TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2011: 1 • 1
Dr. Mehmet Ertem
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı,
Ankara
e-mail: [email protected]
Tel 0312 595 64 43
Anahtar Sözcükler
Fanconi anemisi, kemik iliği yetmezliği, aplastik anemi,
transplantasyon
FANCONİ ANEMİSİ VE DİĞER KALITSAL KEMİK İLİĞİ
YETMEZLİĞİ SENDROMLARINDA KÖK HÜCRE
TRANSPLANTASYONUNUN YERİ VE UYGULAMADAKİ
ÖZELLİKLER
ÖZET
Kemik iliği yetmezliği özellikle çocukluk çağında veya genç erişkinlerde oldukça nadir görülen bir hematolojik hastalıktır. Kemik iliği yetmezliğinin en
sık nedenini kazanılmış (akkiz) aplastik anemiler oluşturmaktadır. Kalıtsal
kemik iliği yetmezliği (KİY) sendromları ise daha az bir sıklıkla da olsa özellikle çocukluk çağında görülen kemik iliği yetmezliklerinin nedenlerinin bazılarını oluşturmaktadır. Kalıtsal KİY sendromları arasında en sık Fanconi anemisi (FA) görülmekle birlikte konjenital diskeratosis, Schwachman-Diamond
sendromu ve konjenital amegakaryositik trombositopeni gibi hastalıklar bu
grup içinde sayılabilir. Gerek akkiz ve gerekse kalıtsal kemik iliği yetmezliklerinin tedavisinde hematopoetik kök hücre transplantasyon (HKHT) tedavisinin önemli bir yeri olmakla birlikte HKHT’nun zamanlaması ve hazırlama
tedavileri çok büyük farklılıklar göstermektedir. Örneğin aplastik anemi tanısı ile transplant uygulanacak bir hastada kemik iliği yetmezliğine yol açan
neden Fanconi anemisi ise ve bu bilinmeden hastaya akkiz aplastik anemiye
yönelik bir hazırlama rejimi verilirse, ilaç toksisitesine bağlı ölüm neredeyse
kaçınılmazdır. Bu nedenle özellikle çocuklarda ve genç erişkinlerde görülen
248
FANCONİ ANEMİSİ VE DİĞER KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ SENDROMLARINDA
KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN YERİ VE UYGULAMADAKİ ÖZELLİKLER
FANCONİ ANEMİSİ
Fanconi anemisi (FA) kalıtsal KİY sendromları arasında en sık görülenidir.
Fanconi anemisi genetik ve fenotipik olarak oldukça heterojen olmakla birlikte zaman içinde gelişen kemik iliği yetmezliği, artmış maliyn hastalık riski
ve konjenital malformasyonlar en önemli özellikleridir (1,2). Kalıtım özelliği
sıklıkla otozomal resesif karakterdedir. Ancak bu zaman kadar tanımlanmış
olan 13 farklı genden sadece birinde kalıtsal geçiş X’e bağlı resesif özelliktedir (3). Aile içi evliliklerin daha çok olduğu ülkemizde bu nedenlerle batı
toplumlarından daha sık görülmektedir. Fanconi anemisinde hematolojik bozukluklar genellikle 5 ila 10 yaş (aralık: 1 ila 31 yaş) arasında ortaya çıkar.
Uluslararası “Fanconi Anemisi Kayıt Sistemi (IFAR)” verilerine gör FA hastalarında 40 yaşına kadar kemik iliği yetmezliği, hematolojik malinite ve diğer
malinitelerin ortaya çıkma riski sırası ile %90, %33 ve %28’dir (4.5). Konjenital
malformasyonlar arasından en önemlileri olarak değişik tarzlarda başparmak
anomalisi, mikrosefali, mikroftalmi, ciltte pigmentasyon değişiklikleri, kalp
ve böbrek anomalileri sayılabilir (Tablo 1). Ancak FA olan hastaların yaklaşık
%25 ila %40’ında hiçbir anomali tespit edilemez (4). Bu nedenlerle özellikle
çocuklarda veya genç erişkinlerde kemik iliği yetmezliği bulguları olduğu
her durumda fiziksel anomali olup olmadığına bakılmaksızın FA ön tanısı ile
gerekli laboratuar incelemeleri yapılmalıdır. Fanconi anemisinin tanısı için
ilk olarak diepoksibütan (DEB) veya mitomisin-C (MMC) ile uyarılmış periferik kan lenfositlerinde kromozom kırıklarının artmış olduğunun gösterilmesi gereklidir. Bazı ender FA olgularında lenfosit popülasyonundaki somatik
mozaikizim nedeni ile bu test sınırda pozitif veya negatif olabilmektedir.
Bu nedenle kan lenfositleri ile kromozon kırılma incelemesi normal değerlendirilmesine karşın klinik açıdan kuvvetle FA düşünülen durumlarda DEB
veya MMC ile kromozom kırılma incelemesinin cilt fibroblastlarıyla yapılması
gerekmektedir. Koromozom kırılma incelemesinin kesin tanımlayıcı olamadığı durumlarda FANCD2 monoubikitasyonunun saptanması alternatif olarak
önerilebilir (Tablo 1) (6). Fanconi anemisi tanısı konduktan sonra hastanın
kan değerlerinin yakın takibinin yanı sıra yılda en az bir kez kemik iliği incelemesi yapılarak morfolojik açıdan dizplazi gelişimi ve özellikle de klonal
sitogenetik bozuklukların (7-, 7q-, trisomi 8 gibi) gelişimi açısından takip
edilmelidir. Fanconi anemisine bağlı gelişen sitopenilerde androjen tedavisi
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
aplastik anemilerde kalıtsal KİY sendromları, fiziksel anomalilerin olup olmadığına bakmaksızın kesinlikle düşünülmeli ve buna yönelik gerekli tanısal
incelemeler yapılmalıdır. Bu yazıda görece daha sık görülen bazı kalıtsal KİY
sendromlarındaki HKHT endikasyonları, zamanlaması ve özellikleri özetlenmeye çalışılmıştır.
