Prvá línia liečby metastatického
kolorektálneho karcinómu
Doc. MUDr. Igor Andrašina, CSc.
■ Klinika rádioterapie a onkológie VOÚ, a.s., LF UPJŠ, Košice
Úvod
Karcinóm hrubého čreva a konečníka predstavuje celospoločensky závažné ochorenie pre vysokú incidenciu u oboch pohlaví s tendenciou metastázovať u 40–60 % pacientov po kuratívnej chirurgickej liečbe. Podľa údajov národného onkologického
registra je tento nádor diagnostikovaný u 3 300 až 3 500 pacientov ročne a metastatické ochorenie je v čase diagnózy prítomné
u 19–24 % z nich.1
Liečba metastatického ochorenia je náročná a má niekoľko
základných cieľov. Medzi najdôležitejšie z nich patrí vyliečenie
pacienta v tomto štádiu ochorenia, avšak tento cieľ sa dosiahne
len u malej časti pacientov kombináciou chirurgickej liečby (resekcia metastáz) s následnou systémovou liečbou. U väčšiny pacientov je hlavným cieľom liečby predĺženie prežívania, zmiernenie symptómov ochorenia (liečebná odpoveď), predĺženie času
do progresie ochorenia a zlepšenie alebo udržanie kvality života.
V posledných desaťročiach sa spôsob liečby metastatického
ochorenia výrazne zmenil. Veľký vplyv tu mal vývoj nových účinných cytostatík a ich zavedenie do praxe a neskôr možnosti ich
kombinácie s biologickými (cielenými) liekmi.2 V praxi to znamená predĺženie mediánu prežívania z 10 až 14 mesiacov pri rôznych moduláciách 5-fluórouracilu s leukovorínom k mediánu
prežívania 22 až 24 mesiacov pri kombinácii chemoterapie a biologickej liečby. V prípade, že pacient má možnosť absolvovať
viac línií liečby, je jeho šanca prežívať dlhšie ešte lepšia. Taktiež
sú známe viaceré prognostické faktory zo strany charakteristík
pacienta a ochorenia, ktoré naznačujú nižšiu účinnosť liečby.
Na druhej strane pri výbere liečebného postupu u pacienta
s metastatickým ochorením je nutné akceptovať výkonnostný
stav pacienta, vek, rozsah ochorenia, komorbidity aj potenciálnu
toxicitu liečby v porovnaní s jej prínosom, ako aj prianie pacienta.
Cytostatická liečba metastatického
kolorektálneho karcinómu v 1. línii
V liečbe metastatického karcinómu hrubého čreva sa štandardne používajú tri cytostatické látky: flouropyrimidíny (5-fluórouracil [5-FU], kapecitabín, ftorafur [FT] a ftorafur v kombinácii
s uracilom [UFT]), oxaliplatina a irinotekán.
Fluoropyrimidíny pôsobia cestou inhibície tymidylát syntázy,
čo vedie k inhibícii syntézy DNKA. 5-fluórouracil sa aplikuje s leukovorínom (LV) ako biomodulátorom v 5-dňovom bolusovom
režime (5-FU/LV – Mayo režim), ako aj v kombinácii s vyššími
dávkami leukovorínu a kombináciou bolusu 5-FU a jeho následného kontinuálneho podania (LV5FU2). Vyššia liečebná odpoveď
a nižšia toxicita sa pozorujú pri režime LV5FU2.3,4 Metaanalýza
Kolorektálny karcinóm
■
ukázala predĺženie prežívania oproti samotnému 5-FU pri liečbe
5-FU s biomoduláciou z 10,5 mesiaca na 11,7 mesiaca.3
Kapecitabín je perorálny fluoropyrimidín, ktorý sa mení
na 5-FU cestou pôsobenia troch enzýmov a finálna zmena pôsobením tymidín fosforylázy prebieha v nádorovom tkanive. Kapecitabín bol porovnávaný s 5-FU/LV v dvoch klinických štúdiách
fázy III. V prípade oboch prípravkov bola dokázaná rovnaká liečebná účinnosť, avšak s rôznym toxickým profilom. Pri kapecitabíne sa pozoroval vyšší výskyt hnačiek a syndrómu ruka-noha
(hand-foot syndrom) a pri bolusovom 5-FU/LV vyšší počet závažných neutropénií.5,6 Taktiež pri porovnaní ďalšieho perorálneho
floropyrimidínu UFT s 5-FU/LV sa pozorovali zhodné liečebné
výsledky.7
Irinotekán (CPT 11) je semisyntetický derivát prírodného alkaloidu kamptotecínu a má silný protinádorový účinok cestou
