TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2013: 3■2
Dr. Mustafa Yılmaz
Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı,
Trabzon, Türkiye
e-posta: [email protected]
Anahtar Sözcükler
T-hücre büyük granüler lenfositik lösemi, Agresif NK-hücre lösemi,
NK hücrelerinin kronik lenfoproliferatif hastalıkları
BÜYÜK GRANÜLER LENFOSİTİK LÖSEMİ
ÖZET
Büyük granüler lenfositlerin (LGL) klonal hastalıkları T ve NK hücrelerinden
köken alır. Dünya
Sağlık Örgütü büyük granüler lenfositlerin klonal
hastalıklarını T-hücre büyük granüler lenfositik lösemi, Agresif NK-hücre
lösemi ve NK hücrelerinin kronik lenfoproliferatif hastalıkları olarak
sınıflandırmıştır. Bu hastalıklar morfolojik olarak benzer hücre tiplerine sahip
olmakla birlikte, yüzey fenotipik karakterleri, klinik tabloları ve prognozları
farklıdır. T-hücre büyük granüler lenfositik lösemi CD3+ büyük granüler
lenfositlerin, agresif NK-hücre lösemi CD3- büyük granüler lenfositlerin
klonal proliferasyonudur. T-hücre büyük granüler lenfositik lösemi ileri yaş
hastalığıdır, kronik bir klinik seyir gösterir. Agresif NK hücre lösemi ise genç
erişkinlerde sıklıkla görülür, akut bir klinik tabloya sahiptir ve prognozu
oldukça kötüdür. T-hücre büyük granüler lenfositik lösemili asemptomatik
olgularda bekle-gör politikası uygulanır iken, tedavi endikasyonu olan
semptomatik hastalar
metotreksat, siklofosfamid veya siklosporin gibi
immünsupresif ajanlar ile tedavi edilir. Agresif NK-hücre lösemili olgular
kemoterapi dirençlidir, akut lenfoblastik lösemi benzeri kombinasyon
kemoterapileri ve takiben allojeneik kök hücre nakli ile tedavi edilmelidirler.
NK hücrelerinin kronik lenfoproliferatif hastalıklarında klinik tablo ve tedavi
yaklaşımı T-hücre büyük granüler lenfositik lösemiye benzer.
432
BÜYÜK GRANÜLER LENFOSİTİK LÖSEMİ
Büyük granüler lenfosit (LGL) lösemi ilk olarak 1985 yılında tanımlanmıştır
(1). Dünya Sağlık Örgütü 2008 yılında LGL hastalıklarını matür T-hücre ve
NK-hücre neoplazileri başlığı altında, T-hücre büyük granüler lenfositik
lösemi (T-LGL), Agresif NK-hücre lösemi (ANKL, NK-LGL) ve NK hücrelerinin
kronik lenfoproliferatif hastalıkları (Kronik NK-hücre lenfositoz) olarak
sınflandırmıştır (2).
Tanım
T-LGL lösemi, CD3+ LGL’lerin klonal proliferasyonu olarak tanımlanır. Tüm
LGL lösemilerin %85’i T-LGL lösemidir.
Epİdemİyolojİ
Kuzey Amerika’da lenfoproliferatif hastalıkların %2-5 ini, Asya’da ise %5-6
kadarını oluşturur. Amerika Birleşik Devletleri’nde insidansı 1/10 milyon
civarındadır (3). Hastalığın medyan görülme yaşı 60 yıldır. Olguların yalnızca
%10 kadarı 40 yaşından gençtir ve çocuklarda oldukça nadirdir. Bayanlarda
ve erkeklerde görülme oranları benzerdir. T-LGL lösemili olguların %15-40
kadarı başta romatoid artrit olmak üzere otoimmün hastalıklarla, %5-10
kadarı otoimmün sitopeniler ile, %10 kadarı diğer neoplaziler ile birliktelik
gösterir (4,5). Ayrıca nadiren viral enfeksiyonlarla (HIV, CMV, EBV, HCV)
birlikte ve post-transplantasyon (solid organ ve hematopoietik kök hücre
nakli sonrası) dönemde de T-LGL lösemi olguları rapor edilmiştir.
