TTOK 2014
“Sözlü Sunum Tartışması”
Dr. Hakan Harputluoğlu
İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Onkoloji BD-Malatya
Nüks yada Primer Refrakter Ewing
Sarkomlu Hastalarda Sağkalım ve
Sağkalımla İlişkili Prognostik Faktörler:
13 Yıllık Tek Merkez Deneyimi
Ibrahim Yildiz1, Fatma Sen1, Meltem Ekenel1, Emin
Darendeliler2, Sevil Bavbek1, Fulya Agaoglu2, Harzem
Ozger3, Levent Eralp3, Bilge Bilgic4, Mert Basaran1
İstanbul Universitesi, Onkoloji Enstitüsü, Tibbi Onkoloji, Istanbul
İstanbul Universitesi, Onkoloji Enstitüsü, Radyasyon Onkoloji, Istanbul
İstanbul Universitesi, Istanbul Tıp Fakültesi, Ortopedi ve Travmatoloji Bölümü,
İstanbul Universitesi, Istanbul Tıp Fakültesi, Patoloji Bölümü,
Ewing Sarkom ailesi
• Ewing’s Sarkom ailesi
– Kemiğin Ewing sarkomu
– Extraosseous Ewing sarkomu
– Periferal Nöroektodermal tümör
• Osteosarkomdan sonra adolesan ve gençlerde görülen
en sık kemik tümörü
• İnsidans yaklaşık 1-3 / milyonda
• Ortalama tanı yaşı 14 hastaların % 90’ı 20 yaşın
altındadır
• Yoğun kemoterapi rejimleri ve gelişmiş lokal kontrollü
tedavilere rağmen hastaların % 30- 40 ında rekürrens
görülmektedir
• Çalışmada bu oran (%55)
Ewing Sarkom ailesi
• Kemoterapi, cerrahi ve radyoterapi tedavilerin
beraber kullanılması ile yeni tanı lokalize
hastalarda progresyonsuz sağkalım (PFS) % 6070’lere kadar artmıştır
• Ancak tanı sırasında metastatik hastalığı olan
hastalarda PFS % 18-30 düzeyindedir
• Erişkin hastalarda yayınlanmış birkaç çalışma
mevcut bu nedenle yeterli bilgiye sahip değiliz
• Öte yandan, Ewing sarkomu olan erişkin
hastalarda tedavi protokolleri genellikle pediatrik
tedavi protokollerinin uyarlanmış halidir
Standard Kemoterapi
• Klinik dataların sonucunda
– Ewing sarkomu için standart kemoterapi
vinkristin, doksorubisin ve ifosfamid ile
etoposid ve siklofosfamidin değiştirilerek
verilmesidir(VDC / IE)
– Kemoterapi 4-6 kür lokal tedavi öncesi verilir
İlerlemiş Hastalıkta Kemoterapi
• Tanı anında yaygın hastalığı olan hastalarda
genellikle lokalize hastalık için kullanılan sistemik
kemoterapi kullanılır
• Standart tedavi seçenekleri şunlardır
• Doksorubisin ve siklofosfamid
• Vinkristin, doksorubisin, siklofosfamid ±aktinomisin D
(VDCA veya VDC)
• VDC ile ifosfamid ve etoposid (I / E) in dönüşümlü
kullanımı
• Yüksek doz alkilleyici ajan içeren rejimler
• Hematopoetik desteğe ihtiyaç duyulan yoğun ilaç
kombinasyonları
Rekürren hastalık
• Ewing sarkomu nüks genellikle ilk teşhisten
sonraki 2 yıl içinde görülür (yaklaşık% 80;
Çalışmada met % 72.2 Oran)
• Ancak, ilk tanıdan 5 yıl sonra meydana da
gelebilir ve geç nüks kabul edilmektedir (%13)
• Tekrarlayan Ewing sarkomu olan hastalarda
genel prognozu kötüdür; nüks sonrası 5 yıllık
sağkalım % 10-15 oranındadır
Amaç
• Nisan 1997 - Ekim 2010 arasında
• Multimodal tedaviler uygulanan ve tıbbi
kayıtları tam olan
– 15 yaş üstü, 98 hastadan nüksetmiş ve
tedaviye primer dirençli 54 (%55) olgu
çalışmaya alınmış
• Çalışmanın amacı:
– Hastaların prognostik faktörleri ve tedavi
sonuçları değerlendirilmesi
Çalışmanın Bulguları
• Medyan yaş: 22 (16-39)
• E/K: 31/23
• Primer tümör bölgesi
– Santral %61 hastada (n=33),
– Ekstremite %39 hastada hasta (n=21)
• Nüks
– İlk 24 ay 39 (%72.2) hastada
– 24 aydan sonra 15 hastada (%27.8)
• Nüks yeri
– Akciğer (n=35; %63.6)
– Kemik (n=31; %56.3).
