF UNKNOWN
SIGNIFICANCE” (MGUS) (*)
TANIM
MGUS, 50 yaş üzeri populasyonun %3ʼünden fazlasında bulunan ve her
yıl için yaklaşık %1 oranında multipl miyeloma (MM) progresyon gösteren
asemptomatik bir plazma hücre diskrazisidir (1,2). İlk kez 1960ʼda
Waldenström tarafından benign monoklonal gammopati olarak tanımlanmış
(3), ancak 1978 de Kyle, bu olguların MM, Waldenström makroglobulinemisi
(WM), hafif zincir amiloidoz geliştirme risklerinin yüksek olduğu gözlemine
dayanarak MGUS terimini kullanmıştır (4).
Birbirinden bağımsız iki prospektif çalışma, MM gelişen hemen her olgunun
öncesinde bir MGUS dönemi bulunduğunu göstermiştir (5,6). Bu her MGUS un
MM ya dönüşeceği anlamına gelmez; MGUSʼ lu bir bireyin yaşamı süresince
progresyon riski yaklaşık %10ʼdur (7).
SIKLIK
50 yaş üzeri bireylerde, erkeklerde kadınlardan biraz daha fazla olmak üzere
yaklaşık %3-4 dolayındadır (2,8,9). Tanı anında median yaş 72 olup yaşla
birlikte sıklık artmaktadır. 70 yaş üzerinde %5,3; 85 yaş üzerinde %8,9 iken
tüm olguların ancak %2 si 40 yaşından gençtir (8,9).
Sıklık Afrikalı zencilerde ve Afrika kökenli Amerikaʼlılarda 2-3 kat daha fazla
iken (10,11), Japon ve Meksikalılarda daha az gözlenmektedir (12,13).
(*) Yerleşmiş bir deyiş olduğundan metin boyunca bu akronim kullanılmıştır.
Türkçe söyleyiş için ÖBMoG önerilebilir.
20
ÖNEMİ BİLİNMEYEN MONOKLONAL GAMMOPATİ
BASLİK
“MONOCLONAL GAMMOPATHY OF
UNKNOWN SIGNIFICANCE” (MGUS)
Bilinmemektedir. Bilinen / öngörülen risk faktörleri Tablo 1ʼde verilmiştir
(2,14-19)
TANI
Monoklonal gammopatilerin tanı kriterleri Uluslararası Miyeloma Çalışma
Grubu (“International Myeloma Working Group (IMWG)”) tarafından 2003
yılında belirlenmiş ve 2010 yılında da bu kriterler yeniden gözden geçirilmiştir
(8). MGUS için tanı kriterleri Tablo 2ʼde verilmiştir.
Hastada MGUS tanısı için dolayısıyla MM, plazmasitoma, AL-amiloidoz
gibi plazma hücre hastalıklarının ve başlıca WM olmak üzere non-Hodgkin
lenfoma (NHL), kronik lenfositik lösemi (KLL) gibi lenfoproliferatif hastalıkların
(LPH) dışlanması gerekmektedir. Bunlara ek olarak monoklonal gammopatiile-ilişkili ya da birlikte olan ve klinik belirti / bulgu veren (semptomatik)
sendromlar da MGUS kapsamı dışında tutulmalıdır (Tablo 3) (18).
MGUS olgularında izlem süresince osteoporoz/osteopeni, polinöropati
ve tromboembolik olay risklerinin arttığı gözlenmiştir (20-22). Kemik
olayları geliştiğinde MM, nöropati geliştiğinde de monoklonal gammopatiilişkili nöropati ayırıcı tanılarının yapılması ve özgün tedavilere başlanması
gerekmektedir. MGUS hastalarında tromboz proflaksisi ile ilgili bir klinik
çalışma bildiğimiz kadarıyla henüz yapılmamıştır.
Tablo 1■ MGUS için Risk faktörleri (2,14-19)
Yaşlılık
Erkek cinsiyet
Genetik etkenler (ırk, MM veya MGUS aile öyküsü)
Pestisid maruziyeti
Kronik antijenik uyarım (Romatoid artrit, HCV infeksiyonu)
? diğer çevresel faktörler
Tablo 2■
2■ MGUS Tanı Kriterleri (1,8)
Serum M-protein konsantrasyonu <3 g/dL
Kemik İliğinde <%10 monoklonal plazma hücreleri
MM ile ilişkili organ hasarı yok.