Morfolojİk ve İmmunfenotİpİk Özellİkler
Periferal Kan
LGL’ler normal eritrositlerin yaklaşık iki kat büyüklüğünde (15-18 mikron
çapında), nükleus stoplazma oranı yüksek, yuvarlak veya reniform çekirdekli
ve stoplazmalarında kırmızı-mor renkli azurofilik granüller
bulunan
hücrelerdir.
Kemik İliği
Kemik iliği tutulumu hastaların %90 kadarında mevcuttur, interstisyel veya
intrasinüzoidal lenfositik infiltrasyonlar şeklindedir. Hafif veya orta derecede
retikülin fibrozis görülebilir. Genellikle granulosit matürasyonunda bozulma
ve immatür hücre oranlarında artışlar saptanır. Monoklonal LGL oranı
çekirdekli hücrelerin %50’den azını oluşturur.
Dalak
Dalak tutulumu hemen hemen tüm olgularda mevcuttur. Dalağın patolojik
incelemesinde kırmızı pulpa kordları ve sinusoidlerin infiltrasyonu izlenir.
Beyaz pulpa yapısı tipik olarak korunmuştur.
İmmunfenotip
T-LGL lösemilerin çoğu (%80-90) CD3+/CD8+/CD16+/CD57+, T-hücre
reseptör (TCR)-αβ+, CD4-/CD56-/CD28- bir yüzey fenotipik görünüme
sahiptir (6-8). Bazı olgularda CD8 ile birlikte veya CD8 ekspresyonu
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
T-HÜCRE BÜYÜK GRANÜLER LENFOSİTİK LÖSEMİ
433
434
HematoLog
2013:3•2
olmaksızın CD4 pozitif olabilir. CD4-/CD8- fenotip nadiren tanımlanmıştır.
CD52 keza bu hücrelerde mevcuttur. T-LGL lösemili hastaların yaklaşık
yarısında killer immünglobulin-like reseptör (KIR, CD158) ekspresyonu
tanımlanmıştır (9). Oldukça nadir rastlanan CD3+/CD56+ ve CD3+/CD26+
T-LGL lösemi subtipleri daha agresif bir seyir gösterir (10,11).
Klİnİk ve Laboratuvar Özellİkler
T-LGL lösemi sinsi bir klinik seyir gösterir. Olguların üçte birinde herhangi
bir semptom yoktur, rutin yapılan kan sayımlarında sitopeni/sitopeniler
saptanması sonucu tanı konur (12). Semptomatik olan çoğu hasta nötropeni
ile ilişkili şikayetlerle kliniğe başvurur, ateş ve tekrarlayan bakteriyel
enfeksiyonlar olguların %20-40 kadarında görülür. Mayo Klinikten yayınlanan
203 hastalık bir seride tanı anında 28 hastada (%14) pansitopeni saptanmıştır
(13). T-LGL lösemilerde kronik nötropeni %84, anemi %50, trombositopeni
%20 oranlarındadır. Nötropenili hastaların yaklaşık yarısında nötrofil sayısı
<500/µL olan ağır nötropeni mevcuttur. Hastaların %20-30 kadarında
ise tipik B semptomları (ateş, gece terlemesi, kilo kaybı) görülmektedir.
Fizik muayenede hastaların %20-50’sinde splenomegali ve %20’sinde ise
hepatomegali saptanır. Lenfadenopati %1-3 oranlarında bulunmuştur, cilt
tutulumu oldukça nadirdir. Periferik kanda mutlak LGL sayısı artmıştır ve
çoğu hastada >2000/ µL, medyan LGL sayısı ise 4200/µL’dir. Olguların %25
kadarında lenfosit sayısı normal olabilir, bu hastalarda artmış sayıda LGL’in
saptanması için periferik yaymanın dikkatle incelenmesi gereklidir.
