KLL’de Yeni Ajanların Kullanımı
Dr. Erdal KURTOĞLU
Antalya EAH Hematoloji Kliniği
Akış
•
•
•
•
•
•
•
•
Genel bilgiler
Pentostatin
bendamustin
İbrutinib
İdealisib
Kemoimmünoterapi
Araştırma aşamasındaki ajanlar
NCCN guidelines
2
Genel bilgiler
• Semptomatik KLL için kesinleşmiş bir tedavi
şeması yok.
• İlk basamak için birçok seçenek var.
• Yaş, fizyolojik uygunluk,hastalık evresi ve
yaşam beklentisine göre tedavi planı yapılır.
• Allogeneik KHN hariç hastalığın kesin
tedavisi mümkün değil.
• Herhangi bir ajan/kombinasyonla remisyon
sağlansa bile nüks kaçınılmaz.
3
Pentostatin
• Purin analoğu
• Kombinasyonlarda tekbaşına kullanımdan
daha etkili
• Pentostatin+siklofosfamid+R (21 gün)
4
• Faz II çalışmada,
– 64 hasta
• Tedavi almamış
• Medyan yaş 63
– 6 kür PCR+G-CSF
%
Genel yanıt
91
CR
41
Hematolojik yan etki
52
Hematolojik olmayan yan etki
34
Ölüm
2 adet
Kay NE. Blood. 109(2):405, 2007.
5
• Faz III çalışmada,
– 184 hasta
• Önceden tedavi almamış
– Randomizasyon
• 8 kür PCR
• 6 kür FCR
PCR
FCR
4.2 ay
3.9 ay
Genel yanıt oranı
%51
%62
CR
%8
%16
Medyan yanıt
süresi
Reynolds C. Invest New Drugs. 30(3):1232-40, 2012.
• PCR daha toksik, daha fazla infeksiyon
• Tercih nedeni
– Erken döneme ait daha az infeksiyon bildirimi
– Kolay uygulama
• Prospektif çalışmalar
– Daha fazla G-CSF kullanımı
– Randomize çalışmalarda tolerasyon sorunu
7
Bendamustin
• Bendamustin+rituksimab (BR)
– Fludarabin bazlı tedavilere alternatif
• Renal sorun
• Komorbidite varsa
• Fludarabin>Bendamustin
• Bendamustin>Klorambusil
– Ama sağkalım avantajı yok
• BR>Bendamustin
8
• Çok merkezli çalışmada,
– Bedamustin versus klorambusil
– 319 hasta
• önceden tedavi almamış
• Semptomatik
– Randomizasyon
– 6 kür
Genel yanıt
Medyan ilerlemesiz sağkalım
CR
Diğer tedaviye kadar geçen süre
Bendamustin
Klorambusil
%68
%31
21.6 ay
8.3 ay
%21
%10.8
31.7 ay
10.1 ay
– Bendamustin grubunda yan etki fazla
9
Knauf WU. Br J Haematol. 159(1):67-77, 2012.
• BR kombinasyonu
– Tek kollu çalışma
• 117 tedavi almamış hasta (yaş 34-78)
– 6 kür
Genel yanıt
%88
CR
%23
Medyan takip süresi
27 ay
Medyan olaysız sağkalım
34 ay
– Yan etkiler
•
•
•
•
Nötropeni, %20
Trombositopeni, %22
Anemi, %20
İnfeksiyon, %8
Fischer K. J Clin Oncol. 30(26):3209-16, 2012.
10
• CLL 10 çalışması
– FCR versus BR, 6 kür
– Prospektif, randomize
– Tedavi almamış hastalar
– Halen devam ediyor
– Medyan takip süresi 28 ay
– 2 yılda FCR>BR
• İlerlemesiz sağkalım, %85/%78
– FCR daha toksik
Eichhorst B. Blood. 122(21):526, 2013
11
İbritunib
• Bruton’s tirozin kinaz inhibitörü
• Mikroçevreden KLL hücrelerine iletilen
hayatta kalma sinyallerini inhibe eder
• Refrakter veya erken relaps KLL’de seçenek
• İyi tolere edilir
• Başlangıçta gelişen lenfositoz sonrası hızlı
ve kalıcı bir yanıt oluşur
– LAP sayısında
– Semptomlarda azalma
12
• Ofatumumabdan da iyi yanıt oranı
Byrd JC. NEJM. 371(3):213, 2014.
