Definicija: Antibiotici su metaboliti
mikroorganizama ili sintetski analozi tih
metabolita koji u malim dozama
inhibiraju rast i onemogućavaju
preživljavanje bakterija bez ozbiljne
toksičnosti po inficirani organizam.
Ciljevi strukturnih modifikacija antibiotika:
Povećanje hemijske stabilnosti
Proširenje antimikrobnog spektra
Povećanje aktivnosti antibiotika
Poboljšanje farmakokinetičkih osobina
Smanjenje toksičnosti
Laktam = ciklični amid

CH2

CH2
COOH
NH2


CH2
CH2
N
C
H
2
1
H
N
3
O
NH
4
O
azetidinon
S
tiazolidin
4
6
S
5
6
1
5
B
A
7
7
N
1
O
4
2
3
3
2
7-OKSO-1-TIA-4-AZABICIKLO[3.2.0]HEPTAN (PRIMENJENA)
7-OKSO-4 TIA-1-AZA-BICIKLO [3.2.0] (IUPAC)
Penicilini su derivati penicilanske kiseline
H
H
4
6
H
S
5
6
5
B
A
7
7
N
1
O
CH3
1
4
3
2
2
3
CH3
COOH
2,2-DIMETIL-PENAM-3-KARBONSKA KISELINA
H
H
S
H2N
CH3
6
N
CH3
O
COOH
6-APA
L-VALIN
L-CISTEIN
Degradacija 6-APA na cistein i valin
Penicilini su acilovani dipeptidi
6-APA je prirodni proizvod
6-APA je veoma nestabilna I
termolabilna kiselina. Reakcijom
acilovanja slobodne amino grupe
u položaju 6 dobijaju se
polusintetski penicilini koji su
stabilniji.
Stereohemija 6-APA: 3 asimetrična
centra apsolutne konfiguracije
2(S), 5(R), 6(R)





Prodiru u unutrašnjost bakterijske ćelije
kroz kanale (porine)
Vezuju se PVP (transamidaza)
6-APA je hemijski slična sa dipeptidom
D-alanil-D-alaninom koji je zastupljen u
strukturi peptidoglikana
Nagrađeni kompleks β laktama i PVP-a
dovodi do aktiviranja enzima autolizina
↓
Penicilini su BAKTERICIDI
H+
(ne)stabilnost penicilina u
kiseloj sredini
ACILPENALDINSKA KISELINA
PENICILAMIN
(ne)stabilnost u baznoj sredini
i na penicilinaze
R
O
H
C
N
H
H
S

CH3
N
CH3

O
COOH
OH (N)
HOH
R
NH2
R
O
H
C
N
O
H
H
S
C
OH
CH3
HN
CH3
COOH
ACILPENICILOINSKA KISELINA
ENZIM-nukleofil
DEKARBOKSILACIJA
HIDROLITIČKE REAKCIJE
PRIRODNI PENICILINI
OPŠTA FORMULA
PRIRODNI PENICILINI
R
O
H
C
N
H
H
S
6
A
CH3
B
N
CH3
K+
Na+
O
COOH
2,5 - 3
+I
BENZILPENICILIN (PENICILIN G)
-I
FENOKSIMETILPENICILIN (PENICILIN V)
CH2
O
H
C
N
H
H
S
CH3
1
6
5
2
7
N
4
3
CH3
O
COOH
[2S-(2α, 5α, 6)]-3,3-DIMETIL-7-OKSO-6-[(FENILACETIL)
AMINO]-4-TIA-1-AZABICIKLO[3.2.0]HEPTAN-2KARBOKSILNA KISELINA
Nestabilan je u kiseloj i baznoj sredini, u prisustvu jona
teških metala i enzima penicilinaze
Primenjuje se isključivo parenteralno u obliku Na ili K soli
Deluje samo na G+ bakterije
Soli su dobro rastvorne u vodi, ali rastvori su nestabilni