Tanı
Nötropeni, tekrarlayan enfeksiyonlar, lenfositoz ve/veya anemi gibi bulgulara
sahip ve LGL sayısı mikrolitrede 500’ün üzerinde olan hastalarda T-LGL
lösemiden şüphelenilmelidir. Tanı periferik kanın morfolojik incelenmesi,
immünfenotipik analizler ve PCR veya akış sitometri ile klonalitenin
gösterilmesi ile kesinleştirilir.
T-LGL lösemi tanısı için spesifik kriterler şunlardır:
1-Periferik kanda T-LGL sayısı >500/ µL
2-Aktive T-hücre yüzey antijen ekspresyonu: CD3+/CD8+/CD16+/CD57+/
CD563-Klonalite değerlendirmesi: PCR ile TCR-ɣ gen rearanjmanı veya akış
sitometri ile Vβ ekspresyonu çalışılması
Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi özellikle perferik kanda LGL sayısının
düşük olduğu olgularda gereklidir. Kemik iliğinde CD8, granzyme, perforin
ve TIA-1 pozitif interstisyel lenfoid infiltrasyonun gösterilmesi tanıyı
destekler. Dalağın patolojik değerlendirilmesine nadiren ihtiyaç duyulur.
T-LGL lösemide tanısal algoritma şekil 1’de sunulmuştur.
Ayırıcı tanıda CD56+ proliferatif hastalıklar ve reaktif LGL proliferasyonuna
yol açan nedenler
düşünülmelidir. Reaktif LGL proliferasyonu yapan
başlıca nedenler solid tümörler, kollogen doku hastalıkları, hemofagositik
sendromlar, immün trombositopeniler, Non-Hodgkin lenfomalar ve viral
enfeksiyonlardır.
Tedavİ
T-LGL lösemi olguları sıklıkla asemptomatik seyreder ve yaklaşık olarak
BÜYÜK GRANÜLER LENFOSİTİK LÖSEMİ
Metortreksat
T-LGL lösemilerde oral 10mg/m2/hafta dozunda uygulanır, 10 ve 62
hastalık iki seride yanıt oranları %55-60 (tam hematolojik yanıt %21-50)
olarak rapor edilmiştir (5,15). Ortalama yanıt süreleri 2-12 hafta arasında
değişmektedir. Tedavi süresi ile ilgili kesin bir süre sınırı yoktur, yanıt alınan
hastalarda 12 ay veya daha uzun süre kullanımı önerilmektedir. Tedavinin
dördüncü ayı sonunda yanıtsız olgularda metotreksata devam edilmemelidir.
Tedavi sonrası remisyonda kalma süreleri ise 2-4 yıl kadardır.
Siklofosfamid
Oral 50-100mg/gün dozlarında kullanılır. Daha önce tedavi edilmemiş
T- LGL lösemili hastalarda %55-65 tedavi cevap oranlarına sahiptir (5,16).
Özellikle prednison ile birlikte saf eritroid dizi aplazisi ve LGL birlikteliği
olan hastalarda oldukça etkindir (17). Metotreksat tedavisine yanıtsız
hastalarda da etkinliği gösterilmiştir, bir çalışmada metotreksat dirençli 15
hastanın 11’inde siklofosfamid yanıtı olduğu rapor edilmiştir (5). Tedaviye
yanıt zamanı 1-4 ay arasında değişmektedir, ortalama tedavi cevap süreleri
bilinmemektedir. Tedavi cevabı olmayan hastalarda 4 aydan, tedavi cevabı
olan hastalarda ise (kümülatif toksisite nedeniyle) 6-12 aydan uzun süre
kullanılmamalıdır.
Siklosporin
Farklı çalışmalarda değişken dozlarda (oral 2-10 mg/kg/gün) kullanılmıştır.
Yayınlanan hasta serilerinde yanıt oranları %21-100 arasında değişmektedir.
Saf eritroid dizi aplazisi olan hastalar daha iyi cevap oranlarına sahiptir.
Siklosporin ile tedavi edilen 25 hastalık bir çalışmada siklosporin 5-10
mg/kg/gün dozunda en az üç ay süreyle verildiğinde, tedavi cevap oranı
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
hastaların yarısında tedaviye gerek yoktur. Tedavinin ana hedefi semptomların
giderilmesidir. Spontan remisyonlar ise oldukça nadirdir.
