Adjuvantná liečba karcinómu
hrubého čreva a karcinómu rekta
MUDr. Vanda Ušáková PhD.; prof. MUDr. Stanislav Špánik, CSc.
Interná-onkologická klinika, Onkologický ústav sv. Alžbety, Bratislava
Úvod
■
lín (LU). Skupina N1 je v súčasnosti bližšie rozdelená na N1a
(metastatické postihnutie v 1 LU) a N1b (metastázy v 2–3 LU).
Podobne je to pri N2, kde postihnutie 4–6 LU sa klasifikuje ako
N2a, pri infiltrácii viac ako 7 LU sa hodnotí ako N2b. Samostatnú
jednotku tvorí skupina N1c, ktorá je definovaná satelitným tumo­
róznym depozitom (TD) bez postihnutia LU. Štádium II sa tak
rozdelilo na IIA (T3 N0 M0), IIB (T4a N0 M0) a IIC (T4b N0 M0).
V III. štádiu ochorenia je pôvodná klasifikácia IIIB (T4b N1a, b)
v súčasnosti uvádzaná ako IIIC. Podobne nastali zmeny aj v ďalších
podskupinách. Pri T1 N2 (v minulosti IIIC) je v súčasnosti štádium
IIIA a T1 N2b, T2 N2a, b a T3 N2a sú štádium IIIB.3
Hlavným cieľom adjuvantnej chemoterapie je eradikácia
mikro­metastáz, čo by malo viesť k zlepšeniu celkového prežíva­
nia, pri rektálnom karcinóme je to dosiahnutie lokálnej kontroly
ochorenia a prevencia vzdialenej rekurencie.
Kolorektálny karcinóm je tretie najčastejšie nádorové ochore­
nie a súčasne štvrtá najčastejšia príčina úmrtia spomedzi všet­
kých malignít.1 Riziko narastá po 50. roku života (viac ako 90 %).
Lokalizácia primárneho nádoru závisí od veku – u mladších pa­
cientov (menej ako 40 rokov) býva častejší výskyt v ľavej časti
kolonu, neskôr dominuje pravostranné postihnutie.2 Incidencia
a mortalita sú o niečo vyššie u mužov než u žien.
Iniciálne štádium ochorenia má rozhodujúci vplyv na prognó­
zu a určenie liečebnej stratégie. V 7. edícii stagingového systému
TNM American Joint Committee on Cancer (AJCC) sa spresnila
klasifikácia jednotlivých štádií (tabuľka 1). Lézie T4 sa rozdeľujú na
T4a (tumor penetrujúci viscerálne peritoneum) a T4b (tumor inva­
dujúci alebo adherujúci na okolité orgány alebo štruktúry). Pro­
gnózu významne ovplyvňuje počet postihnutých lymfatických uz­
■ tabuľka 1 Príklad rozšírených zmien v stagingu AJCC pre II. a III. štádium na základe údajov SEER o nádoroch hrubého čreva
(Podľa 1)
Kategória
TN
SEER, relatívne 5-RP
TNM klasifikácia
SEER, pozorované 5-RP
Hrubé črevo
SE
6. edícia
7. edícia
Hrubé črevo
SE
T1 N0
97,4
0,6
I
I
78,7
0,5
T2 M0
96,8
0,6
I
I
74,3
0,4
T3 N0
87,5
0,4
IIA
IIA
66,7
0,3
T4a N0
79,6
1,0
IIB
IIB
60,6
0,8
T4b N0
58,4
1,3
IIB
IIC
45,7
1,0
T1-2 N1a
90,7
1,5
IIIA
IIIA
73,7
1,2
T1-2 N1b
83,0
2,0
IIIA
IIIA
67,2
1,6
T1-2 N2a
79,0
3,6
IIIC
IIIA/IIIB
64,7
3,0
T3 N1a
74,2
0,8
IIIB
IIIB
58,2
0,6
T4a N1a
67,6
2,0
IIIB
IIIB
52,2
1,5
T3 N1b
65,3
0,8
IIIB
IIIB
51,7
0,6
T1-2 N2b
62,4
6,5
IIIC
IIIB
51,8
5,3
T4a N1b
54,0
1,9
IIIB
IIIB
42,1
1,5
T3 N2a
53,4
1,0
IIIC
IIIB
42,8
0,8
T4a N2a
40,9
2,1
IIIC
IIIC
32,5
1,7
T3 N2b
37,3
1,2
IIIC
IIIC
30,4
0,9
T4b N1a
38,5
2,2
IIIB
IIIC
30,6
1,8
T4b N1b
31,2
2,0
IIIB
IIIC
25,4
1,6
T4b N2a
23,3
2,1
IIIC
IIIC
18,3
1,6
T4a N2b
21,8
2,2
IIIC
IIIC
17,5
1,7
T4b N2b
15,7
1,9
IIIC
IIIC
12,9
1,5
Vysvetlivky
AJCC – American Joint Committee on Cancer; SEER – Surveillance, Epidemiology and End Results; 5-RP – 5-ročné prežívanie
52
■
November 2012
■
Adjuvantná liečba karcinómu hrubého čreva a karcinómu rekta
Karcinóm kolonu
Adjuvantná chemoterapia pri karcinóme kolonu sa odporúča
na základe pooperačného histopatologického štádia ochorenia,
predovšetkým podľa prítomnosti alebo neprítomnosti infiltrácie
LU. Pri rozhodovaní (najmä v II. štádiu) majú vplyv rozsah primár­
neho tumoru (T), stupeň diferenciácie, prítomnosť venóznej
alebo lymfatickej infiltrácie, počet vyšetrených LU a ďalšie pro­
gnostické faktory uvedené nižšie.