Depo penicilini su slabo rastvorne
soli penicilina sa organskim
bazama (benzatin i prokain)
Primenjuju se isključivo i.m. U
obliku mikrokristalnih suspenzija
Zadržavaju se u tkivu na mestu
primene i postepeno se oslobađa
aktivni benzilpenicilin koji ulazi u
sistemsku cirkulaciju
PRIRODNI PENICILINI → DEPO PENICILINI ( S O L I )
R=
1
CH2
O
CH2
2
(1) PROKAIN BENZILPENICILIN
(2) PROKAIN FENOKSIMETILPENICILIN
Razlozi za sintezu polusintetskih penicilina:
Veća stabilnost u kiseloj sredini→☻omogućena
per os primena leka
Veća stabilnost prema penicilinazi☻
Proširenje antimikrobnog spektra ka Gbakterijama, anaerobima i rezistentim
sojevima☻
PENICILINI STABILNI U KISELOJ SREDINI
PER-OS
O
H
O
H
C
C
N
H
H
S
CH3
6
R
N
CH3
O
COOH
R=H
FENOKSIMETILPENICILIN-PENICILIN V
R = CH3
FENETICILIN
R = CH3CH2
PROPICILIN
Funkcionalne grupe koje imaju osobine donora protona destabilizuju molekul
Penicilina u kiseloj sredini, a grupe sa osobinama donora elektronskih parova
Stabilišu molekul penicilina u kiseloj sredini
PENICILINI STABILNI NA PENICILINAZU –
NESTABILNI U H+ SREDINI –
PARENTERALNI PENICILINI
OCH3
O
H
H
H
S
C
N
CH3
6
N
OCH3
CH3
O
COOH
K, Na
METICILIN
Metoksi grupe u položaju C6 i C2 benzil radikala
su voluminozne i sternim efektom ometaju pristup penicilinazi
PENICILINI STABILNI NA PENICILINAZU –
STABILNI U H+ SREDINI
(IZOKSAZOL PENICILINI)
X
Y
OKSACILIN
H
H
KLOKSACILIN
H
Cl
DIKLOKSACILIN
Cl
Cl
FLUKLOKSACILIN
F
Cl
BR
OKSACILIN
[2S-(2α, 5α, 6β)]-3,3-dimetil-6-[[5-metil-3-fenil-4izoksazolil)
karbonil]amino]-7-okso-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptan-2karboksilna kiselina





Izoksazol penicilini su analozi 5-metil-izoksazol4-karboksilne kiseline
Podležu hidrolitičkim i oksidacionim reakcijama
Aktivni metaboliti su 5-hidroksimetilizoksazolil
derivati nastali oksidacijom metil grupe u
položaju 5
Neaktivni metaboliti su derivati peniciloinske
kiseline nastali hidrolitičkim otvaranjem β
laktamskog prstena
Izoksazol penicilini su međusobno slični u
pogledu antimikrobnog spektra (G+), a razlikuju
se prema načinu primene i nekim FK
parametrima
PENICILINI PROŠIRENOG SPEKTRA DEJSTVA
STABILNI U H+ SREDINI
R
O
H
C
N
H
H
S
CH3
6
N
CH3
O
H+
COOH
AMPICILIN
PER OS
AMOKSICILIN
EPICILIN
AMPICILIN - nomenklatura
*
CH
O
H
C
N
H
H
S
6
7
NH2
CH3
4
5
3
N
2
CH3
1
O
COOH
-[2S-[2, 5, 6 (S*)]-6-[aminofenilacetilamino]¨-3,3- dimetil-7-okso-4-tia-1azabiciklo- [3,2,0]-heptan-2-karbonska kiselina
-6 [D -(-)- aminofenilacetamido]penicilanska kiselina
-D -(-)- aminobenzilpenicilin
-(6R)-6- (-D-fenilglicilamino)penicilanska kiselina
O
H
C
N
H
H

HO
CH
AMPICILIN
AMOKSACILIN
1.
R
COOH
NH2
CH3
N
CH3
O
+
H3C
CH3
O
C
C
CH3
.
S
COOH
O
CH2OH
PIVALOILOKSIMETIL
PIVAMPICILIN je prodrug (dvostruki karboksilni estar)
Lipofilniji je: smanjena je rastvorljivost i resorpcija u
želucu.