Başlıca tedavi endikasyonları şunlardır:
1-Semptomatik anemi: Hemoglobin <9g/dl veya transfüzyon gereksinimi
2-Şiddetli nötropeni: Nötrofil < 500/µL
3-Enfeksiyonlarla seyreden orta derecede nötropeni: Nötrofil <1000/µL
4-Şidetli trombositopeni: Trombosit sayısı<50.000/µL
5-Beraberinde tedavi gerektiren otoimmün hastalık varlığı
Tedavi öncesinde hastalığın yaygınlığı, hastanın performans durumu ve
komorbit durumların varlığı değerlendirilmelidir. Tedavi endikasyonu olan ve
tedavi başlanan hastalarda yanıt dördüncü ay sonunda değerlendirilmelidir.
Hemoglobin düzeyi >12g/dl, trombosit sayısı >150.000/µL,
mutlak
nötrofil sayısı >1500/ µL, lenfosit sayısı <4000/ µL ve sirkülasyondaki
LGL sayısının normal olması tam hematolojik yanıt olarak kabul edilir. Kan
değerlerinde tam yanıt düzeyine ulaşmayan (örneğin mutlak nötrofil sayısnın
>500/ µL olması, transfüzyon ihtiyacının azalması gibi) düzelmeler olması
kısmi hematolojik yanıttır. PCR ile T-hücre klonunun negatif olduğunun
gösterilmesi tam moleküler yanıt anlamına gelir. Tedavi sonrası 4 ay içerisine
yukarıda tanımlanan kriterlere ulaşılamaması tedavi yanıtsızlığı; sitopeni
veya organomegalilerin kötüleşmesi progresif hastalık olarak tanımlanır (14).
Başlangıç tedavisi için standart bir rejim olmamakla birlikte, ilk basamak
tedavide tek ajan olarak metotreksat, siklofosfamid veya siklosporin gibi
immünsupresif ajanlar tercih edilir.
435
436
HematoLog
2013:3•2
%56 olarak rapor edilmiştir (18). Bu çalışmada HLADR4 pozitif olgularda
siklosporine cevap daha yüksek oranlarda bulunmuştur. Tedavi cevap zamanı
2-60 hafta arasında değişmektedir, en geniş hastayı içeren çalışmada ise
9 haftadır (18). Tedaviye ne kadar devam edileceği hakkında kesin bir veri
yoktur, yanıtlı olgularda 12 ay veya daha uzun süre kullanımı önerilmektedir.
Steroidler
Tek başına prednison T-LGL tedavisinde geçici yararlar sağlama dışında
başarısızdır. Derin nötropenili ve otoimmün hastalığı olan hastalarda
metotreksata prendison eklenebilir. Prednison 1mg/kg gün dozunda bir
ay süreyle verilir ve ikinci ay sonuna kadar tedricen azaltılarak kesilir.
Enfeksiyon riski nedeniyle uzun süreli steroid kullanımından kaçınılmaldır.
G-CSF
Nötropenik ateşli hastalarda nötrofil sayılarında geçici artışlar sağlayabilir,
bu nedenle uygun antibiyotik tedavisi ile birlikte kullanılabilir. Bunun dışıda
T-LGL tedavisinde yeri yoktur.
Nüks veya refrakter olgularda
alemtuzumab, pürin analogları
(2-CDA, pentostatin, fludarabin), splenektomi ve kombinasyon protokolleri
uygulanmıştır. Alemtuzumabın (CD52’yi hedef alan monoklonal antikor)
vaka raporları ve küçük vaka serilerinde refrakter hastalarda yaklaşık
%50 cevap oranlarına sahip olduğu gösterilmiştir (19). Purin analogları ile
ilgili sınırlı sayıda vaka raporu mevcuttur (20,21). Tedavi cevap oranları
%80 civarındadır. Remisyon sürelerinin 6 yıla kadar uzadığı olgular vardır.
