ERKEKTE OTOZOMAL
KROMOZOMAL ANOMALİLER TANI
VE TEDAVİSİNDE GÜNCEL
YAKLAŞIMLAR
Prof. Dr. Barış Altay
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Üroloji Anabilim Dalı
KROMOZOM BOZUKLUKLARI
SAYISAL
BOZUKLUKLAR
Poliploidi
Anöploidi
Cinsiyet kromozomları anöploidisi
Otozomal kromozomların anöploidisi
YAPISAL
BOZUKLUKLAR
Delesyon
Duplikasyon
İnversiyon
İnsersiyon
Ring kromozom
İzokromozom
Mozaisizm
Translokasyonlar
Robertsonian
Resiprokal
KROMOZOM BOZUKLUKLARI
YAPISAL
BOZUKLUKLAR
Delesyon
Duplikasyon
İnversiyon
İnsersiyon
Ring kromozom
İzokromozom
Mozaisizm
Translokasyonlar
Robertsonian
Resiprokal
Yapısal Bozukluklar
• Delesyon: Kromozonun küçük bir segmentinin
kopmasıdır
• İnversiyon:Bir kromozonda meydana gelen 2
kırık arasındaki segmentin kendi etrafına 180
derece dönüp tekrar kaynaması ile oluşur
• Duplikasyon: Kırılma sonucu kromozomdan
kopan bir segment kendi homolog
kromozomuna yapışmasıyla oluşur.
Yapısal Bozukluklar
İnversiyon
Tek bir kromozom üzerinde
meydana gelen iki kırık
sonucu
bir kromozom parçasının
ters yönde oluşmasıdır.
– PERİSENTRİK
• 9 NOLU???
• Diğerleri sonraki
nesilde soruna yol
açabilir.
– PARASENTRİK
parasentrik
N
A
perisentrik
N
A
İnv 10
Perisentrik-inversiyon
Parasentrik-inversiyon
Translokasyon
• Kırılma gösteren 2 ayrı kromozomdan birinin kırılan
parça üzerine yapışmasına denir.
1. Karşılıklı resiprokal translokasyon
2. Sentriolde birleşme
• Sağlam kromozom uçları birbirine yapışmaz.
• Yapışmayan kromozom bir sonraki mitozda bölünmeye
katılamaz ve ortadan kaybolur.
Translokasyon
TRANSLOKASYON
reciprocal
N
Bir kromozomdan diğer
kromozoma genetik
materyal geçişidir.
Resiprokal (1/500)
Toplam kromozom sayısı 46
11 ve 22 arası sıktır
Robertsonyan (1/1000)
13 ve 14 arası sık
Akrosentrikler arası
Toplam kromozom sayısı 45
N
A
robertsonian
A
N
N
A
Görülme Sıklığı
İnfertil erkeklerde %15 oranında gözlenen
genetik bozukluklar kromozom aberasyonları ve
tek gen mutasyonları şeklinde
gözlenebilmektedir.
Kromozom anomalileri infertil erkeklerde %8,
azoospermik erkeklerde ise %15 oranında
gözlenmektedir
Görülme Sıklığı
• Yenidoğanlarda Robertsonian ve resiprokal
translokasyonlar 1/1000 ve 0.9/1000 oranında
görülür.
• İnfertil erkeklerde bu görülme sıklığı sırasıyla 7
ve 9 kat artmaktadır.
Görülme Sıklığı
• Robertsonian translokasyon, infertil
popülasyonda %2-3
• Yineleyen düşük öyküsü olanlarda %9 oranında
gözlenmektedir.
Stern et al. Hum Reprod 1999
Resiprokal translokasyon
• Resiprokal translokasyon, 2 heterolog
kromozom materyelinin yer değiştirmesi
şeklinde gerçekleşir; diğer deyişle genetik
materyelin miktarı değişmez ancak sırası
değişir.
Resiprokal translokasyon
Dengesiz Resiprokal Translokasyon
• Dengesiz formdaki resiprokal translokasyonlar
genellikle mental retardasyon ve fiziksel
sorunlarla eşlik ederken, dengeli resiprokal
translokasyonlar taşıyıcılarında fenotipik etkiler
görülmezken, sperm sayısına ait (oligospermiazoospermi) sorunlar gözlenebilir
• Translokasyonlarda genetik içerik bir
kromozomdan diğerine aktarılır.
• Genellikle dengeli translokasyonlarda fenotipte
değişiklik, genetik materyelde artış veya azalış
gözlenmez.
• Ancak mayoz sırasında haploid yapıdaki
spermde DNA’da kayıp veya artış gözlenebilir.
