PAROKSİSMAL NOKTURNAL
HEMOGLOBİNÜRİ
TANI ve TEDAVİ
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011
Yard. Doc. Dr. Gülali Aktaş
İnt.Dr. Elif Uzuner
Nisan 2014
•Klasik olarak kronik intravasküler hemoliz bulguları,
kemik iliği yetersizliği ve trombozla kendini gösteren
paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH),
hemopoietik kök hücrenin klonal bir hastalığıdır.
•Amerika Birleşik Devletleri verilerine göre prevalansın
2 - 5 / 1,000,000 olduğu düşünülmektedir. Hastalık
yaşamı tehdit edici olup tanıdan sonraki 5 yıl içinde
mortalite oranı yaklaşık %35’ dir.
Klinik
•Hastalık hemolitik ve hipoplastik tip olarak iki ana
klinik tabloda kendini gösterir.
•Hemolitik tipte kronik intravasküler hemoliz bulguları
vardır. Hipoplastik tipte ise pansitopeni saptanır; bu
hastaların kemik iliği biyopsisinde hipoplastik hatta
aplastik bir tablo ile karşılaşılır. Bazen bu iki klinik
durum birlikte bulunabilmektedir.
•Hastalar çoğu kez pansitopeni ve özellikle anemiye
bağlı belirti ve bulgularla hekime başvururlar.
• İdrar renginde ani koyulaşma diğer bir başvuru
nedenidir.
•Nadiren venöz sistemde ortaya çıkan trombotik olaylar
ilk klinik bulgu olabilir.
Kimlerde PNH araştırılmalıdır?
•Hemoliz, sitopeniler ve tromboz varlığı veya öyküsü
hekim için uyarıcı olmalıdır.
•Klasik PNH olgularında hemoliz ve artmış serum LDH
düzeyleri daima beklenen bulgulardır. Bu nedenle
Coombs negatif veya sferositik olmayan hemolitik
anemi varlığında şistositler veya belirgin infeksiyon
bulguları da yoksa hemoglobinüri eşlik etsin veya
etmesin PNH’dan şüphe edilmelidir. Böyle bir olguda
bulgulara trombozun, demir eksikliğinin ve/veya
sitopenilerin eklenmesi PNH şüphesini artırmalıdır.
•Yapılan araştırmalar, PNH klonu tespit edilen Aplastik
anemi’li olgularda immunosupresif tedavi başarısının
daha yüksek olduğunu ortaya koymuştur. Bu nedenle
AA’da tanı sırasında PNH klonu araştırılması önemlidir.
AA’lı hastalarda 6 ay veya 1 yıl aralarla PNH klonu
varlığının düzenli olarak kontrol edilmesi önerilir.
•PNH klonu gösterilen hastaların tamamı refrakter
anemili olgular olması sebebiyle sadece refrakter
anemili Miyelodisplastik sendrom hastalarında şüphe
varlığında PNH klonu araştırılması önerilir.
•Üçüncü önemli endikasyon alışılmadık yerlerde venöz
tromboz gelişen olgulardır. Bu şekilde trombozları olan
bir PNH olgusunda klinik tabloya hemen daima hemoliz
ve/veya sitopeni bulguları eşlik eder. PNH’da arteryel
trombozlar görülse de hastalık genellikle venöz
sistemde trombozlarla seyreder. Bu nedenle başka klinik
veya laboratuvar bulgu olmaksızın tek başına arteryel
tromboz varlığı PNH yönünden araştırmayı
gerektirmez.
PNH şüphesinde tanı için hangi
testler gereklidir?
•Eritrositlerde artmış kompleman hassasiyetini ölçen ve
uzun yıllar PNH tanısında kullanılmış olan asit hemoliz
ve sükroz lizis gibi yöntemlerin günümüzde tanı değeri
düşüktür.
•Akım sitometrisi ile PNH’lı eritrositler üzerinde GPİ
ile membrana bağlı bulunan CD55 ve CD59’un
eksikliği gösterilmiştir.
•GPİ çıpası yardımıyla hücre membranına bağlanan
proteinlerdeki eksikliğin akım sitometrik yöntemle
ortaya konulması PNH tanısı için altın standarttır.
Akım sitometrik incelemede
nelere dikkat edilmelidir?
•PNH’da CD55 ve CD59 ekspresyon düzeyi için belirli
bir eşik değer tanımlanmamıştır.
•İki farklı hücre grubunda en az iki yüzey antikoru
kullanılarak akım sitometrik çalışma yapılması önerilir.
Hücre gruplarından biri mutlaka granülositler olmalıdır.
•Nötrofillerde %10un altında bir PNH klonu varlığında
belirgin hemoliz gözlenmediği bilinmektedir. Yine de
klon büyüklüğü ≥ %1 olan hastaların PNH semptomları
açısından takip edilmesi gerekmektedir
PNH’da tedavi endikasyonları
1)Tromboz varlığı
2)Transfüzyon bağımlı hemolitik anemi
3)İleri derecede güçsüzlük ve sık gelişen düz kas spazmı
(yutma güçlüğü, karın ağrıları) gibi klinik bulgular
4)Böbrek yetersizliği ve pulmoner hipertansiyon gibi
PNH’ ya bağlı organ hasarlarının varlığı
•Herhangi bir klinik bulgu vermeyen ancak akım
sitometrik incelemeyle PNH klonu tespit edilen
AA/PNH veya MDS/PNH olgularının PNH’ya
yönelik tedavi endikasyonu yoktur. Bu olgu
gruplarında klinik bulgu geliştiği takdirde PNH
klonuna yönelik değil, altta yatan kemik iliği
yetersizliği tablosuna yönelik tedavi yapmak daha
doğrudur.