Splenektomiye cevap son yıllarda yayınlanan makalelerde düşük oranlardadır;
semptomatik splenomegali ve otoimmün sitopeni olan hastalarda bir tedavi
modalitesi olarak düşünülebilir. Agresif kemoterapi protokoleri (CHOP veya
HyperCVAD, fludarabin-dexametazon) ile elde edilen sonuçlar umut verici
değildir. Bu hastalığın tedavisinde tipifarnib ile (farnesil transferaz inhibitörü)
faz iki çalışmalar devam etmektedir. T-LGL lösemi tedavi algoritması şekil
2’de sunulmuştur.
ProgNoz
T-LGL lösemi genellikle kronik seyirli bir hastalıktır, bazı hastalar oldukça
uzun süreler asemptomatik kalabilir. Yüzellibir hastalık bir seride 4 yıllık
sağkalım %85 olarak rapor edilmiştir. Multivaryat analizlerde CD57+ hücre
oranının düşük olması, periferik kan LGL sayısının 5000/ µL’den düşük veya
20.000/µL’den fazla olması, şiddetli nötropeni ve B semptomlarının varlığı
(ateş, gece terlemesi, kilo kaybı) kötü prognoz ve düşük tam remisyon
oranları ile ilişkili bulunmuştur (12).
AGRESİF NK-HÜCRE LÖSEMİ
Tanım
CD3-/CD56+ LGL’lerin klonal neoplastik proliferasyonu agresif NK-hücre
lösemi (ANKL) olarak tanımlanır.
BÜYÜK GRANÜLER LENFOSİTİK LÖSEMİ
437
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Şekil 1. T-LGL lösemi, NK-LGL lösemi (Agresif NK-hücre lösemi) ve Kronik NK
lenfositozda tanısal algoritma
Şekil 2. T-LGL lösemili hastalarda tedavi algoritması
438
HematoLog
2013:3•2
Epİdemİyolojİ
Nadir bir hastalıktır, tüm LGL lösemilerin %10-15 kadarını oluşturur. Asya
kıtasında sıklığı biraz daha fazladır. Çevresel ve genetik faktörler coğrafi
dağılım sıklığını etkilemektedir. EBV ile güçlü ilişkisi virüsün patojenik rolü
olduğunu düşündürtmektedir. Japonya’da NK hücre lösemili hastaların
%50’den fazlasında EBV enfeksiyonları gösterilmiştir (22). Genç erişkin
hastalığıdır, ortalama görülme yaşı 40’dır. Erkeklerde biraz daha sık rastlanır.
Morfolojİk ve İmmünfenotİpİk Özellİkler
Morfolojik olarak ANKL’de lösemik hücreler normal LGL’lerden biraz daha
büyüktür. Soluk veya hafif bazofilik geniş sitoplazmalarında ince veya kaba
azurofilik granüller içerirler. Nukleus hafif immatür bir kromatin yapısına
sahiptir, nukleolus belirsiz veya belirgin olabilir. Tipik yüzey immünfenotipik
görünüm CD3-/CD57-/CD4-/CD8+/CD16+/CD56+’dir (23). CD3+ T-LGL
lösemiden farklı olarak TCR eksprese etmez, dolayısıyla TCR gen rearanjmanı
çalışılarak klonalitenin gösterilmesi olanaksızdır (24).
Klİnİk ve Laboratuvar Özellİkler
T-LGL lösemi ve NK hücrelerinin kronik lenfoproliferatif hastalıklarına göre
klinik seyir akut ve oldukça agresiftir.
Sıklıkla B semptomları (ateş, gece
terlemesi, kilo kaybı), sarılık, splenomegali (%90), hepatomegali (%60) ve
lenfadenopati (%27) başlangıç semptom ve bulgularını oluşturur. Anemi
(%100), nötropeni (%50) ve trombositopeni (%75) sıktır. Perfierik kanda
mutlak LGL sayısı T-LGL lösemiden daha yüksektir; genellikle (%70) 10.000/
µL’yi aşmıştır. Tüm hastalarda kemik iliği infiltrasyonları ve bazı hastalarda
kemik iliği fibrozisi mevcuttur. Gastrointestinal sistem, periton ve santral
sinir sistemi tutulumları seyrek olarak görülmektedir. Cilt tutulumu oldukça
nadirdir. Dissemine intravasküler koagülasyon, hemofagositik sendrom,
karaciğer disfonksiyonu ve multiorgan yetersizliği gelişebilir.
