Chemorádioterapia
kolorektálneho karcinómu
MUDr. Richard Hrubý, PhD.
■ Oddelenie klinickej a radiačnej onkológie FNsP, Žilina
Predoperačná rádioterapia
V liečebnej stratégii pri karcinóme rekta má rádioterapia
pevné miesto. Liečba je komplexná, ale kuratívny charakter má
jedine radikálny chirurgický výkon. Operácie karcinómu rekta sú
až v 20 % akútne, vykonávané bezodkladne pre prítomnú obštrukciu, krvácanie alebo perforáciu, čím predurčujú postavenie
rádioterapie a chemorádioterapie.
Predoperačná (neoadjuvantná) rádioterapia je indikovaná pri
veľkých nádoroch T3–T4 a v prípade pozitívnych lymfatických
uzlín, pri hranične resekabilných alebo neresekabilných nádoroch s cieľom redukcie primárneho nádoru a extrapelvických
metastáz. Pri neoadjuvantnej rádioterapii je menšia pravdepodobnosť radiačného poškodenia tenkého čreva, ktoré nie je fixované v malej panve, a je väčšia pravdepodobnosť odpovede
oxygénovaných buniek na rádioterapiu. Nevýhodou predoperačnej rádioterapie je obmedzená znalosť histopatologického stagingu ochorenia, a tak aj riziko aplikácie agresívnejšej liečby neadekvátnej danému štádiu ochorenia. Túto nevýhodu môže
čiastočne znížiť presný staging využívajúci najmodernejšie zobrazovacie metódy (transrektálnu ultrasonografiu, magnetickú rezonanciu, pozitrónovú emisnú tomografiu).2
Ožarovací plánovací cieľový objem 1 (PTV 1) zahŕňa objem
nádoru, oblasť perirektálnych, obturátorových, presakrálnych,
vnútorných a spoločných ilických uzlín, pri nádoroch presahujúcich do oblasti anu aj vonkajšie ilické uzliny. PTV 1 je ohraničený
kraniálnou hranicou na rozhraní L5/S1. Kaudálny okraj pri nádoroch 2–8 cm od anu zahŕňa análny kanál a perineum. Pri ná-
Rádioterapia
Rádioterapia ako lokoregionálna liečebná modalita pri karcinóme rekta je závislá od klinického štádia. Okrem klinického
vyšetrenia je pre určenie klinického štádia nutný presný staging
ochorenia (cTNM), zahrňujúci rtg hrudníka a CT hrudníka, brucha a malej panvy. Vhodné je pri fixovaných nádoroch doplniť
vyšetrenie magnetickou rezonanciou, pankolonoskopiou a rektoskopiou. Dôležité je sledovať hodnoty karcinoemryonálneho
antigénu (CEA) ako hlavného markeru (senzitivita 50–60 %)
a nádorového antigénu CA 19-9 ako vedľajšieho markeru. Pri
náleze hematúrie alebo prítomnosti urologickej symptomatológie je nutná cystoskopia, u všetkých žien i gynekologické vyšetrenie. Pre stanovenie rozsahu nádoru je vhodná endosonografia
rekta rotačnou sondou.1
■ obrázok 1 Rozsah ožarovacích polí (znázornenie AP a LP)
A
B
(Podľa 2)
C
D
E
A – T3 N1 M0 tumor 8 cm od análneho otvoru
B – T4 N1 M0 tumor 8 cm od análneho otvoru
C – T3 N1 M0 tumor 2 cm od análneho otvoru
D – T4 N1 M0 tumor 2 cm od análneho otvoru
E – T3 NX M0 tumor – znázornenie pre predoperačnú rádioterapiu
58
■
November 2012
■
Chemorádioterapia kolorektálneho karcinómu
doroch 8–12 cm od anu je kaudálna hranica 5 cm od nádoru