Amoksicilin je derivat ampicilina
Dobija se polusintezom, ali i biotransformacijom
ampicilina u organizmu (frakcija od oko 10%)
U odnosu na amoksicilin, per os primena
ampicilina ima manju bioraspoloživost (30-55%) i
dovodi do neželjenih efekata na GIT
REZISTENCIJA!!!
PENICILINI ŠIREG SPEKTRA DEJSTVA –
NESTABILNI U H+ SREDINI I NA β-LAKTAMAZE
O
H
C
N
H
H

dekarboksilacija
*
CH
S
COOH
KARBENICILIN
CH3
6
N
CH3
O
COOH
KARFECILIN
(FENIL ESTAR)
Na+, K+
UREIDO PENICILINI – ACILUREIDO PENICILINI –
ŠIREG SPEKTRA - PARENTERALNI
O
H
H
H

*
CH
C
S
N
6
NH
N
C
CH3
CH3
O
O
COOH
K+, Na+
N
O
1
2
3
N
R
R=H
AZLOCILIN
R = SO2CH3
MEZLOCILIN
O
H
H
H

*
CH
C
S
N
6
NH
N
C
CH3
O
O
N
CH3
COOH
O
1
2
3
4
N
O
CH2CH3
PIPERACILIN
“URO”
kombinuje se sa
tazobaktamom
Sulbaktam
Klavulanska kiselina
Tazobaktam
☻Nacrtati strukturu β laktama, tiazolidina I tetrahidrotiazina
☻Nacrtati I pročitati po IUPAC-u penam
☻Nacrtati aziridin, azetidin, pirolidin i piperidin
☻Nacrtati strukturu penicilanske kiseline i dati nomenklaturu po IUPAC-u i kao
derivat penama
☻Nacrtati strukturu 6-aminopenicilanske kiseline i napisati stereohemiju
☻Npisati reakcije degradacije penicilina u kiseloj i baznoj sredini
☻Nacrtati strukturu prokainbenzilpenicilina i prokain fenoksimetilpenicilina
☻Objasniti karakteristike depo penicilina
☻Nacrtati opštu strukturu izoksazol penicilina i objasniti stabilnost u kiseloj
sredini i prema penicilinazi
☻Nacrtati strukturu ampicilina i amoksicilina i napisati nomenklaturu po
IUPAC-u i kao derivat benzilpenicilina
☻Nacrtati strukturu pivaloiloksimetilampicilina i pivaloiloksimetilamoksicilina
☻Objasniti mehanizam dejstva i spektar prirodnih i polusintetskih penicilina
☻Šta su suicidni antibiotici i sa čime se kombinuju?
☻Nacretati strukturu klavulanske kiseline, tazobaktama i sulbaktama.
☻Koje su funkcionalne grupe u strukturi penicilina?

Svi cefalosporini u strukturi sadrže cefem
CEFEM-2
CEFEM-3
(IUPAC)
(Chemical Abstract)
8-OKSO-5-TIA-1-AZABICIKLO[4.2.0]OKTEN-2 (IUPAC)
8-OKSO-1-TIA-5-AZABICIKLO [4.2.0]OKTEN-2 (CAS)
beta laktam + dihidrotiazin
Prirodni cefalosporini su derivati 7-aminocefalosporanske kiseline
7-ACA
Na položaju 3 kod prirodnih cefalosporina je uvek estar:
(acetiloksimetil) - hidroksimetil grupa je esterifikovana
sirćetnom kiselinom
Prirodni cefalosporini su izolovani iz fermentacione smeše
Cephalosporium sp.
Nijedan prirodni cefalosporin se ne koristi zato što su vrlo
polarna jedinjenja i zato se slabo resorbuju (1/1000 aktivnosti
benzilpenicilina
Nestabilnost prema nukleofilima
OPŠTA STRUKTURA
7.
- STABILNOST PREMA
β-LAKTAMAZI
- ŠIRI ANTIMIKROBNI SPEKTAR
- PER-OS PRIMENA
1º, 2º, 3º, 4º
3
- RESORPCIJA
FARMAKOKINETIKA
- DISTRIBUCIJA
- METABOLIZAM STABILNOST
- STABILNOST β-LAKTAMA
I DEJSTVO
Novije generacije imaju širi antimikrobni spektar (dejstvo na GI na rezistentne sojeve), bolju resorpciju i izazivaju manje alergijskih reakcija
“PER-OS” CEFALOSPORINI


