İÇİNDEKİLER
Güz Sayısı; Cilt 5, Sayı 6, 2012
Sahibi
Prof. Dr. Özgün Enver
Editörler
Prof. Dr. H. Oktay Seymen
Dr. İdil Hancı
Yayın Sorumluları
Ahmed Serkan Emekli
Bengi Gül Alpaslan
Danışma Kurulu
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Öğretim
Üyeleri
Yayın Kurulu
Dr. Eren Arslan
Dr. Erman Aytaç
Dr. Hüseyin Biçeroğlu
Dr. Feray Bölükbaşı
Dr. Fehim Esen
Dr. Seha K. Saygılı
Dr. Fulya Üstünkan
Dr. Odhan Yüksel
Dr. Yasin Yılmaz
Kapak & Grafik Tasarımı
Yasin Güçtekin
Mizanpaj
Mehmet Köstek
ÖBAK Başkanı
Mert Tanal
Yayın Türü
Yerel Süreli
Yazışma Adresi
Prof. Dr. Hakkı Oktay Seymen
İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp
Fakültesi, Temel Bilimler Binası Fizyoloji
ABD, 34098 - İstanbul
www.ctfobakdergi.org
Dizgi-Baskı
 Editörlerden
 ÖBAK ETKİNLİKLERİ
CTF Bilim Günleri 3-4 Mart 2012
Burak Mergen 4
 TIP DÜNYASINDAN
Sakız Çiğneyerek Kilo Vermek 7
Kültürdeki Beyin Hücreleri de Uykuya İhtiyaç Duyar mı? 8
Primer korteks hücreleri kültüründe uyku ve uyanıklığın elektrofizyolojik,
moleküler ve metabolik özellikleri ortaya kondu 9
Dövme Mürekkebiyle İlişkili Mycobacterium chelonae Salgını 10
 ARAŞTIRMA
Uyku Bozukluğu ve Diyabet Hastalarının Stresle Başa Çıkma Yöntemleri
Yasin Yılmaz, İpek Özönder, Yunus Taylan 12
 OLGU SUNUMU
GAPO Sendromu: Literatür İncelemesi ve Bir Olgu
Mehmet Köstek 16
 DERLEME
Depresyon
Ayşe Yasemin Özgan 19
 ÇEVİRİ MAKALE
Belleğin Biyolojisi: 40 Yıllık Perspektif
Ahmed Serkan Emekli 22
Kansere Karşı Edinilmiş İmmunoterapi Yöntemi: T Hücrelerinin Yanıtının
Kullanılması
İmmünoloji Çalışma Grubu, CTF-ÖBAK 33
 ROPÖRTAJ: Prof. Dr. Asım Cenani
Fırat Tevetoğlu, Bengi Gül Alpaslan, Ahmed Serkan Emekli 53
 KİTAP KÖŞESİ
Freud’un Otoanalizi ve Psikanalizin Keşfi – Didier Anzieu
Merve Hazal Yılmaz 59
 MÜZİK KÖŞESİ
Flea, Chad, Anthony, Josh – Red, Hot, Chili Peppers
Mehmet Köstek 61
 REHBERLİK
Amerika’da Staj Tecrübesi
Çimen Elias 64
 SİZDEN SEÇTİKLERİMİZ
Bir Dilek
İpek Betül Özçivit 66
Bu Sayıda Katkıda Bulunanlar
Büşranur Ağaç, Burak İsal, İpek Betül
Özçivit
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Öğrnci Bilimsel Araştırma Kulübünün Yayın Organıdır. Yayın Hakları Cerrahpaşa Tıp
Fakültesi’ne aittir.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Dergi Hakkında
DERGİ HAKKINDA
1. Dergi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi’nin süreli bilimsel yayınıdır ve yılda 2 sayı yayınlanır.
2. Derginin amacı, tıp fakültesi öğrencilerinin özellikle tıp alanında olmak üzere hemen her konuda iletmek
istediklerini okuyucularla paylaşmalarıdır. Bu amaçla tıbbi orijinal araştırmalar, deneme yazıları, tartışmalı
konularda karşıt ve yandaş yazılar, ilginç olgu sunumları, klinik ve pratik uygulamaya ilişkin yazılar, editöre
mektuplar, editör yorumları, biyografi, röportajlar, tıp alanından haberler, etkinlik raporları dergide yer
alabilir.
3. Yazıların düzeni: A4 kâğıdın tek yüzüne, tek aralıklı “Word for Windows” programında, “Calibri” fontu ve 11
punto ile yazılmalı, tablolar da aynı formatta hazırlanmalıdır. Sayfa düzeni iki sütundan oluşacak şekilde olmalıdır.
Yazıcı çıkışı ile elektronik kaydın aynı olduğundan emin olunmalıdır.
4. Derginin yayın dili Türkçedir. Yazıların Türk Dil Kurumu Sözlüğüne ve Yeni Yazım Kılavuzuna uygun olması
gerekmektedir. Yazarın kullandığı Latince veya İngilizce tıp teriminin Türkçede yaygın olarak kullanılan bir karşılığı
varsa onun kullanılması önerilmektedir.
5. Dergi editörlüğü, yayın kurallarına uymayan yazıları yayımlamamak, düzeltmek üzere yazara geri göndermek
ve biçim olarak yeniden düzeltmek yetkisine sahiptir. Gönderilen yazılar danışman öğretim görevlisi, editörler
tarafından değerlendirildikten sonra Yayın Kurulu kararı ile yayımlanır. Yayımlanmak üzere gönderilen yazılar,
başka yerde yayımlanmamış ve yayımlanmak üzere gönderilmemiş olmalıdır. Dergiye gönderilen yazılara telif
hakkı ödenmez ve yazar tüm haklarının Cerrahpaşa Tıp Fakültesi’ne ait olduğunu kabul eder.
6. Yazının başlığı, yazarların açık ad ve soyadları, unvanları yer almalıdır. Aynı sayfada yazışmanın yapılacağı ad ve
soyadı, e-mail adresi yer almalıdır.
7. Referanslar:
Dergi:
Yüksel H, Güzelsoy D, Yazıcıoğlu N, Şenocak M, Öztürk M, Demiroğlu C. Long-term prognosis after a first
myocardial infaction in Turkey: determinants of mortality and reinfarction. Cardiology 1994;84: 345-55.
Kitap Örneği :
Gökçe-Kutsal Y (Ed): Temel Geriatri. Güneş Tıp Kitabevi, Ankara 2007.
Kitaptan Bölüm Örneği :
Aslan D. Uluslararası sağlık bakış açısı ile yaşlılık. In: Gökçe-Kutsal Y (Ed): Temel Geriatri. Güneş Tıp Kitabevi,
Ankara, 2007, pp 111-116
Elektronik yayınlardan makale örneği :
Milan AM, Sugars RV, Embery G, Waddington RJ. Modulation of collagen fibrillogenesis by dentinal
proteoglycans. Calcif Tissue Int, DOI: 10. 1007/s00223-004-0033-0, November 4, 2004.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Editörlerden
Editörlerden,
Dergimizin bu sayısında kulübümüzün iki senede bir düzenlediği etkinliklerimizden olan ve 3-4 Mart 2012
tarihlerinde gerçekleştirilen Cerrahpaşa Bilim Günleri’nde gündeme gelen konular ve tartışmalar detaylı bir
şekilde anlatılmıştır.
Tıp dünyasından seçtiğimiz ilginç haberleri paylaştığımız makalelerin her birinin ayrı ayrı özellikleri
bulunmaktadır. Sakız çiğneyerek kilo vermek, hücre kültüründe uyku uyanıklık döngüsünün elektrofizyolojik,
moleküler ve metabolik özellikleri ile genç kuşaklarda oldukça yaygın olarak kullanılan dövmenin sağlık
açısından zararlarının da tartışıldığı makalelerden süzülen bilgiler sizlere sunulmuştur.
Uyku bozukluğu ve diyabet hastalarının stresle başa çıkma yöntemleri hakkındaki araştırma yazısını özellikle
değerlendirmenizi tavsiye ederiz.
GAPO Sendromu olgu sunumu, Depresyon derlemesi, belleğin biyolojisi ve kanser tedavisinde
immunoterapi ile ilgili çeviri makaleler, hem bugünün hem de geleceğin tıbbına ışık tutması açısından
oldukça önemli bilimsel makalelerdir.
Tam bir bilgi ve tecrübe deryası Prof. Dr. Asım Cenani ile yapılan röportajı çok keyif alarak okuyacağınızdan
eminiz.
“Freud’un Otoanalizi ve Psikanalizin Keşfi” isimli kitap Merve Hazal Yılmaz arkadaşımız tarafından
incelenmiş ve sizlere sunulmuştur.
Müzik köşesinde, Mehmet Köstek arkadaşımız sizleri sonsuz müzik dünyasının içinde bir yolculuğa
çıkarmaktadır.
Her öğrencinin okuyup faydalanabileceği Amerika’dan bir staj tecrübesi sizlere çok değerli bilgiler
sunmakta, bu konuda yolunuza ışık tutmaktadır.
“Bir Dilek” isimli şiirin ise tinselliğini derinden hissedeceksiniz.
Güzel hazırlanmış bir derginin okunması tüm Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Öğrenci Bilimsel Araştırma Kulübü
ailesinin en büyük mutluluğu olacaktır.
Saygılarımızla…
3
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Öbak Etkinlikleri
CTF Bilim Günleri / 3-4 Mart 2012, Cem’i Demiroğlu Oditoryumu
Burak Mergen, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi İngilizce Tıp Bölümü, 4. Sınıf
3-4 Mart 2012 tarihleri arasında Öğrenci Bilimsel Araştırma Kulübümüz olarak ulusal kongremiz olan CTF –
Bilim Günleri’ni fakültemiz Cem’i Demiroğlu Oditoryumunda gerçekleştirdik. Türkiye’nin dört bir yanından
yaklaşık 380 öğrenci arkadaşımızın katılımıyla gerçekleşen kongremize ilgi çok büyüktü. Kongremiz
toplamda 11 oturumdan oluşmaktaydı. Oturumlarımızda tıpta güncel gelişmeler, kök hücre gibi güncel
konuların yanı sıra vaka tartışmalarının ve öğrenci araştırmalarının da dahil olduğu 14 adet öğrenci sunumu
yer aldı. Jürimizin değerlendirmeleri sonucunda ödül alan arkadaşlarımızın isimleri aşağıdaki gibi oldu:
1. Barış Boyraz – Hacettepe Tıp Fakültesi
2. Gökhan Tazegül – Marmara Tıp Fakültesi
3. Hazal Haytural – İstanbul Üniversitesi DETAE Sinirbilim Anabilim Dalı
Sözlü sunumların yanında öğrenci poster sunumlarına da yer verdik. Sözlü sunum 1.mizin ödülü 1000 TL ve
poster sunum 1.sinin ödülü 500 TL idi.