• Tanıdan ilk nükse kadar geçen medyan süre: 12 ay
Rekürren Hastalıkta Kemoterapi
• Tekrarlayan hastalığı olan hastalarda tedavi
rejimi rekürrens bölgesi, daha önce aldığı
kemoterapi rejimi ve hastanın durumu gibi bir
çok faktöre bağlıdır
• Tekrarlayan Ewing sarkomu olan hastalarda
Siklofosfamid ve topotekan veya irinotekan ve
temozolomide gibi kemoterapi kombinasyonları
kullanılmaktadır
• Refrakter veya nüks Ewing sarkomu için
standart ikinci basamak tedavi yoktur
Rekürren Hastalıkta Kemoterapi
• Nüks Ewing sarkomunda Gemsitabin ve
dosetakselin kombinasyonu objektif yanıtlar elde
edilmiştir
• Yüksek dozda ifosfamidin (3 g/m2/gün) klasik
ifosfamid (1.8 g/m2/gün ) tedavisi sonrası nüks
gelişen hastalarda etkinliği gösterilmiştir
• Miyeloablatif rejimler dahil hastalığı kontrol
etmek için yoğun rejimler kullanılmış, ancak
miyeloablatif tedavinin standart kemoterapiye
üstün olduğu gösterilememiştir
Çalışmada Kullanılan Kemoterapi
Seçenekleri
– ICE (ifosfamid, etoposid ve karboplatin)
(n=13, %24.1)
– IE (ifosfamid ve etoposid) (n=11, %20.4)
– Oral etoposid (n=14, %25.9)
– Dosetaksel – gemsitabin (n=2, %3.7)
– Yüksek doz ifosfamid (n=3, %5.5)
– VAC (n=3, %5.5)
– Kemoterapi almayan
• Palyatif radyoterapi: 8 hastadan 2 tanesi
• Destekleyici tedavi: 6 hasta
Çalışmanın Bulguları
• Tedavi yanıtı: Objektif yanıt %32.2.
– Tam yanıt: 2 hastada,
– Parsiyel yanıt: 13 hastada
– Stabil yanıt: 7 hastada
• Yanıtlı hastalarda medyan siklus sayısı 6
(aralık, 3-9 siklus) olarak hesaplandı
Çalışmanın Bulguları
• Medyan PFS: 6.3 ay (%95 CI, 3.08–9.60)
• Medyan OS: 8.6 ay (%95 CI, 4.7–12.4)
– Nüks kemoterapisine yanıta göre
• Tam veya parsiyel yanıt: 36.5 ay (%95 CI, 0.0–
82.6)
• Stabil yanıt: 17.3 ay % (95% CI, 0.0–39.2)
– Kemoterapi almayanlarda 3 ay (%95 CI, 2.2–
3.8)
Sağkalım için tek değişkenli analiz
Hasta sayısı
Olay
sayısı
Median OS
95%CI
19
11
(13.9)
4.9–23.0
31
27
(6.1)
0.0–13.4
14
12
(3.7)
2.6–4.7
36
26
(10.0)
7.6–12.4
42
31
(9.6)
3.8–15.4
Evet
Relapsta KT tipi
8
7
(3.0)
0.8–5.2
ICE veya IE
24
13
(17.2)
6.0–28.5
Diğer kemoterapi
No chemotherapy
22
4
21
4
(6.0)
(3.0)
2.6–9.4
2.2–3.8
Primary tumör bölgesi
Extremite
Santral-aksiyal
p
0.05
AC metastazı
Hayır
Evet
Beyin metastazı
Hayır
0.01
0.04
0.004
Beyin metastazı
• Kanser hastalarında beyin metastazı % 10-30 oranında
görülmektedir.