(IgM MGUS için lenfoproliferatif hastalık
hepatosplenomegali, hiperviskozite yok)
düşündürecek
lenadenomegali,
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
ETİYOLOJİ
21
22
HematoLog
2013:3•1
MGUS ALT-TİPLERİ
Son yıllarda farklı biyolojik özellikler ve klinik gelişim özellikleri göz önüne
alınarak MGUS üç alt-tipte (non-IgM, IgM, hafif zincir) ele alınmaktadır (23).
Hafif zincir MGUS 2010 yılında MGUS a dahil edildiğinden yıllık progresyon
oranı hakkında veri bulunmamaktadır (24). Bu alt-tiplerin temel özellikleri
Tablo 4ʼde verilmiştir.
Tablo 3■ Monoklonal gammopati-ilişkili ya da birlikte olan ve MGUS tanısı için
dışlanması gereken diğer başlıca sendromlar (18)
İdiopatik Bence Jones proteinüri
Monoklonal Ig birikim hastalığı
Erişkin-edinsel Fanconi sendromu
Skleromiksödem (lichen myxedematosus)
Monoklonal gammopati-ilişkili polinöropati
POEMS sendromu / Castleman hastalığı / osteosklerotik miyelom
Ağır zincir hastalıkları
Soğuk aglutinin hastalığı
Tip I ve II monoklonal kriyoglobulinemi
Sistemik kapiller sızdırma sendromu
Edinsel C1 esteraz-inhibitör eksikliği (anjioödem)
Tablo 4■ MGUS Alt-Tipleri ve Temel Özellikleri (1,2,9,21,24-26)
Non-IgM MGUS
Aberan plazma hücre klonu
IgG (%69), IgA (%11), biklonal (%3), IgD ve IgE (ender)
Yıllık %1 MM ya progresyon eğilimi
IgM MGUS
Tüm MGUS ların %17ʼsi
Aberan lenfosit/lenfoplazmasitoid proliferasyon
(CD19+, CD20+, CD23+, CD5+/-, IgM+, CD10-)
Yıllık %1.5 Waldenström makroglobulinemisi ya da diğer lenfomalara progresyon
Ender olarak IgM MM ye progresyon
Hafif zincir MGUS
Klonal aberan plazma hücreleri
Hafif zincir myelomaya progresyon (yıllık %?)
Genel MGUS tanı kriterlerine ek olarak iki kriter daha bulunmalıdır:
Anormal serbest kappa / serbest lambda hafif zincir oranı
(kappa MGUS için >1.65, lambda MGUS için <0.26)
IFE de ağır zincirin gösterilememesi
ÖNEMİ BİLİNMEYEN MONOKLONAL GAMMOPATİ
BASLİK
“MONOCLONAL GAMMOPATHY OF
UNKNOWN SIGNIFICANCE” (MGUS)
MM da tanımlanan anöploidi, monosomi 13, del (13q14), 14q32 translokasyonları
gibi hemen tüm genetik değişiklikler MGUS ta da mevcuttur. Bu da karyotipik
instabilitenin MM gelişiminde başlatıcı onkojenik olay olduğunu göstermektedir.
MGUS tan MM ya progresyon aşamasına ise ikincil translokasyonlar , ras ya
da FGFR3 mutasyonları eşlik eder. Ekstramedüller progresyonda ise p53
mutasyonları ve c-myc disregulasyonu gözlenmektedir (27).
MGUS olasılıkla antijenik bir uyarıya karşı anormal bir yanıtla başlayan bir
olaylar zinciridir. Bu anormal yanıta da “Toll-like” reseptörlerin aberan
ekspresyonu ya da IL6 reseptörlerinin aşırı-sunumu gibi faktörler aracılık
etmektedir (28). Bu olaylar sonucunda MGUS a yol açan, hiperdiploidi ya da
immünglobulin ağır zincir (IgH) translokasyonları şeklinde birincil sitogenetik
anormallik ortaya çıkar (13). MGUS olgularının yaklaşık %50 si hiperdiploid
(IgH non-transloke), %50 si de kromozom 14q32 bölgesinde bulunan IgH
transloke (non-hiperdiploid) özellik taşırlar. Çok az bir olguda ise bu ikisi
de bulunmamaktadır. IgH transloke MGUS olgularındaki translokasyonlar da
şu 5 kromozom lokusundan birini gösterir; 11q13 [CCND1 (siklin D1 geni)],
6p21 [CCND3 (siklin D3 geni)], 4p16.3 [FGFR-3 ve MMSET], 16q23 [c-maf],
20q11 [mafB] (29).