Bitişik (adjacent) segregasyon
Alternatif (alternate) segregasyon
Resiprokal Translokasyon
Taşıyıcıları
• Resiprokal translokasyonda yer alan kromozonlar farklı yapıda
kompleksler oluşturarak, alternatif, ardışık-1,2, 3:1 ve 4:0
şeklinde segreagasyonlarla 32 dengelenmiş veya
dengelenmemiş farklı gamet oluşumuna yol açar.
Ko et al. Am J Med Genet 2010
• Erkeklerde en sık alternatif (alternate) segregasyon
gözlenmektedir.
• Yine bitişik (adjacent) segregasyon-1 ve -2 kadınlarda daha az
sıklıkla gözlenmektedir.
Lledo et al. Hum Reprod 2010
Robertsonian Translokasyon
• Yapısal reorganizasyonlar %20 de-novo ve %80
ailesel olarak karşımıza çıkmaktadır.
• Robertsonian translokasyonlar %65 maternal
kökenliyken, de-novo yapısal yeniden
düzenlemeler %84 paternal kökenlidir.
• Çoğu de-novo yapısal yeniden düzenleme
dengeli olarak karşımıza çıkar ve yaşam
şansları kromozomal olarak normal olan
gebeliklerden farksızdır.
Robertsonian tip translokasyonlar
• Robertsonian tip translokasyonlar iki akrosentrik
kromozomun füzyonuna (kromozomlar
13,14,15,21 ve 22) bağlı gelişir.
• Kromozomun uzun kolu aynı kalırken, kısa
kolda kayıp gözlenebilir ve 45 kromozon ile
sonlanabilir.
• Genellikle bu tip translokasyonlar dengeli
haldedir ve fenotipik değişiklikler gözlenmez,
spermatogenetik değişiklikler ve kadınlarda
hamilelik kayıpları ile karşımıza çıkar.
Robertsonian tip translokasyonlar
ROBERTSONİAN
TRANSLOKASYON
Translokasyon tipi Down Sendrom
46,XY,-14,+t(14q21q)
Ejakülat ile inceleme
• Ejakülattan yapılan incelemelerde
spermatozoadaki DNA fragmantasyonları,
kaspaz aktivasyonları ve ultrastrüktürel
değişiklikler sonrasında hücrelerdeki programlı
hücre ölümüne benzerlik göstermektedir.
Ejakülat ile inceleme
• Bu görüşten yol çıkarak TUNEL yöntemi ile yapılan
çalışmalarda Robertsonian translokasyon gösteren
erkeklerde sperm sayı, hareket ve morfolojisinin, fertil
erkeklere göre daha düşük olduğu gösterilmiştir
• DNA fragmantasyonun daha yüksek olduğu, immatür
hücre sayısının daha fazla olduğu gösterilmiştir.
• Buna göre Robertsonian translokasyon tanımlanan
erkeklerde kaspaza bağlı apoptozis spermatogenez
üzerine olumsuz etkileri olduğu görüşü
desteklenmektedir.
Brugnon et al. Hum Reprod 2010
Translokasyon tipi Down sendromu
(trizomi 21)
• Fazla olan 21 nolu kromozom diğer kromozom
üzerine eklenir.
• 2 akrosentrik kromozomun uzun kollarının birbiri
üzerine translokasyonu söz konusudur.
• Sentromerde yapışma şeklinde ortaya çıkar.
• Anormal segregasyona bağlı yeniden
düzenlenmelerde komplet trizomi14 (yaşamla
bağdaşmaz), trizomi13 (yaşam şansı %2.8) ve
trizomi 21 (yaşam şansı %22.1) şeklinde kliniğe
yansımaktadır.
• Down sendromu (21-trizomi) 1/800
• 13-trizomi
ise
doğumda görülmektedir.
1/20.000 canlı
DOWN SENDROMU
Trizomi 21İnsanlarda ensık rastlanılan
kromozom anomalisi
Trizomi 13
Patau sendromu
Trizomi 18
Edwards sendromu
Karyotip Analizi
•Otozomal kromozomal
anomalilerin rutin tanısında
kullanılan yöntemdir.
•Klinik gerekliliklerde
rezolüsyonu daha yüksek
yöntemlerden
yararlanılmaktadır.
Karyotip Analizi
•
Karyotipler mayotik ve mitotik kromozomlara
dayanır ve kromozom bantlama yöntemleri ile
detaylı analiz yapılabilir.
•
Kromozomlar genelde en büyükten en
küçüğe doğru sıralanır.
Bir insan karyotipi
FISH ile Tanı
• Günümüzde flöresan in situ hibridizasyon
(FISH), embriyodaki dengelenmemiş kromozom
değişikliklerini tanımlamada kullanılan
yöntemdir.