Lokalizované ochorenie
Základom kuratívnej liečby vo včasných štádiách je samotný
chirurgický výkon. Väčšia časť karcinómov vyrastá z polypov
(adenómy). Vhodnou alternatívou pre selektovanú skupinu bez
rizikových faktorov je preto endoskopická polypektómia, ktorá
musí spĺňať kritérium R0 resekcie s voľným resekčným okrajom.
V prítomnosti nálezu nízkodiferencovaného nádoru, lymfovasku­
lárnej invázie, invázie do muscularis propria (T2 lézie) či invazív­
nych karcinómov vyrastajúcich v plochých, široko nasadajúcich
polypoch s nepriaznivou prognózou (submukózne prerastanie,
zle diferencované nádory) je jednoznačne uprednostňované chi­
rurgické riešenie. Adjuvantná chemoterapia nie je v I. štádiu
karcinómu kolonu indikovaná.
II. štádium
Vo všeobecnosti podobne ako v I. štádiu platí, že základom
kuratívnej liečby je chirurgický výkon, ktorého súčasťou je regio­
nálna lymfadenektómia. Dostatočný počet vyšetrených uzlín
(najmenej 12) má vplyv na 5-ročné prežívanie a je dôležitý
na spresnenie pooperačného rozsahu ochorenia.18
Názory na prínos adjuvantnej chemoterapie v II. klinickom
štádiu ostávajú naďalej nejednotné a uprednostňuje sa individuál­
ny prístup. Sú vypracované kritériá s vyselektovaním rizikovej
skupiny pacientov, podľa ktorých je potrebné liečbu zvažovať, ale
nie je záväzné ju aplikovať (tabuľka 2).
Na základe viacerých štúdií v minulosti sa liečba na báze
fluoropyrimidínov nepreukázala ako dostatočne opodstatnená.
Účinok chemoterapie bol predmetom sledovania u množstva
pa­cientov v randomizovaných štúdiách, ktoré ho nepotvrdili.
V štúdii INT-0035 boli pacienti randomizovaní do ramena
s 5-fluórouracilom (5-FU) a levamizolom, alebo boli len sledovaní
po chirurgickom výkone. V sledovaní bolo 7-ročné prežívanie
v oboch skupinách identické (77 %).19 Štúdia QUASAR zahŕňala
3 239 pacientov s nádorom kolonu a rekta, väčšina z nich mala
štádium Dukes B (91 %). Pri adjuvantnej chemoterapii bolo po­
zorované 22% zníženie rizika rekurencie a 18% zníženie rizika
■ tabuľka 2 Selekcia pacientov s vysokým rizikom
(high-risk stage) – NCCN
(Podľa 13)
Nízko diferencovaný tumor (G3, G4)
Lymfovaskulárna invázia
Perineurálna invázia
Obštrukcia/perforácia primárneho tumoru
Nízky počet vyšetrených LU (< 12)
Kolorektálny karcinóm
■
■
smrti, čo v 5-ročnom prežívaní znamenalo absolútny prínos lieč­
by v 3–4 %.20 Vzhľadom na rozporuplné závery ohľadom použi­
tia adjuvantnej liečby v II. štádiu ochorenia prebehlo retrospek­
tívne zhodnotenie 37 štúdií a 11 metaanalýz publikovaných
od roku 1987.21 Pri chemoterapii bolo dosiahnuté zlepšené bez­
relapsové prežívanie (DFS) (5–10 %), ktoré sa ale v konečnom
dôsledku neprenieslo do zlepšenia celkového prežívania (OS) a,
navyše, relatívne riziko úmrtia bolo 0,87 (p = 0,07).
Na základe výsledkov tejto a viacerých ďalších štúdií ASCO
(American Society of Clinical Oncology) neodporúča rutinné
podávanie chemoterapie v II. klinickom štádiu kolorektálneho
karcinómu.
Oxaliplatinové režimy, ktoré sú indikované v III. klinickom
štádiu, nepreukázali významnejší prínos v liečbe II. klinického
štádia. V štúdii MOSAIC bolo zaradených 40 % pacientov
v II. štádiu ochorenia, ktorí v ramene FOLFOX dosiahli zlepšené
5-ročné DFS (84 % vs. 80 %), ale bez zlepšenia OS (87 %
v oboch ramenách).