inhibície topoizomerázy I. Pridanie irinotekánu k 5-FU/LV (IFL)
viedlo k predĺženiu celkového prežívania v dvoch nezávislých
štúdiách fázy III, a to z 14 mesiacov na 17 mesiacov, resp. z 12,6
mesiaca na 14 mesiacov. V ramenách kombinovanej liečby sa ale
zvýšil výskyt prejavov toxicity – hnačiek, neutropénie, infekcií,
alopécie a vracania.8,9 V štúdii BICC-C sa hľadala optimálna kombinácia irinotekánu s 5-FU. Najlepšie výsledky sa dosiahli pri
kombinácii FOLIRI, v ktorej je 5-FU podávaný v kontinuálnej
46-hodinovej infúzii. Medián prežívania sa pri tomto režime predĺžil na 23,1 mesiaca. V ramenách kombinácie irinotekánu s kapecitabínom, resp. s bolusovým 5-FU, sa dosiahli zhodné liečebné
výsledky v zmysle mediánu prežívania (17,6 mesiaca vs. 18,9
mesiaca), avšak bola pozorovaná vyššia toxicita kombinácie irinotekánu a kapecitabínu.10
Oxaliplatina patrí medzi platinové deriváty tretej generácie,
poškodzuje DNA a vyvoláva apoptózu buniek. Oxaliplatina má
synergický účinok v kombinácii s 5-FU a leukovorínom. Dve štúdie fázy III potvrdili vyššiu účinnosť kombinácie oxaliplatiny oproti samotnému LV5FU2 a kapecitabínu. Pri porovnaní oxaliplatinového režimu v kombinácii s LV5FU2 (FOLFOX) oproti LV5FU2 sa
dosiahlo lepšie celkové prežívanie, 16,2 mesiaca vs. 14,7 mesiaca,
rozdiel však nebol signifikantný. Štatisticky významný rozdiel sa
pozoroval pri porovnaní prežívania bez progresie ochorenia
(9,0 mesiaca vs. 6,2 mesiaca).11 Celkové prežívanie v tejto štúdii
bolo ovplyvnené vysokým percentom pacientov, ktorí boli po zlyhaní na LV5FU2 liečení oxaliplatinou. Kombinácia LV5FU2 s oxaliplatinou (FOLFOX4) bola porovnávaná s kombináciou oxaliplatiny
a kapecitabínu (XELOX) a bola dokázaná non-inferiorita týchto
režimov v zmysle liečebných výsledkov, avšak bol pozorovaný
rozdiel v ich toxickom profile. Medián prežívania pre FOLFOX4
bol 19,8 mesiaca a pre XELOX 19,6 mesiaca. Kombinácia
FOLFOX4 bola sprevádzaná vyššou hematologickou toxicitou
a kombinácia XELOX vyvolala viac prípadov hnačiek a syndrómu
63
■
Prvá línia liečby metastatického kolorektálneho karcinómu
ruka-noha.12 Analýza viacerých štúdií porovnávajúcich oxaliplatinu, buď s infúzne podaným 5-FU (rôzne režimy), alebo s kapecitabínom, poukázala na mierne vyššiu účinnosť infúzneho 5-FU
oproti kapecitabínu v zmysle liečebnej odpovede. Pri porovnaní
prežitia bez progresie a celkového prežívania mali obe kombinácie zhodné výsledky.13
Po stanovení dvoch štandardných „doubletov“ pri liečbe
metastatického kolorektálneho karcinómu boli vykonané viaceré
štúdie, v ktorých sa porovnávali kombinácie irinotekánu a oxaliplatiny. V štúdii N9741, porovnávajúcej režimy FOLFOX a IFL,
bol medián prežívania v prospech režimu na báze oxaliplatiny
19,5 mesiaca oproti 15,0 mesiaca. V tejto štúdii sa ako tretí režim použila kombinácia oxaliplatiny a irinotekánu (IROX), s mediánom prežívania 17,4 mesiaca. Čas do progresie ochorenia bol
v tejto štúdii pri režime FOLFOX 8,7 mesiaca, pri režimoch IFL
a IROX 6,9 mesiaca resp. 6,5 mesiaca.14 Talianska štúdia porovnávala v 1. línii liečby metastatického ochorenia FOLFOX4
s FOLIRI a neboli pozorované rozdiely medzi režimami v mediáne
celkového prežívania (15 mesiacov oproti 14 mesiacom) ani
v čase do progresie ochorenia (7 mesiacov oproti 7 mesiacom).15
V štúdii GECOR s podobným dizajnom sa tiež v 1. línii metastatického ochorenia potvrdila rovnaká účinnosť režimov FOLIRI
a FOLFOX6.16
V súčasnosti nie je možné jednoznačne definovať, ktorý
z týchto režimov je v 1. línii metastatického ochorenia účinnejší.