249
FANC A
FANC B
FANC C
FANC D1/BRCA2
FANC D2
FANC E
FANC F
FANCG/XRCC9
FANC I
FANCJ/BACH/BRIP1
FANCL/PHF9/POG
FANCM/Hef
FANCN/PALB2
DCK1
TERC
TERT
TINF2
NOP10
NHP2
C160rf57
SBDS
c-Mpl0
DEB veya MMC ile
uyarılmış kromozom
kırılma incelemesi
(periferik kan
lenfositleri veya cilt
fibroblastlarında)
FANC D2
monoubikitasyonu
Telomeraz uzunluk
ölçümü
Serum tripsinojen ve
pankreatik izoamilaz
düşüklüğü
—
MDS/AML ve skuamoz
hücreli karsinom (baş,
boyun, ürogenital,
karaciğer)
Pulmoner komplikasyonlar,
solid tümörler (baş, boyun,
anorektal), MDS/AML
MDS/AML
Enfeksiyon
MDS/AML
Makrositoz ve sitopeniler
Başparmak anomalisi, ciltte pigmentasyon
değişiklikleri,
mikrosefali, boy kısalığı, kalp ve böbrek
anomalilileri
Makrositoz ve sitopeniler
Ciltte hiperpigmentasyon, tırlaklarda distrofi,
mukozal lökoplaki, epifora, boy kısalığı ve
öğrenme güçlüğü
Nötropeni ve zaman içinde diğer sitopeniler
Ekzokrin pankreas yetmezliği
Metafizel disostozis,boy kısalığı, hepatomegali
Trombositopeni ve zaman içinde diğer sitopeniler
Kemik iliğinde amegakaryositoz
Bebekte kanama bulguları
Fanconi
Anemisi
Diskeratosis
Konjenita
SchwachmanDiamond
Sendromu
Konjenital
Amegakaryositik
Trombositopeni
Mutasyonlar
Tanısal
İncelemeler
Artmış
Riskler
OR: otozomal resesif; OD: otozomal dominant; XBR: X’e bağlı ressesif
Hastalıklar
Laboratuvar
ve Klinik
Tablo 1 • Allojenik Kök Hücre Nakli Endikasyonları (ref)
OR
OD
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
XBR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
XBR
Kalıtım
250
HematoLog
2011: 1 • 1
FANCONİ ANEMİSİ VE DİĞER KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ SENDROMLARINDA
KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN YERİ VE UYGULAMADAKİ ÖZELLİKLER
HKHT Zamanlaması
Her hangi bir hastadaki kan değerlerinin düşüklüğünün nedeninin FA olduğu
belirlendikten sonra bu hastaya HKHT en kısa süre içerisinde uygulanmalıdır.
Transplantasyonun başarısı açısından HKHT’in hasta transfüzyonlarda 20
farklı vericiden kan ürünü almadan ve hatta androjen tedavisi başlanmadan
önce uygulanması önemlidir (7-9). Transplant öncesi çok sayıda farklı donörlerden yapılan transfüzyon sayısının HKHT sonrası rejeksiyon riskini arttırdığı bilindiği için çok gerekli olmadan kesinlikle kan ürünü transfüzyonu
verilmemeye çalışılmalı ve gerekli olduğunda trombosit transfüzyonları için
havuzlanmış trombositler yerine tek donörden elde edile aferez trombositleri kullanılmalıdır. Fanconi anemisine bağlı kemik iliği yetmezliği olan hastalar için kısa süre içerisinde doku tipi uygun verici bulunamadığında HKHT
uygulaması mecburen ertelenebilir. Bu durumda kan ürünlerinin transfüzyon
gereksinimini ve nötropeniye bağlı enfeksiyon riskini azaltmak amacı ile androjen (oxymetholone) tedavisi başlanması gerekebilir. Androjen tedavisine
iyi yanıt alınsa bile bunun geçici bir yanıt olabileceği ve daha da önemlisi
hastalığın bir başka özelliği olan lösemi veya MDS gelişme riskinin yüksek olması göz önüne alınarak aile dışı uygun donör araştırılmasına devam edilmelidir. Ülkemizde geniş kapsamlı ulusal “Kemik İliği için Gönüllü Verici” kayıt
sistemi olmadığı için aile dışı uygun verici bulma şansı çok düşük olmakta ve
daha uzun bir zaman almaktadır. Kemik iliği yetmezliğine bağlı hematolojik
bulgular gelişmeden önce FA tanısını fiziksel anomalileri veya FA tanısı almış
kardeşinin olması nedeniyle almış hastalar için HKHT hastanın yakın izlemi
sırasında orta derecede sitopeni(ler) gelişmeye başladıktan sonra önerilmektedir (9). Sitopenilerin ağır olmaması nedeni ile tedavisiz izlenen veya sitopenileri ağır olmasına karşın doku tipi uygun verici bulunamadığı için androjen
tedavisi almakta olan FA hastaları MDS veya lösemi geliştirme riskine sahip
oldukları için yakından takip edilmelidirler. Androjen tedavisi almakta olan
hastalar yılda en az bir kez kemik iliği incelemesi yapılarak hem morfolojik
hem de sitogenetik açıdan MDS yönüyle dikkatle değerlendirilmelidir.
Donör Seçimi
Fanconi anemisi hastaları için en tercih edilen HKH vericisi doku tipi tam
uygun kardeştir. Doku tipi tam uygun kardeşten yapılan HKHT başarısı doku
tipi tam uygun bile olsa kardeş dışı donörlerden yapılanlardan belirgin daha
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
ile kan değerlerinde yükselme sağlanabilse de bunun tüm hastalar için geçerli olmamasının yanı sıra bu olumlu etkinin zaman içinde kaybolması nedeni
ile kalıcı bir tedavi yöntemi olarak kabul edilmemektedir. FA hastalarında
kemik iliği yetmezliği için günümüzdeki tek küratif tedavi seçeneği HKHT’dir.
FA hastalarında gelişebilen MDS ve lösemilerin prognozu her durumda çok
kötü olmakla birlikte en iyi tedavi seçeneğini HKHT oluşturmaktadır.
251
252
HematoLog
2011: 1 • 1
yüksektir. Gluckman ve arkadaşları tarafından yapılan çok merkezli ilk değerlendirmelerden birinde HKHT sonrası 2 yıllık yaşam şansı tam uygun kardeşten yapılan transplantlar (n: 151) için %66 bulunurken kardeş dışı alternatif donörlerden yapılan transplantlar (n: 48) için %29 olarak bulunmuştur (7).
Doku tipi tam uygun kardeşten yapılan HKHT’ların başarı oranı zaman içinde
değişen hazırlama rejimlerine, daha etkin GVHD profilaksilerine ve daha ileri
destek tedavilerine bağlı olarak zaman içerisinde yükselmiştir. Yakın zamanlarda yayınlanan tek merkez değerlendirmelerine göre FA hastaları için tam
uygun kardeşten yapılan HKHT’lerden yaklaşık 3-5 yıl sonra genel yaşam
oranı % 81-93 olarak bildirilmektedir (10-12). Kardeş vericiler için en dikkat
edilmesi gereken konulardan birisi bu kardeşin kan değerleri normal olsa ve
hiçbir fiziksel anomalisi olmasa bile FA yönüyle kromozon kırılma incelemesi
yapılarak değerlenmesinin gerekliliğidir. Fanconi anemisinin genetik olması
göz önüne alındığında değişik toplumlardaki ortalama kardeş sayısına göre
değişkenlik göstermekle birlikte hastaların pek çoğu için sağlıklı ve doku
tipi uygun kardeş bulunamamaktadır. Doku tipi uygun kardeş vericinin bulunamadığı durumlarda özellikle akraba evliliklerinin görece daha sık olduğu
ve kemik iliği gönüllü verici kayıt sistemlerinin çok yeterli olmadığı ülkemiz
gibi gelişmekte olan ülkelerde detaylı bir aile içi uygun verici araştırmasının
yapılması gerekir. Bu araştırma sonucunda aile içerisinden bulunacak tam
uyumlu (HLA-A, -B, -C, -DRB1 ve DQB1 antijenlerinin yüksek çözünürlükte
moleküler incelemelerde 10/10 uyumlu olması) bir verici kardeşten sonra
en çok tercih edilecek donör olacaktır. Bizim kendi merkezimizde Fanconi
anemii hastalarına aile içi bireylerden yaptığımız toplam 13 HKHT’ın 9’unda
(%69) verici tam uygun kardeş olmasına karşın 4’ünde (%31) verici doku tipi
tam uygun (yüksek çözünürlükte 10/10 allelik uyum) anne veya babaydı.