Vyššie riziko recidívy s horšou prognózou ochorenia je pri
iniciálne T4 tumoroch, nízko diferencovaných (zahŕňajúc prsten­
covo bunkový a mucinózny), lymfovaskulárnej a perineurálnej
invázii, pri obštrukcii alebo perforácii, nedostatočnom počte vy­
šetrených LU (menej ako 10–14), pozitívnych resekčných okra­
joch a zvýšenej predoperačnej hodnote CEA. Práve takíto vyse­
lektovaní vysokorizikoví („high-risk“) pacienti môžu mať
prospech z adjuvantnej liečby, ako to bolo pri subanalýze v štúdii
MOSAIC, kde bolo dosiahnuté zlepšenie DFS o 7 % v ramene
s režimom FOLFOX.9
III. štádium
Približne 50 % pacientov má napriek kuratívnemu chirurgic­
kému výkonu reziduálne mikrometastatické ochorenie, ktoré sa
môže neskôr manifestovať lokálnou recidívou alebo vznikom
vzdialených metastáz. Adjuvantná pooperačná chemoterapia
u pacientov s vysokým rizikom recidívy ochorenia pri pozitívnych
LU na báze fluoropyrimidínov (5-FU) s moduláciou kalcium leu­
kovorínom (LV) dokázala v minulosti prínos vo viacerých štúdiách
a stala sa štandardom v liečbe na začiatku 90. rokov.4
Porovnávaním jednotlivých foriem aplikácie 5-FU/LV, t. j.
bolusovej (režimy „Mayo“ alebo „Roswell Park“) a kontinuál­
nej infúzie, sa nenašiel signifikantný rozdiel v DFS ani v OS.
Odlišné je spektrum toxicity s vyšším výskytom hnačiek a závaž­
ných neutropénií pri bolusových režimoch.5
Dáta zo súhrnnej metaanalýzy ACCENT (Adjuvant Colon Can­
cer ENdpoinTs) s viac ako 20 000 pacientmi a vyše 8-ročným sle­
dovaním potvrdili 10% nárast v OS pri adjuvantnej chemoterapii
s fluoropyrimidínmi oproti samotnej chirurgii.6
Perorálne fluoropyrimidíny (kapecitabín, tegafur) zvyšujú
pohodlnosť aplikácie a sú rozšírením terapeutických možností.
V štúdii X-ACT v ramene s kapecitabínom je rovnocenné DFS
oproti bolusovému 5-FU/LV („Mayo“ režim) s trendom superiori­
ty v prospech kapecitabínu. Z toxicity dominujú najmä hnačky
a hand-foot syndróm. Zvýšená opatrnosť by mala byť u starších
pacientov, hlavne pri zníženom klírense kreatinínu.7 Pri liečbe
tegafurom-uracilom sú najčastejšie bolesti brucha a hnačky, na­
opak hand-foot syndróm sa takmer nevyskytuje.8
53
■
Adjuvantná liečba karcinómu hrubého čreva a karcinómu rekta
Pridaním oxaliplatiny k fluoropyrimidínom sa zlepšilo OS, čím
sa výrazne zmenil pohľad na adjuvantnú liečbu kolorektálneho
karcinómu. V štúdii MOSAIC boli pacienti v II. a III. klinickom
štádiu ochorenia randomizovaní na kontinuálnu infúziu v režime
FOLFOX4 alebo infúzny režim 5-FU/LV. V 5-ročnom DFS bol sig­
nifikantne lepší režim FOLFOX4 (73 % vs. 67 %, v podskupine
v III. štádiu 66 % vs. 59 %; HR: 0,78; p = 0,005). Pri režime
FOLFOX4 sa v 6-ročnom sledovaní dosiahlo lepšie OS (69 % vs.
73 %).9 Podobné výsledky potvrdila aj druhá adjuvantná štúdia
NSABP C-07 s režimom FLOX (oxaliplatina + bolusový režim
5-FU/LV).10 Kombinácia oxaliplatiny s fluoropyrimidínmi má vyššie
riziko toxicity – vyskytovali sa najmä cytopénie, nauzea, vomitus,
hnačky a periférna neurotoxicita reverzibilného charakteru.9,10
Adjuvantná chemoterapia režimom FOLFOX4 je bezpečná aj
u pacientov nad 70 rokov s častejším výskytom neutropénie
a trombocytopénie, ale bez zvýšenia mortality.11 V štúdiách
N01698 a MOSAIC („post hoc“ analýza) sa dokázala rovnocen­
ná účinnosť v porovnaní s mladšími pacientmi, avšak pri rozho­
dovaní o pridaní oxaliplatiny k fluoropyrimidínom je dôležité
zohľadniť celkový výkonnostný stav a komorbidity.
Ďalšou vhodnou alternatívou liečby sa stáva kombinácia ka­
pecitabínu a oxaliplatiny. V ramene oxaliplatiny s kapecitabínom
sa dosiahlo 3-ročné DFS 71 % v porovnaní s 66,5 % pri boluso­
vom 5-FU/LV (režim „Mayo“ alebo „Roswell Park“) (HR: 0,80;
p = 0,0045). Pri liečbe režimom XELOX bola častejšia gastroin­
testinálna (GIT) toxicita (závažné hnačky G3–4, dehydratácia),
s vyšším výskytom u pacientov nad 65 rokov.12
V súčasnosti sú v III. klinickom štádiu na základe vyššie uve­
dených výsledkov štúdií odporúčané režimy na báze oxaliplatiny
s fluoropyrimidínmi v dĺžke aplikácie 6 mesiacov, ktoré sú upred­
nostňované pred liečbou samotnými fluoropyrimidínmi.13
Irinotekán v kombinácii s fluoropyrimidínmi, podobne ako
oxaliplatina, viedol k viac ako dvojnásobnému zvýšeniu podielu
odpovedí v liečbe metastatického kolorektálneho karcinómu v po­
rovnaní so samotnými fluoropyrimidínmi. Napriek tomu v štúdiách
adjuvantnej liečby – GALGB, ACCORD 2, PETACC-3 – nepriniesol
zlepšenie v DFS ani OS. Navyše, v režime IFL (irinotekán, bolus
5-FU/LV) bol častejší výskyt závažných komplikácií s následkom
smrti (2,8 % vs. 1 %).14 Irinotekán nie je v súčasnosti odporúčaný
v adjuvantnej liečbe kolorektálneho karcinómu.