Bilim günlerinde öğrenci sunumlarının yanı sıra çok sayıda değerli bilim adamı ve doktorun konuşmalarına
da yer verdik. Öncelikle Marmara Tıp Fakültesi’nde Göz Hastalıkları asistanı ve aynı zamanda eski bir CTFÖBAK’lı olan Dr. Fehim Esen’e 2009 Eczacıbaşı Tıp Öğrencileri Bilimsel Araştırma Ödülü’nü getiren
çalışmasını dinleme şansımız oldu. Ardından Türk Bilimi’ne ve Türkiye’de genetiğin gelişimine katkılarının
anlatmakla bitirilemeyeceği büyük araştırmacı Prof. Dr. Asım Cenani’nin hayatını anlattığı güzide konuşma
hepimiz için birer ilham kaynağı oldu. Kendisiyle gerçekleştirilen röportaj yazısını dergimizin bu sayısında da
inceleyebilirsiniz.
Kanal D’de yayınlanmakta olan “Doktorum” programından da hepimizin tanıdığı Op. Dr. Aytuğ
Kolankaya’nın “Gelecek ve Bilim” adlı konuşması kongremizin ilk gününde büyük beğeniyle dinlendi. Kendisi
öğrencilerin bu ilgisinden çok memnun olduğunu dile getirerek kulübümüz ile birlikte daha farklı etkinliklere
de imza atmak istediğini söyledi.
Kongrenin 2. gününde İstanbul İl Sağlık Müdür Yardımcısı Dr. Şuayip Birinci “Sağlık’ta Bilişim Çözümleri”,
fakültemiz Anatomi Anabilim Dalı’ndan Prof. Dr. Kaya Özkuş ise “Akupunktur” isimli konuşmalarını
gerçekleştirdiler. Çalıştaylardan önceki en son oturumda ise sürpriz konuklarımızı ağırladık. Dünya’nın en iyi
8. Üniversitesi olan Imperial College’ın Tıp Fakültesi’nde öğretim üyesi olan Dr. Naim Kadoglou ve yine aynı
fakülteden aktif olarak bilimsel aktivitelerde yer alan 3 öğrenci gelerek kendi okullarını ve yaptıkları
çalışmaları bizlerle paylaştılar. Bu sayede iki okul arasında bir köprü kurmuş olmamızın yanı sıra güzel bir
bilgi alışverişinde bulunmuş olduk.
Gerçekleşen tüm değerli sunumların ardından kongremizin iki gününde de birbirinden değerli çalıştaylara
yer verdik. “Cerrahi Dikiş Kursu”ndan “İlaç Sektöründe Kariyer”e kadar geniş yelpazede gerçekleştirilen
çalıştaylara katılımcı arkadaşlarımız büyük ilgi gösterdi.
Tabii ki tüm bilimsel sunumların ardından 3 Mart 2012 akşamı özenle organize edilmiş güzel bir sosyal
program da bizleri beklemekteydi. Öncelikle fakültemizden hareketle Ziya Şark Sofrası’na giderek güzel bir
akşam yemeğiyle yorgunluğumuzu attıktan sonra hep birlikte İstanbul’un popüler gece kulüplerinden birisi
olan 360’ta unutulmaz bir gece yaşadık.
4
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Öbak Etkinlikleri
Kongremizin ardından aldığımız olumlu geri bildirimler önümüzdeki senelerde organizasyon ekibi olarak
daha da güzel işler başarmamız konusunda bize büyük bir motivasyon oldu. 3-5 Mayıs 2013 tarihlerinde
gerçekleştireceğimiz uluslar arası kongremizde de ilgili tüm arkadaşlarımızı aramızda görmekten büyük
memnuniyet duyacağız.
Ayrıntılı bilgi için; www.ctfobak.com
5
6
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Tıp Dünyasından
Sakız Çiğneyerek Kilo Vermek?
Hepimizin bildiği gibi kilo vermek için öncelikle yeme alışkanlıklarımızı değiştirmemiz sonra da günlük
hareket miktarımızı artırmamız gerekir. Oysaki Syracuse Üniversitesi’nde yapılan bir araştırmaya göre,
artık sakız çiğneyerek kilo vermek mümkün olabilir.
PYY hormonu iştah ve enerjiyi ayarlayan bir hormondur. Bu hormon insanlar yemek yediklerinde ve
egzersiz yaptıklarında kan dolaşımına salgılanır. Aldığımız kaloriyle orantılı olarak da salgılanan PYY
miktarı artar. Daha önce yapılan deneylerde, bu hormonun obezite görülen insanların kanlarında
daha az seviyelerde olduğu ispatlanmıştır. Bu araştırmadan sorumlu SU kimya profesörü Robert
Doyle ise “PYY iştah kesici bir hormondur. Ama ağız yoluyla alındığı zaman mide tarafından
parçalanmaktadır. Bu nedenle de ince bağırsak tarafından emilip kan dolaşımına geçmekte zorluklar
yaşamaktadır.” diyerek PYY eksikliğini gidermenin başka bir yolu olması gerektiğini vurgulamıştır.
Bu hormonu vucüda ağız yoluyla verebilmek için ise gerekli olan şey sadece PYY’nin sindirim sistemi
tarafından algılanmasını engellemektir. Doyle daha önceki çalışmalarında B12 vitamini araç olarak
kullanarak insülinin ağız yoluyla sindirilmeden kan dolaşımına aktarılması başarılı olmuştu. Aynı
şekilde SU araştırma grubu, PYY hormonuna B12 vitaminini bağladı ve böylece yeterli oranda PYY, kan
dolaşımına ulaşabildi.
Deneyin son aşamasını ise, sakız ya da ağız tableti gibi
yiyeceklere B12-PYY sistemini ekleyip kilo vermek isteyen
insanlara vermek oluşturuyor. Bölyece kilo vermek isteyen
insanların, aynı sigarayı bırakmak isteyenlerin nikotin
sakızı çiğnemeleri gibi bu şekilde kilolarından
kurtulabilmeleri hedefleniyor.
Eğer deney başarıya ulaşırsa, bu yol kilo vermek isteyen
bir insan için son derece natürel bir yol olacak. Dengeli
beslendikleri bir öğünden sonra bir sakız çiğnemeleri
sayesinde 3-4 saat içinde PYYleri artacak ve bir sonraki
öğünde iştahları azalmış olacak. Böylece de rahatlıkla kilo
verebilecekler.
Web. 25 Nov. 2011.
Vit B12 (sol aşağı köşede) iştah kesici
PYY hormonuna(sağdaki helix yapı) bağlı
Syracuse University. "Chew gum, lose weight? Hormone
that helps people feel 'full' after eating can be delivered
into bloodstream orally." ScienceDaily, 21 Nov. 2011.
İpek Betül Özçivit - İ.Ü. Cerrahpaşa İngilizce Tıp Fakültesi, 2. Sınıf
7
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Tıp Dünyasından
Kültürdeki Beyin Hücreleri de Uykuya İhtiyaç Duyar mı?
Tüm hayvansal organizmalar uykuya ihtiyaç duyar, ancak yıllardır yapılan araştırmalara karşın
nörobilimciler bunun nedenini hala kesin olarak açıklayabilmiş değil. Yapılan son bir araştırmanın
çarpıcı bir şekilde gösterdiği sonuç şu ki; uyku, kültürde gelişmekte olan beyin hücrelerinin dahi
ihtiyaç duyduğu temel bir gereksinim olabilir.
İsviçreli bilim adamı Valerie Hinard ve ekip arkadaşları, fare korteksinden alınan nöronları bir dizi
elektrot yerleştirilmiş kültür kaplarına ektiler. Bu sayede yeni gelişen “beyin”in elektriksel
faaliyetlerini ölçebildiler. Bunun yanı sıra nöronlardaki farklı gen ekspresyonlarını inceleyerek bunları
gerçek fare beynindeki gen ekspresyonuyla karşılaştırdılar.
Kültür kaplarındaki hücreler gelişmeye başladıktan yaklaşık 10 gün sonra, tüm kaplardaki hücrelerin
tamamının eş zamanlı olarak yavaş aktivite evresine girdiğini ve bu evrenin 5-15 saniyede bir
tekrarladığını gözlemlediler. Bu sıklığın hayvanlardaki uyku evresinin “yavaş dalga” özelliğine kıyasla
yaklaşık 30 kat daha yavaş olmasına karşın, araştırmada bu tarz ultra-yavaş dalgaların uyuyan
hayvanlarda da görüldüğü yazıyor.
Bununla birlikte kaplardaki hücrelerin, bu evreyi sonlandıran bir nörotransmitter karışımı eklenerek
“uyandırılabildiği” gösterildi. 24 saat sonra bu evre tekrar görüldü. Hücrelerin “uyku” ve “uyanıklık”
hali arasındaki gen ekspresyonu değişimi, uykudan uyandırılan gerçek faredeki gen ekspresyonu
değişimiyle önemli ölçüde benzerlik gösterdi.
Son olarak araştırmanın belki de en can alıcı noktası şu ki; araştırmacılar “uykudan uyandırılan”
hücrelerin biyokimyasıyla “iyi dinlenmiş” olanlarınkini karşılaştırdı ve lizolipid seviyesinde önemli
ölçüde artış tespit ettiler.
Lizolipidler, tüm canlı organizmalarda hücre zarının yapısında bulunan fosfolipidlerin yıkılmasıyla
oluşan ürünlerdir. Lizolipidler, deterjan özelliği göstererek hücre zarına zarar verebilirler. Bu sonuçlar,
uykunun lizolipid oluşumunu engelleyebileceğini gösteriyor. Eğer bu hipotez kesinleşirse, bu demektir
ki uykunun oldukça primitif bir işlevi var. Yani uyku, türü ve sayısı ne olursa olsun bağlantılı her türlü
sinir ağı için gerekli temel biyolojik bir ihtiyaçtır.
Bu çalışmada fare nöronu kültürü kullanıldı, ancak insan beyin hücrelerini de kültürde üretmek
mümkün. Bundan sonraki adımın, insan nöronlarının da aynı uyku/uyanıklık hali özelliklerini gösterip
göstermediğini ve çok yavaş olan eşzamanlı uyku evresinin insan uykusu gibi olup olmadığını
araştırmak olacağı aşikar. Eğer sonuç benzer çıkarsa bu insomniayı (uyuyamama hastalığı) açıklamaya
yardımcı olur mu? Veya narkolepsiyi? Hatta belki jetlagi?
Bu çalışmanın diğer tüm beyin kültürü araştırmalarına da yol gösterecek bir yönü var. Gelecekteki
araştırmalarda bilim adamlarının hücrelerinin yeteri kadar uyuduğundan emin olmaları gerekebilir.
Tüm bunlar oldukça heyecan verici. Kendi araştırmam uyku üzerine değil, ancak ilginç bulduğum için
literatürü takip etmeye çalışıyorum. Daha önce uyku nörobilimini birçok açıdan inceledim. Bu konuda
uzman olmadığım için bu bana nörobilim dünyasını sarsacak bir gelişme gibi görünüyor.
Hinard V, Mikhail C, Pradervand S, Curie T, Houtkooper RH, Auwerx J, Franken P, and Tafti M (2012).
Key electrophysiological, molecular, and metabolic signatures of sleep and wakefulness revealed in
primary cortical cultures. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for
Neuroscience, 32 (36), 12506-17 PMID: 22956841
13 Eylül 2012 / http://neuroskeptic.blogspot.ca/2012/09/brains-in-dish-need-sleep-too.html
8
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Tıp Dünyasından
Primer korteks hücreleri kültüründe uyku ve uyanıklığın elektrofizyolojik,
moleküler ve metabolik özellikleri ortaya kondu
Uyku davranışsal bi durum olarak tanımlansa da, kortikal düzeyde bölgesel ve kullanıma bağlı
özellikleri uykunun, nöron kümelerinin uyanıklık halindeki aktivitasyon sonucu oluşan bir gereksinimi
olduğunu gösteriyor. Bu çalışmada, kültüre ekilmiş olgun korteks hücrelerinin eşzamanlı (burst-pause
firing) aktivitesiyle karakterize olan uyku benzeri durgun bir evreye girdiklerini gösteriyoruz.