• Tedavinin optimal süresi henüz belli değil
– Progresif hastalığa veya tolere edilemeyen
yan etki görülene kadar devam edilebilir
• FDA & EMA en az bir kür tedavi alan
hastaya kullanımına onayı
– Doz 420 mg/gün, PO
– Karaciğerde metabolize olur
– Child A var ise, doz 140 mg/gün
– Orta/ileri KC yetmezliğinde kulanılmamalı
13
Yan etkiler
• Kanamaya eğilim söz konusu
– %6 olguda ciddi
– Mekanizma?
– Eşlik eden durumlarda (travma, antikoagülan)
ciddi kanama riski var
– Cerrahi operasyondan 3-7 gün önce ilaç
kesilmeli
14
Etkinlik
• Prospektif çalışmalar var
• Çok merkezli bir çalışmada,
– 391 relaps/refrakter hasta
randomizasyon
İbrutinib
420 mg
progresyona kadar
ofatumumab
haftalık
24 ay
15
Bryd JC. Nejm. 371(3):213, 2014.
İbritunib (%)
Ofatumumab (%)
Genel yanıt
43
4
İlerlemesiz sağ kalım (6.ayda)
88
65
Genel sağkalım (12. ayda)
90
81
etkili
Yüksek riskli hastalarda da etkili, del(17p)
16
• Diğer bir faz I/II çalışmada,
– Etkinlik ve yan etki profili
– 85 relaps/refrakter hasta
– Önceden alınan tedavilerin medyanı 4 (1-12)
– Yan etkiler orta düzeyde ve tedaviye devam
edilirse kayboluyor
•
•
•
•
•
Geçici ishal, %49
Üst solunum yolu infeksiyonu, %33
Halsizlik, %32
Pnömoni, %12
Dehidratasyon, %6
Bryd JC. NEJM. 369(1):32, 2013.
17
%
Genel yanıt oranı
71
CR
2
PR
18
İlerlemesiz sağkalım (26. ayda)
75
Genel sağkalım (26. ayda)
83
Yanıt oranları klinik/genetik özelliklerden
bağımsız.
• İlerlemiş hastalık evresi
• Alınan tedavi sayısı
• del(17p)
18
İbrutinib
bulky LAP/splenomegali
boyutlarda
Lenfositozda artış
haftalar/aylar içinde lenfositoz
trombosit/eritrosit değerleri normale gelir
19
İdealisib
• İdealisib+rituksimab
– Refrakter/erken relaps olgularda seçenek
• Oral phosphoinositide 3’-kinaz delta inhibitörü
• PI3K, KLL hücrelerinin proliferasyonunda,
yaşamasında ve lenfositlerin lenfoid dokulara
yerleşimde önemli role sahip
20
•
•
•
•
FDA
relaps olgularda rituksimabla kullanım
EMA
en az bir kez tedavi almış hastalarda
150 mg/gün dozunda 2 kez
Yan etkiler varsa doz indirgenmeli
– Hepatotoksisite
– İshal
– Kolit
– İntestinal perforasyon
– Pnömoni
– Hipertriglisemi/hipertrigliseridemi
– ALT-AST yüksekliği
21
• Hepatik fonksiyonlar ilaç öncesi ve
sonrasında izlenmeli
• Kolit ciddi olup tedavinin sonlanmasına yol
açabilir
– Yaklaşık tedavinin 8.ayından sonra ortaya çıkar
– Tekrar başlandığında 100/mg günde 2 kez
– Kolitin mekanizması?