■
bevacizumabom boli častejšie komplikácie ako hypertenzia, pro­
teinúria, bolesti, zhoršené hojenie rán, ale neboli pozorované
gastrointestinálne komplikácie (perforácie), hemorágie a trom­
boembolické príhody.15 V Európe prebehla podobná štúdia
AVANT so zaradením 3 451 pacientov, ktorá obsahovala navyše
tretie rameno kapecitabín + oxaliplatina + bevacizumab, avšak
s dosiahnutím podobne negatívnych záverov ako predchádzajú­
ca štúdia.16
Cetuximab (anti-EGFR) v adjuvantnej liečbe v kombinácii
s režimom FOLOX (štúdia N0147) neznamenal prínos a v skupi­
ne pacientov nad 70 rokov bola liečba častejšie prerušená pre
výraznejšiu toxicitu.17
Bevacizumab a cetuximab sa v súčasnosti v adjuvantnej lieč­
be kolorektálneho karcinómu neodporúčajú.
Prognostické a prediktívne faktory
Napriek tomu, že ASCO neodporúča rutinné podávanie adju­
vantnej chemoterapie v II. štádiu, časť pacientov z tejto skupiny
je vysokorizikových z hľadiska recidívy, a práve tí by mohli mať
prospech z aplikovanej liečby. Je známe, že napríklad v štádiu IIB
je nižšie 5-ročné prežívanie v porovnaní so štádiom IIIA. Avšak
väčšina pacientov v II. štádiu je vyliečená kuratívnym chirurgic­
kým výkonom, a môže sa tak vyhnúť riziku toxicity chemotera­
pie. Hoci sú známe klinické a patologické ukazovatele zvýšeného
rizika recidívy, nie je možné jednoznačne predpokladať, ktorí
pacienti z rizikovej skupiny budú mať prospech z adjuvantnej
chemoterapie. Pre lepší výber sa neustále vyvíjajú molekulové
markery s významnou prediktívnou a prognostickou hodnotou.
V súčasnosti je niekoľko prognostických faktorov, ktoré sú
dôležité pre klinickú prax. Patria sem predoperačná hodnota
CEA, nádorové depozity, stupeň regresie karcinómu rekta po
neo­adjuvantnej liečbe a dosiahnutie patologickej odpovedi, cir­
kumskriptné resekčné okraje, mikrosatelitová instabilita a prítom­
nosť perineurálneho šírenia, ktoré môže mať podobnú prognózu
ako lymfovaskulárna invázia. Najviac skúmanými „kandidátmi“
na potenciálne molekulovo-genetické prognostické a prediktívne
markery pri kolorektálnych karcinómoch sú mikrosatelitová insta­
bilita (MSI) a strata ramienka q chromozómu 18 (18qLOH).3
Biologiká v adjuvancii
Mikrosatelitová instabilita a jej potenciálny
význam pre kliniku
V liečbe metastatického kolorektálneho karcinómu potvrdili
prínos inhibítor VEGF (vaskulárneho endotelového rastového
faktora) bevacizumab ako aj monoklonové protilátky namierené
voči EGFR (receptoru pre epidermový rastový faktor) cetuximab
a panitumumab. V snahe zadefinovať postavenie týchto molekúl
v adjuvancii prebehlo niekoľko štúdií.
V prvej publikovanej štúdii adjuvantnej liečby s bevacizuma­
bom – NSABP C-08, bolo randomizovaných 2 710 chorých
v II. a III. klinickom štádiu ochorenia. Pacienti dostávali chemotera­
piu FOLFOX alebo FOLFOX s pridaním bevacizumabu v dávke
5 mg/kg v dvojtýždňových intervaloch počas jedného roka. Pre­
liminárne výsledky v prvom roku vyzerali optimisticky, ale v 3-roč­
nom DFS, čo bolo primárnym cieľom štúdie, sa nepozorovali
rozdiely medzi oboma ramenami. V skupine pacientov liečených
Mikrosatelitová DNA je v ľudskom genóme veľmi rozšírená.
Pozostáva z krátkych opakovaní nukleotidov. Mikrosatelitové
sekvencie sa dajú amplifikovať a analyzovať fluorescenčnou PCR.
Ich instabilita v nádore sa prejavuje zmenou počtu opakovaní
v DNA izolovanej z nádorového tkaniva v porovnaní s počtom
opakovaní v DNA izolovanej zo zdravého tkaniva. Nádory s mik­
rosatelitovou instabilitou (MSI) v 1/5 markerov sa označujú ako
MSI Low (MSI-L) a nádory s instabilitou v minimálne 2/5 marke­
rov sa označujú ako MSI High (MSI-H). Prítomnosť MSI v nádo­
rovom tkanive signalizuje defekt v reparačnom systéme MMR
(„mis-match repair“), ktorého úlohou je opravovať tzv. „misme­
če“, t. j. chyby spontánne vznikajúce pri syntéze DNA, resp. ko­
pírovaní genetickej informácie pred bunkovým delením. Defekt
v systéme MMR vedie nielen k instabilite mikrosatelitovej DNA,
54
■
November 2012
■
Adjuvantná liečba karcinómu hrubého čreva a karcinómu rekta
ale aj k zvýšenej frekvencii mutácií v onkogénoch a tumor-supre­
sorových génoch, a pravdepodobne týmto spôsobom sa podieľa
na vývoji nádoru. MSI-pozitivita sa takmer spravidla (80–90 %)
vyskytuje v hereditárnych nepolypóznych karcinómoch kolorekta
(HNPCC, Lynchov syndróm). HNPCC predstavuje 5–10 % kolo­
rektálnych karcinómov. Pri sporadických kolorektálnych nádo­
roch sa MSI-pozitivita vyskytuje vo frekvencii 15–20 %, avšak
v týchto prípadoch je väčšinou následkom epigenetickej inaktivá­
cie MMR génu MLH1.
