Nežiaduce účinky cielenej liečby
a ich manažment
MUDr. Branislav Bystrický
Bevacizumab
Ako najčastejšie nežiaduce účinky (NÚ) bevacizumabu (podávaného spolu s chemoterapiou kolorektálneho karcinómu [CRC])
sa pozorovali hypertenzia, proteinúria, problémy s hojením rán,
bolesti a zvýraznenie NÚ konkomitantnej chemoterapie ako
senzorická neuropatia či hand-foot syndróm. K špecifickým komplikáciám bevacizumabu ďalej patria gastrointestinálne perforácie, krvácanie, fistuly a zvýšený výskyt artériového tromboembolizmu. Závažné NÚ bevacizumabu sa vyskytujú u menej ako 5 %
pacientov.1 Vybrané nežiaduce účinky bevacizumabu a stratégia
ich liečby sú popísané v nasledujúcich odstavcoch.
Hypertenzia
Viaceré štúdie poukázali na hypertenziu ako NÚ rôznych liekov inhibujúcich VEGF (vaskulárny endotelový rastový faktor), pri
■ Onkologické oddelenie, FN Trenčín
liečbe CRC bevacizumabom sa incidencia hypertenzie stupňa
3–4 (tabuľka 1) udáva okolo 11 %.2 V nedávnych metaanalýzach randomizovaných štúdií s bevacizumabom pri rôznych diagnózach incidencia hypertenzie dosahovala 8 % a zdá sa, že
môže byť závislá od dávky bevacizumabu a pôvodu primárneho
tumoru (u 3 028 pacientov s CRC relatívne riziko [RR] 5,24).3,4
Patofyziologicky sa uvažuje o VEGF-indukovanej inhibícii signálnej cesty oxidu dusnatého (NO) – podobné zmeny (pokles VEGF,
NO) sa pozorujú aj u pacientov s esenciálnou hypertenziou. Znížená aktivita NO syntázy s následným poklesom NO vedie k vazokonstrikcii, zmene funkcie endotelu ciev, preriedeniu kapilár
(rarefakcii) a k následnému rozvoju hypertenzie.5
Hypertenzia sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby, preto sa odporúča meranie krvného tlaku pred infúziou s bevacizumabom, počas nej a po infúzii. Počas prvého mesiaca liečby je
■ tabuľka 1 Stupne hypertenzie podľa CTCAE v4.0 a JNC7
CTCAE
Stupeň 1
Stupeň 2
Stupeň 3
Prehypertenzia
Štádium 1
Štádium 2
120–138/80–89 mm Hg
140–159/90–99 mm Hg
Nutná farmakoterapia
(monoterapia)
Symptomatický vzostup
> 20 mm Hg v diastole
>160/>100 mm Hg
Nutná farmakoterapia
(kombinovaná liečba)
Stupeň 4
Stupeň 5
Život ohrozujúce
komplikácie (malígna
hypertenzia, hypertenzná
kríza, neurologický deficit)
Nutná urgentná liečba
Smrť
Hypertenzia
JNC7
Vysvetlivky
CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events; JNC7 – Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection,
Evaluation and Treatment of High Blood Pressure
■ tabuľka 2 Doporučené postupy manažmentu hypertenzie (Podľa 7)
Hypertenzia počas infúzie bevacizumabu
Vzostup > 20 mm Hg v diastole,
>160/>100 mm Hg
Pokles po 1h prestávke
Pozastavenie infúzie a spustenie polovičnou rýchlosťou
po 1h pauze
Bez poklesu po 1h prestávke
Vynechanie bevacizumabu pri tomto cykle
Podanie ďalšieho cyklu bevacizumabu počas 2–3 h
Hypertenzná kríza bez poklesu
po zastavení infúzie
Vynechanie bevacizumabu
Liečba hypertenznej krízy (napr. β-blokátory)
Hypertenzia počas liečby s bevacizumabom
Kolorektálny karcinóm
■
Stupeň 2
Liečba hypertenzie
Pokračovanie bevacizumabu pri hypertenzii ≤ stupňa 2
Stupeň 3
Vynechanie bevacizumabu až do úpravy tlaku krvi
(farmakologická, kombinovaná liečba)
Pri zlej kontrole vynechanie bevacizumabu z liečby
Stupeň 4
Vynechanie bevacizumabu
Urgentná liečba hypertenzie
73
■
Nežiaduce účinky cielenej liečby a ich manažment
■
■ tabuľka 3 Stupne proteinúrie podľa CTCAE v4.0
CTCAE
Stupeň 1
Stupeň 2
Stupeň 3
Stupeň 4
Stupeň 5
Proteinúria
1+
< 1 g/24 h
2+
1–3,4 g/24 h
> 3,4 g/24 h
–
–
■ tabuľka 4 Stratégia manažmentu proteinúrie (Podľa 7)
Semikvantitatívna proteinúria pred podaním bevacizumabu
0–1+
Podanie bevacizumabu
2+ –3+
Podanie bevacizumabu
Plánovanie zberu 24-h moču pred ďalším cyklom
4+
Vynechanie bevacizumabu
Zber 24-h moču
Kvantitatívna proteinúria pred podaním bevacizumabu
≤ 2 g/24 h
Podanie bevacizumabu, sledovanie 24-h moču pred každým cyklom, ak > 1 g/24 h
2–4 g/24 h
Vynechanie bevacizumabu až do úpravy proteinúrie pod 2 g/24 h (kontroly à 2 týždne)
> 4 g/24 h
Vynechanie bevacizumabu
vhodné zabezpečiť meranie tlaku týždenne v domácich podmien­
kach alebo praktickým lekárom.