Dolayısıyla her ne kadar klinik olarak MGUS tek bir antite olarak kabul
edilse de sitogenetik / moleküler olarak biri hiperdiploid ve beşi de farklı
IgH translokasyonlarından birini gösteren olgular olarak en az altı antite
oluşturmaktadır (13). Yaş, ırk, klinik gidiş / progresyon yönünden bu altgruplar arasında farklılık olması büyük bir olasılıktır ve her alt- grubun
ayrı olarak incelenmesi MGUS / MM patojenezi / progresyonu (ras ve p53
mutasyonu, p16 metilasyonu, myc anormallikleri, ikincil traslokasyonlar,
mikroçevre değişiklikleri vb.) yönünden önemli bulgular/farklılıklar ortaya
koyabilir (13)
MGUS dan MM ya progresyon için Risk Faktörleri:
Her ne kadar MM gelişen hemen her olgunun öncesinde bir MGUS dönemi
olduğu gösterilmiş olmasına karşın bu dönüşümü öngörecek kesin biyolojik
bir gösterge henüz bulunmamaktadır. Sitogenetik ve FISH bulguları MGUS ile
MM da benzer olduğundan progresyon için bir gösterge olamamaktadır. Genekspresyon-profili için de henüz güvenilir bir sonuç bulunmamaktadır (8).
Farklı parametreleri kullanarak iki ayrı grubun yaptığı iki çalışma önemli
sonuçları nedeniyle burada özetlenmiştir.
Mayo Klinik modelinde; non-IgG izotip, serum M-protein >1,5 g / dL ve
anormal serbest kappa/serbest lambda oranı (normal sınırlar 0.26-1.65)
üç majör risk faktörü olarak seçilerek analiz edilmiştir (7). 20 yıllık takip
sonrasında 0 (düşük risk grubu), 1 (düşük-orta risk grubu), 2 (yüksekorta risk grubu) ve 3 (yüksek risk grubu) risk faktörüne sahip olgularda
progresyon oranı sırasıyla %5, %21, %37 ve %58 olarak bulunmuştur (total
%20). Bu çalışmadaki risk kategorileri 2010 IMWG un kılavuzunda izlem
önerilerine temel oluşturmuştur (8)
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
GENETİK DEĞİŞİKLİKLER / FİZYOPATOLOJİ
23
24
HematoLog
2013:3•1
İspanyol çalışma grubunda ise multiparametrik akış sitometrisi ile kemik
iliğinde aberan plazma hücre populasyonu/normal plazma hücre populasyonu
oranı >%95 ve DNA aneuplodi iki risk faktörü olarak seçilmiş ve 0, 1 ve 2 risk
faktörü taşıyan olgularda 5 yıllık progresyonsuz sağkalım sırasıyla %2, %10 ve
%46 (total %8,5) olarak bulunmuştur (30). Bu modelin kemik iliği örneklemesi
gerektiren invaziv bir yöntemi kullanması ve her klinik laboratuvarda kolayca
yapılamaması önemli bir dezavantajıdır.
İZLEM
2010 yılında IMWG, MGUS hastalarının izlem ve yönetimleri için bir kılavuz
yayımlamış ve bunda da progresyon için risk faktörleri olarak Mayo klinik
modelindeki risk faktörlerini temel almıştır (8).
Ayrıntılı bir öykü ve fizik muayene ile MM, AL amiloidoz, lenfoproliferatif
hastalıklar ve monoklonal gammopati-ilişkili diğer sendromlar dışlandıktan
sonra tüm MGUS tanısı alan olgularda hemogram, serum kalsiyum ve kreatinin
değerleri ile idrar testi (kalitatif protein) istenmelidir. Proteinüri saptanırsa
idrar PE ve IFE görülmelidir (8). Bundan sonraki izlem ise risk kategorisine
göre farklılık gösterir (1,8,31).
