Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
Lieč
Lie
čba
Operácia
Ráditerapia
adjuvantná
neoadjuvantná
paliatívna
Chemoterapia
adjuvantná
neoadjuvantná
paliatívna
Biologická liečba a ich kombinácie
Karcinó
Karcin
ó m hrubé
hrub é ho čreva
MUDr. Iv et a Pálk ov ác sov á
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
Operač
Opera
čná lie
lieč
čba
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
Prognostické
Prognostick
é faktory
C OLON:
Endosko pická res ekc ia
Lap aro sko pická res ekc ia
Res ekc ia prav ej č ast i HČ
Res ekc ia priečn ej časti HČ
Res ekc ia ľav ej časti HČ
Totálna ab do mináln a kolek tó mia
Nd YAG las erov á lieč ba, Argon- plaz ma k oagulácia
R EC TUM:
s fink ter zacho v áv ajúc a OP –u n ádorov o d 8 c m
n ad lin ea d en tat a- ab do mináln a res ek cia
abdo mino perin eáln a res ekc ia
trans an áln a endo sko pick á mik ro chiru rg ia
totáln a mezo rek táln a res ek cia
stento vanie, dilat ácie
Pos tih nut ie LU - do st ato čný poč et LU - 1 4
End oly mf atick á/ en dov askulárn a in váz ia
Nízko diferenc ov an ý karc inó m – g r. III.
Vy sok á hlad in a CEA p o op erácii
Mikroinst ab ilit a DNA, abno rmit y ch ro mozó mo v /st rat a
18 Q, mu tácie K- ras. p5 3
R osenb aum EH, Dolli ng er M. Everyo ne’s Gu id e t o Und erst and ing Cancer. 3 rd ed . 19 97 ;4 30 4 49 .
- aplik ác ia žiarenia „zv onk a“ c ez kožu p acient a
I = T1 o r T2, N0
93*
Bez adjuvantnej liečb y
IIa = T 3, N0
85*
IIb = T4, N0
72*
Vhodný n a adjuvantnú
liečbu?
IIIa = T1 or T 2, N 1
60†
IIIb = T 3 or T 4, N 1
42†
IIIc = Tx, N2
27†
Intraoperačná rádiot erapia:
-ožiaren ie
o p erač ného po ľa / lôžk a nádo ru/ poč as OP
zákroku, po o dst rán ení t u moru
Brachyterapia:
Vhodný n a adjuvantnú
liečbu
8
† US
Inv ázia n ád oru c ez č revnú st enu a/ alebo do o kolia
Ext erná rádiot erapia:
5-ročn é pr ežívanie
(% )
IV = T x, N x, M 1
Prízn aky č rev nej ob št rukc ie/ perfo rácie
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
R á dioterapia
Karcinó
Karcin
óm hrubé
hrub ého čreva
Priemern
riemerné
é pre
prež
žívanie
Stage (AJCC 6th Edition)
Negatívne prognostick é faktory:
*SEER databas e – O’Connell et al. J Natl Cancer Inst 2004
National Cancer Datab ase – G reene et al. Ann Surg 2002
- Zdro j žiaren ia je v p riamo m ko nt akt e s tu mo ro m,
umožňu je do danie v ysok ej d ávk y žiaren ia priamo do
tu moru v krátko m čas e so š et rením ok olit ého tk an iv a
Kont aktn á - intrac avit árn a: rect álny v alec
Interst ic iáln a - dut é k at étre s a „n ap ic hajú “ do
tu moru /lôžka/, n ásledn e s a v nich p ohy bu je žiarič
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
R á dioterapia:
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
R á dioterapia:
Neoadjuvantná:
Kuratívna:
Pred OP zák roko m
Zmen š enie o bjemu n ádoru - do wnst agin g
Zvý šenie % sfinkt er z ach ov áv ajúc ic h OP
zníženie rizik a d is semin ác ie och oren ia poč as Op
Erradik ácia príp adný ch mik ro MT S
Paliatívna:
A djuvantná:
Po Op zák rok u
Zníž en ie riz ika d is s emin ácie oc horen ia po OP
Lok áln a ko ntrola - zníž en ie % lok oreg ion áln ych recidív
Pred ĺž enie D FS
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
EBRTEBRT
- rá dioterapia:
štúdia
GITSG:
OP
OP+RT
OP+RT+CH
Swedish:
OP
OP+RT
Stockholm:
OP
OP+RT
MRC:
OP
OP+RT
za úč elo m vy liečenia p ac ient a
zvýš en ie terap eut ick ého po meru po OP
zníženie rizik a lokoregio náln ych recidív
zníženie rizik a d is semin ác ie och oren ia po OP
prípu stn á v yšš ia celko v á dávk a, aj vy ššie % ko mp lik ác ií
Počet pac.