22
• Faz III, çok merkezli çalışma,
– 220 hasta, medyan yaş 71
• Son tedaviden sonraki 24 ayda progresyon +
• Sitotoksik tedaviye uygun değil
– 2 gruba randomizasyon
• İdealisib+R, 150 mg günde 2 kez
• Placebo+R
– Başlangıçta çift kör çalışma
• Progresyon olunca körleme kaldırılıyor
• Idealisib alan double doz alıyor
• Almayan idealisib alıyor
23
Furman RR. NEJM. 370(11):997, 2014.
• Etkinlik nedeni ilk interim analizde sonlanıyor
İdealisib
Placebo
Süre medyan değer
3.8 ay
2.9 ay
Genel yanıt oranı
% 81
% 13
LAP azalması
% 93
%4
İlerlemesiz sağkalım (24. ayda)
% 93
% 46
Genel sağ kalım (12. ayda)
%82
% 80
• Del (17p), TP53 ve IGHV mutasyonlarında da
aynı yanıt oranları
24
• KLL hücrelerinin LAP ve KI’den dolaşıma
geçişi artar
• Rituksimab eklenmesi lenfositozun
miktarını ve süresini azaltır
• Lenfositoz 2. haftada pik yapar ve 12
haftada azalır
25
Kemoimmünoterapi
• Anti-CD20 antikorları tedavide anahtar role
sahip
– Rituksimab
– Ofatumumab
– Obinutuzumab
• Tekbaşına kullanıldıklarında iyi tolere
edilirler ama etkileri kısa sürelidir
• Diğer ajanlarla birleşince etkinlik artar
• Rituksimab bildiğimiz bir ajan
26
• Genç hastalarda,
– FR/FCR
– Bendamustin-R
• Yaşlı hastalarda,
– Klorambusil+antiCD-20 antikoru
• Rituksimab
• Ofatumumab
• Obinutuzumab
27
Ofatumumab
• Tek başına kullanıldığında relaps/refrakter
olgularda %50 yanıt
• Faz I/II çok merkezli doz çalışmasında,
– 33 relaps/refrakter hasta
– Önceki tedavilerin medyanı 3
– Yanıt oranı, %44
– CR yok
– Haftalık infüzyon, 4 hafta
– Premedikasyon gerekli (acetaminofen, steroid)
28
Coiffer B. Blood. 111(3):1094, 2008.
Coiffer B. Br J Haematol. 150(1):58, 2010.
• %44 infüzyon reaksiyonu
• Tekrarlayan dozlarda reaksiyon azalır
• Yan etkiler
– Trombositopeni, %9
– Nötropeni, %6
– Anemi, %3
– İnfeksiyon, %9
29
• Faz II çalışmada,
– 138 hasta
• 59 hasta, fludarabin ve alemtuzumaba dirençli
• 79 hasta, fludarabine dirençli ve 5 cm< LAP
– Önceki alınan tedavilerin medyan değeri 5
– Yanıt oranları iki grup için, %58 ve %47
– CR yok
– Medyan sağkalım, 13.7 ve 15.4 ay
Wierda WG. J Clin Oncol. 28(10):1749, 2010.
• Ofatumumabın etkisi rituksimabdan
bağımsızdır
– Önceden rituksimab kullanımı yanıtı etkilemez
30
Wierda WG. Blood. 118(19):5126, 2011.
Obinutuzumab
• Faz I/II çalışmada,
– 23 relaps/refrakter hasta
– %61 yanıt
– Estimated medyan ilerlemesiz sağkalım, 10.7 ay
– Yanıt süresi, 8.9 ay
Cartron G. Blood. 124(14):2196-201, 2014.
31
• Anti-CD20 antikorları
– Hepatit B aktivasyonu
– Multifokal ensefalopati
• Tedavi öncesi hepatit durumu belirlenmeli
• Reaktivasyon tedavi sırasında ve
sonrasında takip edilmeli
• Reaktivasyon durumunda tedavi kesilmeli
32
Araştırma altındaki ajanlar
• Halen deneme aşamasında olan birçok
ajan var.