s dôrazom na zachovanie bezpečnostného lemu 5 cm. Pri nádoroch 12 až 16 cm od anu je hranica minimálne po kaudálny
okraj foramina obturatoria. Laterálna hranica je 1–2 cm od vnútorných okrajov panvových kostí. Dorzálna hranica je 1–2 cm
za ventrálnym okrajom sakrálnej kosti, pri pokročilých nádoroch
je nutné zahrnúť aj sakrálny kanál. Ventrálna hranica je 2–3 cm
ventrálne od hranice nádoru a minimálne 2,5–3,0 cm ventrálne
od promontoria zohľadňujúc priebeh lymfatických ciev. Plánovací cieľový objem 2 (PTV 2) zahŕňa objem nádoru s 2–3cm lemom
(obrázok 1).1,2
■
■ obrázok 3 Ožarovací izodózny plán 3D plánovania pre
tumor T3 NX M0 – predoperačná rádioterapia
(Podľa 2)
Pooperačná rádioterapia
Pooperačná, adjuvantná rádioterapia v štandardnej frakcionácii v celkovej dávke 46–50 Gy je indikovaná pri nádoroch
rozsahu pT3, pT4, pri postihnutí lymfatických uzlín, pri neradikálnom chirurgickom výkone (pozitívne resekčné okraje), pri fixácii
nádoru k sakrálnej kosti. Pooperačnú rádioterapiu môžeme zvažovať pri nádoroch pT2 s rizikovými faktormi (G3, lymfangioinvázia, angioinvázia). Výhodou adjuvantnej rádioterapie je znalosť
kompletnej histológie, nevýhodou sú relatívne častejšie prejavy
akútnej a neskorej toxicity s rizikom postihnutia tenkého čreva.
Ožarovací plánovací cieľový objem (PTV) zahŕňa oblasť perirektálnych, obturátorových, presakrálnych, vnútorných a spoločných
ilických uzlín, pri tumoroch presahujúcich do oblasti anu aj uzliny
vonkajšie ilické. PTV je ohraničený kraniálne rozhraním L5/S1 a pri
veľkom rozsahu je hranica L4/5. Kaudálny okraj u pacientov
po prednej resekcii je 5 cm pod anastomózou, najmenej však
po foramina obturatoria. U pacientov po Milesovej resekcii obsahuje objem perineum s lemom 1,5–2 cm. Laterálna hranica je
■ obrázok 2 RTG snímky simulácie ožarovacích polí
(znázornenie AP a LP) pre tumor T3 NX M0 –
predoperačná rádioterapia (Podľa 2)
1–2 cm od vnútorných okrajov panvových kostí. Dorzálna hranica je 1–2 cm za ventrálnym okrajom sakrálnej kosti, pri pokročilých nádoroch je nutné zahrnúť aj sakrálny kanál. Ventrálna
hranica je 3 cm od promontoria a zahrňuje 2/3 femorálnych
hlavíc a zadnú stenu močového mechúra (obrázok 2 a 3).1,2
Chemorádioterapia
Kombinácia lokoregionálnej rádioterapie a systémovej chemoterapie vedie k zlepšeniu liečebných výsledkov, ktoré dosahuje kombinovaná neoadjuvantná a adjuvantná chemorádioterapia. K potenciácii účinku rádioterapie sa využíva bolusová alebo
kontinuálna aplikácia 5-fluórouracilu (5-FU) s rozdielnym mechanizmom účinku na úrovni syntézy DNA a RNA a inhibície enzýmu
tymidylát syntázy.3
V predoperačnej kombinovanej liečbe sú v klinickom skúšaní
fázy I a II oxaliplatina, irinotekán a cielená biologická liečba bevacizumabom a cetuximabom, ktoré zlepšili výsledky pacientov
liečených v adjuvancii alebo v liečbe metastatického ochorenia.