Preferovanou stratégiou liečby hypertenzie indukovanej
VEGF sú antihypertenzíva z triedy inhibítorov ACE, dihydropyridínových kalciových blokátorov (CCB) a blokátorov receptora pre
angiotenzín II (ARB, sartany). Inhibítory ACE a ARB sa využívajú
taktiež pre svoj nefroprotektívny účinok pri proteinúrii, ktorá sa
pozoruje pri liečbe bevacizumabom (pozri nižšie).6 Zdá sa, že ARB
inhibujú expresiu inhibítora aktivátora plazminogénu (PAI-1), zvyšujú tým fibrinolýzu a znižujú riziko tromboembolickej choroby.
Stratégia liečby hypertenzie indukovanej bevacizumabom je zhrnutá v tabuľke 2.7 Skúmajú sa lieky zvyšujúce NO, ako napr.
nitráty, inhibítory fosfodiesterázy (sildenafil) a nebivolol, s dobrým účinkom pri liečbe rezistentnej hypertenzie.8
S hypertenziou sa dáva do súvislosti aj rozvoj syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS), ktorý bol ini­
ciálne popísaný pri náhlom vzostupe tlaku krvi pri eklampsii,
imunosupresívnej liečbe a ochoreniach obličiek.9 Patofyziologicky ide o endotelovú dysfunkciu a porušenie hematoencefalickej
bariéry, klinicky sa syndróm prejavuje cefaleou, poruchami vízu,
nauzeou a epileptickými záchvatmi. Väčšina pacientov má hypertenziu a proteinúriu. Na magnetickej rezonancii mozgu sú zobrazené abnormality v zadných oblastiach bielej hmoty mozgu.
V literatúre bolo popísaných 28 prípadov RPLS súvisiacich s cielenou anti-VEGF liečbou (15 pri liečbe bevacizumabom), 92 %
pacientov malo hypertenziu (82 % stupňa 3 s diastolickým tlakom > 100 mm Hg). Liečba zahŕňala vynechanie bevacizumabu
a podávanie antihypertenzív, antikonvulzív a kortikosteroidov.
U dvoch pacientov bol bevacizumab opäť nasadený do liečby(!)
bez ďalších komplikácií.10
Proteinúria
V metaanalýze 16 štúdií sa proteinúria ako znak glomerulárnej trombotickej mikroangiopatie a hypertenzie pri bevacizumabe vyskytuje v 41–63 %, stupňa 3–4 v 2,2 % (1,4 % pri CRC)
(tabuľka 3).11
Podobne ako pri výskyte hypertenzie, relatívne riziká proteinúrie sa zdajú byť závislé od dávky bevacizumabu a pôvodu
74
primárneho tumoru. Výskyt proteinúrie počas liečby bevacizumabom by sa mal pravidelne sledovať napr. diagnostickými
prúžkami (semikvantitatívne určenie bielkovín v moči) pri každom druhom cykle, perzistujúci nález ≥ 2+ je ďalej kvantifikovaný 24-hodinovým zberom moču a následnou konzultáciou
s nefrológom, obzvlášť pri proteinúrii ≥ 2 g/24 h v trvaní viac ako
tri mesiace. Stratégia liečby proteinúrie pri bevacizumabe je zhrnutá v tabuľke 4. V liečbe sú prínosom inhibítory ACE a ARB.
Tromboembolizmus
Metaanalýza údajov od pacientov z 10 randomizovaných
štúdií nepreukázala vyššiu incidenciu venózneho tromboembolizmu pri pridaní bevacizumabu k chemoterapii (11 % vs. 14 %
pri CRC, nesignifikantné).12 Metaanalýza artériových tromboembolických komplikácií (infarkt myokardu, mozgová príhoda a iné)
z 20 randomizovaných štúdií zaznamenala signifikantné riziko
(2 % pri stupni ≥ 3, RR: 1,89 pri CRC) závislé od pôvodu primárneho tumoru.13 Do súvislosti z vyšším rizikom sa dávajú anamnéza predchádzajúceho artériového tromboembolizmu a vek nad
65 rokov.14 Zdá sa, že použitie kyseliny acetylsalicylovej znižuje
riziko artériových príhod v tejto rizikovej skupine bez zvýšenia
rizika krvácania. Pri diagnóze tromboembolizmu počas liečby
bevacizumabom sa bevacizumab vynechá na dva týždne a opäť
sa podá, ak je pacient nastavený na antikoagulačnú liečbu a riziko krvácania je malé. Pri opakovanom výskyte tromboembolizmu a/alebo pri výskyte tromboembolizmu stupňa 4 sa bevacizumab z onkologickej liečby vynecháva.7
Krvácanie
Posledné dve metaanalýzy poukázali na zvýšenú incidenciu
krvácania počas liečby bevacizumabom a taktiež sa potvrdila
závislosť od dávky.15,16 V poslednej, rozsiahlejšej metaanalýze
22 štúdií sa krvácanie stupňa ≥ 3 (tabuľka 5) vyskytlo v 2,7 %
(RR: 1,6), riziko bolo vyššie pri vyššej dávke (RR: 3,41) pri všetkých tumoroch, a obzvlášť pri CRC (RR: 9,11).16
Najčastejšie miesto výskytu hemorágie u pacientov s CRC je
gastrointestinálny (GI) trakt, predovšetkým u pacientov s karcinómom rekta, ktorí majú vyšší výskyt krvácania stupňa ≥ 3 ako
■
November 2012
■
Nežiaduce účinky cielenej liečby a ich manažment
■
pacienti s karcinómom kolonu.17 Niektoré príručky uvádzajú vysadenie kyseliny acetylsalicovej, ak je denná dávka väčšia než
325 mg a pacient zároveň užíva NSAID, ale neexistujú jednoznačné odporúčania.7 Bevacizumab sa z liečby vynecháva pri
krvácaní stupňa ≥ 3.