Tanı
Anemi, trombositopeni, nötropeni, hepatosplenomegali veya B semptomları
olan, agresif klinik seyirli, periferik kanda LGL artışı bulunan hastalarda
tanıdan şüphelenilir. Tipik immünfenotipik özelliklerin gösterilmesi ile tanı
kesinleştirilir. Ekstranodal NK/T hücre lenfoma, Blastik NK hücre lenfoma ve
NK benzeri T hücre lenfoma gibi lenfomatoz veya lösemik durumlar ayırıcı
tanıda düşünülmelidir. Tanısal algoritma şekil 1’de sunulmuştur.
Tedavİ
Bu hastalığın etkin bir tedavisi yoktur. Kombinasyon kemoterapiler sıklıkla
etkisizdir. Akut lenfoblastik lösemi benzeri kemoterapi rejimlerini takiben
allojeneik kök hücre nakli ile başarı elde edilmiş vaka raporları mevcuttur
(25). Donörü olmayan veya transplant için uygun olmayan hastalar iyi dizayn
edilmiş klinik çalışmalara yönlendirilmelidir.
Prognoz
Klinik seyir belirgin agresif ve prognoz oldukça kötüdür. Ortalama yaşam
süreleri 2 ay kadardır (26).
BÜYÜK GRANÜLER LENFOSİTİK LÖSEMİ
Tanım
Bilinen bir sebep olmaksızın periferik kanda matür görünümlü NK hücrelerinin
6 aydan uzun süre 2000/µL’den yüksek olması kronik NK hücre lenfositoz
olarak tanımlanır.
Epİdemİyolojİ
Nadir bir hastalıktır. Tüm LGL hastalıklarının yaklaşık %5 kadarını oluşturur.
Ortalama görülme yaşı 60 dır. Erkek ve kadınlarda sıklığı benzerdir. Agresif
NK hücreli lösemiden ayrı olarak görülme sıklğı ırksal farklılık göstermez ve
EBV ile ilişkisi belirgin değildir.
Morfolojİk ve İmmÜnfenotİpİk Özellİkler
Neoplastik ve reaktif NK hücrelerini ayırt etmek oldukça güçtür. Morfolojik
olarak bu hücreler T-LGL lösemiye benzer
LGL
görünümündedir.
İmmunfenotipik olarak ise NK hücre özellikleri taşırlar (CD3-/CD4-/CD8-/
CD57-/CD16+/CD56+).
Klİnİk ve Laboratuvar Bulgular
Klinik tablo T-LGL lösemiye benzer, çoğu hasta asemptomatiktir. Hastaların
%40 kadarında ise sitopeniler, vaskülit, nöropati veya splenomegali görülebilir
(27). Lenfadenopati, hepatomegali, saf eritroid seri aplazisi, aplastik anemi ve
trombositopeni nadirdir. Nötropeni T-LGL lösemi olgularında olduğu kadar
şiddetli değildir. Periferik kan medyan NK hücre sayısı 2300/µL kadardır.
Kemik iliği biyopsisinde, intrasinüzoidal ve/veya interstisyel infiltrasyon vardır.
Tanı
Kronik seyirli bir klinik tablo ile birlikte lenfositozu olan hastalarda, periferik
kan yaymasında LGL artışı varsa tanıdan şüphelenilir. Tipik immünfenotoipik
özelliklerin gösterilmesiyle tanı konur. Klonaliteyi göstermek için, NKhücrelerin yüzeyinde KIR reseptör analizi yapılabilir.
Tedavİ
Yavaş seyirli bir hastalık olduğundan tanı anında genellikle tedaviye ihtiyaç
duyulmaz. Sitopeni gelişen ya da semptomatik olan hastalarda tedavi
verilmelidir. T- LGL lösemide olduğu gibi methotreksat, siklofosfamid veya
onların prednisonlu kombinasyonları kullanılabilir (28). Başka ajanlarla tedavi
deneyimleri ile ilgili veriler oldukça sınırlıdır. Alemtuzumab ile tedavi cevabı
sağlanan olgu raporları mevcuttur (29).