Defekt v systéme MMR (dMMR) vedie k narušeniu signálnej
cesty vedúcej od niektorých typov poškodení DNA k indukcii
bunkovej smrti (apoptóze), následkom čoho bunka získava rezis­
tenciu na niektoré činidlá poškodzujúce DNA, medzi ktorými je
aj 5-FU. Autori metaanalýzy publikovanej v roku 2009 uzavreli,
že medzi liečenými a neliečenými MSI-H pacientmi neexistuje
štatisticky významný rozdiel v hodnotách RFS. MSI-pozitívne ná­
dory majú dobrú prognózu a malú pravdepodobnosť metastázo­
vania v porovnaní s MSI-negatívnymi nádormi, čo podčiarkuje
význam MSI nielen ako prediktívneho, ale aj ako prognostického
markera. Novšie práce, publikované v roku 2010, definitívne
uznávajú MSI ako molekulový marker s prediktívnou a prognos­
tickou hodnotou a odporúčajú analýzu MSI u pacientov s kolo­
rektálnym nádorom v II. štádiu ešte pred rozhodnutím o liečbe.
Na základe pozitívneho výsledku testu je preto možné pacien­
tom s dMMR (MSI) neodporúčať adjuvantnú liečbu, a ušetriť ich
tak toxických vedľajších účinkov 5-FU s odôvodnením absencie
prínosu tejto liečby a zároveň excelentnej prognózy (menej ako
5% pravdepodobnosť rekurencie). Nie je vylúčené, že MSI-pozi­
tívni pacienti štádia II majú v skutočnosti po terapii horšie preží­
vanie ako bez liečby.22
Štúdie druhého „kandidáta“, delécie 18qLOH, nepotvrdili
jeho prediktívnu hodnotu a jeho prognostická hodnota ostáva
nejasná. V súčasnosti prebieha III. fáza prospektívnej randomi­
zovanej štúdie ECOG-E5202, ktorá vyzýva chirurgov a onkoló­
gov k účasti a podpore v snahe o veľký krok smerom k indivi­
dualizovanej terapii založenej na špecifických biologických
vlastnostiach nádoru. V tejto štúdii sú pacienti stratifikovaní
podľa oboch spomínaných molekulových markerov. Pacienti,
ktorí sú 18qLOH-negatívni a MSI-pozitívni (MSI-H), predstavujú
skupinu „low-risk“ a po resekcii nádoru sú iba na sledovaní
(rameno C). Očakáva sa, že v tejto skupine pacientov bez ad­
juvantnej terapie sa bude 5-ročné prežívanie pohybovať okolo
90 %. Pacienti MSI-negatívni (aj MSI-L) a 18qLOH-pozitívni sú
randomizovaní na liečbu režimom mFOLFOX6 (rameno A) alebo
mFOLFOX6 s bevacizumabom (rameno B).22
Karcinóm rekta a adjuvantná liečba
Chirurgická liečba je v terapii karcinómu rekta značne modi­
fikovaná – distálna resekčná línia je hlavným limitujúcim fakto­
rom kuratívnej resekcie, a sledujú sa aj obvodové resekčné
okraje („circumferential resection margins“). Využitie staplerov
pri operačných postupoch a anatomické pomery umožnili apli­
kovať postup s resekčným okrajom 1–2 cm od nádoru, čo je
mimoriadne dôležité pri nádoroch distálnej tretiny rekta. Pri ob­
vodových resekčných okrajoch sa za negatívny považuje okraj
väčší než jeden milimeter, pretože pri resekčných obvodových
Kolorektálny karcinóm
■
■
okrajoch 1 mm a menších je signifikantne zvýšené riziko lokálnej
rekurencie.23 Zlepšené chirurgické techniky a totálna excízia me­
zorekta (TME) majú priamy vplyv na významný pokles lokálnych
rekurencií, ktoré znížila aj neoadjuvantná skrátená alebo dlhšie
trvajúca rádioterapia s konkomitantnou chemoterapiou, avšak
s miernym dopadom na zlepšenie OS.24
Hlavným cieľom adjuvantnej liečby je dosiahnuť lokálnu kon­
trolu ochorenia, ako aj prevenciu vzdialených rekurencií.
Keďže väčšina pacientov podstupuje v súčasnosti neoadju­
vantnú liečbu (konkomitantne rádioterapia s chemoterapiou), čo
má za následok patologický „downstaging“ so zmenou histopa­
tologických charakteristík nádoru po operačných výkonoch, roz­
hodovanie o adjuvantnej liečbe zvyčajne vychádza z predoperač­
ného rozsahu ochorenia podľa zobrazovacích vyšetrení, ako sú
endorektálna ultrasonografia (ERUS) a magnetická rezonancia.