cienta (celkové prežívanie). Aj keď je incidencia fatálnych NÚ
nízka, je nutné ich zohľadniť pri výbere liečby a následnom sledovaní pacienta počas terapie.
Perforácie a fistuly v gastrointestinálnom trakte,
hojenie rán
Cetuximab a panitumumab
Liečba bevacizumabom zvyšuje riziko perforácie GI traktu
(RR: 5,04).18 Výskyt GI fistúl u pacientov s CRC liečených bevacizumabom sa udáva až 2 %, boli tiež zaznamenané fistuly postihujúce iné oblasti tela ako GI trakt.19 Liečba sa riadi podľa stupňa
závažnosti – volí sa konzervatívny, alebo chirurgický postup
(s následným rizikom komplikovaného hojenia rán po nedávnom
podaní bevacizumabu). Je nutné ukončiť liečbu bevacizumabom.
Väčšina pacientov s perforáciou môže byť liečená konzervatívne
(19 pacientov z 24 v publikácii z MD Anderson Cancer Center,
USA), avšak je nutná úzka spolupráca onkológa, chirurga, rádiológa a iných špecialistov počas multidisciplinárnych stretnutí.20
Pacienti, ktorí sa podrobili chirurgickému výkonu počas liečby bevacizumabom, majú zvýšené riziko komplikácií hojenia rán
(dehiscencia rany, krvácanie, ekchymózy), v rozmedzí 6,7–10 %.
Liečba bevacizumabom by sa nemala zahajovať skôr ako 4 týž­
dne po výkone a elektívny chirurgický výkon treba naplánovať
po 6-týždňovej prestávke v liečbe bevacizumabom. Drobné chirurgické výkony, ako je implantácia portu, sú bezpečné aj krátko
pred podaním bevacizumabu. V prípade dehiscencie rany, fistuly
či abscesu v rane je nutné ukončenie podávania bevacizumabu
a špecifická liečba komplikácie.
Nedávna metaanalýza 16 randomizovaných štúdií skúmala
úmrtia pacientov v dôsledku NÚ bevacizumabu (fatal adverse
events).21 Celková incidencia fatálnych NÚ v spojení s liečbou
bevacizumabom bola 2,9 %, v porovnaní s 2,2 % pri samotnej
chemoterapii (RR: 1,33 – signifikantné zvýšenie rizika). Zvýšené
riziko bolo pozorované pri kombinácii taxánov a platiny spolu
s vyššou dávkou bevacizumabu (5 mg/kg/týždeň; RR: 3,49). Najčastejšie fatálne NÚ boli krvácanie (23,5 %), neutropénia
(12,2 %) a perforácie GI traktu (7,1 %), liečba bevacizumabom
zvýšila riziko fatálnej hemorágie a fatálnej pľúcnej hemorágie. Pri
indikácii bevacizumabu hodnotíme celkový prínos liečby pre pa-
Obe monoklonové protilátky – cetuximab (rekombinantná
chimerická humánno-myšia IgG1) a panitumumab (rekombinantná humánna IgG2) – sú inhibítory EGFR a majú podobné
NÚ. Dominujúce NÚ sú raš, hypomagnezémia, hnačka a infúzne
reakcie, zriedkavo intersticiálne ochorenie pľúc.
Rash a iné dermatologické prejavy
Raš (rash, exantém) má charakter erytematóznych papulopustulárnych (akneiformných) eflorescencií hlavne v seboroických oblastiach. Aj keď často používaný, je termín „akneiformný“ nesprávny – histopatologicky raš indukovaný anti-EGFR
nesúvisí s akné ani rosaceou. Rozvoj kožnej toxicity napreduje
cez niekoľko fáz; v prvom týždni začína začervenanie kože
a edém, nasledovaný výsevom papulopustulárneho exantému,
ktorý po štyroch týždňoch od začiatku liečby anti-EGFR protilátkami prechádza do krúst. Suchá koža a erytém môžu pretrvávať
aj po úspešnej dermatologickej liečbe. Postihnutá koža je náchylná na bakteriálnu superinfekciu, ktorá môže vyžadovať agresívnu liečbu. Stupne závažnosti rašu sú uvedené v tabuľke 6, incidencia počas liečby anti-EGFR protilátkami sa udáva 60–80 %.