Prognoz
İyi prognozludur. On hastalık bir seride ölüm rapor edilmemiştir (27).
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
NK HÜCRELERİNİN KRONİK LENFOPROLİFERATİF
HASTALIKLARI
439
440
HematoLog
2013:3•2
Kaynaklar
1. Loughran TP Jr, Kadin ME, Starkebaum G, Abkowitz JL, Clark EA, Disteche C, Lum
LG, Slichter SJ. Leukemia of large granular lymphocytes: association with clonal
chromosomal abnormalities and autoimmune neutropenia, thrombocytopenia,
and hemolytic anemia. Ann Intern Med 1985;102:169-175.
2. Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, Pileri S, Stein H, Jaffe ES. The 2008 WHO
classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical
applications. Blood 2011;117:5019-5032.
3. Yamamoto JF, Goodman MT. Patterns of leukemia incidence in the United States
by subtype and demographic characteristics, 1997-2002. Cancer Causes Control
2008;19:379-390.
4. Lamy T, Loughran TP. Large Granular Lymphocyte Leukemia. Cancer Control
1998;5:25-33.
5. Bareau B, Rey J, Hamidou M, Donadieu J, Morcet J, Reman O, Schleinitz N,
Tournilhac O, Roussel M, Fest T, Lamy T. Analysis of a French cohort of patients
with large granular lymphocyte leukemia: a report on 229 cases. Haematologica
2010;95:1534-1541.
6. Oshimi K. Granular lymphocyte proliferative disorders: report of 12 cases and
review of the literature. Leukemia 1988;2:617-627.
7. Semenzato G, Pandolfi F, Chisesi T, De Rossi G, Pizzolo G, Zambello R, Trentin L,
Agostini C, Dini E, Vespignani M, et al. The lymphoproliferative disease of granular
lymphocytes. A heterogeneous disorder ranging from indolent to aggressive
conditions. Cancer 1987;60:2971-2978.
8. Morice WG, Kurtin PJ, Leibson PJ, Tefferi A, Hanson CA. Demonstration of aberrant
T-cell and natural killer-cell antigen expression in all cases of granular lymphocytic
leukaemia. Br J Haematol 2003;120:1026-1036.
9. Handgretinger R, Geiselhart A, Moris A, Grau R, Teuffel O, Bethge W, Kanz L, Fisch
P. Pure red-cell aplasia associated with clonal expansion of granular lymphocytes
expressing killer-cell inhibitory receptors. N Engl J Med 1999;340:278-284.
10.Gentile TC, Uner AH, Hutchison RE, Wright J, Ben-Ezra J, Russell EC, Loughran TP
Jr. CD3+, CD56+ aggressive variant of large granular lymphocyte leukemia. Blood
1994;84:2315-2321.
11.Dang NH, Aytac U, Sato K, O’Brien S, Melenhorst J, Morimoto C, Barrett AJ, Molldrem
JJ. T-large granular a lymphoproliferative disorder: expression of CD26 as a
marker of clinically aggressive disease and characterization of marrow inhibition.
Br J Haematol 2003;121:857-865.
12.Pandolfi F, Loughran TP Jr, Starkebaum G, Chisesi T, Barbui T, Chan WC, Brouet
JC, De Rossi G, McKenna RW, Salsano F, et al. Clinical course and prognosis of the
lymphoproliferative disease of granular lymphocytes. A multicenter study. Cancer
1990;65:341-348.
13.Go RS, Tefferi A, Li CY, Lust JA, Phyliky RL. Lymphoproliferative disease of granular
T lymphocytes presenting as aplastic anemia. Blood 2000;96:3644-3646.
14.Lamy T, Loughran TP Jr. How I treat LGL leukemia. Blood 2011;117:2764-2774.
15.Loughran TP Jr, Kidd PG, Starkebaum G. Treatment of large granular lymphocyte
leukemia with oral low-dose methotrexate. Blood 1994;84:2164-2170.