•Başlangıçta %10 veya daha az bir PNH klonu olan
ama örneğin ağır aplastik anemi nedeniyle
immunosüpresif tedavi kullanan hastalarda
genellikle takip sırasında PNH klonunun artışıyla
birlikte aşikar PNH tablosu ortaya çıkabilir. Bu
durumdaki semptomatik hastalar klasik PNH olarak
PNH’da tedavi seçenekleri
nelerdir?
•Eculizumaba hızlı ulaşma olanağının kısıtlı olması
nedeniyle kortikosteroidler sıklıkla birinci basamak
tedavide kullanılmaktadır. Kortikosteroid tedavisi
özellikle hemolizin yoğun olduğu dönemlerde
hemoglobin düzeylerini artırmada etkili olabilmektedir.
Steroid kullanan hastalarda yanıt alındıktan sonra gün
aşırı dozaja geçilerek yan etkiler azaltılamaya
çalışılmalıdır.
•Eculizumab ile kompleman inhibisyonu PNH
olgularında hemolizi ve dolayısıyla hemolize bağlı
komplikasyonları belirgin derecede azalttığı gösterilen
bir tedavi seçeneğidir.
•Tedavi için önerilen eculizumab dozları başlangıçta 4
hafta süreyle haftada bir 600 mg, 5.haftadan itibaren iki
haftada bir 900 mg şeklindedir.
•Tek küratif tedavi seçeneği olmasına karşın transplant
ilişkili ciddi morbidite ve mortalite görülmesi nedeniyle
klasik PNH’da seçilmiş hastalar dışında kök hücre nakli
tedavide ilk seçenek değildir.
•İlaç tedavisine yanıt vermeyen veya eculizumab ya da
steroid tedavisi almak istemeyen, HLA uygun vericisi
olan hastalarda allojenik Kök Hücre Nakli önerilebilir.
(Allo-KHN).
Destek Tedavi
•Folik asit desteği ve gereğinde demir tedavisi
unutulmamalıdır.
•Demir tedavisinin yeni PNH klonunu artırarak
hemolitik atakları uyardığı düşünülse de, bu konu
tartışmalıdır. Transfüzyonlar semptomatik anemi
durumlarında sık başvurulan bir tedavi yöntemidir. Ağır
kemik iliği yetersizliği olmadıkça PNH’da transfüzyona
bağlı hemosideroz riski yoktur.
•İzlemde hemolizi kontrol altına alındığı halde
sitopenileri düzelmeyen hastalarda kemik iliğinde
hiposellülarite saptanırsa aplastik anemide olduğu gibi
immunosupresif tedavi uygulanabilir.
Trombozlu hastalar nasıl tedavi
edilmelidir?
•PNH’lı olguların yaklaşık %30-40’ında tromboz
görüldüğü bildirilmiştir. Trombosit sayısı 50x10⁹/l’nin
üzerinde olan hastalarda INR düzeyi 2.0-3.0 arasında
tutacak şekilde oral antikoagulan tedavi uygulanmalıdır.
•Trombosit sayısı 100x109/l’nin üzerinde olan ve
antikoagulasyon için bir kontrendikasyonu bulunmayan
PNH’lı olgularda granülositlerdeki PNH klonu >%50
ise primer antikoagulan profilaksi önerilir.
•Yararlanılan Kaynaklar
•1. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto Lucio, Dacie JV. Natural history of paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria. NEngl J Med 1995; 333(19):1253-1258.
•2. Nakakuma H, Nagakura S, Iwamoto N, Kawaguchi T, Hidaka M, Horikawa K, Kagimoto T, Shido T,
Takatsuki K. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clone in bone marrow of patients with pancytopenia. Blood
1995; 85(5):1371-1376.
•3. Rotoli B, Bessler M, Alfinito F, del Vecchio L. Membrane proteins in paroxysmal nocturnal
haemoglobinuria. Blood Reviews 1993;7:75-86.
•4. Parker C et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005; 106(12):
3699-3709.
•5. Hillmen P et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2007; 110: 4123-4128.
•6. Saso R et al. Bone marrow transplants for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 1999; 104:
392-396.
•7. Hegenbart et al. Hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors after minimal
conditioning as a curative treatment modality for severe paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Biol Blood
Marrow Transplant 2003;9:689-697.
•8. Claire Hall, Stephen Richards, and Peter Hillmen Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) Blood 2003; 102: 3587-3591.
•9) Hillmen P et al. Long-term effect of the complement inhibitor eculizumab on kidney function in patients with
paroxismal nocturnal hemoglobinuria. Am J Hematol 2010; 85(8):553-559.
•10) Borowitz M et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxismal nocturna hemoglobinuria and
related disorders by flow cytometry. Cytometry B (Clin Cytom). 2010; 78(4): 211-230.
TEŞEKKÜRLER…
Download

Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri Tanı ve Tedavi