Tam uygun kardeşten yaptığımız 9 FA hastasının hepsinde engraftman olmasına ve transfüzyon bağımsız olarak yaşıyor olmalarına karşın kardeş dışı
ama aile içi donörlerden HKHT uyguladığımız 4 hastanın birisini erken dönemde kaybettik. Akraba evliliklerinin ve aile başına düşen çocuk sayısının
görece yüksek olduğu ülkemizde kesin sayı bilinmemekle birlikte kalıtsal
bir hastalık için sağlıklı ve doku tipi uygun kardeş verici veya kardeş dışı
tam uygun verici bulma oranı sırası ile %25-30 ve %3-5 olarak tahmin edilmektedir. Buna göre günümüzde tek tedavi seçeneğinin HKHT olduğu FA
hastalarının yaklaşık %70’i için aile içi tam uygun verici bulunamamaktadır.
Aile içi uygun vericisi olmayan FA hastaları için en hızlı şekilde aile dışı donör
araştırılmasının başlatılması gerekmektedir. Ancak ülkemizde yeterli donör
bulunduran gerçek bir ulusal kemik iliği gönüllü verici kayıt sistemi kurulamamış olduğundan aile dışı tam uygun donör bulma şansı oldukça düşük
olmaktadır. EBMT tarafından yapılan bir değerlendirmede değişik merkezlerde toplam 69 FA hastasına tam uygun aile dışı donörlerden uygulanan
HKHT’den 3 yıl sonra yaşam şansının %33 olduğu bulunmuştur (13). Çok
FANCONİ ANEMİSİ VE DİĞER KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ SENDROMLARINDA
KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN YERİ VE UYGULAMADAKİ ÖZELLİKLER
Tercih Edilecek Kök Hücre Kaynağı
Fanconi anemi hastalarının transplantasyonunda kök hücre kaynağı olarak
periferik kan (PK) ile kemik iliğini (Kİ) karşılaştıran randomize bir çalışma bu-
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
yeterli olmayan bu sonuçlara graft reddinin ve GVHH’nın fazla olması yanı
sıra daha yoğun olan hazırlama rejimine bağlı görülen ilaca bağlı toksiteler
neden olmaktaydı. Günümüzde HLA incelemelerinin yüksek çözünürlükte
yapılmaya başlanması ile doku uyumunun daha iyi belirlenebilmesinin yanı
sıra hazırlama rejimleri ve GVHH profilaksisinde kullanılmaya başlanan yeni
ilaçlar ve destek tedavilerin daha iyi olması sonucu FA hastalarına tam uygun
aile dışı donörlerden transplantasyonların başarı oranı son zamanlardaki yayınlarda %52-72 olarak rapor edilmektedir (14,15). Bu nedenle doku tipi tam
uygun aile içi verici bulunamayan FA hastaları için en uygun verici yüksek
çözünürlükte moleküler incelemelerde tam uyumlu (10/10 uyum) aile dışı
donör olacaktır. Gerek aile içi gerekse aile dışı kısmi uygun donörlerle yapılacak transplantasyonların başarı şansı oldukça düşüktür. Örneğin tek bir
merkezde 6/6 tam uygun kardeş dışı donörlerle (n:22) ve 4-5/6 uyumlu donörlerle (n:25) yapılan HKHT’den 3 yıl sonra yaşam oranları sırası ile %50 ve %
20 (P=0.04) olarak bulunmuştur (16). Bu nedenle doku tipi tam uygun verici
bulunamayan FA hastaları şayet stabil bir konumda ise ve MDS veya lösemi
bulguları yoksa doku tipi kısmi uygun donörlerden HKHT uygulaması yapılmadan önce tam uygun donör bulabilmek için her türlü girişimin yapılması
daha uygundur. Bu açıdan alternatif bir yaklaşım olarak şayet FA’li hastanın
annesi ve babası sağ ve anne 38 yaşından daha genç ise in-vitro fertilizasyon
(İVF) ve pre-implantasyon genetik tanı (PGT) yöntemi ile doku tipi uyumlu
ve hasta olmayan kardeş edinme seçeneği değerlendirilmelidir. Ancak bu
yaklaşımın bir seçenek olabilmesi için FA hastasının lösemi geliştirmemiş ve
1-2 yıldan daha önce HKHT gerektirmiyor olması gereklidir. Örneğin IVF ve
PGT yöntemleri uygulanarak yapılan ilk başarılı HKHT’de IVF/PGT girişimlerinin başlanması ile uygun gebeliğin sağlanıp doğum sırasında kordon kanı
toplanması arasında tam 4 yıl geçmiştir (17). Özet olarak bir FA hastası için
en uygun verici doku tipi tam uygun olan kardeştir. Bir FA hastasının doku
tipi tam uygun kardeş vericisi yoksa ikinci seçenek aile içinden veya kemik
iliği donör kayıt sistemlerinden bulunabilecek doku tipi tam uygun (10/10
yüksek çözünürlükte uyumlu) verici takip etmektedir. Doku tipi tam uygun
verici bulanamadığında allojenik kordon kanı bankalarından bulunabilecek
yeterli hücre içeren (çekirdekli hücre > 4.0x107/kg) ve doku tipi iyi uyumlu
(5-6/6 düşük çözünürlükte uyumlu) kordon kanı da üçüncü en iyi seçeneği
oluşturmaktadır. Ancak bunların dışında doku tipi kısmi uygun olan donörlerden yapılacak HKHT’de komplikasyon oranı ve buna bağlı mortalite görece
daha yüksek olduğundan FA hastasının acil HKHT gerektirdiği durumlarda
önerilebilir.