Niektoré látky v predoperačnej liečbe, ako tegafur-uracil, raltitrexed, oxaliplatina, irinotekán, gefitinib, bevacizumab a cetuxi■ tabuľka 1 Porovnanie 5-ročného prežívania vo vzťahu
ku klinickému štádiu
Štúdia
Štádium II
PCS
NCDB
(Podľa 5)
5-ročné prežívanie
5-ročné prežívanie
Pooperačná
rádioterapia
Pooperačná
chemorádioterapia
61 %
81 %
55 %
62 %
Pooperačná
rádioterapia
Pooperačná
chemorádioterapia
PCS
33 %
65 %
NCDB
39 %
42 %
GITSG (7175)
52 %
59 %
Mayo/NCCTG (7945)
48 %
57 %
PCS
50 %
69 %
Štádium III
Vysvetlivky
PCS – Paterns of Care Study; NCDB – National Cancer Data Base;
GITSG – Gastrointestinal Tumor Study Group; Mayo/NCCTG – Mayo/Norton
International Central Cancer Treatment Group
Kolorektálny karcinóm
■
59
■
Chemorádioterapia kolorektálneho karcinómu
■
■ tabuľka 2 Porovnanie 5-ročného prežívania vo vzťahu ku klinickému štádiu a liečbe (Podľa 9)
5-ročné prežívanie
Čas bez progresie
Nízke riziko T1–2 N0
Riziková skupina
90 %
90 %
Lokálna recidíva
<5%
Intermediálne riziko
T1–2 N1, T3 N0
80 % (75–85 %)
CH + C + RT
75 % (65–80 %)
5–10 %
Stredne vysoké riziko
T1–2 N0, T3 N1, T4 N0
60 % (40–80 %)
55 % (45–60 %)
10–20 %
Iba C > 15 %
CRT 10 %
Vysoké riziko
40 % (25–60 %)
30–35 %
15–20 %
Iba C > 20 %
CRT < 20 %
Vysvetlivky
CH – chirurgická liečba; C – chemoterapia; RT – rádioterapia
■ tabuľka 3 Doporučené liečebné režimy pre adjuvantnú
mab, v konkomitancii s rádioterapiou na oblasť malej panvy
prinášajú zvýšený podiel kompletných patologických remisií
v porovnaní s 5-FU. S väčšinou uvedených antineoplastických
látok je spojená vysoká miera akútnej toxicity. Až výsledky štúdií
fázy III ukážu smerovanie konkomitantnej chemorádioterapie.
Štandardným režimom naďalej ostáva 5-FU v bolusovej alebo
kontinuálnej aplikácii a kapecitabín.
chemorádioterapiu karcinómu rekta, klinické
štádium II a III (Podľa 5)
Pooperačná chemorádioterapia
I. Adjuvantná chemoterapia, Mayo režim
Adjuvantná chemoterapia s bolusovým 5-fluórouracilom, 4. série
5-fluórouracil 425 mg/m2 i. v. bolus 1.–5. deň
Leukovorín 20 mg/m2 i. v. bolus 1.–5. deň, interval 28 dní
Chemorádioterapia
Pooperačná chemorádioterapia
Konsenzuálna konferencia National Cancer Institute (NCI)
v roku 1990 určila chemorádioterapiu ako štandardnú pooperačnú adjuvantnú liečbu u pacientov s ochorením pT3–4 alebo
pN1–2. Je indikovaná rádioterapia na oblasť malej panvy, ktorá
zníži prítomnosť lokálnej recidívy približne o 50 %. Štandardná
je aplikácia šiestich cyklov chemoterapie, z ktorých dva sú podané počas rádioterapie v priebehu tretieho a štvrtého cyklu
(tabuľka 1).3–5
V sledovaní Intergroup NCCTG pooperačná chemorádioterapia aplikovaná konkomitantne s monoterapiou 5-FU v kontinuál­
nej infúzii priniesla 10% zlepšenie prežívania v porovnaní s bolusovou aplikáciou 5-fluórouracilu (70 % vs. 60 %) a predĺžila čas
bez progresie (63 % vs. 52 %).2,4
Štúdia INT 0114 bola štvorramenná randomizovaná štúdia
s pacientmi pT3 alebo pN+, ktorá sledovala pooperačnú rádioterapiu s bolusovým podaním 5-FU s aplikáciou alebo bez aplikácie
leukovorínu, levamizolu alebo leukovorínu s levamizolom, nezaznamenala významné rozdiely v lokálnej kontrole ochorenia ani
v celkovom 5-ročnom prežívaní pacientov. U pacientov s vysokým rizikom (pT3–4 alebo pN+) bolo prežívanie horšie ako u pacientov s nízkym rizikom (pT2, pN+ alebo pT3 pN0) v pomere
45 % vs. 70 %.7,8
Gundersonova analýza hodnotila liečbu 3 971 pacientov zo
štúdií NCCTG, INT 0144, NSABP R01 a R02. Pacientov posudzovala podľa štádií pT a pN, na základe ktorých ich rozdelila do
skupín podľa miery rizika na nízke (pT1–2 pN0), intermediárne
(pT1–2 pN1 alebo pT3 pN0), stredne vysoké (pT1–2 pN2, pT3,
pN1 a pT4 pN0) a vysoké (pT3 pN2 a pT4 pN+)9 (tabuľka 2).