• Ancak, sarkomun tanısı olan hastalarda beyin metastazı insidansı 18 % arasındadır, nispeten daha nadirdir
• Tüm beyin metastazı % 3 sarkomunda
• Türkiye den çocuk seri:
– 1100 extra kranial solid tümörlü beyin metastazı olan 16 Hasta (1.45%) (10
bayan 6 erkek)
– Bunlardan sadece 4 hasta ewing sarkomu
– Ortalama hastaların yaşı 10.5
• İtalyan adult hasta serisi:
– 27 yıllık bir deneyim
– 35 sarkom tanılı beyin metastazı gelişen hastaların 4 tanesi ewing sarkomu tanılı
Prognostik Faktörler
• Son 30 yılda yeni tanı Ewing sarkomunda yaşam
süresinde uzamaya rağmen nüks eden hastalarda
halen yaşam süresi 24 ayın altındadır
• Yaş, cinsiyet, tümör boyutu ve lokalizasyonu gibi
birçok parametre prognostik faktörler olarak
incelenmiştir. Ancak sonuçlar çelişkilidir.
• Tüm vakaların yaklaşık yarısını oluşturan
oluşturan axial yerleşimli Ewing sarkomu, yüksek
tümör hacminin, zor cerrahi, sık sık bölgesel nüks
ve uzak metastaz nedeni ile yüksek riskli olarak
kabul edilmektedir
Kötü prognostik faktörler
• Tek değişkenli analize göre
– Aksiyal yerleşim
– Beyin metastazı varlığı
– Akciğer dışı metastaz varlığı
– ICE ve IE dışı rejimlerin kullanılması
• Multivaryant analize göre
– ICE ve IE dışı rejimlerin kullanılması
– Ekstrapulmoner metastaz varlığı
Sonuç
• Primer dirençli veya nüks olgular,
• Ekstrapulmoner metastazların varlığı,
• İfosfamid ve etoposid ve/veya karboplatin
dışı salvaj rejimler kötü prognozla ilişkidir.
• Çalışmanın sonuçları literatür ile
uyumludur.
Malign Melanom
• Epidermisin bazal tabakasındaki melanositlerden köken
alır
• %95’i deriden kaynaklanır
• Göz, müköz membranlar gibi diğer bölgelerde görülür
• Deri karsinomları içinde mortalitesi ve morbiditesi en kötü
olan kanser
• Tüm deri kanserlerinin %5 ‘ i ancak tüm deri
kanserlerinden ölümlerin %75 ’ i
• Eskiden mevcut bir renkli lezyondan gelişebileceği gibi
(%20-25) daha sıklıkla “de-novo” gelişebilir
Malign Melanom
• Sıklığı artıyor
• Artış hızı tüm kanserler içinde en hızlı (en hızlı artış
yaşlılarda)
• Türkiyede 1.1/100.000 (GLOBOCAN 2008)
• Yaşam boyu MM riski 1/55 (ABD)
• Dünyada yılda 66000 cilt kanserine bağlı ölüm (%80
MM)
• Ortalama tanı yaşı:59
Malign Melanom
Cancer Statistics 2010
Zamanındalık Açısından “Türkiye Birleşik 2009
Veri Tabanı” İncelenmesi
MALİGN MELANOMDA CLAUDİN 1, 4 VE
7 EKSPRESYON PATERNİ
• Dinç Süren1, Mustafa Yıldırım2, Vildan Kaya3, Cem Sezer1
•
•
•