253
254
HematoLog
2011: 1 • 1
lunmamaktadır. Ancak EBMT grubunun çok merkezli olarak lösemi hastalarında gerçekleştirmiş olduğu randomize çalışma aile içi donörlerden yapılan
HKHT’larda periferik kan kök hücre transplantasyonu (PKKHT) sonrası kronik
GVHH’nın KİT uygulamalarından daha yüksek olduğu gösterilmiştir (18). Lösemi gibi mailyn hastalıklarda GVHH’a ve dolayısı ile GVL etkisine bağlı relaps
oranında azalma olması gibi bir olumlu etki de olduğu için genel başarı üzerine kök hücre kaynağının belirgin bir etkisi olmamaktadır. Ancak aplastik
anemi gibi hastalıklarda kronik GVHH’nin hiçbir olumlu etkisinin olmayacağı
göz önüne alınırsa kök hücre kaynağı olarak kemik iliğinin tercih edilmesinin
daha uygun olacağı düşünülebilir. Akkiz aplastik anemi hastalarda yapılan
çok merkezli bir başka çalışmada aile içi donörlerden yapılan PKKHT sonrası KİT uygulamasına göre kronik GVHH’nın daha yüksek ve genel başarının
daha düşük olduğu gösterilmiştir (19). Bu verilere dayanılarak gerek akkiz
ve gerekse kalıtsal kemik iliği yetmezliklerinde kök hücre kaynağı olarak
öncelikle kemik iliğinin tercih edilmesi daha uygun olduğu kabul edilmektedir. İster kardeşten isterse de herhangi bir bebekten elde edilen kordon
kanı da üçüncü bir kök hücre kaynağı olarak 1988 yılından bu yana başarı
ile kullanılmaktadır. Başarılı ilk kordon kanı kaynaklı HKHT Fanconi anemili
bir çocuğun tedavisi amacıyla Gluckman ve arkadaşları tarafından uygulanmıştır (20). Fanconi anemisi hastalarına kardeşten uygulanan HKHT’lerde
kök hücre kaynağının kemik iliği veya kordon kanı olması arasında yaşam
üzerine belirgin bir fark olmadığı gösterilmiştir (9). Ancak pek çok hastanın
doku tipi uygun kardeşi olmadığı için genellikle aile dışı bebeklerden elde
edilen kordon kanı bu amaçla kullanılmaktadır. Fanconi anemisi hastalarına
değişik merkezlerde uygulanmış olan aile dışı kordon kanı transplantasyonları (KKT) yakın zaman içinde değerlendirilmiştir. Bu çalışmada toplam 93
FA hastasının 12’üne (%13) 6/6, 35’ine (%37) 5/6, 40’ına (%43) 4/6 ve 5’ine
(%6) 3/6 uyumlu kordon kanından uygulanan transplantlar değerlendirilmiştir (21). Aile dışı KKT’dan 3 yıl sonra tüm FA hastaları için genel yaşam %40
bulunduğu için kordon kanının kemik iliğine alternatif bir kök hücre kaynağı
olduğu kabul edilmektedir. Kordon kanı transplantasyonlarının başarısında
tercih edilen hazırlama rejiminin yanı sıra verilen çekirdekli hücre sayısının
4.9 x 107/kg’dan daha yüksek (P=0.04) ve doku tipinin tam uyumlu veya en
fazla 1 antijen uyumsuz olmasının (P=0.009) en önemli faktörler olduğu bu
çalışmada gösterilmiştir (9,21).
Hazırlama Rejimi
Tam Uygun Kardeşten Uygulan HKHT
Fanconi hastalığında kromozom tamir mekanizmasında bozukluk olduğu
için standart hazırlama rejimlerindeki dozlarda ilaçlar bu hastaları için çok
toksik olabilmektedir (22,23). Fanconi hastaları için HKHT uygulamalarının
FANCONİ ANEMİSİ VE DİĞER KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ SENDROMLARINDA
KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN YERİ VE UYGULAMADAKİ ÖZELLİKLER
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
ilk başlangıç yıllarında hazırlama rejimi olarak akkiz aplastik anemilerde
olduğu gibi siklofosfamid (Cy) standart dozda (200 mg/kg) kullanılmış ve
buna bağlı ağır akut GVHH, hemorajik sistit, mukozit ve kalp yetmezliği gibi
çok ciddi komplikasyonlar gelişmiş ve çoğu ölüm ile sonuçlanmıştır (24). Bu
nedenle FA hastaları için hazırlama tedavisinin yoğunluğu azaltılmaya çalışılmıştır. Gluckman ve arkadaşları FA hastalarının HKHT’a hazırlanmasında azaltılmış doz Cy (20-40 mg/kg) ve torakoabdominal ışın (400-450 cGy)
tedavisini başarı ile kullanmışlardır. Bu hazırlama rejiminin kullanılması ile
Gluckman ve arkadaşları FA hastalarında HKHT sonrası uzun süreli yaşamın
%58.5’e yükseltilebildiğini yayınlamışlar ancak akut GVHH’nın %55 ve kronik GVHH’nın %70 gibi çok yüksek olduğunu vurgulamışlardır (25). Fanconi
anemisi hastaları akkiz aplastik anemiler ile karşılaştırıldığında DNA tamir
mekanizmasının bozuk olmasına bağlı olarak çok daha yüksek GVHH riskine
sahiptirler (26.27). Bu nedenle Gluckman ve arkadaşlarının geliştirmiş olduğu düşük doz Cy ve torakoabdominal ışın tedavisine ATG eklenerek GVHH
sıklığının azaltılması hedeflenmiş ve oldukça başarılı sonuçlar rapor edilmiştir (28,29). Ancak bilindiği gibi FA hastaları hematolojik malinite ve solid
tümör açısından artmış bir riske sahiptir ve HKHT sonrası bu malinite riskinin daha da arttığı gösterilmiştir (30.31). Yakın zamanda yapılmış olan çok
merkezli bir çalışmada HKHT uygulanan FA hastalarında solid tümör riskinin
4.4 misli daha fazla olduğu bulunmuştur (31). HKHT sonrası FA hastalarında
malinite gelişme riskinin artmasının hazırlama rejiminde kullanılan radyoterapi ve GVHH ile ilişkili olabileceği ön görülerek radyoterapi içermeyen hazırlama rejimleri geliştirilmiştir. Buna yönelik olarak Brazilya’dan Zanis-Neto
ve arkadaşları tam uygun aile içi vericilerden yapılan HKHT’ler sonrası hazırlama rejimi olarak siklofosfamidi tek başına 60 mg/kg dozunda kullandıkları
FA hastalarının %88’inde kalıcı engraftman elde etmişler ve akut GVHH %17,
kronik GVHH %28.5 oranında gelişmiş ve genel yaşam %93 olarak bulunmuştur (32). Bunun dışında hazırlama rejiminde kullanılan radyoterapi yerine FA
hastaları için güvenli olan ve aynı zamanda etkili bir immünosüpressif ajan
olan fludarabin (FLU) kullanılmaya başlanmış ve oldukça başarılı sonuçlar
elde edilmiştir (12,33-37). Radyoterapi içermeyen ve FLU temelli hazırlama
rejimleri merkezlere göre bazı ufak değişiklikler içermekle birlikte genel olarak FLU (120-180 mg/m2/toplam; 4-6 gün) ve Cy (20-40 mg/kg/toplam; 2-4
gün) ve ATG (preperata göre farklı dozlarda; 2-4 gün) olacak şekilde uygulanmaktadır. Biz kendi merkezimizde FA hastalarının hazırlama tedavisi olarak:
FLU (30 mg/m2/gün; -8 ila -4 günlerde; 150 mg/m2/toplam) ve Cy (10 mg/
kg/gün; -4 ve -3 günlerde; 20 mg/kg/toplam) ve ATG-Fresenius (9 mg/kg/
gün; -4 ila -1 günlerde; 36 mg/kg/toplam) kullanmaktayız (12). Bu hazırlama
rejimini kullanarak tam uygun aile içi vericilerden gerçekleştirdiğimiz toplam
11 HKHT (8 kardeş ve 3 anne veya baba) sonrası hepsinde engraftman sağlandı ve hepsi sağ ve transfüzyon gerektirmeden izleniyor. Fanconi anemisi
hastalarına hazırlama rejimi radyoterapi içererek veya içermeden tam uy-
255
256
HematoLog
2011: 1 • 1
gun kardeşten uygulanan HKHT’ların erken dönem sonuçları yakın zamanda
Pasquini ve arkadaşları tarafından değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya 1991 ila
2001 yılları arasında FA hastalarına doku tipi tam uygun kardeşten yapılan
ve CIBMTR’a verisi gönderilen tüm HKHT’lar dahil edilmiştir. Bu transplantasyonların 77’si hazırlama rejiminde radyoterapi içerirken 71’ içermemektedir.