Kültürdeki hücreler uyandırıcı nörotransmitter karışımıyla uyarıldıklarında bu uyku benzeri durgun
evreden uyanıklık benzeri tonik firinge geçebiliyor ve uyku benzeri hale kendiliğinden geri dönüyorlar.
Elektrofizyolojik benzerliklerin yanı sıra, uyarılmış kültür hücreleri ile uyandırılmış farelerin
korteksindeki transkriptom yani RNA dizileri de büyük ölçüde benzerlik gösterdi. Ayrıca AMPA
reseptörleri fosforilasyonunun gösterdiği plastik değişiklikler de oldukça benzerdi. Uyandırmanın
aktive ettiği metabolik yolakların haritasını çıkarmak için in vitro modelimizi ve uyandırılmış
hayvanlarımızı kullandık. Glikoliz, aminoasit ve lipidlerin de dahil olduğu çok az sayıda metabolik
yolak tanımlandı. Beklenmedik bir biçimde uyarma sonrası in vivo ortamda ve uyandırma sonrası in
vitro ortamda lizolipid seviyesinde çok büyük bir artış tespit edildi. Bu sonuç uykunun nöronal hücre
zarı homeostazının yeniden sağlanmasında önemli rol oynayabileceğini gösteriyor. İn vitro
modelimizle birlikte kültür kabında uyku ve uyanıklığın hücresel ve moleküler sonuçları araştırılabilir.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22956841
5 Eylül 2012
Hinard V, Mikhail C, Pradervand S, Curie T, Houtkooper RH, Auwerx J, Franken P, Tafti M.Center for
Integrative Genomics and The Genomic Technology Facility, University of Lausanne, and Laboratory
for Integrative and Systems Physiology, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, CH-1015
Lausanne, Switzerland.
Büşranur Ağaç - İ.Ü. Cerrahpaşa İngilizce Tıp Fakültesi, 2. Sınıf
9
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Tıp Dünyasından
Dövme Mürekkebiyle İlişkili Mycobacterium chelonae Salgını
Byron S. Kennedy, M.D., Ph.D., M.P.H., Brenden Bedard, M.P.H., Mary Younge, R.N., Deborah Tuttle,
R.N., M.P.S., Eric Ammerman, B.S., John Ricci, M.S., Andrew S. Doniger, M.D., M.P.H., Vincent E.
Escuyer, Ph.D., Kara Mitchell, Ph.D., Judith A. Noble-Wang, Ph.D., Heather A. O'Connell, Ph.D.,
William A. Lanier, D.V.M., M.P.H., Linda M. Katz, M.D., M.P.H., Robert F. Betts, M.D., Mary Gail
Mercurio, M.D., Glynis A. Scott, M.D., Matthew A. Lewis, M.D., and Mark H. Goldgeier, M.D.
N Engl J Med 2012; 367:1020-1024 13 Eylül, 2012
Arka Plan
2012 Ocak ayında bir dermatoloğun ön raporu temelinde, dövme mürekkebiyle ilişkili deri ve
yumuşak dokuda Mycobacterium chelonae enfeksiyonunu Rochester, New York’ta araştırmaya
başladık. Esas hedefler, salgın bulaşmasının yapısını, sebebini ve kapsamını belirlemek ve yeni
vakaları önlemekti.
Yöntemler
Hastalarla yapılan yapılandırılmış görüşmelerden gelen bilgileri, deri biyopsi örneklerinin
histopatolojik testleri, aside dirençli basil örnekleri, mikrobiyal kültürleri ve antimikrobiyal duyarlılık
testlerini inceledik. Ayrıca, DNA dizileme, titreşimli alan jel elektroforezi (PFGE), mürekkep kültürleri
ve mürekkep hazırlanıp paketlenmesinde kullanılan bileşen kültürleri, dövme salonlarındaki kaynak
suların ve mürekkep musluklarının değerlendirilmesi ve mürekkep üreticilerinin araştırması da
yapıldı.
Sonuçlar
2011 ekim ve aralık ayları arasında, önceden karıştırılmış gri mürekkep kullanan bir dövme
sanatçısına dövme yaptıran 19 kişide (13 erkek,6 kadın), 3 hafta içinde, dövme bölgelerinde, kalıcı,
yüksek, eritemli kaşıntı gelişti. En yüksek dövme yaptırma ve kaşıntı oluşumu kasım ayı
içerisindeydi(sırasıyla 15 ve 12 hasta). Hastaların ortalama yaşı 35’ti (18 ile 48 yaş aralığında). 17
hastadan alınan deri biyopsi örneklerinin tamamında anormallikler gözlendi. Bu örneklerin on
dördünde DNA dizilemeyle kanıtlanan M.Chelonae izole edildi. 11 klinik izolelerinin ve 3 açılmamış
mürekkep şişesinden birinin PFGE(titreşimli alan jel elektroforezi) analizlerinde birbirinden farksız
örnekler gözlendi. 19 hastanın on sekizi uygun antibiyotiklerle tedavi edildi ve durumları düzeldi.
Kanılar
Önceden karıştırılmış mürekkep, bu salgındaki genel kaynaktı. Bu bulgular üretici tarafından
mürekkeplerin geri çekilmesine yol açtı.
Rapordaki bulgular ve kanılar, yazarlara aittir ve kesinlikle Hastalık Koruma ve Kontrol Merkezleri’nin,
Toksik Maddeler Ajansının ve Hastalık Kayıt Merkezinin resmi durumunu göstermez.
Burak İsal - İ.Ü. Cerrahpaşa İngilizce Tıp Fakültesi, 2. Sınıf
10
11
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Araştırma
UYKU BOZUKLUĞU VE DİYABET HASTALARININ STRESLE BAŞA ÇIKMA YÖNTEMLERİ
SLEEP DISORDER AND COPING STYLE OF PATIENTS WITH DIABETES
Yasin Yılmaz1, İpek Özönder2, Yunus Taylan2
1
İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD
2
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
ÖZET
Amaç: Uyku bozukluğunun diyabetik hastalarda stresle başa çıkma yöntemleri üzerine etkisini araştırmak
Yöntem: Cerrahpaşa Tıp Fakültesi diyabet kliniğine ayaktan takibe gelen 105 diyabet hastası (40 erkek, 65 kadın)
2011 Şubat ayında çalışmamıza katılmayı kabul etmiştir. Tüm hastalardan sosyodemografik anketi, Epworth
uykululuk testi ve Stresle Başa Çıkma Tarzları ölçeğini doldurması istenmiştir.
Bulgular: Tüm diyabet hastaları genellikle, kendine güvenli yaklaşım, iyimser yaklaşım ve sosyal destek arama
yaklaşımını kapsayan probleme dayalı stresle başa çıkma yöntemini kullanmıştır. Uyku bozukluğu yaşayan diyabet
hastaları anlamlı şekilde duyguya dayalı stresle başa çıkma yöntemi olan boyun eğici yaklaşımı (p:0.040)
kullanmıştır ve çaresiz yaklaşımı (p:0.081) kullanma yönünde eğilim göstermiştir.
Sonuç: Uyku bozukluğu diyabetik hastaların stresle başa çıkma yöntemlerini etkileyebilmektedir. Uyku bozukluğu
olan hastalar, probleme dayalı çözümü kullanmaktan ziyade duyguya dayalı çözümü kullanmıştır.
Anahtar kelimeler: Uyku bozukluğu, Stresle Başa Çıkma Yöntemleri, Diyabetes Mellitus
ABSTRACT
Objective: To examine the effect of sleep impairment on coping style of patients with diabetes
Research Design and Methods: A total of 105 patients (40 male, 65 female) with diabetes mellitus were recruited
from outpatient diabetic clinics in Cerrahpasa School of Medicine in 2011 February. All patients were asked to fill
the sociodemographic inquiry, Epworth Sleepiness Scale and Coping Style Inventory.
Results: All diabetic patients had generally used problem-oriented coping style like self confident, optimistic and
seeking social support. Patients with sleep impairment had significantly used emotion-oriented coping style like
submissive style (p=0.040) and had a trend to use more helpless style (p=0.081).
Conclusions: Sleep impairment can influence the coping style of patients with diabetes. The patients with sleep
impairment are more prone to use emotion-oriented coping style rather than problem-oriented coping style.
Keywords: Sleep Disorder, Coping Style, Diabetes Mellitus
Giriş
Diyabetes mellitus gibi kronik hastalıkların hastalara
duygusal stres yüklediği iyi bilinmektedir. Diyabet
hastalığının prognozu, psikolojik distres ve
semptomlardan etkilenebilmektedir. Son zamanlarda
gösterilmiştir ki, psiklojik distres (1) ve stresle başa
çıkma
tarzı
(2)
glisemik
kontrolü
de
12
etkileyebilmektedir. Psikolojik distres ve glisemik
kontrol arasındaki ilişkinin karşılıklı olduğu hipotezi de
ortaya atılmıştır (3). Stresle başa çıkma tarzı önemlidir,
çünkü probleme dayalı stresle başa çıkma yönteminde
(aktif yöntem) diyabetin klinik seyirinde daha yavaş
kötüleşme gösterilmiştir (4) ve duyguya dayalı stresle
başa çıkma yöntemi (pasif yöntem) kötü metabolik
kontrol ile ilişkilidir (5).
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Uykunun niteliği ve niceliği diyabetin gelişme riskini
öngörebilir (6) ve diyabetin metabolik kontrolü
uykunun kalitesi ve süresinden etkilenebilir (7). Gün
içindeki uykululuk hali motivasyonda genel düşmeye
sebep olur ve sonuç olarak diyabet hastalarının
psikolojik iyi hallerini olumsuz yönde değiştirebilir (8).
Bundan dolayı düzenli bir uyku, psikolojik distreslerle
başa çıkmak için gereken gücü sağlamada önemli bir
faktördür.
Çalışmamızda,
uyku
bozukluğunun
diyabet
hastalarında stresle başa çıkma tarzına olan etkisini
araştırmayı
hedefledik.
İkinci
olarak,
uyku
bozukluğunun, glisemik kontrol üzerine olan
muhtemel etkisini incelemeyi amaçladık.
Yöntem
Bu kesitsel çalışma, 2011 Şubat ayında Cerrahpaşa Tıp
Fakültesi Diyabet ve Metabolizma kliniğinde
gerçekleşmiştir. Klinikten takipli hastalara sunulan
davette, yüz beş hasta çalışmaya katılmayı kabul
etmiştir. Hastalara çalışma hakkında bilgi verildikten
sonra, hastalardan sosyodemografik anketi, Epworth
Uykululuk Testini ve Stresle Başa Çıkma Tarzları
Ölçeğini doldurmaları istendi. Epworth Uykululuk
Testi, Johns (1991) tarafından oluşturulmuştur ve
gündüz uykulu olma halini değerlendirme amacıyla
kullanılmıştır (9). Test, gün içinde sekiz farklı durumda
uyuklama ihtimalini değerlendiren kısa bir anketten
oluşmaktadır ve her soru 0 ile 3 puan arasında
değerlendirilmektedir. On puan ve üzeri durumlar aşırı
gündüz uykululuğunu yansıtmaktadır.