Pri pokračovaní liečby anti-EGFR protilátkami raš postupne odznieva. Ukazuje sa, že u pacientov rozvoj stredne závažného rašu
ukazuje na lepšie prežívanie.22,23
Na základe štúdie STEPP sa do popredia liečby rašu dostáva
preventívna stratégia.24 Prevencia sa začala deň pred prvým podaním panitumumabu v zložení: 1. kožu zvláčňujúci prípravok
(moisturizer), na tvár, ruky, nohy, krk, chrbát, hrudník ráno
po vstaní z postele; 2. ochranný krém proti opaľovaniu SPF ≥ 15
proti UVA + UVB, na exponované oblasti kože pred opustením
domu; 3. lokálny kortikosteroid (1% hydrokortizón crm), na tvár,
ruky, nohy, krk, chrbát, hrudník večer pred spaním; 4. doxycyklín
100 mg p. o. 2x denne antibiotické tabletky (mechanizmus cez
inhibíciu metaloproteináz s následným protizápalovým účin-
■ tabuľka 5 Stupne gastrointestinálnej hemorágie podľa CTCAE v4.0
CTCAE
Stupeň 1
Stupeň 2
Stupeň 3
Stupeň 4
Krvácanie
(dolný
GI trakt)
Mierne
Bez intervencie
Stredné
Potreba intervencie
(napr. malá kauterizácia)
Potreba elektívnej intervencie
(endoskopickej, rádiologickej,
transfúzie, operácia)
Život ohrozujúce komplikácie Smrť
Potreba urgentnej intervencie
Stupeň 5
■ tabuľka 6 Stupne akneiformného rašu podľa CTCAE v4.0
CTCAE
Stupeň 1
Stupeň 2
Stupeň 3
Stupeň 4
Stupeň 5
Akneiformný
raš
Papuly/pustuly
< 10 % povrchu
tela,
± pruritus/citlivosť
Papuly/pustuly 10–30 %
povrchu tela,
± pruritus/citlivosť
Psychosociálny dopad
Obmedzujúci inštrumentálne
denné činností
Papuly/pustuly > 30 %
povrchu tela,
± pruritus/citlivosť
Obmedzujúci dennú
sebestačnosť
Lokálna superinfekcia
Antibiotiká p. o.
Papuly/pustuly
± pruritus /citlivosť
Rozsiahla superinfekcia
Antibiotiká i. v.
Život ohrozujúce
komplikácie
Smrť
Kolorektálny karcinóm
■
75
■
Nežiaduce účinky cielenej liečby a ich manažment
■ tabuľka 7 Stratégia manažmentu rašu indukovaného inhibítormi EGFR
■
(Podľa 7, 25–27)
CTCAE
Dávka anti-EGFR
Lokálna liečba
Stupeň 1
100%
Hydrokortizón 1% crm
Klindamycín loc. 1% 2x denne
Systémová liečba
Stupeň 2
100%
Hydrokortizón 1% crm
Klindamycín loc. 1% 2x denne
Doxycyklín 100 mg p. o. 2x denne
Stupeň 3
Vynechať, znova
nasadiť v 50% dávke,
keď je stupeň ≤ 2
Hydrokortizón 1% crm
Klindamycín loc. 1% 2x denne
Erytromycín loc. 2% (kapilícium)
(alclometazón 0,05% cmr a fluocinolón
0,025% ung na IO dermatológ)
Doxycyklín 100 mg p. o. 2x denne
Systémové kortikosteroidy (prednizón 0,5 mg/kg
p. o. na 10 dní)/isotretinoín 20–30 mg/d
Stupeň 4
Vynechať
Liečba na špecializovanom oddelení (centrá popálenin)
■ tabuľka 8 Stupne hypomagneziémie podľa CTCAE v4.0
CTCAE
Stupeň 1
Stupeň 2
Stupeň 3
Stupeň 4
Stupeň 5
Hypomagneziémia
Spodná hranica
– 0,5 mmol/l
< 0,5–0,4 mmol/l
< 0,4–0,3 mmol/l
< 0,3 mmol/l
Život ohrozujúce komplikácie
Smrť
■ tabuľka 9 Stratégia manažmentu hypomagneziémie indukovanej inhibítormi EGFR (Podľa 7)
CTCAE
Dávka anti-EGFR
Substitúcia p. o.
Substitúcia i. v.
Stupeň 1
100%
Skúsiť
–
Stupeň 2
100%
Áno (napr. mliečnan horečnatý 500 mg tbl
p. o.)
MgSO4 i. v. à 2 týždne (napr. 4 g sol. inj. = 4 amp.