Düşük-risk grup olgular (IgG-MGUS, serum M-protein düzeyi <1.5 g/dL,
normal serbest hafif zincir oranı)
•
Rutin olarak kemik iliği biyopsisi ve kemik grafileri önerilmez. Ancak hala
MM kuşkusu varsa yapılmalıdır.
•
Önce 6 ayda bir, stabil ise 2-3 yılda bir (ya da MM ilişkili belirti/ bulgu
ortaya çıkınca) serum PE, hemogram, kalsiyum, kreatinin değerlendirmesi
önerilir.
Orta ya da kötü risk grup olgular (risk faktörlerinden herhangi birinin varlığı)
•
Tanı sırasında kemik iliğinin morfolojik/patolojik, sitogenetik ve
FISH ile değerlendirilmesi ve kuşku varsa radyolojik kemik taraması/
görüntülemesi (klinik kuşku fazlaysa MRI ya da PET-CT) yapılmalıdır.
•
IgM-MGUS olgularında olası asemptomatik retroperitoneal lenf düğümlerini
araştırmak için abdominal komputerize tomografi yapılmalıdır.
•
İlk yıl 6 ayda bir, ardından yılda bir SPE ve rutin laboratuar testler (klinik
kuşku varsa LDH, beta2-mikroglobulin ve CRP de) görülmelidir.
TEDAVİ
Güncel uygulamada tedaviye başlanması, semptomatik MM veya ALamiloidozu gibi tanıların varlığına bağlıdır. Sessiz (smoldering) miyelomda
dahi tedavi kullanılmamaktadır. Bu nedenle MGUS olguları için klinik araştırma
kapsamı dışında bir tedavi yaklaşımı söz konusu değildir. Celoxicib, omega3-yağ asitleri, yeşil çay ekstresi ile yürütülmekte olan klinik çalışmalar
vardır (1). Zerdeçal baharatının anti-inflamatuar özellik gösteren etkin bir
komponenti olan Curcumin ile MGUS olgularında yapılan bir pilot çalışmada
olguların bir bölümünde paraprotein düzeyinde düşmeler gözlemlenmiştir
(32). Ancak bu gözlemin teyidi ve klinik anlamı (sağkalım) için yüksek risk
gruptaki MGUS olguları ile yapılacak faz III çalışmaya gereksinim vardır (13).
ÖNEMİ BİLİNMEYEN MONOKLONAL GAMMOPATİ
BASLİK
“MONOCLONAL GAMMOPATHY OF
UNKNOWN SIGNIFICANCE” (MGUS)
MGUS asemptomatik premalign bir plazma hücre hastalığı olup MM ya da
lenfomaya progresyon riski yılda %1 gibi sabit bir oranla yaşam boyu devam
etmektedir. Her MM olgusunun MGUS ile başladığı bir gerçek ise de güncel
pratik, tedavi verilmeksizin olguların izlenmesidir. Ancak her bir olgu için
klinisyenin serum PE / IFE istemesine neden olan belirti / bulgunun sonuçta
saptanan monoklonal gammopati ile ilişkisinin sorgulanması ve MGUS tanısı
konmadan önce monoklonal gammopati ilişkili ve tedavi gerektiren tüm
antitelerin dışlanması gerekmektedir. Son yıllarda yapılan risk alt gruplarını
belirleme, dolayısıyla da hastalık biyolojisini anlamaya yönelik çalışmalar
önemli bulgular sağlamıştır. Bu tür yeni çalışmalar gerek MM gerek
öncül MGUS da olası yeni klinik yaklaşımları gündeme getirebilir. Ancak
asemptomatik bireylere bir tedavi önermenin zorluğu da bir gerçektir.
Kaynaklar
1. Korde N, Kristtinson S, Landgren O. Monoclonal gammopathy of undetermined
significance (MGUS) and smoldering multiple myeloma (SMM): novel biological
insights and development of early treatment strategies. Blood 2011;117: 55735581.
2. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Larson DR, Plevak MF, Offord JR, Dispenzieri
A, Katzmann JA, Melton LJ 3rd. Prevalence of monoclonal gammopathy of
undetermined significance. N ENG J Med 2006;354:1362-1369.
3 . WALDENSTROM J. Studies on conditions associated with disturbed gamma globulin
formation (gammopathies). Harvey Lect 1960-1961;56:211-231.
4. Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance; natural history in
241 cases. Am J Med 1978;64:814-826.