Pacienti s I. klinickým štádiom majú po operačnom výkone
veľmi dobrú prognózu a nie je u nich potrebná následná liečba.
V II. a III. klinickom štádiu je od roku 1990 konsenzom NIH
(National Insitute for Health) odporúčaná pooperačná sekvenčná
chemoterapia (na báze 5-FU) a chemo-rádioterapia.25
V 80. a 90. rokoch minulého storočia prebehlo viacero ran­
domizovaných štúdií, ktoré preukázali vplyv na zlepšenie OS pri
adjuvantnej kombinovanej liečbe s rádioterapiou a chemotera­
piou na báze fluoropyrimidínov.
Štúdie GITSG (Gastrointestinal Tumor Study Group) a NSAPB
R-01 potvrdili zlepšenie celkového prežívania pri pooperačnej
kombinovanej chemo-rádioterapii a samotnej adjuvantej chemo­
terapii. Z chemoterapeutických režimov sa aplikoval režim MOF
(methyl-CCNU, vinkristín, 5-FU), ktorý je v súčasnosti obsoletný.26
U pacientov s intermediárnym a vyšším rizikom rektálneho
karcinómu (T3-4 N0, T1-2 N1-2 alebo T3-4 N1-2) sa uskutočnila
poolovaná analýza piatich štúdií fázy III s primárnym cieľom vplyvu
iniciálneho štádia T (veľkosť tumoru) a N (lymfatické uzliny) a po­
operačnej liečby na DFS a OS. Po primárnom operačnom výkone
boli pacienti randomizovaní na samotnú chirurgickú liečbu, rádio­
terapiu, chemo-rádioterapiu a samotnú chemoterapiu. V rame­
nách s aplikovanou chemoterapiou sa dosiahlo signifikantne
lepšie OS (p < 0,001) v porovnaní so samotnou chirurgiou a po­
operačnou rádioterapiou.27 Výsledky štúdie podporili význam
aplikácie systémovej chemoterapie pri rektálnom karcinóme.
Napriek zvýšenému využívaniu neoadjuvantných prístupov
(predoperačne dlhšie trvajúca rádioterapia s konkomitantnou
chemoterapiou) a následného chirurgického výkonu s TME väč­
šina klinických onkológov v súčasnosti odporúča adjuvantnú
chemoterapiu v II. a III. klinickom štádiu.
V štúdii EORTC 22921 bolo zaradených 1 011 pacientov
s nádormi T3 a T4 do štyroch ramien: s predoperačnou rádiotera­
piou alebo chemo-rádioterapiou, a do ramien s predoperačnou
rádioterapiou a pooperačnou chemoterapiou, a predoperačnou
chemo-rádioterapiou s pooperačnou chemoterapiou. Hlavným
sledovaným parametrom bolo OS.28 Systémová chemoterapia
pozostávala z 5-FU a leukovorínu. V skupinách, kde bola poope­
račne aplikovaná chemoterapia, sa v 5-ročnom sledovaní dosiahlo
zlepšenie DFS aj OS. Navyše, v ramenách, kde bola aplikovaná
chemoterapia, bolo signifikantne nižšie riziko lokálnych reku­
rencií v porovnaní so samotnou predoperačnou rádioterapiou
(p = 0,002). Pri bližšej retrospektívnej subanalýze so zameraním
55
■
Adjuvantná liečba karcinómu hrubého čreva a karcinómu rekta
na DFS a OS v skupine s dosiahnutou R0 resekciou mali najväčší
prínos z adjuvantnej chemoterapie pacienti, ktorí dosiahli down­
staging (nádory ypT0–2). Naopak tí, ktorí nedosiahli signifikantné
zmenšenie nádoru (ypT3-T4), nemali z danej liečby prospech.
Podľa autorov uvedenej štúdie sa zdá, že adjuvantná liečba samot­
nými fluoropyrimidínmi je nedostatočná u tých, ktorí nedosiahnu
downstaging neoadjuvantnou rádioterapiou alebo chemo-rádio­
terapiou, a tak by mohli mať väčší prospech z intenzívnejšieho
chemoterapeutického režimu, akým je napríklad FOLFOX.
Pri výbere optimálneho fluoropyrimidínového režimu s kon­
komitantnou rádioterapiou prebehli dve väčšie randomizované
štúdie. V prvej z nich, štúdii NCCGT, sa porovnával kontinuálny
infúzny režim (5-FU: 225 mg/m2 na deň celkovo 5 týždňov)
a bolusový režim (5-FU 500 mg/m2 na deň 1–3 a 36–39) počas
rádio­terapie. Kontinuálny 5-FU viedol k signifikantnej redukcii
vzdialených metastáz (31 % vs. 40 %) a zlepšeniu 4-ročného
DFS aj OS. V lokálnych rekuren­ciách sa rozdiel nepotvrdil.29
V štúdii INT 0144 sa porovnávali konkomitantne s rádiotera­
piou režimy so samotným bolusovým 5-FU alebo s pridaním
leukovorínu a/alebo levamizolu. Nenašli sa rozdiely v DFS, OS ani
v lokorecidívach medzi kombinovanými režimami a samotným
5-FU v bolusovej forme. Vyššia toxicita sa vyskytovala častejšie pri
použití všetkých troch liekov.30
Pri aplikácii kontinuálnych režimov s 5-FU je v porovnaní
s bolusovým režimom (5-FU/LV) nižší výskyt vzdialených rekuren­
cií s tendenciou k zlepšenému OS a takisto aj nižší výskyt nežia­
ducich účinkov, najmä gastrointestinálnych (hnačky, stomatitída)
a neutropénií.31
Kapecitabín je v adjuvantnej liečbe rovnocennou možnosťou
ako kontinuálne venózne režimy s fluoropyrimidínmi. Oxaliplati­
na v kombinácii s fluoropyrimidínmi má rovnaké uplatnenie ako
pri karcinóme kolonu.7,9,10
Záver
Základom terapie kolorektálneho karcinómu je chirurgická
liečba, preto je najdôležitejšie dodržanie správne indikovaných
radikálnych chirurgických výkonov (aj TME pri karcinómoch rekta).