Najlepšie liečebné výsledky sa však dosahujú, ak je možné aplikovať v sekvencii všetky účinné lieky.17
Ďalšou možnosťou zlepšenia liečebných výsledkov v 1. línii je
kombinácia troch cytostatík. Liečba režimom FOLFOXIRI pri porovnaní s kombináciou FOLIRI zlepšila medián prežívania na 22,6
mesiaca oproti 16,7 mesiaca. Trojkombináciou cytostatík sa dosiahol čas do progresie ochorenia 9,8 mesiaca a bolo pozorovaných 66 % liečebných odpovedí. Tieto výsledky naznačili možnosť použiť tento režim u časti pacientov s dobrým prognostickým
profilom pri akceptácii vyššej toxicity.18 Schémy jednotlivých štandardných cytostatických režimov sú uvedené v monografii „Gastrointestinálna onkológia“.19
Kombinácie cytostatík a cielenej liečby
Cielená (biologická) liečba v súčasnosti znamená ďalší významný krok v zlepšení účinnosti liečby onkologického pacienta. Táto liečba vychádza z nových poznatkov o biologickom
správaní nádorových buniek, ako aj z možností prípravy novej
generácie cielených liekov (monoklonových protilátok, tyrozínkinázových inhibítorov). Cielené lieky pôsobia na jeden alebo
viacero cieľov v nádorovej bunke a sú schopné zastaviť delenie
buniek, ich invazivitu, metastázovanie a vyvolať smrť bunky.
V štandardnej liečbe metastatického kolorektálneho karcinómu
sa používajú monoklonové protilátky bevacizumab, cetuximab
a panitumumab.20
Angiogenéza predstavuje jeden z kľúčových procesov v raste
primárneho nádoru a jeho metastáz. Antiangiogénne lieky blokujú novotvorbu ciev a upravujú patologickú štruktúru ciev
v nádore. Tieto mechanizmy vedú k zastaveniu rastu nádoru,
jeho zmenšeniu a umožňujú tiež lepší prienik cytostatík k nádorovým bunkám.
64
■
Bevacizumab je rekombinantná humanizovaná monoklonová protilátka IgG1, ktorá selektívne inhibuje všetky izoformy
vaskulárneho endotelového rastového faktora A (VEGF-A).19
Kombinácia bevacizumabu s chemoterapiou na báze irinotekánu a IFL výrazne predĺžila celkové prežívanie pacientov –
z 15,6 mesiaca na 20,3 mesiaca v ramene s bevacizumabom.
Taktiež bol pozorovaný signifikatný rozdiel v čase do progresie
ochorenia – 10,6 mesiaca v ramene s bevacizumabom oproti 6,2
mesiaca v ramene bez bevacizumabu. Ďalšia štúdia kombinácie
bevacizumabu s FOLIRI, štúdia BICC-C, potvrdila predĺženie prežívania pri kombinácii chemoterapie a bevacizumabu na 28 me­
siacov oproti 19 mesiacom bez bevacizumabu. Pridanie bevacizumabu k režimom na báze oxaliplatiny (XELOX, FOLOX4) viedlo
k zlepšeniu mediánu prežívania (21,3 mesiaca oproti 19,9 mesiaca).
V štúdii TREE 2 bola dokázaná superiorita režimov mFOLFOX6
a XELOX s mediánom prežívania 26,1, resp. 24,6 mesiaca oproti
kontrolnému ramenu, kde bol medián prežívania 18,2 mesiaca.