Stresle başa çıkma tarzları ölçeği, Lazarus ve Folkman
tarafından oluşturulan Stresle Başa Çıkma Anketi’nden
(10) faydanılarak Şahin ve Durak tarafından (11) 50
sorudan 30 soruya azaltılarak geliştirilen bir ölçektir.
Ölçek, bireylerin genel ve gündelik hayatlarında stresle
baş etme yollarını belirlemeye yöneliktir. Ölçek, beş
alt birimden oluşmaktadır; iyimser yaklaşım, kendine
güvenli yaklaşım, çaresiz yaklaşım, boyun eğici
yaklaşım ve sosyal destek arama yaklaşımı. Yüksek
puanlar, o tarzın daha fazla kullanıldığını
belirtmektedir.
Araştırma
İstatistiki analiz SPSS 16 kullanılarak yapılmıştır.
Stresle başa çıkma tarzı ile uykululuk arasındaki ilişki
“t” testi ve “tek yönlü varyans analizi-one way anova
testi” ile incelenmiştir. Çalışmamız, Diyabet Bölümü
başkanlığının izni ve bilgisi dahilinde gerçekleşmiştir.
Bulgular
Çalışmamızda 40 erkek ve 60 kadın hasta vardı.
Hastalardan 17’si (%16.2) tip 1 DM, 82’si (%78.1) tip 2
DM ve 6’sı (%5.7) gestasyonel DM hastasıydı.
Katılanların ortalama yaşı 54.3 ±1.48’di. Katılanların
%21.9’u (n=23) normal ağırlıkta (BMI<25), %36.2’si
(n=38) fazla kilolu (BMI 25-30), %34.3’ü (n=36) obez
(BMI 30-40) ve %7.6’sı (n=8) morbid obez idi.
Ortalama BMI skoru 30.14±6.72 idi. Ortalama HbA1c
seviyesi 8.00±1.75 idi.
Epworth Uykululuk testine göre katılanların
%15.2’sinin (n=16) gündüz uykululuğu vardı ve erkek
ile kadınlar arasında anlamlı fark yoktu (p=0.613).
Ortalama Epworth skoru 4.78±4.57 idi. Uyku
bozukluğu
olan
hastaların
çoğu
diyabetik
komplikasyonlarından (diyabetik nöropati, nefropati
ve retinopati) birisine sahipti (p=0.004). Diyabetin
tipine, süresine, HbA1c seviyesine, hipoglisemik krize
ve vücud kitle indeksine göre uyku bozukluğu
açısından anlamlı fark bulunamadı (p=0.637; p=0.307;
p=0.477, p=0.580 ve p=0.403; sırasıyla). Sigara içme,
alkol kullanma ve düzenli fiziksel egzersiz ile uyku
bozukluğu arasında anlamlı fark bulunamadı (p=0.623;
p=0.587 ve p=0.348; sırasıyla).
Stresle başa çıkma tarzları ölçeğine göre, diyabet
hastaları stresle başa çıkma tarzı olarak kendine
güvenli (%66), iyimser (%61), sosyal destek arama
(%54), çaresiz (%49) ve boyun eğici (%47) yaklaşımı
sıklık sırasına göre kullanmıştır. Uyku bozukluğu olan
hastalar boyun eğici yaklaşımı anlamlı şekilde daha
fazla kullanmıştır (p=0.040, F=4.32) ve çaresiz
yaklaşımı kullanma yönünde eğilimleri olmuştur
(p=0.081, F=3.10). Yeterli uyku uyuyan hastalar
(günde 6-8 saat) kendine güvenli yaklaşımı anlamlı
şekilde daha fazla kullanırken (p<0.001, F=9.84),
yetersiz uyku uyuyan hastalar boyun eğici yaklaşımı
anlamlı şekilde fazla kullanmıştır (p<0.001, F=11.34).
13
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Kadın hastalar boyun eğici yaklaşımı anlamlı şekilde
daha
fazla
kullanmıştır
(p=0.037,
F=2.33).
Çalışmamızsa stresle başa çıkma tarzı ile vücud kitle
indeksi arasında morbid obezite hariç anlamlı fark
bulunamamıştır (bkz. Tablo 1).
Sonuç
Çalışmamızda
uyku
bozukluğunun
diyabet
hastalarında stresle başa çıkma tarzını etkileyebildiği
gösterdik. Uyu bozukluğu yaşayan hastalar boyun eğici
gibi duyguya dayalı yaklaşımı anlamlı şekilde daha
fazla kullanmıştır ve çaresiz yaklaşımı kullanma
yönünde eğilimleri olmuştur.
Stresle başa çıkma iki kategoriye ayrılabilir; probleme
dayalı stresle başa çıkma ve duyguya dayalı stresle
başa çıkma. Diyabet hastalarında stresle başa çıkma
yöntemi çalışmaları göstermiştir ki aktif veya
probleme dayalı yöntem diyabetin klinik seyrinde
daha yavaş kötüleşme ile ilişkiliyken (4) duyguya dayalı
yöntem kötü metabolik kontrol ile ilişkilidir (5).
Uykunun, hormonlar üzerinden diyabetin glisemik
kontrolü üzerinde modülatör etkisi olabilir. Uyku
bozukluğu kan glukozunu ve psikolojik savunma
mekanizmalarını değiştirebilen bir stres faktörüdür
(12).Cuellar ve ark. (13) geçenlerde yüksek HbA1c
seviyelerinin
uykusuzlukla
ilişkili
olduğunu
göstermiştir. Fakat bizim çalışmamızda HbA1c seviyesi
ile gündüz uykululuğu arasında anlamlı fark
bulunamadı. Bu bulgular uyku bozukluğu yaşayan
grubun sayıca azlığından kayanaklanabilir (n=16).
Çalışmamızın bazı sınırlamaları bulunmaktadır.
Öncelikle, küçük örnek kümesi ve kesitsel çalışma tarzı
bulguları yorumlamayı zayıflatabilmektedir. İkinci
olarak, uyku bozukluğu yaşayan diğer kronik hastaların
kontrol grubu olarak kullanılması daha anlamlı
olacaktır ve böylece diyabet hastalarının uyku
bozukluğu ve stresle başa çıkma tarzları arasındaki
ilişki daha açıklayıcı tartışılabilecektir.
Sonuç olarak, bu çalışma uyku bozukluğunun diyabet
hastalarının stresle başa çıkma tarzını etkileyebildiğini
göstermektedir. Uyku bozukluğu olan hastalar
probleme dayalı yöntemden ziyade duyguya dayalı
14
Araştırma
yöntemi kullanmıştır. Bu ilişkinin muhtemel
mekanizmasın yönelik detaylı çalışmalara da ihtiyaç
duyulacaktır.
Teşekkür
Çalışmamızın gerçekleşmesine izin veren İç Hastalıkları
Anabilim Dalı’na ve Diyabet Bölümü başkanı Sayın
Prof.Dr. Volkan Yumuk Hocamıza, çalışmamızın
yazımında ve istatistiğinde emeği geçen Psikiyatri
Anabilim Dalın’dan Doç.Dr. Murat Emül hocamıza ve
diyabet kliniğinde görev yapan Alev, Binnaz ve Sevilay
hemşirelere çalışmamızda geçen emeklerinden dolayı
ayrı ayrı teşekkürlerimizi sunarız.
Referanslar
1. Sultan S, Epel E, Sachon C, Vailant G, HartemannHeurtier A. A longitudinal study of coping, anxiety and
glycaemic control in adults with type 1 diabetes.
Psychol Health 2008;23:73–89
2. Yi JP, Yi JC, Vitalioano PP, Weinger K. How does
anger control affect glycaemic control in diabetes
patients? International J Behav Med 2008;15:167–172
3. Luyckx K, Seiffge-Krenke I, Hampson SE. Glycemic
control, coping, and internalizing and externalizing
symptoms in adolescents with type 1 diabetes: a
cross-lagged longitudinal approach. Diabetes Care
2010;33(7):1424-1429
4. Graue M, Wentzel-Larsen T, Bru E, Hanestad BR,
Søvik O: The coping styles of adolescents with type 1
diabetes are associated with degree of metabolic
control. Diabetes Care 2004;27:1313–1317
5. Skocić M, Rudan V, Brajković L, Marcinko D.
Relationship among psychopathological dimensions,
coping mechanisms, and glycemic control in a
Croatian sample of adolescents with diabetes mellitus
type 1. Eur Child Adolesc Psychiatry 2010;19(6):525533
6. Cappuccio FP, D'Elia L, Strazzullo P, Miller MA.
Quantity and quality of sleep and incidence of type 2
diabetes: a systematic review and meta-analysis.
Diabetes Care 2010;33(2):414-420
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Araştırma
7. Trento M, Broglio F, Riganti F, Basile M, Borgo E,
Kucich C, Passera P, Tibaldi P, Tomelini M, Cavallo F,
Ghigo E, Porta M. Sleep abnormalities in type2
diabetes maybe associated with glycemic control.
Acta Diabetol 2008;45:225–229
8. Chasens ER, Olshansky E. Daytime sleepiness,
diabetes, and psychological well-being. Issues Ment
Health Nurs 2008;29(10):1134-1150
9. Johns MW. A new method for measuring daytime
sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep
1991;14(6):540–545
10. Folkman S, Lazarus RS. If it changes it must be a
process: Study of emotion and coping during three
stages of a college examination. Journal of Personality
and Social Psycholog 1985;48:150-170
11. Sahin NH, Durak A. (Ways of coping with stress:
Adaptation for university students). Türk Psikoloji
Dergisi 1995;10:56-73 (in Turkish)
12. Barone MT, Menna-Barreto L. Diabetes and sleep:
A complex cause-and-effect relationship. Diabetes Res
Clin Pract 2011;91(2):129-137
13. Cuellar NG, Ratcliffe SJ. A comparison of glycemic
control, sleep, fatigue, and depression in type 2
diabetes with and without restless legs syndrome. J
Clin Sleep Med 2008;4(1):50-56
15
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Olgu Sunumu
GAPO SENDROMU: LİTERATÜR İNCELEMESİ VE BİR OLGU
GAPO SYNDROME: LITERATURE REVIEW AND A CASE REPORT
Mehmet Köstek, İstanbul Üniversitesi, Cerrapaşa Tıp Fakültesi, İngilizce Tıp Bölümü, 4. Sınıf
ÖZET
GAPO (Growth retardation, Alopecia, Pseudoanodontia, Optic atrophy) sendromu literatürde bildirilen 30 vakayla
oldukça nadir görülen bir klinik tablodur. Klasik olarak gelişim geriliği, kellik, dişlerin çıkmaması ve optik atrofiyle
seyreden bir hastalıktır. 2 yaşından itibaren belirtileri başlamış olan 36 yaşındaki GAPO tanılı erkek hasta,kafa
tabanı osteomyeliti tanısıyla servisimizde yatmakta ve tedavi altındadır.