– Bruton’s tyrosine kinaz inhibitörleri
– PI3-kinaz inhibitörleri
– BCL-2 antagonistleri (ABT-199)
– Flavopridol
– Lenalidomid
– Dasatinib
– Yeni antikorlar (anti-CD37)
33
• CD19’a yönlendirilmiş kimerik ag reseptör
T hücreleri (CAR-T)
– 3 relaps/refrakter KLL hastası
– Lentiviral vektörle modifiye edilerek CD19’a
spesifik kimerik antijen reseptörü taşıyan
otolog T hücre infüzyonu
– Bir hazırlama rejimi ile CD137 ve CD3 ile
eşleştirme
– 3 hastada da belirgin ve 10 ay süren yanıt
– Tümör lizis +, ciddi derecede
– Daha geniş popülasyonda yapılan çalışmalar
etkinliğin daha az olduğunu gösterdi.
34
Porter DL. NEJM. 365(8):725, 2011.
ABT-199
• Oral
• Selektif Bcl-2 inhibitörü
• 56 olguluk bir çalışma var
– Relaps/refrakter KLL/SLL olguları
– Genel yanıt oranı %84
– CR %23
35
Seymour JF. Blood. 122(21):429, 2013.
•
•
•
•
•
Tümör lizis doz indirgenmesine yol açmış
Ciddi nötropeni + FEN, %36
İshal, %43
Halsizlik, %33
Devam eden çalışmalar var
– ABT-199+R versus Bendamustin+R
36
Lenalidomid
• Faz II çalışmada,
– Lenalidomid+rituksimab
– 59 relaps/refrakter hasta
• Çoğu önceden rituksimab almış
– Rituksimab, 375 mg/m2, haftada bir, 28 günlük kür
– Sonraki sikluslarda 1.gün, 12 kür
– Lenalidomid, 10 mg, ilk kürün 9.günü başlanır.
progresyona kadar devam
37
Badoux XC. J Clin Oncol. 31(5):584, 2013.
%
Genel yanıt oranı
66
CR
13
36.ayda estimated survival
71
%
nötropeni
73
trombositopeni
34
anemi
15
FEN
24
Tümör lizis
1 olgu
38
• Düşük doz daha az toksisite
• İdeal doz halen belli değil
• Lenalidomid ile klorambusilin kıyaslandığı
bir çalışma, lenalidomid kolundaki fazla
ölüm nedeni ile FDA tarafından durduruldu.
– 34/210 ex versus 18/211 ex
• Ölümlerin nedeni belli değil
http://newsroom.celgene.com/press-release/corporate/celgene-will-discontunie-phase-iiiorigin-trial-previously-untreated-elderly
39
• Düşük doz lenalidomid+rituksimab
çalışması devam ediyor
– Tedavi edilmemiş hastalarda
• Daha çok çalışmaya ihtiyaç var
40
James DF. Blood. 116:33, 2010.
Flavopiridol
• Sentetik flavon
• P53’ten bağımsız etki
• Fludarabin ve rituksimaba dirençli
hastalarda etkin
• Genel yanıt, %53, önceden yoğun tedavi
alan hastalarda, del (17p) ve del(11q) dahil
• Tümör lizis, sitokin salınım sendromu,
sekretuar ishal
Byrd JC. Blood. 109(2):399, 2007.
41
Lin TS. J Clin Oncol. 27(35):6012.2009.
Dasatinib
• İn vitro dasatinib KLL hücrelerini apopitoza
sokar, Lyn kinaz inhibisyonu
• Faz II çalışmada,
– En az bir fludarabin içeren tedavi alan
– Tedavi gereksinimi olan KLL/SLL hastaları
– 140 mg/gün
– 15 hasta, medyan yaş 59, medyan tedavi
sayısı 3
Amrein PC. Clin Cancer Res. 17(9):2977, 2011.