Aj v štúdii PACCE 2 v ramene oxaliplatinového režimu s bevacizumabom bol potvrdený medián prežívania 24,5 mesiaca. Liečebné odpovede pri režimoch kombinácie na báze irinotekánu
a bevacizumabu sa pohybovali v rozsahu 35–58 % a v prípade
oxaliplatinových režimov v rozsahu 36–52 %.21
Pri kombinácii 5-FU/LV s bevacizumabom podávanej pacientom, ktorým nie je možné aplikovať irinotekán alebo oxaliplatinu, sa dosiahol dlhší medián prežívania než pri samotnej aplikácii 5-FU/LV (17,9 mesiaca oproti 14,6 mesiaca).20
Metaanalýza štúdií kombinácie bevacizumabu s chemoterapiou pri metastatickom kolorektálnom karcinóme potvrdila zníženie rizika (HR) úmrtia o 21 % a zlepšenie prežívania bez
progresie o 37 %.22 V súčasnosti nie je dostatok údajov o jednoznačnej efektivite udržiavacej liečby bevacizumabom.20
Dôležitým prediktívnym faktorom pri výbere cielenej liečby
pri aplikácii anti-EGFR-1 monoklonových protilátok je mutácia
génu KRAS. Analýza údajov z klinickej štúdie IFL v kombinácii
s bevacizumabom oproti IFL dokázala lepšiu účinnosť kombinácie bevacizumabu s chemoterapiou u pacientov s mutovaným aj
nemutovaným typom („wild type“) génu KRAS.23
Pridanie bavacizumabu prinieslo aj rozšírenie toxicity liečby,
najmä zvýšené riziko krvácania, artériovej hypertenzie, tromboembolických príhod a proteinúrie.19
Bevacizumab je optimálne kombinovať s režimami FOLFOX/
XELOX na báze oxaliplatiny, IFL/FOLFIRI/XELIRI na báze irinotekánu a FUFOL/kapecitabín v monoterapii.
Medzi najdôležitejšie prediktívne faktory pri kolorektálnom
karcinóme patria nadprodukcia receptora pre epidermový rastový
faktor (EGFR-1) a mutácia KRAS. Viaceré experimentálne aj klinické štúdie potvrdili väčší význam mutácie KRAS. Preto je veľmi dôležité stanoviť túto mutáciu pred výberom cielenej liečby.
Cetuximab je chimérická monoklonová protilátka IgG1, ktorá sa špecificky viaže na extracelulárnu doménu EGFR-1. Dôsledkom tejto väzby je inhibícia proliferácie, angiogenézy, vyvolanie
imunitnej odpovede a privodenie apoptózy. Dôležitým prediktorom liečebnej odpovede na cetuximab je prítomnosť mutácie
génu KRAS, ktorý je mutovaný asi u 40 % pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. Cetuximab bol aplikovaný
v 1. línii liečby v kombinácii s režimami na báze irinotekánu aj
oxaliplatiny.
■
November 2012
■
Prvá línia liečby metastatického kolorektálneho karcinómu
V štúdii CRYSTAL sa cetuximab v kombinácii s režimom
FOLFIRI porovnával oproti samotnej chemoterapii. Pri hodnotení
všetkých randomizovaných pacientov sa zistilo predĺženie celkového prežívania z 18,6 na 19,9 mesiaca a času do progresie
ochorenia z 8,0 mesiaca na 8,9 mesiaca. Pri hodnotení pacientov
na základe mutácie KRAS sa v skupine s nemutovaným KRAS
dosiahlo predĺženie mediánu prežívania v ramene kombinovanej
liečby z 20,0 mesiaca na 23,5 mesiaca a času do progresie ochorenia z 8,4 mesiaca na 9,9 mesiaca. Naopak v skupine s mutovaným KRAS sa tieto parametre nezlepšili. Najlepšie výsledky sa
dosiahli v podskupine pacientov s nemutovaným KRAS a nemutovaným BRAF (medián prežívania 25,1 mesiaca a čas do progresie ochorenia 10,9 mesiaca).24 Ďalším možným prognostickým
faktorom zlepšenia prežívania pacientov liečených cetuximabom
je rýchle dosiahnutie liečebnej odpovede (20% zmenšenie nádoru po 8 týždňoch liečby).
V štúdii OPUS sa kombinoval cetuximab s režimom FOLFOX4
a v celej randomizovanej populácii sa nedokázal účinok pridania
cetuximabu (čas do progresie ochorenia bol zhodne 7,2 mesiaca). V podskupine pacientov s nemutovaným KRAS sa zistilo
zlepšenie času do progresie ochorenia zo 7,2 mesiaca na 7,7 mesiaca. V podskupine pacientov s mutovaným KRAS sa dosiahli
signifikantne lepšie výsledky pri samostatnej chemoterapii.25
Toxicita pridania cetuximabu sa prejavila najmä akneiformným rašom (možný priaznivý prognostický faktor), poškodením
nechtov, zvýšeným rizikom alergických reakcií a hypomagneziémiou.19,20
Cetuximab je optimálne kombinovať s režimami FOLFIRI alebo FOLFOX.