1-T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye Kamu Hastaneleri Kurumu Antalya İli Kamu Hastaneler Birliği
Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Patoloji Kliniği
2-T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye Kamu Hastaneleri Kurumu Batman İli Kamu Hastaneler Birliği
Batman Bölge Devlet Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Kliniği
3-Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi AD
• Tight junctions (T j) çok hücreli organizmalarda epitelyal ve
endotelyal hücre katmanları arasında yer alan elektron
mikroskobunda kemer benzeri yapı şeklinde görülür
• T j lar
– Epitel hücre polaritesi
– Hücreler arası iyonlar ve küçük moleküllerin difüzyonu için birincil
bariyer
– Apikal ve bazolateral plazma zarı alanları arasında bir sınır
– Hücre iskeleti ve sitoplazmik sinyal moleküllerin iletimi
– Epitelyal hücrelerin değişimin idamesinde
– Hücre büyümesi
– Hücre farklılaşması
• TJ son zamanlarda tanımlanmış bileşenleri
claudin
– Dört transmembran açıklıklı bir proteinler
ailesi
– TJ geçirgenliği belirleyen moleküllerdir
– Claudin ailesinin bilinen 24 üyesi vardır
– Claudin 5 endotel hücrelerinde
– Claudin 11 sertoli hücrelerinde
Diagrammatic depiction of claudin.
Turksen K , and Troy T J Cell Sci 2004;117:2435-2447
Claudinlerin kromozal lokasyonları
Claudin
1
Human
3q28/3q21
2
Mouse
Rat
16
11
X
X
X
3
7q11
5
7
4
7q11, 23
5
12
5
22q11.2
16
6
16p13.3
17
7
17p12
11
8
21q22.11
16
11
9
16p13.3
17
10
10
13q21.2
14
15
11
3q26.2
3
2
12
7
7
13
10
5
14
21q21
16
11
15
7q21.3
5
12
16
3q28
16
11
17
21q22.11
16
11
18
3
9
19
1
4
21
4q35.1
22
4q35.1
23
8q23.1
24
11q23
5
• Anormal TJ bariyer fonksiyonu ve artan doku geçirgenliği
pulmoner ödem, sarılık, infilamatuar bağırsak hastalığı,
ishal, böbrek hastalıkları, diyabetik retinopati gibi
hastalıklara sebep olmaktadır
• Bu nedenle, tümör oluşumunda da claudinin etkisi
araştırılmıştır
– Claudin-3 ve Claudin-4 primer over kanseri kistadenomlarda
– Claudin-3 baş ve boyun ve over kanseri
– Claudin-23 mide, meme ve pankreas kanser hücrelerinde
– Claudin-1 snovyal sarkom, ağız squamöz hücreli kanser, kolon kanseri
– Claudin-4 pancreas kanseri, over kanseri, endometrium kanseri
– Claudin-7 baş boyun, meme, ösefagus kanseri ve kolon kanseri
Claudinin kanserli dokuda dağılımı
Cancer
Known claudin
expression (high
or dull)
Pancreas cancer
Primary infiltrating
Metastatic
Intraductal papil.