Význam adjuvantnej chemoterapie je jednoznačne dokáza­
ný v III. klinickom štádiu kolorektálneho karcinómu. Štandard­
56
■
nými sú kombinácie na báze fluoropyrimidínov s leukovorínom
a oxaliplatinou.
Adjuvantnú liečbu sa odporúča začať hneď, ako je pacient
po operácii schopný. Ukázalo sa, že každý 4-týždňový odklad
liečby zhoršuje výsledky a spôsobuje 14% pokles OS.32
Otázky významu a indikácie adjuvantnej liečby v II. štádiu
karcinómu kolonu ostávajú zatiaľ otvorené, keďže prospech ad­
juvantnej liečby v tejto indikácii je kontroverzný. Odporúča sa
indikáciu individualizovať. Pri rozhodovaní sú dôležité prognos­
tické faktory. Význam má spolupráca s pacientom s objasnením
rizika recidívy a vplyvu liečby pri vysokorizikovej skupine. Uplat­
ňovanie molekulovo-prognostických ukazovateľov je v súčasnos­
ti v rozhodovacom algoritme nenahraditeľné.
Adjuvantná liečba karcinómu rekta je ovplyvnená primárnou
liečbou, ktorou pri lokálne pokročilých nádoroch (T3 N0 alebo
N-pozitívny) je konkomitantná rádio-chemoterapia. Adjuvantná
liečba sa riadi iniciálnym štádiom s prihliadnutím na definitívnu
histológiu. Všeobecne platí, že pacienti s iniciálnymi štádiami
II/III sú indikovaní na adjuvantnú chemoterapiu. Celková odporú­
čaná dĺžka perioperačnej chemoterapie karcinómu rekta (konko­
mitantnej predoperačnej rádio-chemoterapie a adjuvantnej che­
moterapie) je 6 mesiacov.
Monoklonové protilátky (bevacizumab, cetuximab), podobne
ako irinotekán, nedokázali účinnosť v adjuvantnej intencii.
Samostatným problémom je liečba starších pacientov. Tí tvo­
ria nezanedbateľný podiel chorých, pretože medián veku v čase
stanovenia diagnózy je 71 rokov. Závery klinických štúdií nie sú
dostatočne hodnoverné, keďže pacienti vo veku nad 70 rokov
tvorili len malý zlomok účastníkov klinických štúdií. Jednoznačne
sa odporúča pacientov pred indikáciou adjuvantnej liečby kom­
plexne vyhodnotiť (comprehensive geriatric assesment). Prínos
adjuvantnej liečby pre starších pacientov v II. štádiu ochorenia je
malý, preto táto indikácia musí byť prísne individuálna.33
Adjuvantná liečba starších pacientov v III. štádiu priniesla
porovnateľné výsledky ako v liečbe mladších pacientov. Týka sa
to predovšetkým kombinácií fluoropyrimidínov s kalcium leuko­
vorínom. Pri pridaní oxaliplatiny bol prospech rovnaký, ale pri
vyššej miere toxicity, predovšetkým neurotoxicity. Preto aj tu tre­
ba postupovať individuálne.34
■
November 2012
■
Adjuvantná liečba karcinómu hrubého čreva a karcinómu rekta
■
Literatúra
1 J emal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008;58(2):71–96.
2 Savas N, Dagli U, Akbulut S, et al. Colorectal cancer localization in young patients: should we
expand the screening program? Dig Dis Sci 2007;52(3):798–802.
3 Edge SB, Bird RD, Compton CC, et al. AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition,
American Joint Commitee on cancer. New York Springer, 2010;117–21.
4 Marsoni S. International multicentre pooled analysis od colon cancer trial investigators
(IMPACT): Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Lancet
1995;345:939–44.
5 André T, Colin Ph, Louvert Ch, et al. Semimonthly versus monthly regimen of fluorouracil and
leucovorin administeredfo 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer:
results of randomized trial. J Clin Oncol 2003;21(15):2896–903.
6 Sargent D, Sobrero A, Grothey A, et al. Evidence for cure by adjuvant therapy in colon cancer:
observations based on individual patient data from 20.898 patients on 18 randomized trials.
J Clin Oncol 2006;27:872–7.
7 Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatement for stage III colon
cancer. N Engl J Med 2005;352:2696–704.
8 Lembersky BC, Wieand HS, Petrelli NJ, et al. Oral uracil and tegafur plus leucovorin compared
with intravenous fluorouracil and leucovorin in adjuvant breast and bowel project protocol
C-06. J Clin Oncol 2006;24:2059–64.