Pooperačná adjuvantná chemorádioterapia sa indikuje u pacientov s karcinómom rekta klinického štádia II a III vtedy, ak pri
patologickom stagingu je pT3 a PT4, a vždy v prípade pozitívnych lymfatických uzlín. Možnosti režimov adjuvantnej pooperačnej chemorádioterapie znázorňuje tabuľka 3.
60
II. Adjuvantná chemoterapia
1. a 2. séria adjuvantnej chemoterapie s bolusovým 5-fluórouracilom
5-fluórouracil 425 mg/m2 i. v. bolus 1.–5. deň
Leukovorín 20 mg/m2 i. v. bolus 1.–5. deň, interval 28 dní
Konkomitantná chemorádioterapia
3. a 4. séria v dávkach ako 1. a 2. séria
Rádioterapia 45–54 Gy (5x 1,8–2,0 Gy/týždeň)
5. a 6. séria adjuvantnej chemoterapie s bolusovým 5-fluórouracilom
5-fluórouracil 425 mg/m2 i. v. bolus 1.–5. deň
Leukovorín 20 mg/m2 i. v. bolus 1.–5. deň, interval 28 dní
III. Adjuvantná chemoterapia
1. a 2. séria adjuvantnej chemoterapie s bolusovým 5-fluórouracilom
5-fluórouracil 500 mg/m2 i. v. bolus 1.–5. a 29.–33. deň
Konkomitantná chemorádioterapia
-fluórouracil 225 mg/m2/24 hod i. v. kontinuálne po celú dobu
5
RT od 66. dňa
Rádioterapia 45 Gy (25x 1,8 Gy) boost 9 Gy
3. a 4. séria adjuvantnej chemoterapie s bolusovým
5-fluórouracilom
5-fluórouracil 450 mg/m2 i. v. bolus 134.–138. a 169.–173. deň
IV. Adjuvantná chemoterapia
1. a 2. séria adjuvantnej chemoterapie s bolusovým
5- fluórouracilom
5-fluórouracil 500 mg/m2 i. v. bolus 1.–5. a 29.–33. deň
Konkomitantná chemorádioterapia
-fluórouracil 500 mg/m2/24 hod i. v. kontinuálne 57.–59. a 85.–87. deň
5
Rádioterapia 50,4–54 Gy (5x 1,8 Gy/ týždeň)
3. a 4. séria adjuvantnej chemoterapie s bolusovým
5-fluórouracilom
-fluórouracil 450 mg/m2 i. v. bolus 1.–5. a 29.–33. deň,
5
započatie 28. deň od ukončenia RT
Konkomitantná chemorádioterapia
Kapecitabín 825 mg/m2 p. o. 2x denne, 1.–38. deň
Rádioterapia 50,4 Gy (28x 1,8 Gy)
■
November 2012
■
Chemorádioterapia kolorektálneho karcinómu
Predoperačná chemorádioterapia
Predoperačná neoadjuvantná chemorádioterapia je indikovaná pri veľkých nádoroch T3–T4 a v prípade pozitívnych lymfatických uzlín pri hranične resekabilných alebo neresekabilných nádoroch s cieľom downstagingu ochorenia – redukcie primárneho
nádoru a extrapelvických metastáz.
