BRAF Mutant Metastatik Malign
Melanom Hastalarında ilk Seçim?
İpilimumab olmalıdır
Dr Umut VAROL
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi
Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Distribution of MELANOMA by Race and Stage at Diagnosis, United States, 2002 to 2008
Medyan 13,1 ay
Medyan 8,3 ay
Dakarbazain
1970
IL-2
1998
İpilimumab
Mayıs 2011
Vemurafenib
Ağustos 2011
Dabrafenib
Trametinib
Mayıs 2013
Dabrafenib
+
Trametinib
Ocak 2014
İki Farklı İlaç
METASTATİK MELANOMDA
İMMÜNOTERAPİ
•
•
•
•
•
•
Anti-CTLA-4 : İpilimumab, Tremelimumab
Anti-PD-1: Pembrolizumab, Nivolumab, Pidilizumab
Anti-PD-L1 : BMS-936559, MPDL3280A
Anti-CTLA-4 + Anti-PD-1: İpilimumab + Nivolumab
Anti-CTLA-4 + GM-CSF: İpilimumab + GM-CSF
TNF co-stimulan molekül: 4-1BB, OX-40
MDX010-20
(Hastalar BRAF durumundan bağımsız çalışmaya dahil edilmiştir)
Screening
İndüksiyon
≥ 1 Reindüksiyon
3:1:1
Daha önce
tedavi almış
melanom
(N = 676)
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Ipilimumab + gp100
(n = 403)
PD
Ipilimumab +
gp100
Ipilimumab
(n = 137)
PD
Ipilimumab
gp100
(n = 136)
PD
gp100
En az bir basamak KT:Dakarbazine, IL-2, fotemustine, karboplatin, temozolamid
N Engl J Med. 2010;363:711-723.
Followup
İpilimumab Reindüksiyonu
• 12 haftalık İpilimumab ± gp100 indüksiyon
tedavisi ile tam-parsiyel yanıt alınan veya
stabil seyreden ve sonrasında 3 ay veya daha
fazla süre progrese olmayan hastalara orijinal
tedavileri ile reindüksiyon uygulanmış
PFS
OS
OS
İlk 3 Ayda Eğriler Arasında Fark Yok
Sonraki 4 Ayda Belirgin Bir Sağkalım Farkı Var
2 Yıldan Sonra Sağkalım Platosu
Patients, %
irAE
Any
Dermatologic
GI
Endocrine
Hepatic
Death due to irAE
Ipilimumab + gp100
(n = 380)
Ipilimumab + Placebo
(n = 131)
gp100 + Placebo
(n = 132)
Grade 3
Grade 4
Grade 3
Grade 4
Grade 3
Grade 4
9.7
0.5
12.2
2.3
3.0
0
2.1
0.3
1.5
0
0
0
5.3
0.5
7.6
0
0.8
0
1.1
0
2.3
1.5
0
0
1.1
0
0
0
2.3
0
1.3
1.5
0
İpilimumab + Dacarbazine vs Dacarbazine
(Hastalar BRAF durumundan bağımsız çalışmaya dahil edilmiştir)
İdame*
İndüksiyon
Evre IIIC/IV
Melanoma
(N = 502)
Ipilimumab 10 mg/kg
q3w
4 siklus
Dakarbazin 850 mg/m2
q3w
8 siklus
Plasebo
q3w
4 siklus
Dakarbazin 850 mg/m2
q3w
8 siklus
Ipilimumab
10 mg/kg q12w
(n = 250)
(n = 252)
Wk 1: bazal tm
değerlendirme
N Engl J Med 2011;364:2517-2526.
Wk 12:
tm değerlendirme
Wk 24
Plasebo
q12w
Şubat 2015:
5 Yıl Sonunda Sağ Olan Hastalarda Son Güncelleme
PFS
P0,006
OS
Ipilimumab vs Placebo
1-yr survival: 47.3% vs 36.6%
2-yr survival: 28.5% vs 17.9%
3-yr survival: 20.8% vs 12.2%
(HR: 0.72; P < .001)
11,2 ay vs 9,1 ay p<0,001
5 yıllık sağkalım %18.2 vs %8.8 p:0.002
JCO Mart 2015:
İpilimumab Tedavisi Alan Metastatik Melanom
Metaanaliz
• 10 prospektif (2 faz III), 2 retrospektif toplam:
1861 hasta
• 1257 hasta öncesinde tedavi almış
• Median OS: 9.5 ay
• 3 yıllık sağkalım: %21
• 3 yıldan fazla yaşayan hastalarda takip 5.7 yıl
• Sağkalım eğrisinde 3 yıldan sonra başlayan plato
Ipilimumab Italian Expanded Access Program
(EAP)
• 845 İleri evre melanom hastası en az 1 doz 3 mg/kg
ipilimumab
Yanıt Oranı
OS
BRAF ve NRAS Mutasyon Durumuna
Göre Yanıt Oranı
OS
BRAF mutasyon pozitif (n:173) ve BRAF wild-tip (N:296) hastalarda
BRAF or NRAS Mutasyon-Ipilimumab Yanıt
Response According
to irRC
BRAFV600 Mutation Status
Positive*
(n = 20)
Negative
(n = 59)
CR, n (%)
2 (10)
PR, n (%)
NRAS Mutation Status
Positive
(n = 4)
Negative*
(n = 75)
3 (5)
1 (25)
4 (5)
6 (30)
14 (24)
1 (25)
19 (25)
SD, n (%)
3 (15)
19 (32)
1 (25)
21 (28)
PD, n (%)
9 (45)
23 (39)
1 (25)
31 (41)
BORR (CR + PR) , n (%)
8 (40)
17 (29)
.35
2 (50)
23 (31)
.42
11 (61)
36 (55)
.63
3 (75)
44 (49)
.52
58
48
.65
75
49
.66
DCR (CR + PR + SD) , n (%)
1-yr OS, %
*Data missing from 1 patient.