10% = 2 amp. 20%)
Stupeň 3
Vynechať, znova nasadiť,
ak je stupeň ≤ 2
Áno – môže byť problematická pre hnačky
MgSO4 i. v. à 1 týždeň
Stupeň 4
Vynechať, znova nasadiť,
ak je stupeň ≤ 2
kom). Pacienti, u ktorých sa aplikovala táto prevencia, mali počas
6 týždňov znížený výskyt kožnej toxicity stupňa ≥ 2 o viac ako
25 % a stupňa 3 o skoro 75 % oproti reaktívnej liečbe. Nie je
jasné, či sú pre zníženie kožnej toxicity potrebné všetky štyri
zložky preventívnej liečby. Prípravky používané v reaktívnej liečbe
rašu sú zhrnuté podľa stupňa závažnosti v tabuľke 7.
Všeobecne sa pacientom odporúča vyhýbať sa priamemu
slnku a v lete používať ochranný krém a nosiť ochranné oblečenie. Taktiež sa treba vyhnúť aktivitám, ktoré vysušujú kožu, ako
napríklad horúce sprchy, kožné prípravky a kozmetika obsahujúca alkohol. Odporúča sa častá hydratácia/zvláčňovanie kože
emolientnými krémami, kúpele na báze ovsa (protizápalové účinky), krémy (aj chladené) miesto lócií. Sľubné sa javia prebiehajúce
štúdie s lokálnymi prípravkami s obsahom vitamínu K ako aktivátora EGFR.
U tretiny pacientov sa vyskytuje xeróza, suchosť pokožky
(a slizníc) so svrbením, olupovaním kože, tvorbou fisúr a diskomfortom pri močení/pohlavnom styku. Liečba je symptomatická,
používanie mydla sa obmedzuje iba na kožné záhyby, používajú sa
bariérové krémy (petrolatum [Vaseline]), emolientné krémy (Excipial, Aveeno, Lipobase, t. j. husté krémy v tube), mandľový olej
(Balmandol). Fisúry môžu byť liečené (zlepené) kyanoakrylátovým
lepidlom (sekundové lepidlo). Pri svrbení sa odporúčajú chladené
mentolové lócia (Eucerin), aplikácia chladu, prípadne lokálne kortikosteroidové krémy (alclomatazón 0,05 % crm), v systémovej
liečbe antihistaminiká, pri ich zlyhaní sa môže skúsiť pregabalín/
gabapentín.26
76
MgSO4 i. v. à 2–3 dni
Toxické prejavy na nechtoch a periunguálne sa vyskytujú
u 10–20 % pacientov, formujúce sa granulačné tkanivo môže
vyústiť až do pyogénneho granulómu. Pacientom odporúčame
nosiť voľnú obuv, obmedziť máčanie rúk/nôh (rukavice pri umývaní riadu), používať bariérové krémy (petrolatum [Vaseline]), pri
superinfekcii užívať antibiotiká. Iniciálna stratégia zahŕňa lokálne
triamcinolón 0,1 % ung 2x denne. Osvedčili sa antiseptické
kúpele (10 minút denne) v rozriedenom octe (1 : 10), protizápalové roztoky (Burrow roztok – octan hlinitý), aplikácia dusičnanu
strieborného (tzv. lápis) na periunguálne pyogénne granulačné
tkanivo (cca 15 sekúnd).
Hypomagneziémia
Pokles sérového magnézia sa pri liečbe anti-EGFR protilátkami vyskytuje u skoro všetkých pacientov, jeho incidencia je priamo úmerná dĺžke trvania liečby; závažný pokles, stupňa 3–4
(tabuľka 8), bol pozorovaný v 10–15 %, pri liečbe dlhšej ako
6 mesiacov až 47 %.28 Zaujímavý je fakt, že klinicky relevantná
hypomagneziémia sa nevyskytuje pri liečbe inhibítormi tyrozínkinázy EGFR (gefitinib, erlotinib) pri nemalobunkovom karcinóme
pľúc. Patofyziologicky ide o inhibíciu EGFR v distálnom tubule,
poruchu funkcie Mg2+ kanála TRPM6 s poruchou reabsorpcie
a stratami Mg2+.29
Liečba hypomagneziémie je zhrnutá v tabuľke 9. Vyššie
dávky perorálneho magnézia spôsobujú hnačky a ich účinnosť je
sporná. Každý pacient s hypomagneziémiou stupňa 3–4 musí
dostávať substitúciu Mg2+, výrazný pokles sérového Mg2+ môže
■
November 2012
■
Nežiaduce účinky cielenej liečby a ich manažment
■
■ tabuľka 10 Stupne infúznych reakcií podľa CTCAE v4.0
CTCAE
Stupeň 1
Stupeň 2
Stupeň 3
Stupeň 4
Stupeň 5
Infúzne reakcie
Slabá reakcia
Bez zastavenia infúzie
Bez intervencie
Promptná odpoveď na
symptomatickú liečbu
Indikované zastavenie
infúzie
Zdĺhavá odpoveď po
zastavení infúzie/
symptomatickej liečbe
Hospitalizácia
Život ohrozujúce
komplikácie
Potreba urgentnej
intervencie
Smrť
■ tabuľka 11 Stratégia manažmentu infúznych reakcií indukovaných EGFR-inhibítormi
(Podľa 7, 30)
CTCAE
Príznaky
Manažment
Dávkovanie anti-EGFR
Stupeň 1
Urtika, horúčka < 38 °C
Znížiť rýchlosť infúzie na polovicu