Genel yaşam oranı HKHT’den 5 yıl sonra radyoterapi içeren grup için %78 ve
içermeyen grup için %81 (P=0.61) olarak bulunmuştur (38). FA hastaları için
HKHT sonrası malinitenin görülme sıklığı 8 ila 9 yıldan sonra artmakta olduğundan radyoterapi içermeyen kemoterapi temelli hazırlama rejimlerinin
malinite riskini azatıp azaltmadığı konusunda sağlıklı bir değerlendirme yapılabilmesi için daha uzun süreli izlem gerekmektedir. Sonuç olarak, tam uygun aile içi donörlerden ve özellikle de kardeşlerden uygulanan HKHT’lerde
FA hastalarının hazırlama rejiminin radyoterapi içermesi gerekli değildir ve
malinite riski göz önüne alınarak daha çok radyoterapi içermeyen hazırlama
rejimleri tercih edilmektedir.
Aile Dışı veya Kısmi Uygun Donörlerden HKHT
Fanconi anemisi hastalarının çoğunun doku tipi uygun kardeşi veya aile içi
bir başka vericisi bulunmamaktadır. Bu nedenle FA hastalarına uygulanan
HKHT’lerin çoğu aile dışı donörlerden olmaktadır. Fanconi anemisi hastalarının HKHT sonrası GVHH geliştirme riski akkiz aplastik anemi hastalarından daha yüksek olduğu için aile dışı donörlerden yapılan transplantasyonların başarı şansı çok daha düşüktür (7, 27). Aile dışı vericilerden yapılan
HKHT’lerde GVHH riskini azaltma konusunda en önemli faktör hasta ve verici arasındaki doku tipi uyumunun derecesidir. Doku tipi uyumunun yüksek
çözünürlükte moleküler incelemelerle yapılmasından sonra HLA -A, -B, -C,
-DRB1 ve -DQB1 antijenlerinin tam uyumlu (10/10) olması transplant başarısı için en önemli faktördür. Bundan sonra gelen en önemli diğer faktör ise
hazırlama rejiminin içeriğidir. Gluckman ve arkadaşları FA hastalarına aile
dışı donörlerden uygulanan 48 hastanın sonuçlarını değerlendirdiklerinde
hazırlama rejimi açısından en çarpıcı sonuçlardan birisi graft yetersizliğinin
%24 gibi çok yüksek oranda olmasıydı (25). Bu sonuç azaltılmış doz Cy ve
radyoterapinin aile dışı donörlerden uygulanan HKHT’da engraftmanı sağlama konusunda yetersiz kaldığını düşündürmektedir. Bu saptamalardan sonra
pek çok merkez hazırlama rejimine fludarabin (FLU) ekleyerek engraftman başarısını arttırmaya çalışmışlardır. Wagner ve arkadaşlarının daha yakın zamanda aile dışı donörlerden toplam 98 FA hastasına uygulanan HKHT sonuçlarını
değerlendirdiklerinde en çarpıcı bulgu hazırlama rejimine FLU eklenmesinin
çok belirgin olan olumlu etkisi olmuştur (14). Bu bilimsel saptamanın da yapılmasından sonraki hedef ise hazırlama rejiminde bulunan radyoterapi dozunun
azaltılması veya tamamen kaldırılmasının mümkün olup olmadığının araştırılması olmuştur. Bu amaç doğrultusunda Minnesota Üniversitesinde başlatılan
FANCONİ ANEMİSİ VE DİĞER KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ SENDROMLARINDA
KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN YERİ VE UYGULAMADAKİ ÖZELLİKLER
Transplantasyon Sonrası İzlem
Fanconi anemisi hastaları HKHT sonrası diğer hastalardan farklı olarak artmış
malinite riski nedeni ile daha yakından ve daha farklı izlenmelidir. Tüm hastalar için geçerli olan rutin izlemler dışında FA hastalarında artmış malinite
riski bulunmaktadır. Fanconi anemisi hastalarında skuamoz hücreli kanserler
en sık ağız içi ve genital bölgede görülmektedir. Bu nedenle FA hastalarının
ağız içi değerlendirilmesinin düzenli olarak ve dikkatle yapılması gereklidir.
Ağız içindeki lezyonlar kesinlikle biopsi alınarak değerlendirilmelidir. Ayrıca
kız çocuklarının vulva ve serviks kanseri yönüyle en az yılda bir değerlendirilmesi gereklidir (9). Serviks kanserini önlemek adına HPV aşılamasının bu
hasta grubu için etkin olduğu konusunda bir araştırma olmasa da önerilebilir
aşılar arasında yer almaktadır. HKHT sonrası da görülebilen MDS ve lösemi
riski açısından kan değerlerinin ve periferik yaymadaki hücre morfolojisinin
yakın izlemi dışında en ufak şüphe varlığında kemik iliği incelemesi yapılarak
morfolojik ve sitogenetik olarak değerlendirilmesi gerekmektedir (9,40).