Zlyhanie
lok. liečby
5-ročné
prežívanie
58
50
46
25%
20%
10%
26%
33%
45%
57
57
27%
11%
48%
58%
62
63
37%
21%
235
234
34%
21%
38%
41%
zmiern en ie ť ažko stí p acient a, zriedk akedy sa d os iahn e
lok áln a kon tro la alebo d okon ca úplná regresia n ádo ru
Nižš ia celko vá d ávka, EBRT nemá zho rš iť ale z lepš iť
kvalit u živ ot a
Lieč ba bolestivý ch st avov - ko stn é MT S a in é
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
Chemoterapia
Neoadjuvantná :
Pred ino u liečebno u mod alito u
Dow nst ad in g och oren ia u možn en ie op erab ilit y
erradik ácia možn ých mikroMT S
Najč as tejš ie v ko mb in ác ii s EBR T+/- b iolog icko u lieč bo u
A djuvantná:
Vy lieč en ie p ac ient a
Po Op zák rok u / alebo EBRT
Pred ĺž enie D FS
Zníž en ie riz ika d is emin ác ie o cho ren ia
V ko mb in ác ii s EBRT +/- biolo gickou lieč bou
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
Chemoterapia
Kuratívna:
za úč elo m vy liečenia p ac ient a
dos iahnu tie čo n ajd lhš ieho o bdo bia remisie D FS
zab ránenie d is semin ác ie och oren ia
erradik ácia možn ých mikroMT S
Paliatívna:
zmiern en ie k linick ýc h ťažko st í
dos iahnu tie „kon tro ly “
dow nst ad in g och oren ia
pred ĺženie T TP/ OS
Umož niť op erabilitu MT S
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
Chemoterapia
Lieky:
5-flu oro urac il
Cap ec it ab in / Xelo da/
Irinot ec an/ C ampto /
Ox alip latin a/ Elox atin/
UFT / t eg af ur- urac il/
Raltitrax ed / To mu d ex/
Kombi nácie :
Mayo režim, LVFU
FOLFOX6,FOLFOX 4
FOLFIR I
XELOX
XELIRI
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
Chemoterapia
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
Chemoterapia
N ež
ež iad
iadú
ú ce účinky
Ú loh a kombinov an ej ch emot erapie
Alopecia
Mucositi s
N arastajú
arastajúca efektivit a
Pulmonary fibrosis
Nau se a/vo miting
Cardiotoxicity
Dia rrhe a
Local reaction
Cys titis
St erilit y
Renal failure
Myalgi a
Myelosuppression
Neu rop athy
Phlebitis
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva:
Predĺž
Pred
ĺženie
enie prež
prežívania – OS v št. III
Prežívanie
1.0
6-year OS (% )
FOLFOX4 (n=1123) 73.0
LV5FU2 (n=1123) 68.6
0.8
Ú ČINNOS
INNOSŤ
Ť
Odlišný mechanizmus účinku
Odlišný mechanizmus rezistencie
BEZPEČ
BEZPE
ČNOS
NOSŤ
Ť
Porovnateľné vedľajšie účinky
Optimalizácia lieč
Optimalizá
liečby mCRC
- s účasn
asné
é potreby
Zvýšiť úči nnosť:
◦
◦
◦
pred ĺženie PFS a OS – 5 ro čn é p rež ív an ie <10 %
zvýš en ie po čtu met ast az ektó mií
lieč ba “ šit á“ n a mieru
0.6
Bez liečb y
0.4
Zvýšiť bezpečnosť :
◦
Zníž en ie t oxicit y
◦
Zvý šenie QOL
0.2
Zjednodušiť kombi náci e/ li ečbu:
0.0
0
2
4
6
8
Roky
Intent -to -trea t
◦
◦
◦
zlepš en ie f lexibilit y, poh od lia p re pat ient a
vyt voriť c eno vo ef ektívn e CH T
zníženie p očt u ko mp lik ác ií inúzií, hos pitaliz ác ií
De Gramont et al. ASCO 2007 (Abst 40 07)
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
Chemoterapia
OXALIPLA TI NA :
Elox at in – platino vý d eriv át III. generácie - s ynt et ick ý produ kt
inh ibu je sy nt ézu D NA
Samost at ne 20 % od pov edí
V ko mb in ác ii s 5 FU 50 % od po vedí
V ko mb in ác ii s Irinot ec ano m a 5 FU až 70 % od po vedí
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
Xeloda v monotherap
monotherapii
ii- ná hrada 5 -FU/LV
Tabletko v á forma !!!