5. Landgren O, Kyle RA, Pfeiffer RM, Katzmann JA, Caporaso NE, Hayes RB, Dispenzieri
A, Kumar S, Clark RJ, Baris D, Hoover R, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathy
of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: A
prospective study. Blood 2009;113: 5412-5417.
6. Weiss BM, Abadie J, Verma P, Howard RS, KJuehl WM. A monoclonal gammopathy
precedes multiple myeloma in most patients. Blood 2009;113: 5418-5422.
7. Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM, Melton LJ 3rd, Bradwell AR, Clark RJ,
Larson DR, Plevak MF, Dispenzieri A, Katzmann JA. Serum free light chain ratio
is an independent risk factor for progression in monoclonal gammopathy of
undetermined significance. Blood 2005;106:812-817.
8. Kyle RA, Durie BG, Rajkumar SV, Landgren O, Blade J, Merlini G, Kröger N, Einsele
H, Vesole DH, Dimopoulos M, San Miguel J, Avet-Loiseau H, Hajek R, Chen WM,
Anderson KC, Ludwig H, Sonneveld P, Pavlovsky S, Palumbo A, Richardson PG,
Barlogie B, Greipp P, Vescio R, Turesson I, Westin J, Boccadoro M; International
Myeloma Working Group. Monoclonal gammopathy of undetermined significance
(MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus
perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and
management. Leukemia 2010;24:1121-1127.
9. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Offord JR, Larson DR, Plevak MF, Melton LJ
3rd. A long term study of prognosis in monoclonal gammopathy of unknown
significance. N Engl J Med 2002;346:564-569.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
ÖZET
25
26
HematoLog
2013:3•1
10. Landgren O, Gridley G, Turesson I, Caporaso NE, Goldin LR, Baris D, Fears
TR, Hoover RN, Linet MS. Risk of monoclonal gammopathy of undetermined
significance (MGUS) and subsequent multiple myeloma among African American
and white veterans in the United States. Blood 2006;107:904-906.
11. Landgren O, Katzmann JA, Hsing AW, Pfeiffer RM, Kyle RA, Yeboah ED, Biritwum RB,
Tettey Y, Adjei AA, Larson DR, Dispenzieri A, Melton LJ 3rd, Goldin LR, McMaster ML,
Caporaso NE, Rajkumar SV. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined
significance among men in Ghana. Mayo Clin Proc 2007;82:1468-1473.
12. Iwanaga M, Tagawa M, Tsukasaki K, Kamihira S, Tomonaga M. Prevalence of
monoclonal gammopathy of undetermined significance: study of 52.802 persons
in Nagasaki City, Japan. Mayo Clin Proc 2007;82:1474-1479.
13. Rajkumar SV. Prevention of progression in monoclonal gammopathy of
undetermined significance. Clin Cancer Res 2009;15:5606-5608.
14. Landgren O, Kyle RA, Hoppin JA, Beane Freeman LE, Cerhan JR, Katzmann
JA, Rajkumar SV, Alavanja MC. Pesticide exposure and risk of monoclonal
gammopathy of undetermined significance in the Agricultural Health Study. Blood
2009;113:6386-6391.
15. Vachon CM, Kyle RA, Therneau TM, Foreman BJ, Larson DR, Colby CL, Phelps TK,
Dispenzieri A, Kumar SK, Katzmann JA, Rajkumar SV. Increased risk of monoclonal
gammopathy in first- degree relatives of patients with multiple myeloma or
monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood 2009;114:785-790.
16. Kristtinson SY, GoldinLR, Bjorkholm M, Koshiol J, Turesson I, Landgren O. Genetic
and immune-related factors in the pathogenesis of lymphoproliferative and plasma
cell malignancies. Haematologica 2009;94:1581-1589.
17. Andreone P, Zignego AL, Cursaro C, Gramenzi A, Gherlinzoni F, Fiorino S, Giannini
C, Boni P, Sabattini E, Pileri S, Tura S, Bernardi M. Prevalance of monoclonal
gammopathies in patients with hepatitis C virus infection. Ann Intern Med
1998;129:294-298.
18. Lust JA, Donovan KA, Greipp PR. Monoclonal gammopathies of undetermined
significance: the transition from MGUS to myeloma. In Multiple Myeloma and Related
Disorders. Gahrton G, Durie BGM, Samson DM. Pp 369-78. Arnold, London, 2004.