Randomizovaná dvojramenná štúdia FFCD 9203 (Fédération
Francophone de Cancérologie Digestive) sledovala 742 pacientov randomizovaných na predoperačnú rádioterapiu v celkovej
dávke 45 Gy s bolusovým podaním kombinácie 5-FU/leukovorín,
alebo bez jej podania. Neoadjuvantná chemorádioterapia dosiahla vyššiu mieru patologických kompletných remisií ochorenia
oproti samotnej predoperačnej rádioterapii (4 % vs. 11 %). Lokálna kontrola ochorenia bola 83 % vs. 92 % (miera lokálnej
recidívy teda bola 17 % vs. 8 %; p < 0,05). Nie všetci pacienti
absolvovali pooperačnú systémovú chemoterapiu, a tak výsledky
5-ročného prežívania boli v ramenách rovnaké (67 %).10
Do štvorramennej štúdie EORTC 22921 bolo randomizových
1 011 pacientov, ktorí dostávali predoperačnú rádioterapiu v celkovej dávke 45 Gy so súčasným bolusovým podaním kombinácie
5-FU/leukovorín, alebo bez jej podania, po ktorom nasledovala
operácia. Predoperačná chemorádioterapia dosiahla vyššiu mieru
patologických kompletných remisií ochorenia oproti samotnej
predoperačnej rádioterapii (5 % vs. 14 %). v štúdii sa nezaznamenal výrazný rozdiel v celkovom 5-ročnom prežívaní (64,8 %
vs. 65,8 %).11
Vzhľadom na to, že väčšina pacientov nedostávala zodpovedajúcu dávku pooperačnej chemoterapie, v štúdiách EORTC
a FFCD sa sledoval len účinok chemoterapie s predoperačnou
rádioterapiou. V odporučení po predoperačnej chemorádioterapii nasleduje operácia a 4 mesiace po operácii zostáva štandardom adjuvantná chemoterapia.
Bujko a spol. roku 2006 publikovali výsledky štúdie, ktorá
sledovala 312 pacientov s T3–4 resekabilným karcinómom rekta.
Pacientom bola aplikovaná neoadjuvantná rádioterapia, v jednom ramene v celkovej dávke 25 Gy (5x 5 Gy/frakciu), v druhom
v celkovej dávke 50,4 Gy s bolusovým podávaním 5-FU/leukovorínu. Sledovaná miera skorých prejavov toxicity bola vyššia v skupine s chemorádioterapiou (18,2 % vs. 3,2 %).12
Pridaním systémovej chemoterapie k rádioterapii sa zvyšuje
miera kompletných patologických remisií o viac ako 10 %
a downstaging ochorenia sa dosahuje až u 50 % pacientov.
Konkomitantná chemorádioterapia je zaťažená vyššou mierou
toxicity. Nevýhodou predoperačnej chemorádioterapie je obmedzená znalosť histopatologického stagingu ochorenia, a tak aj
riziko aplikácie agresívnejšej liečby neadekvátnej danému štádiu
ochorenia.13 Možnosti režimov neoadjuvantnej predoperačnej
chemorádioterapie znázorňuje tabuľka 4.
■
■ tabuľka 4 Doporučené liečebné režimy pre neoadjuvantnú
chemorádioterapiu karcinómu rekta, klinické
štádium II a III (Podľa 5)
Predoperačná chemorádioterapia
I. Neoadjuvantná chemoterapia, Mayo režim
1. séria chemoterapie s bolusovým 5-fluórouracilom, 4. série
5-fluórouracil 425 mg/m2 i. v. bolus 1.–5. deň
Leukovorín 20 mg/m2 i. v. bolus 1.–5. deň, interval 28 dní
Konkomitantná chemorádioterapia
5-fluórouracil 225 mg/m2/24 h i. v. kontinuálne, zahájenie s RT
od 29. dňa
Rádioterapia 45 Gy (25x 1,8–Gy) boost 9 Gy
Resekcia rekta 4–6 týždňov po ukončení chemorádioterapie
II. Neoadjuvantná chemorádioterapia
Konkomitantná chemorádioterapia
5-fluórouracil 200–225 mg/m2/24 h i. v. kontinuálne počas RT
Rádioterapia 45 Gy (25x 1,8Gy) boost 9 Gy
Resekcia rekta 4–6 týždňov po ukončení chemorádioterapie
III. Neoadjuvantná chemorádioterapia
Konkomitantná chemorádioterapia
-fluórouracil 500–1 000 mg/m2/24 h i. v. kontinuálne 1.–5. deň
5
1. a 5. týždeň
Rádioterapia 45 Gy (25x 1,8 Gy) + boost 10–15 Gy
Resekcia rekta 4–6 týždňov po ukončení chemorádioterapie
IV. Neoadjuvantná chemoterapia
Konkomitantná chemorádioterapia
Kapecitabín 825 mg/m2 p. o. 2x denne, 1.–38. deň
Rádioterapia 45 Gy (25x 1,8Gy) + boost 3x 1,8 Gy
Resekcia rekta 4–6 týždňov po ukončení chemorádioterapie
Záver
Chemorádioterapia predstavuje štandardný postup v liečbe
kolorektálneho karcinómu. V pooperačnej liečbe pridanie adjuvantnej chemoterapie k rádioterapii zvyšuje lokálnu kontrolu
ochorenia aj celkové prežívanie. V predoperačnej liečbe sa pridaním systémovej chemoterapie k rádioterapii zvyšuje miera kompletných patologických remisií o viac ako 10 % a downstaging
ochorenia sa dosahuje až u 50 % pacientov. Úskalím konkomitantnej chemorádioterapie je vyššia miera toxicity.