Vy šší po mer o dpo v edí1
Rov nak ý TT P a OS1
Priaz nivý b ez pečno stn ý p rofil2
Šetren ie nák lado v3
Redukc ia riz ik a spo jen éh o s i.v. aplik ác iou a cvk
Napred ov an ie v ko mb ino vanej liečb e
◦ Spo jen ie X elod y s ox alip latinou a irino tec ano m
I RINO TEC AN
c ampt o = s emis ynt et ick ý d eriv át z áz ijsk ého s tro mu
Campt oth ec a acu min at e -b lok áto r top oizo meráz y I,
zap ríčiň uje zlo my D NA, ktoré v ed ú ku s mrteľn ému
poško d eniu n ádo ro výc h bu niek
1. Van Cutsem et al. Br J Cance r 2004
2. Cassidy et al. Ann Oncol 2002
3. Twelves et al. Eur J Cancer 2001
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
X -ACT: dlhší
dlhší DFS so Xelodou
Prežívanie
1.0
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
NCCN : Xeloda vo vš
všetkých lí
lí ni
niá
á ch lieč
liečby
Xeloda (n=1004)
5-FU/LV(n=983)
3-year DFS (%)
64.2
60.6
Pacienti, kt orí sú schopní tol erovať agresívnu
liečbu:
◦ FOLFOX + Av as tin /X ELOX + Av astin dop oruč en é ak o
I. lín ia
◦ FOLFOX/X ELOX do poruč en é ako d ruh á, tret ia lín ia
po 5- FU + Av as tin ± Irin ot ec an
0.8
0.6
0.4
0
Intent-to-t rea t
Pacienti, kt orí nie sú schopní tol erovať
agresívnu li ečbu:
Absolútny rozdiel
Za 3 roky: 3.6%
1
2
3
Roky
4
5
◦ Xelod a ± Av ast in /5- FU ± Av as tin sú do po ruč en é ako
I. lín ia
6
Twelves et al. N Engl J Med 2005
NCCN Clinical Practic e Guidelines in Oncology. v1.2007
Copyrig ht © 2005 Massachusetts Medical Society. All rights reserved
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
Dôvody cielenej lieč
liečby na VEGF
Karcinóm hrub
Karcinó
hrubé
ého čreva
Biologická
Biologick
á lie
lieč
čba
AVA STI N:
Hypoxia PDGF
rek o mb ino vaná h u mánn a p rot ilátk a Ig G1, s elekt ív ne inh ib uje
VEGF a zabraňu je ak tivácii rec ep torov VEG FR 1 a VEGFR2 a tý m
zab raňu je neov ask ularizácii v n ád ore
IL-8
ERBI TUX:
bFGF
Chimerick á monok lo náln a p rotilátk a, ktorá s a v iaž e n a EG FR,
tý m do ch ádz a k in hib íc ii b unko v ej pro lif erácie a an giog en éz a,
reduku je tv orbu MT S, in duk uje imunitnú o dpo v eď
IGF-1
EGF
Tumour
Binding and activation
of VEGF receptor
VEGF release
COX-2
Nitric oxide
Oncogenes
VECTIBIX:
Increased expr ession
(MMP, tPA, uPA, uPAr,
eNOS, etc.)
Hu manizo v an á protilátk a proti EG FR- do kaz uje úč in nosť u
ťažko p redlieč en ých pacien tov
P–
–P
–P
P–
Survival Proliferation Migration
Perme ability
ANGIOGENESIS
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
AVASTIN redukuje ná
ná dorov
dorovú
ú mi
mik
krovas
rovask
kulat
ulatú
úru
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
reva- BRITE
Avastin predl
predlž
žuje prež
prežívanie aj po progresii
Redukcia ciev v nádore po 1- dňovej liečbe anti-VEGF
Control
Liečba po progresii:
Žiadna liečba (n=253)
CHT bez Avastinu (n=531)
Avastin po progresii (n=642)
1.0
Anti-VEGF therapy*
Prežívanie
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
*AG013736 (VEGF tyrosine kinase inhibitor)
Inai, et al. Am J Pathol 2004
Rugo, et al. JCO 2005
12.6
5
10
19.9
15
20
Mesiace
31.8
25
30
35
Grothey, et al. ASCO 2007
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
1.1.