Anahtar Kelimeler: gelişim geriliği, kellik, dişlerin çıkmaması, optik atrofi
ABSTRACT:
GAPO (Growth retardation, Alopecia, Pseudoanodontia, Optic atrophy) syndrome is a very rare clinical condition
with only 30 cases reported in literature. Classically the disease goes with the mental retardation, alopecia,
pseudoanodontia and optic atrophy as its name indicates. 36 year-old male patient, whose symptoms has started
at about 2 years old, is hospitalized and under treatment with the complication of skull-base osteomyelitis.
Keywords: Growth retardation, Alopecia, Pseudoanodontia, Optic atrophy
GAPO
(Growth
retardation,
Alopecia,
Pseudoanodontia, Optic atrophy) sendromu gelişim
geriliği kellik, dişlerin çıkamaması ve optik atrofiyle
seyreden bir hastalıktır (OMIM*230740). Bu durum ilk
olarak 1947 yılında Anderson ve Pinborg (1)
tarafından özel bir sendrom olarak tanımlanmış
olsada GAPO ismi ilk defa 1984 yılında Tripton ve
Gorlin tarafından kullanılmıştır (2). Nadir görülen bu
sendrom hakkında şimdiye kadar yaklaşık olarak 30
hasta bildirilmiştir (3). Bazı yayınlarda hastalığın
otozomal resesif olarak kalıtıldığı öne sürülmüştür.
GAPO sendromlu hastalar kendilerine özgü bir yüz
görünümü edindiklerinden yaşamlarının ilk 6 aylık
döneminde bile tanınabilirler (3). Frontal çıkıntı, çökük
burun kemeri, kaşların, kirpiklerin ve saçların
olmaması önemli dış görünüş özellikleridir (4). GAPO
sendromunun patogenezi tam olarak belli olmamakla
beraber bazı olgularda yapılan biyopsilerin sonuçlarına
bakıldığında GAPO sendromunda oluşan belirtilerin
hücrelerarası bağ doku artışı sonucu ortaya çıktığı ve
bu durumun doku ve organların fonksiyonlarını
bozduğu öne sürülmüştür. Özellikle hücrelerarası bağ
dokunun yıkımından sorumlu bir enzim defekti sonucu
16
bağ doku artışı nedeniyle bu sendromun ortaya çıktığı
düşünülmektedir (5). GAPO sendromlu hastaların
yaşam sürelerinin düştüğü ve birçoğunun ömürlerinin
3. veya 4. on yıllık döneminde vefat ettikleri
belirtilmiştir. Bu durumun özellikle interstisyal fibrozis
ve ateroskleroz ile ilişkili olduğu ifade edilmiştir (5).
OLGU SUNUMU
36 yaşında Samsunlu, çiftçilikle uğraşan GAPO
sendromlu hastamızın anne ve babası akraba olup
hastamızın amcasının oğlu ve kızı da GAPO sendromu
tanılıdır. 2,5 yaşına kadar normal bir gelişim gösteren
hastanın bu yaştan sonra gelişme geriliği ve saçlarında
dökülmeler başlamış, süt dişleri döküldükten sonra
kalıcı dişlerinin damak içinde kaldığı saptanmıştır
(pseudoanodontia). 10 yaşında ise detayları görmede
zorluk, 11 yaşında çift görme ve göz ağrısı, sol gözde
total vizyon kaybı gelişmiş ve sağ gözden opere
edilmiş. 13 yaşında her 2 gözden opere olmuş ve sağ
gözde görme kaybı devam etmiş. 19 yaşında tekrar
sağ gözden opere olmuş. GAPO sendromlu birçok
hastada bazı durumlarda optik atrofi yerine oküler
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
bulgular da tanı kriteri olarak kullanılabilmektedir (4).
Daha sonra 2009 yılında sağ kulağında iltihap ve
işitme kaybı saptanan hastamızın Ocak 2011 de
şiddetli baş ve kulak ağrısı gelişmiş. Yapılan ileri
incelemelerde bu ağrıların sebebi olarak sağ kulakta
iltihabın arttığı saptanmış ve hasta opere edilmiş,
iltihabın bir kısmı boşaltılmış ancak işitme kaybı
devam etmiş. Haziran 2011 de sol kulakta da işitme
kaybı başlamış; orada da iltihap saptanmış. Haziran
2011’ den bu yana yürürken sendeleme, dengesizlik
ve düşme öyküsü bulunan hasta Cerrahpaşa Tıp
Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı servisine yatırıldı.
Olgu Sunumu
büyüğünden biyopsi yapıldı. Patolojik inceleme
sonucunda epidermoid kist içeriği, tenofasyal
kollajenize bağ doku, dev hücre oluşturan fokal
ksantomoz saptandı.
Şekil 2: Frontal çıkıntı ve kafa derisindeki yumuşak
doku kalsifikasyonları
TARTIŞMA
Şekil 1 : Kellik ve karakteristik yüz şekli
Yapılan kranial BT incelemesinde maksiller, temporal,
oksipital kemiklerde ve kafa tabanında yaygın olmak
üzere diploe mesafesi genişlemeleri ve heterojen
dansiteler izlenmiş; konveksitede solda belirginleşmiş
ve her iki serebral hemisferde hipodens alanlar
saptanmıştır. Enfeksiyon hastalıklarına danışılan
hastaya kafa tabanı osteomiyeliti ön tanısı konuldu.
Ayrıca daha sonra yapılan hücre kültürü ve alınan
kulak sürüntüsünde metisiline duyarlı koagülaz negatif
Staphylococcus aureus saptandı. Hastaya antibiyotik
tedavisi verildi. Hastamızın kafa derisinde yumuşak
doku kalsifikasyonları saptandı ve bunların en
GAPO sendromu ilk olarak 1947 yılında tanımlanmış
olsada, hala tam olarak etiyolojisi belirlenmiş değildir.
Genellikle akraba evliliklerinde ortaya çıkıyor olması
akraba evliliklerinin bir risk faktörü olarak
düşünülmesine sebep olmuştur. Ayrıca otozomal
resesif geçişli bir kalıtsal hastalık olduğuna yönelik
çalışmalarda mevcuttur (3). Cilt ve dişeti biyopsileri
yapılan çalışmalarda kollajen fibrillerin anormal
birikimi kollajen fibrillerin üretiminde bir bozukluk
olduğunu göstermektedir (3). Bunun yanında elastik
liflerin sayısında düşüş olduğu da belirtilmektedir (4).
Sonuç olarak, bizim vakamızda da olduğu gibi, bilinen
diğer vakaların birçoğunun da akraba evliliği sonucu
doğan bireylerde ortaya çıkması ve birçok vakada
benzer cilt patolojilerinin bulunması hastalığın bağ
dokuyu etkileyen genetik bir altyapısının olduğunu
göstermektedir.
17
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
REFERANSLAR
1. Anderson TH, Pindborg JJ. Et tilfaelde at total
‘‘pseudoanodonti’’ I forbindelse med kranie
deformitet, dvaergvaekst og ektodermal dysplasi.
Odontol Tilster 1947; 55:484–493.
2. Tipton RE, Gorlin RJ. Growth retardation, alopecia,
pseudoanodontia, and optic atrophy–the GAPO
syndrome. Am J Med Genet 1984; 19:209–216.
3. Nanda A, Al-Ateeqi WA, Al-Khawari MA, Alsaleh QA,
Anim JT. GAPO syndrome: a report of two siblings
18
Olgu Sunumu
and a review of literature. Pediatr Dermatol.
2010;27(2):156-61.
4. Demirgüneş EF, Ersoy-Evans S, Karaduman A. 2009.
GAPO syndrome with the novel features of pulmonary
hypertension, ankyloglossia, and prognathism. Am J
Med Genet Part A 149A:802–805.
5. Wajntal A, Koiffmann CP, Mendonc¸a BB et al.
GAPO syndrome(McKusick *23074) – a connective
tissue disease: report of two affected sibs and on the
pathologic findings in the older. Am J Med Genet
1990; 37:213–223.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Derleme
DEPRESYON
DEPRESSION
Ayşe Yasemin ÖZGAN, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İngilizce Tıp Bölümü, 6.Sınıf
ÖZET
Depresyon hikayesi insanlık tarihiyle başlamış, ilk hekim Hipokrat’tan bu yana bilinen bir duygudurum
bozukluğudur. Bu kadar uzun süredir bilinen bu hastalık adına, 20.yüzyılın başlarına kadar tanı ve tedavi açısından
birçok yöntem denenmekle birlikte altta yatan neden ve tedaviye yönelik çok somut başarılar elde edilememişti.
Ancak 1900’lerin başlarında Freud’un psikanalizi bir tedavi seçeneği olarak sunması ve ardından gelen medikal
tedavideki büyük yenilikler (Lityum, MAOI, SSRI gibi ilaçların kullanıma girmesi) depresyon tedavisinde bir anda
büyük bir ilerleme kaydetmemize olanak sağlamıştır. Medikal tedavinin yanı sıra günümüzde elektrot
implantasyonları gibi yeni tedavi seçenekleri de denenmekte ve bu alanda ilerleme kaydetmek için çalışmalar
devam etmektedir.
Anahtar Kelimeler: depresyon, psikanaliz, geri alım inhibitörleri, elektrot implantasyonu
The history of depression started with the first human on earth, is an affective mood disorder which is known
since the times of the first physician Hippocrates. Despite this long time, unfortunately we didn’t know so much
about the underlying etiology and treatment of the disease until the beginning of the 20th century. However;
with the introduction of psycoanalysis as a treatment option by Freud at the begining of 1900’s and then with the
great inventions in medical treatment (the usage of Litium, MAOI, SSRI…) a huge progress in the depression
treatment has been achieved. Besides the medical treatment, nowadays new techniques are studied such as the
electrode implantations and the studies in this field are kept going.
Keywords: depression, psycoanalysis, reuptake inhibitors, electrode implantation
“ AKIL KENDİ BAŞINA CENNETİ CEHENNEM, CEHENNEMİ CENNET YAPABİLİR.”
J.Milton
Depresyonun hikayesi insanlık tarihi ile başlar. Eski
uygarlıkların kitaplarında bu hastalığa sahip insanların
şeytanlar tarafından ziyaret edildiğine inanılırken daha
sonraki dönemlerde eski İngiliz yazılarında yer alan
‘’melankoli’’ sözcüğü yüzyıllardır duygudurum
bozukluklarının karşılığı olarak kullanılmıştır. İngiliz
yazar Chaucer ve Shakespeare ‘’melankoli’’ konusuna
yapıtlarında yer vermişlerdir. Depresyonun en eski
tanımları M.Ö 4. yy’de yaşamış olan ‘’tıbbın babası’’
olarak bilinen Hippocrates’e kadar dayanmaktadır.
Hippocrates, mental hastalıkların, olağanüstü güçler
nedeniyle değil, doğal nedenlerle oluştuğuna
inanmıştır. Melankoliyi tanımlarken de nedenin
dalaktan fazla üretilen siyah safra olduğunu ileri
sürmüştür. ’’Melan’’ siyah,’’koli’’ ise safra karşılığı
olup melankoliyi bu şekilde adlandırmıştır.
Depresyonla baş edebilmek için ise günümüzde de
kısmen kullanılmakta olan gevşeme teknikleri ve
sağlıklı yaşam stratejileri geliştirerek organizmanın
dengesini yeniden kurmasını önermiştir.