9 André T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and
leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin
Oncol 2009;27(19):3109–16.
10 Wolmark N, Colangelo L, Wiand S. National surgical breast and bowel project trials in colon
cancer. Semin Oncol 2001;28( suppl)1:9–13.
11 Goldberg RM, Tabah-Fish I, Bleiberg H, et al. Pooled analysis of safety and efficacy of
oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin administered bimonthly in elderly patients with
colorectal cancer. J Clin Oncol 2006;24:4085–91.
12 Schmoll HJ, Cartwright, T, Tabernero J, et al. Phase III trial of capectiabine plus oxaliplatin as
adjuvant therapy for stage III colon cancer: a planned safety analysis in 1,864 patients. J Clin
Oncol 2007;25(1):102–8.
13 NCCN Guidelines Version 3.2012 Colon Cancer.
14 Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan fluorouracil plus leucovorin is not superior
to fluorouracil plus leucovorin alosne as adjuvant treatment for stage iii colon cancer: results
of GALGB 89803. J Clin Oncol 2007;25(23):3456–61.
15 Allegra CJ, Yothers, G, O´Connell MJ, et al. Phase III trial assessing bevacizumab in stages II
and III carcinoma of the colon: results of NSABP protocol C-08. J Clin Oncol 2011;29(1):11–6.
16 De Gramont A, Van Cutsem E, Tabernero J, et al. AVANT: Results from a randomized,
three-arm multinational phase III study to investigate bevacizumab with either XELOX or
FOLFOX4 versus FOLFOX4 alone as adjuvant treatment for colon cancer. J Clin Oncol
2011;29(Suppl 4):abstract 362.
17 Goldberg RM, Sargent DJ, Thibodeau SN, et al. Adjuvant mFOLFOX6 plus or minus cetuximab
(Cmab) in patients (pts) with KRAS mutant (m) resected stag III colon cancer (CC): NCCTG
Intergroup Phase III Trial N0147. J Clin Oncol 2010;28 (Suppl 15):abstract 3508.
Kolorektálny karcinóm
■
18 L e Voyer TE, Sigurdson ER, Hanlon AL, et al. Colon cancer survival is associated with increasing
number of lymph nodes analyzed: a secondary survey of intergroup trial INT-0089. J Clin
Oncol 2003;21(15):2912–9.
19 Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al. Intergroup study of fluorouracil plus levamisole
as adjuvant therapy for stage II/Dukes B2 colon cancer. J Clin Oncol 1995;13:2936–40.
20 Gray RG, Barnwell J, Hills R, et al. QUASAR: a randomized study of adjuvant chemotherapy
(CT) vs observation including 3238 colorectal cancer patients. J Clin Oncol 2004;
22(Suppl 14):abstract 3501.
21 Figueredo A, Charette ML, Maroun J, et al. Adjuvant therapy for stage II colon cancer:
a systematic review from the Cancer Care Ontario Program in evidence-based care´s
gastrointestinal cancer disease site group. J Clin Oncol 2004;22:3395–407.
22 Gangadhar T, Schilsky RL. Molecular markers to individualize adjuvant therapy for colon
cancer. Nat Rev Clin Oncol 2010;7:318–25.
23 Kroupa K. Zásady a možnosti chirurgickej liečby kolorektálneho karcinómu. Onkológia
(Bratislava) 2006;1(1):42–50.
24 Kapeteijin E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al. Preoperative radiotherapy combined with total
mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 2001;345(9):638–46.
25 NIH Consensus conference. Adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA
1990;264(11):1444–50.
26 Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al. Postoperative adjuant chemotherapy or radiation
therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R-01. J Natl Cancer Inst 1998;80(1):21–9.
27 Gunderson LL, Sargent DJ, Tepper JE, et al. Impact of T and N stage and treatment on survival
and relapse in adjuvant rectal cancer: a pooled analysis. J Clin Oncol 2004;22(10):1785–96.
28 Bosset JF, Collette L, Calasis G, et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal
cancer. N Engl J Med 2006;355(11):1114–23.
29 O´Connell MJ, Marteson JA, Wieand HS, et al. Improving adjuvant therapy for rectal cancer
by combining protracted-infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery.
N Engl J Med 1994;331(8):502–7.
30 Tepper JE, O´Connell M, Niedzwiecki D, et al. Adjuvant therapy in rectal cancer: analysis of stage,
sex, and local control – final report of intergroup 0144. J Clin Oncol 2002; 20(7):1744–50.
31 Saini A, Norman AR, Cunningham D, et al. Twelve weeks of protracted venous infusion of
fluorouracil (5-FU) is as effective as 6 month of bolus 5-FU and folinic acid as adjuvant
treatment in colorectal cancer. Br J Cancer 2003;88(12):1859–65.
32 Biagi JJ, Raphael MJ, Mackillop WJ, et al. Association between time to initiation of adjuvant
chemotherapy and survival in colorectal cancer: a systemic review and meta-analysis. JAMA
2011;305:2335–42.
33 Dotan E, Cohen SJ. Challenges in management of stage II colon cancer. Semin Oncol
2011;38:511–20.
34 De Gramont A, De Gramont A, Chibaudel B, et al. From chemotherapy to targeted therapy
in adjuvant treatment for stage III colon cancer. Semin Oncol 2011;38:521–32.
57
Download

Adjuvantná liečba karcinómu hrubého čreva a karcinómu rekta