-lí nia Avastin + 5FU vs
vs.. Avastin + Irinotecan
Median OS
14.6 vs 17.9 months
HR=0.74 (p=0.0081)
1.0
5-FU/LV + Avastin
5-FU/LV or IFL
0.6
0.4
0.2
XELO X/FOL FOX4 +
Avastin
0.8
IFL + placebo
0.6
0.4
15.6
20.3
10
20
30
40
10
20
Months
30
40
Hurwitz, et al. NEJM 2004
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
Avastin - nosný pilier lieč
liečby
Zvyšuje efektivitu všetkých štandardných CHT
reži mov
Zvyšovanie efektivity
zvyšuje účinnosť
Najlepši e výsledky sú ak li ečba ni e je prerušená
Môže umožniť k uratívnu operáciu
Veľ mi dobrá znášanlivosť
Karcin
arcinó
óm hrub
hrubé
ého čreva
KRAS onk og
ogé
én a tri dôvody jeho testova nia
KRA S: (Kirst en rat s arco ma 2 v iral onc og en e ho molo gu e) – jeho
prot eíno vý p ro dukt je centráln y pren áš ač do wn-s tream sign álu
EG FR- jeh o ak tiv ácia p ris pieva k zv ýš en ej prolif erác ii, p režívaniu a
pro dukc ii pro- an giog énn yc h fak torov
• mKRAS: Výskyt je vžd y s pojený s rez ist en ciou n a anti- EG FR
terapiu. M ut ác ie génu KRAS v niekto rý ch jeho č ast iach spô sob ujú
konšt itu tív nu aktiv áciu prot eínu KRAS n ez áv is lú od sig nálu EG FR.
2.
3.
0.4
0
0
0
1.
0.6
17.9
0
0
XELO X/FOL FOX4 +
placebo
0.2
0.2
14.6
Median OS
19.9 vs 21.2 months
HR=0.89 (p=0.0769)
1.0
IFL + Avastin
0.8
Survival estimate
0.8
Survival estimate
Median OS
15.6 vs 20.3 months
HR=0.66 (p<0.001)
Survival estimate
1.0
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
1. lí
lí nia Avastin + XELOX/FOLFOX4 u mCRC
Jedn ozn ačn ý b en ef it liečb y v p ríp ade wild t ypu – pred ikc ia
odpo v ed e n a liečbu
Finančná úsp ora n áklad ov
V príp ad e mu tantu z ab ránenie zb yto čn ej lieč by
0
6
12
19.9
21.2
18
Months
24
30
Saltz, et al. WCGC 2007
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
Doporuč
Doporu
čenia pre Erbitux na 1 lí
líniu mCRC
Erbitux je i ndik ovaný na liečbu paci entov s m CRC
s divoký m (nez mutovaným) typom génu KRAS s
expresiou epi dermál neho receptora rastového
faktoru (EGFR).
Môže sa používať:
v kombi nácii s chemoterapiou
ako sa mostatne podávaný liek u paci entov, u
ktorých zlyhala liečba na základe oxaliplatiny a
irinotekanu a ktorí trpia intoleranciou irinot ekanu
Aký je dôsledok stanove nia KRAS pre Erbitux
Erbitux??
ERBITUX naviazaním
na EGFR inhibuje
intracel.prenos
signálu
Mutácia K-ras génu
vedie ku kontinuálnej
aktivácii K-ras
proteínu bez
predch.EGFR
sprostredkovaného
signálu
Antitumorózny efekt
EGFR blokády sa pri
K-ras mutovanom
kmeni stráca
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
Zmeny v I. lí
lí nii lieč
liečby mCRC
mCRC::
Karcinóm hrubé
Karcinó
hrub ého čreva
Prevencia
C elk ov é p režívanie
Napriek tomu, ž e doteraz žiadna súčasť potravy
nebola oz načená ako jednoz načný preventívny
faktor, je u ni ektorých látok potvrdený ich
„pomocný“ efekt :
BSC
bolus 5-FU/LV
Xeloda
LV5FU2
Di eta s nízky m obsahom tuk ov a vysokým
obsahom vlákniny
IFL
FOLFIRI
FOLFOX4
IFL + Avastin
Kalciové doplnky výživy
Aspirin alebo NSA
Skríningové vyšetrenia (preventívne prehliadky)
OPTIMOX1
0
5
10
15
Mesiac e
20
25
30
vč asná diagnostika (odhaľovanie adenómov –
endoskopie)
Hamilton JM, Grem JI. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;156.
Ďakujem za pozornosť
pozornosť.
Download

Pálkovácsová, I.: Karcinóm hrubého čreva