Tıbbi bir deyim olarak depresyon, bilişsel ve işlevsel
duygudurum bozulmalarının eşlik ettiği, fiziksel ve
davranışsal değişikliklerinin ortaya çıktığı ciddi bir
hastalıktır. Kötü hissetme halinden ya da stresli
olmaktan öte bir durumdur. En bilinen şekliyle
depresif
bozukluk,
aşağıdaki
özellikleriyle
karakterizedir:
19
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Derleme
-Genellikle daha uzun sürse de en az 2 hafta sürer.
-Duygudurum, davranış, düşünme ve görünümle ilişkili
spesifik durumlarla kendini gösterir.
-Gündelik yaşamdaki aktiviteleri bozar.
-Tıbbi ve psikolojik bir tedavi gerektirir.
bozmaz ve arada uzun olmayan iyilik halleri vardır. İş
ve sosyal yaşantıda sorunlara yol açabilir. Distimi en az
2 yıl, bazen de 5 yıldan fazla sürer. Eğer majör
depresyon distimi ile beraber olursa buna ‘’ikili
depresyon’’ denir.
Depresyon pesimist olma ya da hüzünlü olmanın
tersine çok daha uzun zaman devam eden bir
durumdur. Keder, üzüntü gibi durumlar bir yıl içinde
sonlansa da çok ağır durumlarda veya uzun
sürdüğünde depresyonla karışabilir. Ana farkı ortaya
koymaya yönelik çalışmalar “kendini suçlama
durumu’’nun ayırt edici olduğuna işaret etmektedir.
Depresifler değersizlik hissi içerisindeyken kederli
kişide bu yoktur. Diğer yandan depresif kişilerde
kendine ve diğer bireylere karşı negatif duyguların
kognitif kontrolü azalmıştır. Bu durumun, majör
depresyon hastalarının fonksiyonel dinlenme hali
(resting-state) manyetik rezonans görüntüleme
çalışmalarına dayanarak, superior frontal girus, insula
ve putameni kapsayan ‘nefret devresi’ndeki (hatecircuit)
değişikliklerden
kaynaklandığı
düşünülmektedir.
3.Minör Depresyon: 2 hafta ya da daha fazla süren
majör depresyonun kriterlerini tamamlamayan
semptomlardır ki tedavi görmemiş kişiler majör
depresyon risk grubundadırlar.
Epidemiyolojik olarak bakıldığında kadınlar erkeklere
göre anlamlı bir şekilde depresyona daha yatkındırlar.
Depresyonun yaşam boyu yaygınlığı kadınlar için %1025, erkekler için %5-12 ‘dir. Bu farkı açıklamaya
yönelik çeşitli görüşlerden biri hormonal faktörlerin ve
stres etkenlerinin kadınları daha yatkın hale
getirdikleri şeklindedir. Bazılarına göre ise yaygınlık
oranı her iki cins için de eşit fakat mevcut tanı
ölçütlerinin erkeklerde tanı koyma konusunda yeterli
olmayışıdır. İlk depresif atak, tipik olarak yaşamın en
verimli dönemlerinden olan 25 ile 44 yaşları arasında
görülmektedir.
Tedavi sürecinde en iyi yöntemi belirlemek amacıyla
depresyon 4 temel gruba ayrılır:
1.Majör Depresyon: Depresyonun en sık rastlanan
şeklidir.2 haftadan fazla süren depresif duygudurum
ya da sevilen etkinliklere karşı ilgisizliğin yanı sıra kilo
kaybı, uyku problemleri, psikomotor ajitasyon ya da
retardasyon, yorgunluk, impotans, yineleyen intihar ya
da ölüm düşünceleri gibi semptomlar da beraberinde
görülebilir.
2.Distimi: Uzun süren hafif depresyondur. Kelime
yunanca ‘’thymus’’ bezinden gelmektedir. Thymus
eskiden
tüm
duyguların
merkezi
olarak
düşünülmüştür. Distimi genelde işlevselliği tamamen
20
a.Psikotik Depresyon: Ağır depresyonun yanı sıra bazı
psikotik durumların da (delüzyon, halüsinasyon)
görüldüğü durumdur.
b.Postpartum Depresyon: ’’Bebek hüznü’’ (Baby Blues)
olarak bilinen durumdan çok daha ağır bir durumdur.
Doğum yapmış kadınların %10-15’inde görülmektedir.
c.Depresif Uyum Bozukluğu: Stres oluşturabilecek bir
durumla karşı karşıya kalınması sonrası depresif
belirtilerin ortaya çıkmasıdır ki en tipik örneği güneş
ışığının azlığından dolayı kış aylarında görülen depresif
duygudurum değişiklikleridir.
4.Bipolar Bozukluk: Tekrarlayan depresyon atakları ve
mani atakları içeren daha önce manik-depresif
bozukluk olarak da bilinen bir hastalıktır. Maninin
belirtileri ise; benlik saygısında aşırı artış, artmış
enerji, azalmış uyku ihtiyacı, irritabilite, libido artışı,
sosyal davranışlarda agresyon, alkol veya madde
kullanımı olarak sınıflandırılabilir.
Depresyonun tedavisi için uzun yıllar içinde farklı
yöntemler geliştirilmiştir. 1900’lerde Sigmund
Freud’un ‘’Yas ve Melankoli’’ adlı çalışması ile
depresyonun psikoanaliz ile tedavi edilebilceği
düşünülmüş, sonrasında 1930’larda elektrokonvulsif
tedavi (Epilepsi hastalarının daha az ruhsal
problemlere sahip olduklarının fark edilmesiyle
bulununan yöntem sağlıklı kişilere epilepsi oluşturacak
ilaçlar enjekte etme fikri üzerine kurulmuştur.
Sonrasında ise kimyasal maddelerin yerini elektrik
akımı almıştır) kullanılmaya başlanmıştır. 1950’lerin
başlarında ilk kuşak antidepresanlar [imipramin
(tofranil)] depresyon tedavisinde yeni bir alternatif
olarak kullanıma girmiştir. Bu yıllardaki ikinci buluş ise
tüberküloz tedavisinde gerçekleşmiştir. Depresif
tüberkülozlu hastalarda iproniazidin de duygulanımda
iyileşmeye yol açtığı doktorlarca gözlenmiştir.
İproniazid, monoamin inhibitörleri(MAOI’leri) sınıfında
ilk ilaç olmuştur. MAOI’leriyle ilgili en önemli sorun
tiramin aminoasidini yüksek derecede içeren
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
yiyecek(peynir, çikolata, fasülye gibi) ve ilaçlar ile
MAOI’leri arasında etkileşim olması ve bunun da
hipertansiyona ve miyokard infarktüsüne yol
açmasıdır. 1950’lerin sonunda psikoterapi de
depresyonun tedavi yöntemleri arasında yerini
almıştır ki o yıllarda bugün de kullanılan bilişseldavranış terapileri ve kişiler arası terapi yöntemleri
geliştirilmiştir. 1970’lerde ise lityum dugyudurum
stabilizörü olarak hem mani hem depresyonun
tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Nitekim mani
tedavisinde daha etkili olduğu belirlenmiştir.
Lityumdan önce bipolar depresyonda antidepresan
ilaçlar
tek
alternatifti
ancak
maniyi
tetikleyebilmekteydi. Lityum ile antidepresanları
kombine etmek bu yan etkinin azalmasına neden
olmuştur. 1980’lerin başında mevsimsel döngülü
depresyon (yukarı enlemlerde yaşayan insanlarda gün
ışığı azlığından kaynaklanır) ilk olarak tanımlanmış ve
gün ışığı veren kaynakların kullanımı başlamıştır.
1980’lerin sonunda ikinci kuşak antidepresanlar olan
Selektif Seratonin Geri-alım İnhibitörlerinin (SSRIs)
bulunması depresyon tedavisinde devrim etkisi
yaratmıştır. Bu ilaçların bugün en çok kullanılanları
fluoxetine, sertraline, escitalopram, paroxetine ve
citalopram‘dır. SSRI kullananlarda barsak problemleri
görülebilir veya bu ilaçlar cinsel fonksiyon
bozukluklarına yol açabilir. Çok nadir görülmeyen ama
yaşamı tehdit eden yan etkilerinden bir tanesi de
“Serotonin Sendromu”dur. Bu durum genellikle
SSRI’ların serotonini etkileyen başka bir ilaçla veya
başka bir antidepresanla beraber kullanılması sonucu
ortaya çıkar. Bu nedenle “St. John’s Wort” gibi bitkisel
nitelikli reçeteye girmeyen bir ilaçla SSRI’lar beraber
kullanılmamalıdır. ”St. John’s Wort” Hiperikum
Perforatum adlı bitkiden elde edilen bir preparattır ve
günümüzde Avrupa’da anksiyete, depresyon ve uyku
bozukluklarının tedavisinde kullanılan bir maddedir.
Serotonin yanı sıra başka nörotransmitterlerin de geri
alnımı engelleyen Serotonin-Norepinferin Geri-alım
İnhibitörleri (Venflaksin) ve ya Norepinefrin-Dopamin
Geri-alım İnhibitörleri (Bupropion) gibi karışık gerialım inhibitörleri de kullanılmaktadır. 1990’larda ilaç
ve
psikoterapi
kombinasyonları
kullanılmaya
başlanmıştır. Tedavi konusunda alternatif yöntemler
de
bulunmaya
başlanmıştır.
Bu
alternatif
yöntemlerden en önemlisi, plasebo kontrollü elektrot
implantasyonun uzun dönem majör depresif hastaları
tedavi ettiği ya da semptomları çok hafife indirgediğini
gösteren çalışmadır. Subcallosal bölgenin ve cingulate
girusun beyaz cevherine elektrot implante edilmesi
Derleme
fikrine dayanan bu yöntemin dezavantajı ise cevabın
iki yıl kadar uzun bir sürede alınıyor olmasıdır. Yine de
majör depresyonun antidepresanlara ya da terapilere
olan yanıtının az olduğu ya da belli bir süre sonra
azaldığı göz önünde bulundurulduğunda bu gelişme
neredeyse ‘’mucizevi’’ olarak nitelendirilmiştir.
Bunların dışında henüz yaygın olarak kullanılmayan
fakat araştırlamalarda olumlu sonuçların bildirildiği
N.Vagus stimulasyonu (VNS) ve Tekrarlayıcı
Transkraniyal Manyetik Stimülasyon (rTMS) gibi yeni
yöntemler de bulunmaktadır.
Depresyonu olan birçok insan için yardım söz
konusudur. Yüzyıl önce depresyonun ne kadar kötü
tedavi edildiğini düşünürsek, araştırmacıların hastalığı
kontrol etmekte belirgin bir ilerleme kaydettikleri
yadsınamaz bir gerçektir. Bu alanda yapılan birçok
çalışmanın ışığında, depresyon tanı ve tedavisinde
gelecekte daha fazla gelişmelerin olacağını da
söyleyebiliriz.
Referanslar
1. Keith G. Kramlinger-Mayo Clinic on Depression (Mayo
Clinic on Health)- Mason Crest Publishers (2002)
2. Öztürk O., Uluşahin A. Ruh Sağlığı ve Bozuklukları.
Ankara: Tuna Matbaacılık San. ve Tic. A.Ş. 2008; 337-427
3. Tsuang MT, Faraone SV. The genetics of mood disorders.
Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press, 1990.