ASCO 2012. Abstract 8573.
P Value
P Value
İpilimumab ile Yanıt Değerlendirme
Faz II: 217 ileri evre melanom hastası:
İpilimumab 0,3-3-10 mg/kg 4 siklus indüksiyon
12 haftada bir idame
0.3 mg
3 mg
10 mg
•
GYO
%0
%4,2
%11,1
p:0,002
•
mGSK
8,6
8,7
11,4 ay
p>0,05
•
YE
%35
%49
%53
•
İmYE
%26
%56
%70
Lancet Oncol. 2010 Feb;11(2):155-64
Pembrolizumab Faz I/II Çalışma
• 411 ileri evre melanom (n:221 öncesinde ipilimumab
almış)
• 10 mg/kg 2 veya 3 haftada bir veya 2 mg/kg 3
haftada bir
• Dozlar arası etkinlik farkı yok
• GYO: %34, ipi:%28, ipi almamış:%40
• mPFS: 5.5 ay
• 1 yıllık sağkalım %69
• PD-L1 prediktif
Pembrolizumab vs KT (Keynote 002)
• 540 ipilimumab refrakter
• 2 mg/kg veya 10 mg/kg 3 haftada bir vs KT
(Dakarbazin/paklitaksel-karboplatin, paklitaksel, temozolamid)
• GYO: %21, %26 vs %4
• 6 aylık PFS: %34, %38 vs %16
• Grade 3-5 yan etki: %11, %14 vs %26
Nivolumab Faz I/II Çalışma
•
•
•
•
•
•
107 hasta 0.1-10 mg/kg
2 haftada bir 96 hf en uzun
GYO: 32%
OS: 16.8 ay
1,2 ve 3 yıllık sağkalımlar: %63, %48, %42
PD-L1 prediktif
J Clin Oncol. 2014 Apr 1;32(10):1020-30
Nivolumab vs KT (Checkpoint 037)
Faz III: 167 hasta
Anti CTLA-4 ve BRAF inhibitör ile progrese
Nivolumab vs KT (Dakarbazin/paklitaksel-karboplatin)
GYO: %32 vs % 10
Takip süresi >=6 ay
mYanıt süresi ulaşılamamış (36/38 halen remisyonda) vs 3.5 ay
ESMO 2014 LBA3
Nivolumab vs Dakarbazin
Faz III: 418 hasta
Daha önce tedavi almamış ve BRAF mut olmayan
Nivolumab 3 mg/kg vs KT (Dakarbazin)
OS : Ulaşılamamış vs 10.8 ay
1 yıllık sağkalım: %72.9 vs %42.1 p<0.001
mPFS: 5.1 ay vs 2.2 ay p<0.001
ESMO 2014 LBA3
Nivolumab + İpilimumab
•
•
•
•
Nivolumab 0,3-1-3 mg/kg
İpilimumab 1-3 mg/kg
Ardışık(n=33)/Eşzamanlı(n=53)
Eşzamanlı: Nivolumab 1mg + İpilimumab 3mg 4 siklus
nivolumab idame 3 hf bir 24 hafta
GYO: %42; 18/22 cevap devam ediyor
1 ve 2 yıllık sağkalım: %94, %88
Tedaviye bağlı ciddi yan etki %49
ASCO 2014 abstract LBA9003
METASTATİK MELANOMDA MOLEKÜLER
HEDEFLEYİCİ TEDAVİLER
Cutaneous: 50–60% BRAF, 15% NRAS and 17% CKIT, Mucosal: 11% BRAF, 5% NRAS and 21% cKIT , Ocular: 50% GNAQ
• BRAF inh: Dabrafenib, Vemurafenib, Encorafenib
• MEK inh : Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib
• BRAF inh ve MEK ink: Dabrafenib + Trametinib,
Vemurafenib + Cobimetinib, Encorafenib + Binimetinib
•
•
•
•
NRAS inh: IL-2, Binimetinib
Kit inh : İmatinib
Anjiogenez : Axitinib, Bevacizumab
Anti-Apoptotik : Oblimersen
BRIM-3
Daha önceden tedavi
görmemiş
•Çıkarılamayan/Metastatik
(EvreIIIC/IV, AJCC)
•BRAFV600E mutasyon pozitif
•İleri evre melanom için hiçbir
tedavi almamış
Randomizasyon
n=675
Bazal, 6.hf, 12.hf, 9hf aralarla değerlendirme
vemurafenib
960 mg BID
(n=337)
dakarbazin
1000 mg/m2 IV Q3W
(n=338)
PFS
Progresyonsuz Sağkalım (%)
(Cut-off Şubat 2012)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Vemurafenib (n=337)
HR= 0.38
(%95 CI: 0.32–0.46)
p<0.001
Dakarbazin
(n=338)
0
6
12
18
Ay
Dakarbazin
medyan PSK: 1.6 ay
Vemurafenib
medyan PSK: 6.9 ay
Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011;364:2507–16.