16.Osuji N, Matutes E, Tjonnfjord G, Grech H, Del Giudice I, Wotherspoon A,
Swansbury JG, Catovsky D. T-cell large granular lymphocyte leukemia: A report on
the treatment of 29 patients and a review of the literature. Cancer 2006;107:570578.
17.Fujishima N, Sawada K, Hirokawa M, Oshimi K, Sugimoto K, Matsuda A, Teramura
M, Karasawa M, Arai A, Yonemura Y, Nakao S, Urabe A, Omine M, Ozawa K;
PRCA Collaborative Study Group. Long-term responses and outcomes following
immunosuppressive therapy in large granular lymphocyte leukemia-associated
püre red cell aplasia: a Nationwide Cohort Study in Japan for the PRCA Collaborative
Study Group. Haematologica 2008;93:1555-1559.
BÜYÜK GRANÜLER LENFOSİTİK LÖSEMİ
23.Morice WG, Kurtin PJ, Leibson PJ, Tefferi A, Hanson CA. Demonstration of aberrant
T-cell and natural killer-cell antigen expression in all cases of granular lymphocytic
leukaemia. Br J Haematol 2003;120:1026-1036.
24.Shimodaira S, Ishida F, Kobayashi H, Mahbub B, Kawa-Ha K, Kitano K. The detection
of clonal proliferation in granular lymphocyte-proliferative disorders of natural
killer cell lineage. Br J Haematol 1995;90:578-584.
25.Takami A, Nakao S, Yachie A, Kasahara Y, Okumura H, Miura Y, Sugimori N, Zeng
W, Wang H, Kotani T, Shiobara S, Matsuda T. Successful treatment of Epstein-Barr
virus-associated natural killer cell large granular lymphocytic leukaemia using
allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant
1998;21:1279-1282.
26.Suzuki R, Suzumiya J, Nakamura S, Aoki S, Notoya A, Ozaki S, Gondo H, Hino N, Mori
H, Sugimori H, Kawa K, Oshimi K; NK-cell Tumor Study Group. Aggressive natural
killer-cell leukemia revisited: large granular lymphocyte leukemia ofcytotoxic NK
cells. Leukemia 2004;18:763-770.
27.Rabbani GR, Phyliky RL, Tefferi A. A long-term study of patients with chronic
natural killer cell lymphocytosis. Br J Haematol 1999;106:960-966.
28.Lamy T, Loughran TP Jr. Clinical features of large granular lymphocyteleukemia.
Semin Hematol 2003;40:185-195.
29.Chee CE, Warrington KJ, Tefferi A. Chronic natural killer-cell lymphocytosis
successfully treated with alemtuzumab. Blood 2009;114:3500-3502.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
18.Battiwalla M, Melenhorst J, Saunthararajah Y, Nakamura R, Molldrem J, Young NS,
Barrett AJ. HLA-DR4 predicts haematological response to cyclosporine in T-large
granular lymphocyte lymphoproliferative disorders. Br J Haematol 2003;123:449453.
19.Rosenblum MD, LaBelle JL, Chang CC, Margolis DA, Schauer DW, Vesole DH.
Efficacy of alemtuzumab treatment for refractory T-cell large granular lymphocytic
leukemia. Blood 2004;103:1969-1971.
20.Sternberg A, Eagleton H, Pillai N, Leyden K, Turner S, Pearson D, Littlewood
T, Hatton C. Neutropenia and anaemia associated with T-cell large granular
lymphocyte leukaemia responds to fludarabine with minimal toxicity. Br J Haematol
2003;120:699-701.
21.Edelman MJ, O’Donnell RT, Meadows I. Treatment of refractory large granular
lymphocytic leukemia with 2-chlorodeoxyadenosine. Am J Hematol 1997;54:32931.
22.Kanegane H, Wado T, Nunogami K, Seki H, Taniguchi N, Tosato G. Chronic
persistent Epstein-Barr virus infection of natural killer cells and B cells associated
with granular lymphocytes expansion. Br J Haematol 1996;95:116-22.
441
Download

HematoLog - Türk Hematoloji Derneği