Acetiloksimetil grupa u položaju 3 je zamenjena metil
grupom (ili metoksi, tiometil grupom) što stabiliše
cefalosporine u kiseloj sredini i omogućava da se
resorbuju iz GIT-a
Ovi cefalosporini nisu stabilni prema cefalosporinazi
CEFALEKSIN
- [6R-[6, 7 (R*)]-7-[(aminofenilacetil)amino]-3-metil-8-okso-5-tia-1azabiciklo [4,2,0]-okta-2-en-2-karbonska kiselina
7(D -- aminofenilacetamido) dezacetoksicefalosporanska kiselina
7(D -2- amino-2-fenilacetamido)-3-metil-∆3- cefem-4-karbonska kiselina
Derivat je cefaleksina;
Metabolički je stabiniji;
Neznatno je aktivniji prema G- bakterijama
(H. influenzae)
Deluje baktericidno;
Nestabilan je u prisusutvu beta laktamaze
CEFAHLOR
(2 GENERACIJA)
S je izosterno zamenjen sa metil grupom
Zato je stabilniji (S može da se oksiduje);
Dobijen je totalnom sintezom;
Očekivalo se da bude aktivniji, ali nije;
LORAKARBEF
C5 – CH2 – ANALOG CEFAHLORA
S = CH2
Z izomer je aktivniji od E izomera
CEFAPROZIL
1-PROPENIL
CEFATRIZIN
1H-1,2,3-TRIAZOL-4-ILTIOMETIL
INJEKCIONI CEFALOSPORINI
Ili su nestabilni u kiseloj sredini ili im je bioraspoloživost neadekvatna
PROMENE NA C7
Soli
CEFALOTIN (1 GENERACIJA)
Cefalosporini koji su 3-acetiloksimetil derivati imaju nepovoljnu bioraspoloživost i zato
se daju intravenski
Imaju kratko biloško poluvreme eliminacije i zato se daju infuzijom (najčešće pre i
posle operativnih zahvata
PROMENE NA C3 I C7
Zbog 1-N metil-tetrazol-tioetra na položaju 3
dovode do poremećaja koagulacije jer skraćuju
protrombinsko vreme. Zato se u terapiju dodaje
vitamin K
CEFAMANDOL (2 GENERACIJA)
NAFAT
(ESTAR SA HCOOH)
Oba antibiotika imaju širok
antimikrobni spektar, a cefazolin
je posebno moćan AB; deluje i na G+
I na G- bakterije
Kombinuju se sa klavulanskom kiselinom
CEFAZOLIN (1 GENERACIJA)
Ukoliko se koriste sa etanolom
dolazi do simptoma sličnih kao kad
se disulfiram kombinuje sa etanolom
CEFOPERAZON
SLIČNO PIPERACILINU
(3 GENERACIJA)
OKSIIMINO CEFALOSPORINI
INJEKCIONI
Karbamat u položaju 3 je stabilniji
Prema hidrolitičkim reakcijama
CEFUROKSIM
INJEKCIONI I PER OS
CEFUROKSIM AKSETIL
PRODRUG
Aksetil: acetiloksietil estar
-stabilnost u odnosu na βlaktamazu
-duže poluvreme eliminacije
-izuzetno širok antimikrobni spektar
-prolazi kroz hemoencefalnu barijeru
-biološki su aktivniji Z izomer, a E
izomer se deklariše kao nečistoća
-biotransformacija cefuroksim aksetil
se odvija u dve faze
CEFTRIAKSON - LONGACEF
Vezivanje za proteine
plazme
2-AMINOTIAZOL
Slaba resorpcija
Lako prodiru u G-
CEFIPIM (4 GENERACIJA)
Malo bolja resorpcija od cefipima
CEFPIROM
OKSIIMINO CEFALOSPORINI – PER-OS
Zašto na položaju
3 metoksimetil grupa?
Zbog čega se gradi estar?
CEFPODOKSIM PROKSETIL
ENZIMI
(3 GENERACIJA)
Download

penicilini2015