Panitumumab je plne humánna monoklonová protilátka
proti receptoru EGFR-1. V štúdii PRIME sa kombinoval panitumumab s chemoterapeutickým režimom FOLFOX4 v 1. línii liečby
metastatického kolorektálneho karcinómu. U pacientov s nemutovaným KRAS sa dosiahol medián prežívania pri kombinovanom režime 23,9 mesiaca oproti 19,7 mesiaca pri liečbe samotným FOLFOX4 (nesignifikantný rozdiel). Čas do progresie
ochorenia bo signifikantne dlhší v skupine s kombinovaným režimom pri nemutovanom KRAS – 9,6 mesiaca oproti 8,0 mesiacom. Pri mutovanom KRAS boli výsledky lepšie v skupine liečenej
samotnou chemoterapiou v oboch sledovaných parametroch.
Prejavy toxicity sú pri panitumumabe podobné ako pri cetuximabe – kožný raš, hnačky a hypomagneziémia. Pri panitumumabe
sa pozoruje menej alergických reakcií, avšak viac mukozitíd
v ústnej dutine.20,26
Panitumumab je optimálne kombinovať s režimom FOLFOX.
Ďalšou potenciálnou cestou zlepšenia výsledkov by mohla
byť kombinácia monoklonových protilátok s chemoterapiou.
Avšak štúdia PACCE, v ktorej sa podávala kombinácia bevacizumabu a panitumumabu, a štúdia CAIRO 2 s kombináciou bevacizumabu a cetuximabu priniesli negatívne výsledky.20
Záver
Na základe najnovších odporúčaní ESMO je možné pri výbere liečebného postupu pri metastatickom ochorení rozdeliť pacientov do štyroch skupín:27
Kolorektálny karcinóm
■
■
Skupina 0 – metastázy do pečene alebo pľúc resekovateľné
(R0 resekcia).
Skupina 1 – metastázy do pečene alebo pľúc s možnou resekciou, ale R1. Pre týchto pacientov je vhodná aplikácia indukčnej chemoterapie, s cielenou liečbou alebo bez nej, s cieľom
dosiahnuť maximálne zmenšenie nádorov a ich resekabilitu. Základom liečby v tejto skupine sú kombinácie 5-FU/LV s irinotekánom a oxaliplatinou. Veľmi nádejné sú trojkominácie cytostatík,
ako aj možnosti kombinácie cytostatík s bevacizumabom alebo
anti-EGFR-1 monoklonovými protilátkami.
Skupina 2 – stredne intenzívna liečba. V tejto skupine je
liečba viac paliatívna ako kuratívna. Do tejto skupiny patria chorí s viacpočetnými metastázami, rýchlou progresiou nádoru, prítomnosťou klinických symptómov ochorenia a nízkou komorbiditou. Cieľom je dosiahnuť liečebnú odpoveď (ústup symptómov
ochorenia), predĺženie času do progresie a predĺženie celkového
prežívania. V liečbe sa indikujú kombinácie s najlepšími liečebnými výsledkami. Základom terapie v tejto skupine chorých je využitie je kombinácií cytostatík s cielenými liekmi alebo dvoj- a trojkombinácií cytostatík. V súčasnosti nie je možná jednoznačná
preferencia režimov, okrem potenciálneho využitia mutačného
stavu KRAS pri cielenej liečbe. Mutácia génu KRAS je negatívnym prediktívnym faktorom pre liečbu inhibítormi EGFR. Bevacizumab je účinný v liečbe pacientov s nemutovaným aj mutovaným typom KRAS.
Skupina 3 – nie intenzívna liečba/sekvenčná liečba. Do skupiny patria pacienti s viacerými metastázami bez závažnejších
symptómov ochorenia, bez možnosti resekability a so závažnejšou komorbiditou. Cieľom je zmierniť symptómy a spomaliť
progresiu ochorenia pri minimalizovaní toxicity. Podľa jednotlivých prognostických faktorov je možné aplikovať monoterapiu
alebo kombinácie cytostatík s biologickou liečbou, alebo bez nej.
U malej časti pacientov s výraznou komorbiditou, minimálnymi
klinickými symptómami a indolentným ochorením je možné liečbu odložiť.
V skupine 1 sa má indukčná liečba podávať 6–8 týždňov.