DİSKERATOZİS KONJENİTA
Diskeratozis konjenita (DK), farklı kalıtsal geçiş özellikleri olan ve klinik olarak ciltte pigmentasyon, mukozal lökoplaki ve tırnak distrofisi bulguları ile
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
çalışmada aile dışı donörlerden 24 FA hastalarına uygulanan HKHT’lerde hazırlama rejimi olarak FLU (140 mg/kg/toplam), CY (40 mg/kg/toplam), ATG
(ATGAM olarak 150 mg/kg/toplam) ve timus bölgesi korunarak TBI 300 cGy
veya 150 cGy veya hiç verilmeden uygulanmıştır (39). Yaklaşık 1.3 yıllık ortalama izlem süresi içerisinde hastaların %87’si sağ ve transfüzyon gerektirmemektedir. Bu çalışmada 150 cGy TBI alan 2 hastada sekonder graft yetersizliği
geliştirdiği için bu hazırlama rejiminde en düşük TBI dozunun 300 cGy olmasın
daha uygun olduğu sonucuna varılmıştır (39). Ancak buna karşın Brazilya’da
Parana Üniversitesinde FA hastalarına alternatif donörlerden (tam veya kısmi
uygun) yapılan HKHT’ler için hazırlama rejimi olarak TBI içermeyen ve ilaç olarak FLU (125 mg/kg/toplam), CY (60 mg/kg/toplam) ve ATG içeren bir tedavi
uygulanmıştır. Ortalama izlem süresi 4 yıl olan bu hastalarda HKHT’den 3 yıl
sonraki genel yaşam oranı %49 olmasına karşın doku tipi 8/8 uyumlu (HLA -A,
-B, -C, DRB1) olan hastalar için bu oran %81 olarak bulunmuştur (40). Tüm bu
çok değerli araştırmaların sonucunda FA hastaları için aile dışı donörlerden yapılacak olan HKHT’lerin başarısında en önemli faktörlerin hazırlama rejiminin
TBI içersin veya içermesin kesinlikle FLU içermesi, kemik iliğinin T hücrelerden
arındırılarak verilmesi ve transplantasyonun hasta fazla kan transfüzyonu almadan önce erken dönemde hatta androjen tedavisi başlanmadan önce yapılması olduğu bilimsel olarak gösterilmiştir.
257
258
HematoLog
2011: 1 • 1
tanımlanan kalıtsal kemik iliği yetmezlik sendromlarından birisidir (Tablo 1)
(41). Bu hastalıkla ilgili yapılmış olan genetik ve moleküler araştırmalar temel sorunun telomer idamesinde bozukluk olduğunu göstermektedir. Kemik
iliği yetmezlik bulguları genel olarak yaşamın ikinci on yılı içerisinde ortaya çıkmaya başlar ve ilk bulguları makrositoz ve trombositopenidir. Zaman
içerisinde kan değerlerindeki düşüş ilerleyerek pansitopeni gelişir. Yaklaşık
olarak tüm DK hastalarının %80 ila 90’ında 30 yaşına kadar kemik iliği yetmezliği bulguları görülür ve mortalitenin en önemli nedenidir (41). Ayrıca DK
hastalarında FA hastalarına benzer şekilde artmış MDS/AML ve solid tumör
riski bulunmaktadır. Androjen tedavisi bu hastalıkta da kan değerlerinde geçici dönem için iyileşme sağlayabilse de HKHT kemik iliği yetmezliği açısından günümüzdeki tek küratif tedavi seçeneğini oluşturur. Ancak bu hastalarda da FA hastalarına benzer şekilde standart dozlarda hazırlama rejimleri
kullanıldığında hastalığın bir özelliği olan restriktif tipte pulmoner hastalığa
eğilim nedeniyle ciddi akciğer ve vasküler komplikasyonlar olabilmekte ve
transplanta bağlı mortalite yüksek olmaktadır (41-43). Bu nedenle son yıllarda FLU içeren azaltılmış dozda hazırlama rejimleri kullanılmakta ve olgu
sunuları şeklinde bile olsa bu uygulama ile kalıcı engraftman sağlandığı ve
komplikasyonların daha az görüldüğü rapor edilmektedir (44,45). Azaltılmış
dozda hazırlama rejimleri ile HKHT uygulanan DK hastaların sayısının artması ve daha uzun süre izlenmeleri sonucunda daha sağlıklı değerlendirmeler
yapılabilecektir.
SCWACHMAN-DIAMOND SYNDROME
Scwachman-Diamond sendromu (SDS) otozomal resesif kalıtım gösteren bir
hastalık olup karakteristik özellikleri ekzokrin pankreas yetersizliği ve iskelet sistemi anomalilerinin yanı sıra kemik iliği yetmezliği ile MDS/AML’e
yatkınlık oluşturmasıdır (Tablo 1). SDS hastalarının hemen hepsi kromozom
7q11 üzerinde olan SBDS geninde bir mutasyona sahiptir (46). Bu hastaların
çoğunda kan değerlerinde bir bozukluk bulunmakla birlikte bunların çoğu
için HKHT gerekmemektedir (47). Ancak hastaların yaklaşık %20’sinde ağır
pansitopeni ve yaklaşık %25’inde de MDS/AML gelişebilmektedir (48). Bu
hastalar için de tek tedavi seçeneği HKHT olmaktadır. Sınırlı sayıda SDS hastasına HKHT uygulanmış olmakla birlikte standart dozlarda (myeloablatif) hazırlama rejimi ile aile içi veya dışı donörlerden yapılan HKHT sonrası yaşam
yaklaşık %60 civarında olup transplanta bağlı mortalite (TRM) oranı yüksektir
(49,50). Cesaro ve arkadaşlarının EBMT’e kayıtlı olan toplam 26 SDS hastasını
değerlendirmesinde ortalama izlem süresi 1.1 ile kısa olmasına karşın genel
yaşam %64.5 ve TRM ise %35.5 olarak bulunmuştur (50). Bu değerlendirmede farklı özellikte (aplastik anemi veya MDS/lösemi) SDS hastaları olması ve
FANCONİ ANEMİSİ VE DİĞER KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ SENDROMLARINDA
KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN YERİ VE UYGULAMADAKİ ÖZELLİKLER
KONJENİTAL AMEGAKARYOSİTİK
TROMBOSİTOPENİ
Konjenital amegakaryositik trombositopeni (KAMT), otozomal resesif geçiş
gösteren çok nadir kalıtsal kemik iliği yetmezlik sendromlarından birisidir.
Trombopoetin reseptörü MPL’de olan bir mutasyon bu hastalıktan sorumludur (52). Klasik olarak bir bebekte doğum sonrası erken dönemde ağır trombositopenin olması ve kemik iliği incelemesinde megakaryositlerin yokluğu
ile tanı alır (Tablo 1) (53). İzole trombositopeni olarak başlayan hematolojik
bulgular hastaların yaklaşık yarısında yaşamın ilk yılları içerisinde ilerleyerek
pansitopeniye kadar gider. KAMT hastalarında da artmış MDS/AML riski bulunmaktadır. Kemik iliği yetmezliğinin tek küratif tedavi yöntemi HKHT’dir.
Çok sınırlı sayıda KAMT hastasına HKHT uygulanmış olmakla birlikte bu olgu
sunumlarında başarılı sonuçlar belirtilmiştir (54,55). Aile dışı donörlerden
yapılan HKHT’lerde engraftman zorlukları tanımlanmıştır (56).