Kromozom tanımlama
Avantajları
• Hızlı sonuç
• Yüksek verimlilik
• Yüksek sensitivite ve spesifisite
• Bölünmeyen veya bölünemeyen hücrelerde
sitogenetik veri
• Kötü örneklerden sitogenetik veri
Dezavantajları
• Tespit edilen anomaliler problar ile sınırlı
• Sadece bir veya çok az anomali birlikte
incelenebilme
• Parafin kesitlerde veya solid doku frozen
kesitlerinde daha zor sonuç elde edebilme
• Karanlık ortam, Flöresan mikroskop ve image
analiz sistemi gerekliliği
Prob
Centromerik Prob
“a” satellit tekrar probları
Anöploidi tanısı
Tüm kromozom probu
Yeni düzenlemelerin tanısı
Lokus spesifik prob
Mikrodelesyon tanısı
Subtelomerik prob
İdiopatik mental retardasyonlarda kriptik delesyon
Telomerik prob
Telomerlerdeki delesyon,translokasyon, inversiyon
Uygulamalar
• Mikrodelesyon
• Delesyon
• Kromozomların tanımlanması
• Subtelomerik delesyon
• Telomerik delesyon ve yeni düzenleme
• Rapid FISH
• Onkoloji
PGD için kromozomların FISH ile
tanımlanması
PGD
• Geçmişte preimplantasyon genetik taramalarda
maternal orijinli translokasyonlarda polar
cisimlere uygulanan kromozom boyayan problar
kullanılmaktaydı.
• Yakın zamanda FISH metoduna alternatif olarak
PCR destekli PGD ile hem resiprokal hem de
Robertsonian translokasyonlar
değerlendirilebilmektedir.
PGD
• Rob. Translokasyon olanlarda (tekrarlayan
düşük veya infertilite sorunu nedeniyle karyotip
tayini yapılmamış) spontan hamilelik şansı
değerlendirilmelidir.
• Tekrarlayan düşüklere bağlı psikolojik olarak
sorunlar oluşan çiftlerde ve spontan gebelik için
yaklaşık 2 yıl gibi bir süreç beklemek
istemeyenler dikkate alınmalıdır
Keymolen et al. Hum Reprod 2009
PGD
• Tekrarlayan düşüklere bağlı karyoptip tayini
yaptıran taşıyıcılar PGD’e ait eve bebek
götürme oranlarında artışla ilgili
bilgilendirilmelidir.
• Bu konuda daha erken çocuk sahibi olma
isteğinde olanlarda işlemin YÜT ile gerçekleştiği
bilgisi verilmelidir.
Keymolen et al. Hum Reprod 2009
PGD
• İnfertilite sorunu nedeniyle karyotip tayini
yaptıranlarda, PGD ile daha yüksek eve bebek
götürme oranları hakkında bilgilendirme
yapılmalı
• Aynı şekilde infertilite nedeniyle uygulanacak
ICSI tedavisine ek olarak PGD de programa
alınmalıdır.
Keymolen et al. Hum Reprod 2009
PGD etkinliği
• PGD ile ilk hamilelikte eve bebek götürme oranı
%71.9, PGD uygulanmayanlarda ise %7.9
olarak verilmektedir
Keymolen et al. Hum Reprod 2009
• Resiprokal veya Rob. Translokasyon
taşıyıcılarında aynı oranlar PGD ile %81.4 ve
PGD olmaksızın %11.5 olarak bildirilmektedir
Verlinsky et al. Reprod BioMed Online 2005
KROMOZOM BOZUKLUKLARI
SAYISAL
BOZUKLUKLAR
Poliploidi
Anöploidi
Cinsiyet kromozomları anöploidisi
Otozomal kromozomların anöploidisi
Poliploidi
Her kromozom için iki kopyadan (öploidi) daha
fazla kromozom olması durumu
Triploidi
3n
Tetraploidi
4n
Pentaploidi 5n
Hegzaploidi 6n
n: 23 monoploidi
(69)
(92)
(115)
(138)
MONOPLOİDİ VE POLİPLOİDİLER
YAŞAMLA BAĞDAŞMAZ
Triploidi
CİNSİYET KROMOZOMU ANÖPLOİDİLERİ
45,X0
Turner
47,XXX, 48, XXXX
Süper dişi?
47,XXY, 48, XXXY ......
Klinefelter
47,XYY, 48, XXYY
OTOZOMAL ANÖPLOİDİ
OTOZOMAL KROMOZOM ÇİFTİNİN
VEYA ÇİFTLERİNİN İKİDEN EKSİK
VEYA FAZLA SAYIDA OLMASIDIR.
MONOZOMİ 14
Monozomiler yaşamla
Bağdaşmaz
Trizomilerden
13,18 ve 21 canlı doğar
Download

barış altay