100%, polovičná rýchlosť pri všetkých
podaniach (max. 5 mg/min)
Stupeň 2
Urtika, horúčka > 38 °C,
Pozastavenie infúzie
asymptomatický bronchospazmus Bronchodilatátory – spustenie polovičnou
rýchlosťou, ak je zlepšenie na stupeň 1
Silnejšia premedikácia
Polovičná rýchlosť pri všetkých podaniach
Pri opakovaní stupňa 2 vynechanie anti-EGFR
protilátky z liečby
Stupeň 3
Symptomatický bronchospazmus,
edém, angioedém
Vynechanie anti-EGFR protilátky z liečby
Stupeň 4
Anafylaxia
Zastavenie infúzie
Podanie adrenalínu, brochodilatátorov,
antihistaminík, kortikosteroidov, tekutín, O2,
vazopresorov
■ tabuľka 12 Stupne palmoplantárnej erytrodysestézie podľa CTCAE v4.0
CTCAE
Stupeň 1
Stupeň 2
Stupeň 3
Syndróm
palmoplantárnej
erytrodysestézie
Minimálne zmeny/dermatitída
(erytém, edém, bezbolestná
hyperkeratóza)
Bolestivé kožné zmeny (olupovanie,
pľuzgiere, krvácanie, opuch,
hyperkeratóza) obmedzujúce
inštrumentálne denné činnosti
Závažné bolestivé kožné zmeny
(olupovanie, pľuzgiere, krvácanie,
opuch, hyperkeratóza)
obmedzujúce dennú sebestačnosť
spôsobiť predĺženie intervalu QT s rizikom arytmie. Takíto pacienti majú už svalové kŕče, sú unavení až somnolentní, prípadne
iritabilní. Substitúcia závažnej hypomagneziémie je problematická, hladina Mg2+ klesá do 48 hodín od substitúcie, a tak sa vyžaduje podávanie i. v. Mg2+ každé 2–3 dni. Hypomagneziémia
ustupuje do 6–8 týždňov po skončení liečby anti-EGFR protilátkami, je možné skúsiť aj podávanie týchto protilátok s dvojmesačnými pauzami (2 mesiace liečba – 2 mesiace pauza).29 Pokles
sérového Mg2+ môže byť tiež sprevádzaný hypokalciémiou, prípadne hypo­kaliémiou. Odporúča sa monitorovať koncentrácie
týchto minerálov každé 2–4 týždne počas liečby a do 2 mesiacov
po skončení liečby anti-EGFR protilátkami.7,30
Infúzne reakcie
Panitumumab je menej imunogénny ako cetuximab, infúzne
reakcie stupňa 3–4 (tabuľka 10) boli zaznamenané u 1 % vs.
2–5 % pri cetuximabe (všetky stupne reakcií 4 % panitumumab
vs. 20 % cetuximab). Na popísanie symptómov počas infúzie
biologického lieku a do 24 hodín po nej sú často používané
termíny ako alergická, anafylaktická, anafylaktoidná reakcia.
Pozorované príznaky hypersenzitivity môžu byť prechodná
urtika, horúčka, triaška, bronchospazmus, hypotenzia, angio­
edém a anafylaxia. Patofyziologický podklad infúznych reakcií
nie je jasný; 90 % reakcií sa objavuje pri prvom podaní, a preto
sa myslelo, že I. typ hypersenzitivity (sprostredkovaný IgE) sa asi
neuplatňuje, avšak je možná skrížená reaktivita medzi už existujúcimi IgE protilátkami a Fab časťou ťažkého reťazca cetuximabu.31 Korelácia medzi cirkulujúcimi protilátkami proti protilátkam
(myšacím, chimérickým, ľudským) sa zatiaľ nepotvrdila. Ďalšia
teória dáva do popredia naviazanie protilátok na EGFR a rýchlu
Kolorektálny karcinóm
■
aktiváciu komplementu a uvoľnenie cytokínov, čo by vysvetľovalo
reakcie pri prvom podaní. Preventívne sa podávajú antihistaminiká (cetirizín, levocetirizín, dithiadén) a kortikosteroidy.32 Odporúča sa mať v každom chemoterapeutickom stacionári pripravenú
protišokovú súpravu s i. v. liekmi: dithiadénom, adrenalínom,
hydro­kortizónom, morfínom, aminofylínom, salbutamolom inh.
Liečba infúznej reakcie je zhrnutá v tabuľke 11.
Aflibercept
Aflibercept, fúzný rekombinantný proteín, funguje ako cirkulujúci „pohlcovač“ VEGF-A, -B a placentárneho rastového faktora 1, 2. NÚ sú podobné ako pri bevacizumabe, humanizovanej
protilátke viažucej VEGF-A. Bola pozorovaná vyššia incidencia
hypertenzie a proteinúrie v porovnaní so štúdiami s bevacizumabom (hypertenzia stupňa 3–4 19,3 %, proteinúria 7,9 %), ako
ďalšie NÚ stupňa 3–4 boli zaznamenané hnačka, únava, stomatitída, infekcie, neutropénia.33,34 Takisto sa vyskytli krvácanie,
tromboembolizmus, fistuly a RPLS. V USA bol aflibercept v auguste 2012 schválený FDA na liečbu CRC po zlyhaní oxaliplatinového režimu, v EÚ na túto indikáciu zatiaľ nie je registrovaný.