42
• Tüm hastalar fludarabin almış
– 5 hasta fludarabine refrakter
• 11 hasta (%73), del(11q) / del(17p) +
• 3 hastada (%20) PR, NCI-WG’ye göre
• 5/12 hastada nodal yanıt, FM ile
43
• Yan etkiler,
– Myelosüpresyon
– Ciddi nötropeni, 10 hasta
– Trombositopeni, 6 hasta
• 3-6 saat içinde periferal kandaki KLL
hücrelerinde apopitoz
• Relaps/refrakter hastalarda tek başına
kullanılabilir
44
Navitoclax (ABT-263)
• BCL-2 overexpresyonu KLL patofizyolojisinde
önemli bir belirteç
• Navitoclax BCL-2 ve benzer proteinlerin in
vitro ortamda apopitozuna neden olur
45
• Bir faz I çalışma,
– Doz çalışması
– 29 relaps/refrakter hasta
– 2 grup
• 15 hasta, 14 gün boyunca (10, 110, 200, 250 mg)
• 14 hasta, 21 gün boyunca (125, 200, 250, 300 mg)
• 21 günlük siklus
46
Roberts AW. J Clin Oncol. 30(5):488, 2012.
• 19/21 lenfositozlu hastada lenfositozda
%50’den fazla azalma
• 9/29 hastada (%35) PR
– 7 hasta 6 ay boyunca stabil
• Medyan ilerlemesiz sağkalım 25 ay
• En ciddi yan etki trombositopeni
– Doza bağlı
• Faz II çalışmaya gerek var
– Tek başına?
– Kombinasyon?
47
Oblimersen
• BCL-2 ekspresyonu kemoterapi rezistansı
ile ilgili
• Faz III randomize çalışmada,
– 241 Fludarabin almış hasta
– F+C±oblimersen (3 m/kg/gün/7 gün)
– KT’nin 4. günü eklenmiş, 6 kür
– Oblimersenli grupta CR/PR %20 (20/120)
– F+C grubunda CR/PR %7
– F-duyarlı hastalarda oblimersen CR/PR oranını
4 kat artırır
48
O’Brien S. J Clin Oncol. 25(9):1114, 2007.
• Oblimersen
trombositopeni/sitokin salımı
• Sonuç: F+C’ye oblimersen eklenmesi
relaps/refrakter KLL hastalarında CR/PR
oranını artır, özellikle fludarabin-duyarlı
iseler
49
Otlertuzumab (anti-CD37)
• Anti-CD37 antikoru
• Faz I çalışmada,
– Haftalık olarak 8 hafta boyunca uygulanmış
– Sonra aylık tek doz 4 ay boyunca
– Doz eskelasyonu 0.03-20 mg/kg, 57 hasta
– Doz ekspansiyonu 10-30 mg/kg, 26 hasta
– %23 yanıt oranı, tüm yanıtlar parsiyel
– Tedavi almamış hastalarda daha etkili
50
Byrd JG. Blood. 123(9)-1302-8,2014.
• Yan etkiler hafif ve doz bağımlı
• İnfüzyon reaksiyonları, halsizlik, ishal
• KLL’de etkili bir ajan
• Kombinasyon?
• Daha çok çalışmaya gerek var
51
Lumiliximab
• Anti-CD23 antikoru
• FCR+/tek başına kullanımda etkili
• Faz II/III randomize çalışmada,
– 672 relaps hasta
– Randomizasyon
• FCR
• FCR+L
Awan FT. Br J Haematol. 167(4):466-77, 2014.
52
• Sonuç,
FCR+L (%)
FCR (%)
Genel yanıt
71
72
CR
16
15
24.6
23.9
Medyan ilerlemesi sağ kalım
• Ara değerlendirmede 2 grup arasında fark
saptanamadığı için çalışma erken
sonlandırıldı.
53
Sonuç
• Kesin oturmuş tedavi planı henüz yok
• En iyi kombinasyon FCR
• Yanıtsız ve relaps olgularda yeni ajanlara
gereksinim var
• Kemoimmünoterapi ve BTK inhibitörleri
umut vaad ediyor
• Daha çok çalışmaya gerek var
54
55
56
57
58
59
Download

KLL`de Yeni Ajanların Kullanımı