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Bagby GC, Alter BP. Fanconi anemia. Semin Hemato. 2006;43:147-56.
Alter BP. Inherited bone marrow failure syndromes. In: Nathan DG, Orkin SH, Look
AT, Ginsburg D, eds. Hematology of Infancy and Childhood. Philadelphia, PA:WB
Saunders 2003: 280-365.
Taniguchi T, D’Andrea AD. Molecular pathogenesis of Fanconi anemia: a recent
progree. Blood. 2006; 107:4223-4233.
Rosenberg PS, Greene MH, Alter BP. Cancer incidence in persons with Fanconi
anemia. Blood. 2003;101:822-6.
Kutler DI, Singh B, Satagopan J, et al. A 20-year perspective on the International
Fanconi Anemia Registry (IFAR). Blood. 2003; 101:1249-1256.
Pinto FO, Leblanc T, Chamousset D, et al. Diagnosis of Fanconi anemia in patients
with bone marrow failure. Haematologica. 2009; 94:487-495.
Gluckman E, Auerbach AD, Horowitz MM, et al. Bone marrow transplantation for
Fanconi anemia. Blood. 1995;86:2856-62.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
farklı doku tipi uygunluklarındaki donörlerden HKHT uygulanması nedeniyle
çok sağlıklı bir çıkarım yapmak güç de olsa TRM oranının TBI alan hastalarda daha yüksek (P=0.03) olduğu belirlenmiştir. Bu nedenle bu hastalara TBI
içermeyen veya daha düşük dozda içeren hazırlama rejimleri uygulanmasının transplanta bağlı mortaliteyi azaltabileceği düşünülebilir. Yakın zamanda
Cincinnati grubu 7 SDS hastasına TBI içermeyen ve Campath, FLU ve melphalandan oluşan bir hazırlama rejimi vererek HKHT uygulanmıştır. Bu hastaların
hepsinde %100 donör kimerizmi elde edilmiş ve kısa izlem süresi içinde hepsinin sağ olduğu belirtilmiştir (51). Daha düşük dozlarda hazırlama rejimleri
ile SDS hastalarındaki başarının sağlıklı değerlendirilebilmesi için daha fazla
hasta ve daha uzun izlem süresi gerekmektedir.
259
260
HematoLog
2011: 1 • 1
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Dufour C, Rondelli R, Locatelli F, et al. Stem cell transplantation from HLA-matched
related donor for Fanconi anemia: a retrospective review of the multicenteric Italian experience on behalf of AIEOP-GITMO. Br J Haematol. 2001;112:796-805.
Gluckman E and Wagner JE. Hematopoietic stem cell tranplantation in chilhod inherited bone marrow failure syndrome. Bone Marrow Transplant. 2008; 41:127132.
Zanis-Neto J, Flowers MED, Mederios CR, et al. Low dose cyclophosphamide conditioning for hematopoitetic cell transplantation from HLA-matched related donors
in patients with Fanconi anemia. Br J Haematol. 2005;130:99-106.
Farzin A, Davies SM, Smith FO, et al. Matched sibling donor haematopoietic stem
cell transplantation in Fanconi anemia: an update of the Cincinnati children’s experience. Br J Haematol. 2007;136:633-640.
Ertem M, İleri T, Azık F, et al. Related donor hematopoietic stem cell transplantation for Fanconi anemia withour radiation: a single center experience in Turkey.
Pediatr Transplant. 2009;13:88-95.
Guardiola P, Pasquini R, Dokal J, et al. Outcome of 69 allogeneic stem cell transplantations for Fanconi anemia using HLA-matched unrelated donors: a study
on behalf of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood.
2000;95:422-9.
Wagner JE, Eapen M, MacMillan KL, er al. Unrelated donor marrow transplantation
fort he treatment of Fanconi anemia. Blood. 2007;109:2256-62.
Chauhury S, Auerbach A,Kernan NA, et al. Fludarabine-based cytoreductine regimen and T-cell depleted grafts from alternative donors fort he treatment of hifgh
risk patients with Fanconi anemia. Br J Haematol. 2008;140:644-55.
Mederios CR, Bitencourt MA, Zanis-Neto J, et al. Allogeneic hematopoietic stem
cell transplantation from an alternative stem cell source in Fanconi anemia patients: analysis of 47 patients from a single institution. Brazil J Med Biol Res. 2006;
39:1297-1304.
Grewal SS, Kahn JP, MacMillan ML, Ramsay NKC, Wagner JE. Succesful hematopoetik stem cell transplantation for Fanconi anemia from an unaffected HLAgenotype-identical siblingselected using preimplantation genetik diagnosis. Blood. 2004;103:1147-51.
Schmitz N, Beksaç M, Bacigalupo A, Ruutu T, Nagler A et al. Filgrastim-mobilized
peripheral blood progenitor cells versus bone marrow transplantation for treating
leukemia: 3-year reasults from the EBMT randomized trial. Haematologica. 2005;
90:643-8.
Schrezenmeler H, Passweg JR, Marsh JCW, Bacigalupo A, Bredeson N, et al. Worse
outcome and more chronic GVHD with peripheral blood progenitor cells than bone
marrow in HLA-matched sibling donor transplants for young patients with severe
acquired aplastic anemia. Blood. 2007;110:1398-1400,
Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD, et al. Hematopoietic reconstitution
in a patient with Fanconi’s anemia by means of umbilical cord-blood from HLHidentical sibling. N Eng J Med. 1989;321:1174-8.
Gluckman E, Rocha V, Ionescu I, et al. Results of unrelated cord blood transplant
in Fanconi anemia patients: risk factor analysis for engraftment and survival. Biol
Blood Marrow Transplant. 2007;13:1073-82.
Berger R, Bernheim A, Gluckman E, Gisselbrcht C. In vitro effect of cyclophosphamide metabolites on chromosomes of Fanconi anemia patients. Br J Haematol.
1980; 45:565-568.
FANCONİ ANEMİSİ VE DİĞER KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ SENDROMLARINDA
KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN YERİ VE UYGULAMADAKİ ÖZELLİKLER
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
23. Gluckman E, Devergie A, Schaison G, et al. Bone marrow transplantation in Fanconi anemia. Br J Haematol. 1980; 45:557-564.
24. Flowers ME, Doney KC, Storb R, et al. Marrow transplantation for Fanconi anemia
with or without leukemic transformation: an update of the Seattle experience.
Bone Marrow Transplant. 1992; 9:167-173.
25. Gluckman E, Auerbach AD, Horowitz MM, et al. Bone marrow transplantation for
fanconi anemia. Blood. 1995; 86:2856-2862.
26. Socie G, Devergie A, Girinski T, et al. Transplantation for Fanconi’s anaemia: longterm follow up of fifty patients transplanted from a sibling donor after low-dose
cyclophosphamide and thoraco-abdominal irradiation for conditioning. Br J Haematol. 1998; 103:249-255.