Liečba NÚ je obdobná ako pri bevacizumabe.
Regorafenib
Regorafenib je multikinázový inhibítor angiogénnych receptorov (VEGFR-2, -3), onkogénnych receptorov (KIT, PDGFR, RET)
a receptorov pre okolité mikroprostredie (FGFR). NÚ pozorované
v štúdii fázy III pri metastatickom CRC boli únava, hand-foot
syndróm (syndróm palmoplantárnej erytrodysestézie), hnačka,
77
■
Nežiaduce účinky cielenej liečby a ich manažment
■
■ tabuľka 13 Stratégia manažmentu palmoplantárnej erytrodysestézie pri iných tyrozínkinázových inhibítoroch (sorafenib)
(Podľa 30, 36)
CTCAE
Dávka tyrozínkinázových inhibítorov
Liečba
Stupeň 1
100%
Hydratačné krémy
Keratolytiká s ureou alebo kys. salicylovou
pri hyperkeratózach
Stupeň 2
50% na 28 dní
Vynechanie, ak nie je zlepšenie po 7 dňoch pri 50% dávke, znova
nasadiť v 50% dávke, keď je stupeň ≤ 1
Eskalácia na 100 %, ak je stupeň ≤ 1 po 28 dňoch
Po 4. výskyte pri 50% vynechať z liečby
Ako vyššie + betametazón ung 0,05%
alebo mometazón ung 0,1%
alebo klobetasol ung 0,05% (neregistr.) Mesocain gél,
NSAID, pregabalín pri neuropatickej bolesti
Stupeň 3
Vynechať, znova nasadiť v 50% dávke, keď je stupeň ≤ 1
Eskalácia na 100%, ak je stupeň ≤ 1 po 28 dňoch
Po 3. výskyte pri 50% vynechať z liečby
nechutenstvo, zmena hlasu, mukozitída a raš. Najčastejším
prejavom toxicity stupňa 3 (tabuľka 12) bol hand-foot syndróm
(16,6 %).35 Ten je charakterizovaný zvýšenou citlivosťou až bolesťami kože v akrálnych oblastiach, začervenaním, praskaním
kože, pálením, opuchom a tvorbou pľuzgierov hlavne v oblastiach vystavených tlaku a mechanickému dráždeniu.
V prevencii (s inými inhibítormi tyrozínkináz) sa odporúča
nosenie mäkkej obuvi, bavlnené ponožky, odstránenie hyperkeratóz (pedikúra), ochrana rúk pri práci s náradím, ochrana pred
slnkom a vodou a hydratačné krémy (Excipial).
Regorafenib nie je zatiaľ registrovaný na liečbu CRC v EÚ ani
v USA.
Literatúra
1V
an Cutsem E, Rivera F, Berry S, et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with
FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT
study. Ann Oncol 2009;20(11):1842−7.
2 Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and
leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335−42.
3 An MM, Zou Z, Shen H, et al. Incidence and risk of significantly raised blood pressure in cancer
patients treated with bevacizumab: an updated meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol
2010;66(8):813−21.
4 Ranpura V, Pulipati B, Chu D, et al. Increased risk of high-grade hypertension with
bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. Am J Hypertens 2010;23(5):460−8.
5 Curigliano G, Mayer EL, Burstein HJ, et al. Cardiac toxicity from systemic cancer therapy:
a comprehensive review. Prog Cardiovasc Dis 2010;53(2):94−104.
6 Maitland ML, Bakris GL, Black HR, et al. Initial assessment, surveillance, and management of
blood pressure in patients receiving vascular endothelial growth factor signaling pathway
inhibitors. J Natl Cancer Inst 2010;102(9):596−604.
7 BC Cancer Agency. Health Professionals Info > Chemotherapy Protocols. 2011 [cited 2012
1.8.];Available from: http://www.bccancer.bc.ca/HPI/ChemotherapyProtocols/default.htm.
8 Izzedine H, Ederhy S, Goldwasser F, et al. Management of hypertension in angiogenesis
inhibitor-treated patients. Ann Oncol 2009;20(5):807−15.
9 Hinchey J, Chaves C, Appignani B, et al. A reversible posterior leukoencephalopathy
syndrome. N Engl J Med 1996;334(8):494−500.
10 Tlemsani C, Mir O, Boudou-Rouquette P, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome
induced by anti-VEGF agents. Target Oncol 2011;6(4):253−8.
11 Wu S, Kim C, Baer L, et al. Bevacizumab increases risk for severe proteinuria in cancer
patients. J Am Soc Nephrol 2010;21(8):1381−9.