V skupinách 2 a 3 nie je dĺžka liečby jednoznačne stanovená.
Medián trvania prvolíniovej liečby sa na základe klinických štúdií
pohybuje v intervale 6–9 mesiacov. V niektorých prípadoch je
po dosiahnutí maximálnej liečebnej odpovede možné aplikovať
menej intenzívnu udržiavaciu liečbu, alebo využiť tzv. liečebnú
prestávku. Pri progresii ochorenia je nutné zvážiť zmenu liečebného režimu.
V poslednom desaťročí zaznamenala prvolíniová terapia
výraznú dynamiku, a to hlavne vďaka zaradeniu biologickej
liečby do terapeutických postupov. Liečba metastatického kolorektálneho karcinómu vyžaduje multidisciplinárny prístup. Rozhodnutie o výbere správneho postupu v 1. línii závisí od rozsahu
ochorenia, lokalizácie metastáz, možnosti radikálnej resekability, prítomnosti klinických príznakov, výkonnostného stavu pacienta, komorbidít, biologického správania ochorenia a aj od
priania pacienta.
Literatúra na nasledujúcej strane.
65
■
Prvá línia liečby metastatického kolorektálneho karcinómu
■
Literatúra
1 Incidencia zhubných nádorov v SR 2007. NCZI 2012.
2 Cassidy J. Pharmacological advances in metastatic colorectal cancer management. Future
Medicine, 2011.
3 Thirion P, Michiels S, Pignon JP, et al; Meta-Analysis Group in Cancer. Modulation of
fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an updated metaanalysis. J Clin Oncol 2004;22:3766–75.
4 De Gramont A, Bosset JF Milan , al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin
and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus
continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French intergroup study. J Clin Oncol
1997;15:808–15.
5 Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous
fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal
cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001;19:2282–92.
6 van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral capecitabine compared with intravenous
fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large
phase III study. J Clin Oncol 2001;19:4097–106.
7 Carmichael J, Popiela T, Radstone D, et al. Randomized comparative study of tegafur/uracil
and oral leucovorin versus parenteral fluorouracil and leucovorin in patients with previously
untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2002;20:3617–27.
8 Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared
with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre
randomised trial. Lancet 2000;355:1041–7.
9 Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic
colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2000;343:905–14.
10 Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus
infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal
cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 2007;25:4779–86.
11 de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without
oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938–47.
12 Cassidy J, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus
oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for
metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:2006–12.
13 Arkenau HT, Arnold D, Cassidy J, et al. Efficacy of oxaliplatin plus capecitabine or infusional
fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of
randomized trials. J Clin Oncol 2008;26:5910–7.
14 Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus
leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated
metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22:23–30.
66
15 C
olucci G, Gebbia V, Paoletti G, et al.; Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale. Phase III
randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer:
a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale. J Clin Oncol
2005;23:4866–75.
16 Tournigand C, André T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence
in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22:229–37.
17 Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, et al. Survival of patients with advanced colorectal
cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in
the course of treatment. J Clin Oncol 2004;22:1209–14.
18 Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al.; Gruppo Oncologico Nord Ovest. Phase III trial of infusional
fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional
fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic
colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007;25:1670–6.
19 Šálek T, Hlavatá Z. Gastrointestinálna onkológia. INFOMA Business Trading. 2008, str.136.
20 Davies JM, Goldberg RM. Treatment of metastatic colorectal cancer. Semin Oncol
2011;38:552–60.
21 Strickler JH, Hurwitz HI. Bevacizumab-based therapies in the first-line treatment of metastatic
colorectal cancer. Oncologist 2012;17:513–24.
22 Welch S, Spithoff K, Rumble RB, et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for
patients with advanced colorectal cancer: a systematic review. Ann Oncol 2010;21:1152–62.
23 Hurwitz HI, Yi J, Ince W, et al. The clinical benefit of bevacizumab in metastatic colorectal
cancer is independent of K-ras mutation status: analysis of a phase III study of bevacizumab
with chemotherapy in previously untreated metastatic colorectal cancer. Oncologist
2009;14:22–8.
24 Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I, et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and
leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall
survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2011;29:2011–9.
25 Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with
and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol
2009;27:663–71.
26 Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with
infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as firstline treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME
study. J Clin Oncol 2010;28:4697–705.
27 Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO Consensus Guidelines for management of
patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making.
Ann Oncol 2012;23:2479–516.
■
November 2012
Download

Prvá línia liečby metastatického kolorektálneho karcinómu