27. Guardiola P, Socie G, Li X, et al. Acute graft-versus-host disease in patients with
Fanconi anemia or acquired aplastic anemia undergoing bone marrow transplantation from HLA-identical sibling donors: risk factors and influence on outcome.
Blood. 2004; 103:73-77.
28. Kohli-Kumar M, Morris C, Delaat C, et al. Bone marrow transplantation in Fanconi
anemia using matched sibling donors. Blood. 1994; 84:2050-2054.
29. Ayas M, Solh H, Mustafa M, et al. Bone marrow transplantation from matched siblings in patients with Fanconi anemia utilizing low-dose cyclophosphamide, thoracoabdominal radiation and antithymocyte globulin. Bone Marrow Transplant.
2001; 27:139-143.
30. Deeg HJ, Socie G, Schoch G, et al. Malignancies after bone marrow transplantation
for aplastic anemia and Fanconi anemia: a joint Seattle and Paris analysis of results in 700 patients. Blood.1996; 87:386-392.
31. Rosenberg PS, Socie G, Alter BP, Gluckman E. Risk of head and neck squamous
cancer and death in patients with Fanconi anemia who did and did not receive
transplants. Blood. 2005; 105: 67-73.
32. Zanis-Neto J, Flowers ME, Mederios CR, et al. Low-dose cyclophosphamide conditioning for haematopoietic cell transplantation from HLA-matched related donors
in patients with Fanconi anemia. Br J Haematol. 2005; 130:99-106.
33. Aker M, VaradiI G, Slavin S, Nagler A. A fludarabine-based protocol for human umbilical cord blood transplant in Fanconi’s anemia. J Pediatr Hematol/Oncol. 1999;
21:237-239.
34. de la Fuente J, Reiss S, McCloy M, et al. Non-TBI stem cell transplantation protocol
for Fanconi anaemia using HLA-compatible sibling and unrelated donors. Bone
Marrow Transplant. 2003; 32:653-656.
35. Maschan AA, Trakhtman PE, Balashov DN, et al. Fludarabine, low-dose busulfan
and antithymocyte globulin as conditioning for Fanconi anemia patients receiving
bone marrow transplantation from HLA-compatible related donors. Bone Marrow
Transplant. 2004; 34:305-307.
36. Yeşilipek MA, Karsu GT, Küpesiz A, Uygun V, Hazar V. Better posttransplant outcome with fludarabine based conditioning in multitransfused Fanconi anemia patients who underwent peripheral blood stem cell transplantation. J Pediatr Hematol
oncol. 2009; 31:512-515.
37. Bitan M, Or R, Shapira MY, Aker M, et al. Fludarabine-based reduced intensity
conditioning for stem cell transplantation of Fanconi anemia patients from fully
matched related and unrelated donors. Biology Blood Marrow Transplant. 2006;
12:712-718.
261
262
HematoLog
2011: 1 • 1
38. Pasquini R, Carreras J, Pasquinin MC, et al. HLA-matched sibling hematopoetic
stem cell transplantation for Fanconi anemia: comparision of irradiation and nonirradiation containing conditioning regimens. Biol Blood Marrow Transplant.
2008; 14:1141-1147.
39. MacMillan MI, Blaazar BR, DeFor TE, et al. Alternate donor HCT for Fanconi anemia:
results of a total body irradiation dose escalation study. Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15:3-4.
40. MacMillan MI and Wagner JE. Haematopoeitic cell transplantation for Fanconi anemia – when and how? Br J Haematol. 2010; 140:14-21.
41. Kirwan M and Dokal I. Dyskeratosis congenital: a genetic disorder of many faces.
Clin Genet. 2008; 73:103-112.
42. Langston A, Sanders J, Deeg J, et al. Allogeneic marrow transplantation for aplastic
anemia associated dyskeratosis konjenita. Br J Haematol. 1996; 92:758-765.
43. Rocha V, Devergie G, Socie G, et al. Unusual complications after bone marrow
transplantation for dyskeratosis congenital. Br J Haematol. 1998; 103:243-248.
44. Güngör T, Çorbacıoğlu S, Storb R and Seger RA. Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for treatment of dyskeratosis congenital.
Bone Marrow Transplant. 2003; 31:407-410.
45. Dror Y, Freedman MH, Leaker M, Verbeek J, er al. Low-intensity hematopoietic
stem-cell transplantation across human leukocyte antigen barriers in dyskeratosis
congenital. Bone Marrow Transplant. 2003; 31:847-850.
46. Boocok GR, Morrison JA, Popovic M, et al. Mutations in SBDS are associated with
Shwachman-Diamond syndrome. Nat Genet. 2003; 33:97-101.
47. Smith O, Hann I, Cheessells J, et al. Haematological abnormalities in ShwachmanDiamond syndrome. Br J Haematol. 1996; 94:279-284.
48. Donadieu J, Leblanc T, Bader Meunier B, et al. Analysis of risk factors for myelodysplasias, leukemias and death from infection among patients with congenital
neutropenia: experience of the French Severe Chronic Neutropenia Study Group.
Haematologica. 2005; 90:45-53.
49. Donadieu J, Michel G, Merlin E, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for
Shwachman-Diamond syndrome: experience of the French Neutropenia Registry.
Bone Marrow Transplan. 2005; 36:787-792.
50. Cesaro S, Oneto R, Messina C, et al. Haematopoietic stem cell transplantation for
Shwachman-Diamond disease: a study from EBMT. Br J Haematol. 2005; 131:231236.
51. Bhatla D, Davies SM, Shenoy S, et al. Reduced-intensity conditioning is effective
and saf efor transplantation of patients with Schwachman-Diamond syndrome.
Bone Marrow Transplant. 2008; 42:159-165.
52. Ballmaier M, Germeshausen M, Schulze H, et al. C-mpl mutations are the cause of
congenital amegakaryocytic thrombocytopenia. Blood. 2001; 97:139-146.
53. Ballmaier M and Germeshausen M. Advances in the understanding of congenital
amegakaryocytic thrombocytopenia. Br J Haematol. 2009; 146:3-16.
54. Yesilipek MA, Hazar V, Küpesiz A, Yeğin O. Peripheral stem cell transplantation in
a child with amegakaryocytic thrombocytopenia. Bone Marrow Transplant. 2000;
26:571-572.
55. Al-Ahmari A, Ayas A, Al-Jefri A, et al. Allogeneic stem cell transplantation for patients with congenital amegakaryocytic trrombocytopenia. Bone marrow Transplant. 2004; 33:829-831.
56. MacMillan M, Davies S, Wagner J, et al. Engraftment of unrelated donor stem cells
in children with familial amegakaryocytic thrombocytopenia. Bone Marrow Transplant. 1998; 21:735-737.
Download

00 yeni.indd - Türk Hematoloji Derneği