12 Hurwitz HI, Saltz LB, Van Cutsem E, et al. Venous thromboembolic events with chemotherapy
plus bevacizumab: a pooled analysis of patients in randomized phase II and III studies. J Clin
Oncol 2011;29(13):1757−64.
13 Ranpura V, Hapani S, Chuang J, et al. Risk of cardiac ischemia and arterial thromboembolic
events with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis of
randomized controlled trials. Acta Oncol 2010;49(3):287−97.
14 Scappaticci FA, Skillings JR, Holden SN, et al. Arterial thromboembolic events in patients with
metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab. J Natl Cancer Inst
2007;99(16):1232−9.
78
15 H
apani S, Sher A, Chu D, et al. Increased risk of serious hemorrhage with bevacizumab in
cancer patients: a meta-analysis. Oncology 2010;79(1−2):27−38.
16 Hang XF, Xu WS, Wang JX, et al. Risk of high-grade bleeding in patients with cancer treated
with bevacizumab: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Pharmacol
2011;67(6):613−23.
17 Kozloff M, Yood MU, Berlin J, et al. Clinical outcomes associated with bevacizumab-containing treatment of metastatic colorectal cancer: the BRiTE observational cohort study.
Oncologist 2009;14(9):862−70.
18 Galfrascoli E, Piva S, Cinquini M, et al. Risk/benefit profile of bevacizumab in metastatic colon
cancer: a systematic review and metaanalysis. Dig Liver Dis 2011;43(4):286−94.
19 EuropeanMedicinesAgency. Avastin in: EPAR – Product Information. 2012 [cited 2012 1.8.];
Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/.
20 Badgwell BD, Camp ER, Feig B, et al. Management of bevacizumab-associated bowel
perforation: a case series and review of the literature. Ann Oncol 2008;19(3):577–82.
21 Ranpura V, Hapani S, Wu S. Treatment-related mortality with bevacizumab in cancer patients:
a meta-analysis. JAMA 2011;305(5):487–94.
22 Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus
irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351(4):337–45.
23 Peeters M, Siena S, Van Cutsem E, et al. Association of progression-free survival, overall
survival, and patient-reported outcomes by skin toxicity and KRAS status in patients receiving
panitumumab monotherapy. Cancer 2009;115(7):1544–54.
24 Lacouture ME, Mitchell EP, Piperdi B, et al. Skin toxicity evaluation protocol with panitumumab
(STEPP), a phase II, open-label, randomized trial evaluating the impact of a pre-Emptive Skin
treatment regimen on skin toxicities and quality of life in patients with metastatic colorectal
cancer. J Clin Oncol 2010;28(8):1351–7.
25 Melosky B, Burkes R, Rayson D, et al. Management of skin rash during EGFR-targeted
monoclonal antibody treatment for gastrointestinal malignancies: Canadian recommendations.
Curr Oncol 2009;6(1):16–26.
26 Lacouture ME, Burkes R, Rayson D, et al. Clinical practice guidelines for the prevention and
treatment of EGFR inhibitor-associated dermatologic toxicities. Support Care Cancer 2011;
19(8):1079–95.
27 Polakova K. Akneiformný raš a iné kožné toxicity spojené s podávaním inhibítorov HER1/EGFR.
Dermatol prax 2009;4(1):6–9.
28 Fakih MG, Wilding G, Lombardo J. Cetuximab-induced hypomagnesemia in patients with
colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2006;6(2):152–6.
29 Costa A, Tejpar S, Prenen H, et al. Hypomagnesaemia and targeted anti-epidermal growth
factor receptor (EGFR) agents. Target Oncol 2011;6(4):227–33.
30 Cancer Care Ontario. Drug Formulary. 2012 [cited 2012 1.8]; Available from: https://www.
cancercare.on.ca/cms/One.aspx?portalId=1377&pageId=10760.
31 Chung CH, Mirakhur B, Chan E, et al. Cetuximab-induced anaphylaxis and IgE specific for
galactose-alpha-1,3-galactose. N Engl J Med 2008;358(11):1109–17.
32 Saif MW, Syrigos KI, Hotchkiss S, et al. Successful desensitization with cetuximab after an
infusion reaction to panitumumab in patients with metastatic colorectal cancer. Cancer
Chemother Pharmacol 2009;65(1):107–12.
33 Wang TF Lockhart AC. Aflibercept in the treatment of metastatic colorectal cancer. Clin Med
Insights Oncol 2012;6:19–30.
34 Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Intravenous (IV) aflibercept versus placebo in
combination with irinotecan/5-FU (FOLFIRI) for second-line treatment of metastatic colorectal
cancer (MCRC): results of a multinational phase III trial (EFC10262-VELOUR). Ann Oncol
2011;22(suppl 5):v10–v18.
35 Van Cutsem E, Sobrero AF, Siena S, et al. Phase III CORRECT trial of regorafenib in metastatic
colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2012;30(suppl 15):3502.
36 Lacouture ME, Wu S, Robert C, et al. Evolving strategies for the management of hand-foot
skin reaction associated with the multitargeted kinase inhibitors sorafenib and sunitinib.
Oncologist 2008;13(9):1001–11.
■
November 2012
Download

Nežiaduce účinky cielenej liečby a ich manažment