19. Eriksson M. Rheumatoid arthritis as a risk factorfor multiple myeloma.: a case
control study. Eur J Cancer 1993;29A:259-263.
20. Berenson JR, Anderson KC, Audell RA, Boccia RV, Coleman M, Dimopoulos MA,
Drake MT, Fonseca R, Harousseau JL, Joshua D, Lonial S, Niesvizky R, Palumbo A,
Roodman GD, San-Miguel JF, Singhal S, Weber DM, Zangari M, Wirtschafter E, Yellin
O, Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: a cosensus
statement. Br J Haematol 2010;150:28-38.
21. Disease associations with monoclonal gammopathyu of undetermined significance:
a populaton-based study of 17.398 patients. Disease associations with monoclonal
gammopathyu of undetermined significance: a populaton-based study of 17.398
patients. Mayo Clin Proc 2009;84:685-693.
22. Kristinsson SY, Fears TR, Gridley G, Turesson I, Mellqvist UH, Björkholm M,
Landgren O. Deep vein thrombosis after monoclonal gammopathy of undetermined
significance and multiple myeloma. Blood 2008;112:3582-3586.
23. Rajkumar SV, Kyle RA, Buadi FK. Advances in the diagnosis, classification, risk
stratification, and management of monoclonal gammopathy of undetermined
significance: implications for recategorizing disease entities the presence of
evolving scientific evidence. Mayo Clin Proc 2010;85:945-948.
ÖNEMİ BİLİNMEYEN MONOKLONAL GAMMOPATİ
BASLİK
“MONOCLONAL GAMMOPATHY OF
UNKNOWN SIGNIFICANCE” (MGUS)
25. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Offord JR, Larson DR, Plevak MF, Melton
LJ 3rd. Long-term follow-up of IgM monoclonal gammopathy of undetermined
significance. Semin Oncol 2003;30:169-171.
26. Dispenzieri A, Kartzmann JA, Kyle RA, Larson DR, Melton LJ, Colby CL, Therneaun
TM, Clark R, Kumar SK, Bradwell A, Fonseca R, Jelinek DF, Raikumar SV.
Prevalance and risk of progression of light-chain monoclonal gammopathy of
undetermined significance; a retrospective population-based cohort study. Lancet
2010;375:1721-1728.
27. Bergsagel PL. Epidemiology, etiology, and molecular pathogenesis. In Multiple
Myeloma, eds PG Richardson, KC Anderson. Remedica Publishing, London UK,
2004. Pp1-24.
28. Jego G, Bataille R, Geffroy-Luseau A, Descamps G, Pellat-Deceunynck C. Pathogenassociated molecular patterns are growth and survival factors for human myeloma
cells through Toll-like receptors. Leukemia 2006;20:1130-1137.
29. Bergsagel PL, Kuehl WM. Chromosome translocations in multiple myeloma.
Oncogene 2001;20:5611-5622.
30. Pérez-Persona E, Vidriales MB, Mateo G, García-Sanz R, Mateos MV, de Coca AG,
Galende J, Martín-Nuñez G, Alonso JM, de Las Heras N, Hernández JM, Martín A,
López-Berges C, Orfao A, San Miguel JF. New criteria to identify risk of progression
in monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple
myeloma based on multiparameter flow cytometry analysis of bone marrow plasma
cells. Blood 2007;110:2586-2592.
31. Bianchi G, Kyle RA, Colby CL, Larson DR, Kumar S, Katzmann JA, Dispenzieri A,
Therneau TM, Cerhan JR, Melton LJ 3rd, Rajkumar SV. Impact of optimal follow-up
of monoclonal gammopathy of undetermined significance on early diagnosis and
prevention of myeloma-related complications. Blood 2010;116:2019-2025.
32. Golombick T, Diamond T, Badmaev V, Manoharan A, Ramakrishna R. The potential
role of curcumin in patients with monoclonal gammopathy of undetermined
significance-its effect on paraproteinemia and the urinary N-telopeptide of type I
collagen bone turnover marker. Clin Cancer Res 2009;15:5917-5922.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
24. Rajkumar SV. Preventive strategies in monoclonal gammopathy of undetermined
significance and smoldering myeloma. (commentary). Am J Hematol
2012;87:453-454.
27
Download

Hematolog Kitap Kapak-1.indd