mucinous
4
high
4
high
4
Synovial sarcoma
1
Ovarian cancer
Gastric-intestinal cancer
Glioblastoma multiforme
Breast cancer
DCIS
IDC
Baş Boyun SCC
Kolorectal cancer
3
high
4
Reference
high
Nichols et al., 2004
Nichols et al., 2004
Sato et al., 2004
high
Billings et al., 2004
high
dull
23
dull
3
dull
7
dull
7
dull
7
high
1
16
high
Hough et al., 2000;
Rangel et al., 2003a;
Rangel et al., 2003b
Katoh, 2003
Wolburg et al., 2003
Kominsky et al., 2003
Kominsky et al., 2003
Al Moustafa et al., 2002
Miwa et al., 2000
• Claudinlerin epidermal geçirgenlik bariyeri
oluşumu ve bütünlüğü içinde önemli
fonksiyonu olduğundan, aşırı ekspresyonu
ve delesyonu deride defektlere ve deri
kanserlerine yol açabilmektedir
• Bu çalışmada malign melanomlu
hastalarda claudin 1-4-7 de değişim olup
olmadığı belirlenmesi üzerine yapılmıştır
Materyal ve Metod
• Çalışmaya 10’u (%43.5) kadın, 13’ü erkek (%43.5)
toplam 23 hasta alındı
• Çalışmaya alınan hastaların
– 12’si primer deri malign melanomu (PMM)
– 8’i lenf noduna malign melanom metastazı (MMM)
– 3’ü adet visseral malign melanom (VMM)
• Hastaların ortalama yaşı 57.1±15.4 (27-78) olarak
bulunmuş
Claudin Ekspresyonları
Claudin 1
Claudin 4
Claudin 7
Negatif
-
2
5
Düşük
1
5
10
Yüksek
22
18
13
• Claudin farklı tümörlerde değişken davranış
göstermektedir
• Meme
− Claudin 1, 2 ve 7 nin düşük expresyonu meme
tümöründe daha agresif etkiye yol açarken
− Claudin 4 ün fazla expresyonu agresif davranışa
sebep olmaktadır
• Mide tümöründe claudin 4 yüksekliği
• Kolon kanserinde claudin 2 yüksekliği
• Nazofarinx kanserinde düşük claudin 4 yüksek
claudin 7
• Over kanserinde yüksek claudin 3-7 kötü
prognostiktir
• Akciğer kanserinde claudin1-2-3-4-5-7 alt tiplere
göre değiş paternlerde görülmektedir.
• Bu çalışmada CLDN 3
ve 4 farklı tümör
gruplarında ve bu
tömörlerin normal
dokularında çalışılmış.
• Burda tümör gruplarını
ve doku sayılarını
görüyorsunuz.
• Malign melanomlarda claudin ile ilgili yapılan
çalışmalar sınırlı sayıdadır
Claudin 1 %
Tümör damarlarında %
Benign nevus
37
58
Displastik nevu
24
67
Malign melanom
26
74
Metastatik melanom
3.2
19
• Bu çalışmada sadece metastatik melanomda
claudin 1 seviyesinde azalmanın anlamlı olduğu
bulunmuştur.
• Claudin 1in azalması ile tümörün clarck
level/breslow kalınlığı arasında anlamlı ilişki
tespit edilmiş
• Claudin 1 in azalması deri melanomlarında
metastatik evresinde rol oynayabileceği
belirtilmiştir
• Beging nevüslerde claudin 1 nükleer olarak exprese
edilmektedir
• Metastatik melanom hücrelerinde ise Claudin - 1 in
sitoplazmik ekspresyonu atmış nükleer expresyon
azalmaktadır buda migrasyon ve metastaz ile ilişkili
olduğu düşünülmektedir
• Çalışmalar hücre kültürlerinde yapılmış ve yeterli sayıda
değildir
• Çalışma kurgusu çok güzel
• Lokal MM→ Lenf Nodu MM→ Viseral
Metastatik MM
• Normal Melanosit→Lokal MM→ Lenf
Nodu MM→ Viseral Metastatik MM
• Biraz önce bahsettiğim çalışmada
gördüğünüz gibi IHK ile boyamada net bir
görüş birliği yok
• Membran Boyanma?
• Sitoplazmik Boyanma?
• Nükleer Boyanma?
• Hasta sayısı az,
• Bu çalışma bir ön çalışma olarak kabul
edilip daha geniş serilerde farklı
metodlarla tekrarlanabilir.
• Son yıllarda önemli gelişme sağlanan
malign melanom etiyopatogenezinde
claudinlerinde rolü olabileceği bahsettiğim
çalışmalar ve bu ön çalışmalar ile
gösterilmiştir.
• Araştırmacıları tebrik ediyorum.
MelanomTurk Çalışması
Kayıt Çalışması
Dr Hüseyin Abalı
TOGD Melanom Çalışma Grubu
adına
MelanomTurk
• Kayıt çalışması
• Web Tabanlı bir veri tabanı
• Tarih
– 5 Mayıs 2011/17 Eylül 2013
• Merkez Sayısı
– 21
• 1533 hasta
• Amaç
– Türkiye’de melanom hakkında temel bilgilerin (evre,
tedavi paterni, yaşam süresi) profilini ortaya koymak
Yaş, Cinsiyet
Melanom Türk
İ. Ü.