Chapman PB et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 8502^) Presented at ASCO 2012
24
OS
Genel Sağkalım (%)
(Cut-off Şubat 2012)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Vemurafenib (n=337)
HR= 0.70
(%95 CI: 0.57–0.87)
p<0.001
Dakarbazin (n=338)
0
6
12
Ay
Dakarbazin
Medyan GSK: 9.7 ay
Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011;364:2507–16.
Chapman PB et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 8502^) Presented at ASCO 2012
18
Vemurafenib
Medyan GSK: 13.6 ay
24
BREAK-3
Dabrafenib
150 mg 2x1/gün
n=187
EvreIII-EvreIV
Melanom
BRAFV600E mutasyon
pozitif
n=250
DTIC
1000 mg/m2 21 günde
n=63
Lancet. 2012;380(9839):358
Dabrafenib
150 mg 2x1/gün
%57
PFS
HR 0.35 (95% CI 0.20, 0.61)
Proportion Alive Without Progression
1.0
0.9
Dabrafenib:
mPSK 6.7 ay
0.8
0.7
0.6
0.5
DTIC:
mPSK 2.9 ay
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
28
4
7
2
4
0
0
0
Time from Randomization (Months)
187
63
182
53
167
32
112
16
98
12
39
5
Faz III METRIC
322 metastatik melanom tanılı hasta (2:1 randomizasyon)
BRAF V600E-V600K mutasyon pozitif
Trematinib vs Dakarbazin/Paklitaksel
1 basamak KT kullanılabilir (1/3 KT, %30 immünoterapi)
Cross-over izin verilmiş (KT %47 -> Trematinib almış)
Bazal, 6.hf, 12.hf, 21.hf, 12 hf ara ile değerlendirme
N Engl J Med 2012;367:107-14
PFS
4,8 ay vs 1,5 ay
OS
6 aylık sağkalım: %81 vs %67
İpilimumab  Braf İnh
Braf İnh İpilimumab
Prospektif, randomize çalışma yok
Retrospektif: 93 metastatik melanom
BRAF mut(+), 1 basamak KT(+) veya intolerans
45 hasta BRAF inh sonrasında ipilimumab vs
48 hasta İpilimumab sonrasında BRAF inh
mGSK 9,9 ay vs 14,5 ay p: 0,01
ASCO 2013. Abstract 9035.
İlk Seçim Neden İpilimumab Olmalıdır
BRAF mutasyonu olan fakat
• minimal semptomatik veya asemptomatik
• Normal LDH
• Deri, derialtı ve uzak lenf nodu metastazı olan
(M1a-M1b : %53)
• iyi prognozlu ve yavaş seyirli hastalık
immünoterapi tercih edilmeli
MDX010-20
İpilimumab + Dacarbazine vs Dacarbazine
İlk Seçim Neden İpilimumab Olmalıdır
• İpilimumab ile %10-15 hasta da uzun süreli
remisyon (AntiPD-1 ile kombinasyonda bu
oran daha da artıyor gibi gözüküyor) elde
edilirken,
• BRAF inhibitörleri ile hemen her hastada
progresyon izlenmektedir
İlk Seçim Neden İpilimumab Olmalıdır
• Randomize, prospektif kanıt yok
• Retrospektif data: İmmünoterapi sonrası
verilen ikinci sıra BRAF inh ile birinci sıra BRAF
inh ile tedavinin yanıt oranı benzerken;
• BRAF inh sonrası verilen ikinci sıra
immünoterapi ile birinci sıra immünoterapiye
göre daha az etkinlik
İlk Seçim Neden İpilimumab Olmalıdır
• BRIM-3 çalışmasında 8/337 (%2.4) hastada,
vemurafenib tedavisi altında sekonder primer
melanom gelişmiş
• Dabrafenib Faz III çalışmasında 3/187 (%1.6)
hastada sekonder primer melanom gelişmiş
İlk Seçim Neden İpilimumab Olmalıdır
• İpilimumabın faz III çalışmalarında beyin
metastazlı hastalar çalışmaya dahil
edilmemişti.
• Faz II çalışmaların ön sonuçları: beyin
metastazlı malign melanom hastalarında da
etkin olduğunu ve yan etki profilinin beyin
metastazı olmayan hastaların ki ile benzer
olduğunu göstermiştir
Download

İpilimumab olmalıdır