4
4. H Tao, S Guo, T Ge, K M Kendrick , Z Xue, Z Liu and
J Feng Depression uncouples brain hate
circuit Molecular Psychiatry advance online publication
2011; doi: 10.1038/mp.2011.
5. Holtzheimer, P. E. et al. Arch.
Gen.Psychiatry http://dx.doi.org/10.1001/archgenpsychiatr
y.2011.1456
6. Sadock VJ, Sadock VA. Kaplan and Sadock's Concise
Textbook of Clinical Psychiatry, (Çev. Edi: Aydın H, Bozkurt
A) Güneş Kitapevi Ltd Şti, Lippincott Williams and Wilkins.
2005; 173-210
7. Yazıcı O., Oral E.T., Vahip S. Türkiye Psikiyatri Derneği
Duygudurum Bozuklukları Çalışma Birimi. Depresyon
Sağaltım Kılavuzu Kaynak Kitabı. Ankara: Tuna Matbaacılık
San. ve Tic. A.Ş. 2008
21
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Çeviri Makale
BELLEĞİN BİYOLOJİSİ: 40 YILLIK PERSPEKTİF
THE BIOLOGY OF MEMORY: A FORTY-YEAR PERSPECTIVE
Eric R. Kandel
Ahmed Serkan Emekli, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İngilizce Tıp Bölümü, 4. Sınıf
Nörobilim Topluluğu (Society for Neuroscience) kurulduğundan beri geçen 40 yılda bellek biyolojisi hakkında
anlayışımız önemli ölçüde ilerleme kaydetmiştir. Tarihsel bir bakış açısıyla, bu zaman sürecinde nörobiyolojik
araştırmadaki büyüme dört ayrı periyod olarak ele alınabilir. Burada, kişiselleştirilmiş ve selektif bir yol planlamak için
bellek depolama biyolojisi anlayışımızdaki kırk yıllık olağanüstü gelişmeler ışığında bir kronoloji kullanıyorum.
Bellek ilişkili sinaptik plastisite biyolojisinin ortaya
çıkışı
1969’da, Brenda Miller’ın öncülük eden çalışmasından
belleğin hipokampüs ve medial temporal lobda
depolandığını öğrenmiştik. Buna ek olarak, Larru
Squire’ın çalışması beyinde 2 majör bellek sistemi
olduğunu ortaya çıkarmıştır: dekleratif(explicit) ve
prosedürel(dekleratif
olmayan
veya
implicit).
Dekleratif bellek, gerçekler ve olaylar –insanlar,
mekanlar ve objeler- için olan bellek, medial temporal
lob ve hipokampüse ihtiyaç duymaktadır (Scoville ve
Milner, 1957; Squire, 1992; Schacter ve Tulving, 1994).
Bunun tersine, birden çok beyin sistemlerinin
(serebellum, striatum, amigdala ve en temel
durumlarda basit refleks yollarının kendileri) işin içine
girdiği kanıtlanmış, algısal ve motor yetenekler için
olan prosedürel bellek ve non-dekleratif belleğin diğer
formları hakkında daha az bilgiye sahiptik. Herhangi
bellek türünün depolanma mekanizması hakkında da
daha az bilgiye sahiptik. Depolama mekanizmalarının
sinaptik veya nonsinaptik olup olmadığını bile
bilmiyorduk.
1968’de Alden Spencer ve ben Physiological Reviews
için “Öğrenme Çalışmalarında Hücresel
Nörofizyolojik Yaklaşımlar” (“Cellular Neurophysiological
Approaches in the Study of Learning”) adını verdiğimiz
bir perspektif yazmaya davet edildik. Bu yazıda, bellek
çalışılmasında referans çerçevesi olmadığına dikkat
çektik. Çünkü bellek biyolojisinin ulaştığı iki çelişkili
yaklaşım olan, 1950’lerde Karl Lashley tarafından
1960’larda Ross Adey tarafından savunulan ve bilginin
birçok nöronun toplam aktivitesiyle ortaya çıkan
22
bioelektrik alanda depolandığını varsayan toplam alan
yaklaşımı ve Santiago Ramon y Cajal’ın öğrenmenin,
sinapsın kuvvetindeki değişim sonucu olduğu fikrinden
(1894) kaynak alan hücresel konneksiyonist yaklaşım
arasındaki ayrımı halen yapamadık. Bu fikir daha sonra
Kornorski tarafından sinaptik plastisite olarak yeniden
adlandırılmış ve Hebb tarafından öğrenmenin daha
arıtılmış modelleriyle birleştirilmiştir. Yazımızı, bu
alternatifler arasındaki ayrımı bir davranışın nöronal
bileşenlerindeki spesifik değişimler ile öğrenme ve
bellek depolanması sırasındaki o davranışın
modifikasyonunu ilişkilendirerek rahat bir şekilde
ayırabilen
davranışsal
sistemler
geliştirilmesi
gerekliliğine vurgu yaparak sonuca ulaştırdık (Kandel
ve Spencer, 1968).
Prosedürel bellek
Bu şekilde analiz edilen ilk davranışsal sistemler,
prosedürel bellek bağlamındaki öğrenmenin basit
formları olmuştur. 1969’dan 1979’a kadar, birçok işe
yarar model sistemleri ortaya çıkmıştır: tavşanların
fleksiyon refleksi, tavşanların göz kırpma cevabı, ve
çeşitli omurgasız sistemleri: Aplysia‘nın solungaç geri
çekme refleksi, sineklerde koku öğrenme, Tritonia’nın
kaçış refleksi, ve Hermissenda, Pleurobranchaea,
Limax, kerevit ve balarılarındaki çeşitli davranışsal
modifikasyonlar. Çalışmalar, nöral devredeki öğrenme
ve bellek depolanmasıyla modifiye edilen bölgelerin
saptanması ve bu değişimlerin hücresel tabanının
belirtilmesini amaçlamıştır (Spencer ve ark., 1966;
Krasne, 1969; Alkon, 1974; Quinn ve ark., 1974; Dudai
ve ark., 1976; Menzel ve Erber, 1978; Thompson ve
ark., 1983).
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Bu basit sistem yaklaşımlarından birçok anlayış hızlıca
ortaya çıkmıştır. İlki tamamen davranışsal olup, sınırlı
sayıda nörona sahip hayvanların -Aplysia merkezi sinir
sisteminde ~20,000 ve Drosophilia’da ~300,000- bile
kayda değer öğrenme kapasitesinin olduğunu ortaya
çıkarmıştır. Aslında, Aplysia’nın belki de en basit
davranışsal refleksi olan solungaç geri çekme refleksi
bile beş farklı öğrenme formuyla modifiye edilebilir:
habituasyon, dishabituasyon, sensitizasyon, klasik
şartlanma ve edimsel şartlanma.
Bu basit sistemlerin uygunluğu bellek mekanizmasının,
başlangıç olarak birkaç dakikadan bir saate kadar son
bulan kısa dönemli değişikliklere odaklanan ilk
analizlerini ortaya çıkarmıştır. Bu çalışmalar,
Aplysia’nın solungaç geri çekme refleksi ve kerevitin
kuyruk dokunma cevabının her ikisinde de belirgin
olan öğrenme ve kısa dönemli bellek mekanizmasının,
transmiter salınımının modüle edilmesinin getirdiği
sinaptik kuvvetteki değişim olduğunu göstermiştir.
Transmiter salınımındaki azalma kısa dönemli
habituasyonla
ilişkilidir,
oysa
kısa
süreli
dishabituasyon ve sensitizasyonda transmiter
salınımında artış yaşanmaktadır (Castellucci ve ark.,
1970; Zucker ve ark., 1971; Castellucci ve Kandel,
1974, 1976) (daha eski derlemeler için, bkz. Kandel,
1976; Carew ve Sahley, 1986).
Aplysia‘nın solungaç geri çekme refleksinin motor ve
duysal nöron bağlantılarının hücre biyolojisi
çalışmaları, sensitizasyonun ürettiği transmiter
salınımındaki kısa süreli artışın biyokimyasal
mekanizmasını ortaya çıkarmıştır (Brunelli ve ark.,
1976). Kuyruğa yapılan tek zararlı (duyarlılaştıran)
uyarı bilinen üç düzenleyici nöron sınıfının
aktifleşmesine yol açmaktadır. En önemlileri serotonin
salgılamaktadır. Serotonin, duysal nöronlarda cAMP
düzeyinin artmasını sağlamaktadır. Bu da, sinaptik
iletimi artıran cAMP’ye bağlı protein kinaz(PKA)’ı
aktifleştirmektedir. Direk olarak duysal nöronun içine
cAMP veya PKA’nın katalitik alt ünitesinin enjekte
edilmesi de transmiter salınımının artırılması için
yeterlidir (Brunelli ve ark., 1976; Castellucci ve ark.,
1980).
Çeviri Makale
Solungaç geri çekme refleksi çalışmaları aynı zamanda,
öğrenmenin temel formlarının bile ayrı kısa ve uzun
dönemli bellek depolama aşamalarına sahip olduğunu
ortaya çıkarmıştır. Bir eğitim denemesi dakikalar
içinde son bulan kısa dönemli hafızaya sebep olurken,
aralıklarla tekrar edilen eğitim günler veya haftalar
içinde son bulan uzun dönemli hafızaya sebep
olmaktadır (Carew ve ark., 1972; Pinsker ve ark.,
1973). Bu davranışsal aşamalar, altında yatan sinaptik
plastisite –dakikalar ve saatler içinde son bulan kısa
dönem ve günler-haftalar içinde son bulan uzun
dönem- aşamalarına paraleldir (Carew ve ark., 1972;
Castellucci ve ark., 1978).
Uzun dönemli belleğin erken çalışmalarındaki en
şaşırtıcı ve dramatik bulgulardan birinde, Craig Bailey
ve Mary Chen (1988) , solungaç geri çekme
refleksinde, derin yapısal değişikliklerin habituasyon
ve
sensitizasyondaki
uzun
dönem
bellek
depolanmasına eşlik ettiğini bulmuşlardır. Alıştırılmış
(habituated) hayvanların duysal nöronları bazı
presinaptik terminallerini geri çekmiştir. Böylece
motor nöronlar ve ara nöronlarla, kontrol
hayvanlarının duysal nöronlarından 35 daha az
bağlantı yapmıştır. Buna zıt olarak, uzun dönem
sensitizasyonu takiben, duysal nöronların presinaptik
terminal sayısı iki katından daha fazla artmıştır. Bu
öğrenmeye bağlı sinaptik gelişme duysal nöronlarla
sınırlı değildir. Postsinaptik motor nöronların
dendritleri de ek duysal girdilere yer sağlamak için
büyüyüp, yeniden modellenmektedir. Bu sonuçlar
presinaptik ve postsinaptik hücrelerdeki net yapısal
değişikliklerin, öğrenmenin temel formlarına bile ve
Aplysia belleğine eşlik edebileceğini ve davranışsal
modifikasyonda kritik olan fonksiyonel sinaptik
bağlantıların toplam sayısının artmasına veya
azalmasına hizmet ettiğini göstermektedir (Bailey ve
Chen, 1988).