Konkomitantná chemorádioterapia prináša benefit včasného
podania systémovej chemoterapie s prídavným benefitom zvýšenej lokálnej kontroly a zlepšením liečebných výsledkov vďaka
synergickému pôsobeniu chemoterapie a žiarenia.
Literatúra na nasledujúcej strane.
Kolorektálny karcinóm
■
61
■
Chemorádioterapia kolorektálneho karcinómu
Literatúra
1 Chao KSC. Colon and rectum. In: Chao KSC, Perez CA, Brady LW. Radiation oncology
managment decisions. Philadelphia: Lippincott, 2011:443–55.
2 Minsky BD, Welton ML, Venook AP. Cancer of rectum. In: Hoppe TR, Phillips TL, Roach M, et
al. Textbook of radiation onkology. Philadelphia: Elsevier Inc., 2010.
3 National Institutes of Health Consensus Conference. Adjuvant therapy for patients with colon
and rectal cancer. JAMA 1990;264:1444–50.
4 Kocáková I, Soumarová R. Chemoradioterapie karcinomu konečníku. In: Šlampa P, Soumarová
R, Kocáková I. Konkomitantní chemoradioterapie solidních nádoru. Praha: Galén, 2005:62–8.
5 Horová H, Ondrová B, Šlampa P, et al. Karcinomy konečníku. In: Šlampa P, Petera J, et al.
Radiační onkologie. Praha: Galén, 2007:153–61.
6 Vergo M, Benson AB. Carcinoma of the gastrointestinal tract. In: Skeel RT, Khleif SN.
Handbook of cancer chemotherapy, Philadelphia: Lippincott, 2011:120–50.
7 Tepper JE, O’Connell MJ, Niedzwiecki D, et al. Adjuvant therapy in rectal cancer: analysis of
stage, sex, and local control–final report of Intergroup 0114. J Clin Oncol 2002;20:1744-50.
8 Smalley SR, Benedetti J, Williamson S, et al. Intergroup 0144 A phase III rectal surgical
adjuvant study of pelvic radiation (XRT) plus 5-FU based chemotherapy (bolus 5-FU before
62
■
and after PVI + XRT vs. PVI before, during, and after XRT vs. biochemically modulated bolus
5-FU and XRT): mature outcome results and pelvic railure analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2004;60:137–8.
9 Nash MB, Chung HT, Mishra KK. Colorectal Cancer. In: Hansen EK, Roach M. Handbook of
evidence based radiation onkology. New York: Springer, 2010:381–94.
10 Bosset JF, Collette L, Bardet E, et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal
cancer. N Engl J Med 2006;355:1114–23.
11 Collette L, Bosset JF, den Dulk M, et al. Patients with curative resection of cT3-4 rectal cancer
after preoperative radiotherapy or radiochemotherapy: does anybody benefit from adjuvant
fluorouracil-based chemotherapy? A trial of the European Organisation for Research and
Treatment of Cancer Radiation Oncology Group. J Clin Oncol 2007;25:4379–86.
12 Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, et al. Long term results of a randomized trial
comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally
fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg 2006;93:1215–23.
13 Guillem JG, Diaz-Gonzalez J, Minsky BD, et al. cT3N0 rectal cancer: Potential overtreatment
with preoperative chemoradiotherapy is warranted. J Clin Oncol 2008;26:368–73.
■
November 2012
Download

Chemorádioterapia kolorektálneho karcinómu