Yaş
Erkek
Kadın
57,6
54.5
44.8
50
52.2
47.8
Tümör Tipi ve Yerleşim
MELANOMTÜRK
İÜ
16
21.5
Gövde
17.2
31.6
Extremite
32.7
43.4
Primeri bulunamayan
0.2
2.7
Baş boyun
Multiple
0.8
Bilinmeyen
10.9
Mukozal
3.3
Göz
17
Diğer
2.7
Tümör Tipi ve Yerleşim deri
MELANOMTÜRK
İÜ
Baş boyun
20.7
21.5
Gövde
22.3
31.6
Extremite
42.4
43.4
Primeri bulunamayan
0.2
2.7
Multiple
Bilinmeyen
0.8
14.1
Histolojik Tip
MELANOMTÜRK
İÜ
Süperfisial yayılan
35.62
52.2
Noduler
38.4
27.5
Akral lentigo
10
12.4
Lentigo maligna
5.8
6
Diğer ve
sınıflandıralamayan
10.2
2
Breslow Derinliği
MELANOMTÜRK
İÜ
< 1 mm
14.3
20.7
1-2 mm
19.8
27.4
2.01-4 mm
27
28.3
>4 mm
39
23.6
Clark Level
MELANOMTÜRK İ Ü O E
Clarck I
1.7
7.6
Clarck II
6.1
7.3
Clarck III
17
30.5
Clarck IV
64.5
44.3
Clarck V
10.7
10.3
Lenf Nodu Durumu
•
MELANOMTÜRK (596)
İ Ü (Evre I-II-III 418 )
N0
15.8
72
N1
33.9
16.5
N2-3
50.3
11.5
596 hastada dosyalardan anlaşılamamış
–
•
Muhtemelen diseksiyon yapılmamış?
Geri kalan hastalarda
–
–
–
2-3+: %50,3
1+: %33.9
0: %15.8
Sentinel Lenf Nodu
MELANOMTÜRK
İÜ
Yapılan
230
33
Yapılmayan
829
39
Ülserasyon
MELANOMTÜRK
İÜOE
Var
50
47.6
Yok
50
52.4
Spontan regresyon
MELANOMTÜRK
İÜ
Var
15.1
21.8
Yok
84.9
78.2
Evre Dağılımı
MELANOMTÜRK
İÜOE
Evre I-II
19.6
63.4
Evre III
57.6
24.6
Evre IV
22.9
12
Adjuvan Tedavi
>2 mm hastalık için
MELANOMTÜRK
İÜOE
Evet
71.2
46.8
Hayır
28.8
53.2
50
46.8
IFN
• Adjuvan tedavi gereken hastaların %50’sine tedavi
verilmiş
Metastatik Tedavi
• 688 hastada bilinmiyor
• 246 hastada temozolamid veya
kombinasyonu
• DTIC veya kombinasyonu 43 hasta
• İpilimumab 2 hastada
• Vemurafenib 4 hasta
Problemler
• Türkiye’nin bir dosya sistemi sorunu var
• Patoloji raporlarında bir çok prognostik
faktör yok
• Sağ kalım verileri üzerinde çalışılıyor
– TC Kimlik numarası ile genel sağkalım bilgisi
edinilebilir
Sonuç
•
•
•
•
1059 hasta ile en büyük seri
Erkekler biraz daha fazla
Ortanca yaş 57
İleri evre hastalık
– %66.0 hasta 2 mm ve daha üzerinde geliyor
– %22.9 Evre 4
– %57.6 Evre 3
– Medikal onkoloğa refere edilen grup?
• Sentinel lenf nodu az yapılıyor (%20 civarında)
• Metastatik hastalıkta en sık temozolamid ile tedaviye
başlanıyor
Download

TTOK 2014 “Sözlü Sunum Tartışması”