Bu basit davranışlarla ilgili erken hücresel çalışmalar,
Ramon y Cajal’ın nöronlar arasındaki sinaptik
bağlantıların değişmez olmadığı, öğrenme ile modifiye
edilebileceği ve bu anatomik modifikasyonların bellek
depolanmasında temel bileşenler olarak hizmet
edeceği görüşüne direk kanıt sağlamaktadır. Solungaç
geri çekme refleksinde, sinaptik kuvvetteki değişim,
23
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
sadece duysal nöronlar ile onların motor nöronları
arasındaki bağlantıda değil aynı zamanda duysal
nöronlarla ara nöronlar arasındaki bağlantılarda da
gerçekleşmektedir. Sonuç olarak, bellek depolanması,
temel prosedürel bellek için bile birçok bölge arasında
yayılmıştır. Bu çalışmalar tek sinaptik bağlantının,
öğrenmenin farklı formları tarafından zıt yollarla ve
farklı bellek aşamaları için dakikalardan haftalara
kadar değişen farklı zaman aralıkları için modifiye
edilebilme kapasitesinin olduğunu göstermiştir.
Omurgasızlardaki bellek çalışmaları, ilk olarak klasik
davranışçılar (Pavlov ve Thorndike) ve onların modern
karşılıkları (Kamin, Rescorla ve Wagner) tarafından
omurgalılarda tanımlanan bir takım fizyolojik
konseptleri de tarif etmektedir. Dahası, tamamen
davranışsal çalışmalar sonucu çıkan
fizyolojik
konseptler, artık altta yatan hücresel ve moleküler
mekanizmalar açısından açıklanabilmektedir. Örneğin,
solungaç geri çekme refleksine aracılık eden aynı
duysal nöron-motor nöron sinapslarının öğrenme ve
belleğin substratları olduğu bulgusu, prosedürel bellek
depolanmasının, görevi sadece bilgiyi işlemek yerine
depolamak olarak özelleşmiş, üst üste gelmiş bellek
nöronlarına bağlı olmadığını göstermiştir. Aksine, basit
nondekleratif belleğin depolanabilmesi yeteneği
refleks yolaklarının nöral mimarisi içinde inşa
edilmiştir.
Dekleratif Bellek
Geçmiş şeylerin hatırlanması medial temporal lob ve
hipokampüsü içeren özel bir sisteme ihtiyaç
duymaktadır. 1971’de John O’Keefe sıçanın
hipokampüsündeki nöronların sadece tek duysal
modaliteden -görme, ses, dokunma veya ağrı- değil
aynı zamanda hayvanın çevresi hakkında birden çok
duyuya bağlı bilgileri kaydettiğini keşfetmesi
araştırmada yeni bir çağ açmıştır (O’Keefe ve
Dostrovsky, 1971). O’Keefe’nin “yer hücreleri”(place
cells) olarak adlandırdığı bu hücreler, hayvan
çevredeki özel bir alana girdiğinde selektif olarak
ateşlenmektedir. Bu bulgulara dayanarak, O’Keefe ve
Nadel (1978), hipokampüsün hayvanın dış çevrede
gezinmek için kullandığı bir kognitif haritayı içerdiğini
öne sürmüşlerdir.
24
Çeviri Makale
O’Keefe’den bağımsız olarak, Pen Andersen’in
Oslo’daki laboratuarında çalışan Timothy Bliss ve Terje
Lømo
da
hipokampüsü
araştırmaktaydı
ve
hipokampüsün perforan yolağındaki sinapsların bellek
depolanmasını sağlayabilecek kayda değer plastik
yeteneklerinin olduğunu keşfetmişlerdi (Bliss ve Lømo,
1973). Hemen sonrasında ise kısa, yüksek frekanslı
aksiyon potansiyeller dizisinin üç ana hipokampal
yolağın herhangi birinde sinaptik iletiyi güçlendirdiği
açığa çıkmıştır. Bu uzun dönem potensiyelizasyon
(UDP) birkaç formu bulunmaktadır. Perforan ve
Schaffer kollateral yolaklarında, UDP asosyatiftir ve
postsinaptik aktivite tarafından takip edilen bir
presinaptik aktiviteye ihtiyaç duymaktadır. Yosunsu
lifler yolağında, UDP nonasosyatiftir ve çakışan başka
bir aktiviteye ihtiyaç duymamaktadır (Bliss ve
Collingridge, 1993).
UDP’nin çeşitli formlarına ait anahtar anlayış Jeffrey
Watkins’in, 1960larda glutamatın beyindeki ana
eksitatör transmiter olduğu ve NMDA ile NMDA
olmayan (AMPA, kainite ve metabotropik) olarak iki
ana gruba ayırdığı birçok farklı reseptör üzerinden
etkisini gösterdiğini ortaya çıkaran keşfinden kaynak
almıştır. Bunların her birine spesifik antagonistlerin
bulunması sırasında, Watkins, Mg+2’nin NMDA
reseptörlerini bloke ettiğini keşfetmiştir (Watkins ve
Jane, 2006). Philippe Ascher ve Gary Westbrook daha
sonra Mg+2’nin blokunun voltaj bağımlı olduğunu
bulmuşlardır (Nowak ve ark., 1984; Mayer ve ark.,
1984). Bu önemliydi çünkü Schaffer kollateral
yolağındaki UDP NMDA reseptörüne ihtiyaç duymakta
ve reseptör postsinaptik hücre depolarize olduğunda
bloklanmamış olmaktadır. Bu durum normalde sadece
presinaptik aksiyon potansiyeli patlaması sonucunda
olulmaktadır. Sonuç olarak, NMDA reseptörü Hebbian
asosyatif özelliklerine sahiptir. Mg+2 blokajını
kaldırmak için, presinaptik nöron glutamat sağlamak
için postsinaptik hücre aksiyon potansiyelini
ateşlemeden hemen önce aktive olmak zorundadır
(Bliss ve Collingridge, 1993).
Gary Lynch ve Roger Nicoll, sonrasında Schaffer
kollateral yolağındaki UDP’nin indüksiyonu için
postsinaptik hücre içine Ca+2’nin akışına ihtiyaç
duyduğunu bulmuşlardır (Lynch ve ark. 1983; Malenka
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Çeviri Makale
ve ark., 1988). Ca+2 direk veya indirek olarak en az üç
protein
kinazı
aktifleştirmektedir:
(1)
kalsiyum/kalmodulin protein kinaz II (Malenka ve ark.,
1989; Malinow ve ark., 1989), (2) protein kinaz C
(Routtenberg, 1986; Malinow ve ark., 1988) ve (3)
tirozin kinaz fyn (O’Dell ve ark., 1991; Grant ve ark.,
1992).
1980lerin başında, sinir sistemi üzerine getirilen
moleküler biyoloji anlayış ve metotları, kısa dönem
belleğin nasıl çalıştığını ve uzun dönem belleğe nasıl
dönüştürüldüğünü
araştırmayı
mümkün
hale
getirmiştir.
Kalan ana soru UDP’nin presinaptik veya postsinaptik
olarak eksprese edilip edilmediği kalmıştır. Nicoll’un,
Schaffer kollateral yolağındaki UDP’nin, NMDA-tip
reseptör bileşenindeki ufak değişim ile EPSP’nin
AMPA-tip reseptör bileşenindeki selektif artışla ilişkili
olduğu bulgusu, bu sinapstaki UDP’nin postsinaptik
olarak başlatıldığı ve eksprese edildiğini gösteren ilk
kanıtı sağlamaktadır (Kauer ve ark. 1988). Roberto
Malinow,
sonrasında
AMPA-tip
reseptörlerin
yanıtındaki artışın, postsinaptik membrana geri
dönüşüm endozomlarında depo edilen intraselüler
AMPA-tip reseptörleri havuzundan yeni reseptör
kümelerinin hızlıca eklenmesinden kaynaklanmakta
olduğunu keşfetmiştir (Shi ve ark., 1999; ayrıca bkz.
Carroll ve ark., 1999 ve Nicoll ve ark., 2006). Ancak
diğer çalışmalar, postsinaptik hücreden bir veya daha
fazla retrograd haberciye ihtiyaç duyan ek presinaptik
değişiklikleri işin içine sokmaktadır (Bolshakov ve
Siegelbaum, 1994; Emptage ve ark., 2003). Bu
farklılıklar kullanılan stimulasyonun frekans veya
paternine veya Alan Fine’ın ortaya attığı gibi
hipokampüsün
gelişimsel
evresine
bağlı
olabilmektedir (Reid ve ark. 2001, 2004).
Moleküler biyoloji aynı zamanda farklı hayvanlar
arasındaki,
kısa dönem
belleğin moleküler
mekanizmasının ortaklıklarını da görmeyi mümkün
kılmıştır. 1974’te, Seymour Benzer ve öğrencileri,
Drosophilia’nın korkuyu öğrenebileceğini ve o tek
gendeki mutasyonların kısa dönem belleğe müdahele
edeceğini keşfetmişlerdir. Bu tür mutasyonlara sahip
sineklerin korkuya klasik şartlanma ve sensitizasyona
cevap vermemesi bu iki tür öğrenmenin ortak genlere
sahip olduğunu göstermektedir (Quinn ve ark., 1974;
Dudai ve ark., 1976). 1981’de, Duncan Byers, Ron
Davis ve Benzer mutant sineklerin çoğunda, cAMP
yolağının sunulan veya diğer bileşeninde tanımlanan
genleri bulmuşlardır ki aynı yolak Aplysia’nın
sensitizasyonunun altında yatmaktadır (Byers ve ark.,
1981).
1986’da Richard Morris, uzaysal öğrenme için NMDA
reseptörlerinin aktive olmak zorunda olduğunu
göstererek, UDP ile uzaysal bellek arasındaki ilk
bağlantıyı kurmuştur. NMDA reseptörleri farmakolojik
olarak bloke edildiğinde UDP de bloke olmaktadır:
hayvan halen su labirentini öğrenmek için görsel
ipuçlarını kullanabilmekte fakat uzaysal bellek
oluşturamamaktadır (Morris ve ark., 1982). Bu
korelasyon için daha direk kanıt bir dekad sonra
yapılan genetik deneylerden gelmiştir.
Öğrenme ilişkili sinaptik
biyolojisinin ortaya çıkışı
plastisite
moleküler
Prosedürel Bellek
Kısa dönem belleğin uzun döneme nasıl
dönüştürüldüğü hakkındaki ilk ipucu Louis Flexner’dan
gelmiştir. Takiben Bernard Agranoff ve meslektaşları
ve Samuel Barondes ve Larry Squire, uzun dönem
belleğin
oluşturulmasının
yeni
protein
sentezlenmesine
ihtiyaç
duyduğunu
gözlemlemişlerdir. Aplysia, Drosophilia ve bal arısında
yapılan sonraki çalışmalar, tekrar edilen eğitimle,
PKA’nın sinapstan, CREB-1 (cAMP yanıt elemanı
bağlayıcı
protein)
transkripsiyon
faktörünü
etkinleştirdiği yer olan nükleusa doğru hareket ettiğini
göstermiştir. CREB-1 protein sentezini aktive etmek ve
yeni sinaptik bağlantıların gelişmesini sağlamak için
“downstream” genleri üzerinden çalışmaktadır
(Glanzman ve ark., 1989; Dash ve ark., 1990; Bailey ve
ark., 1992; Bacskai ve ark., 1993; Alberini ve ark.,
1994; Martin ve ark., 1997; Hegde ve ark., 1997).
Aplysia ve Drosophilia’daki kısa dönem ile uzun
dönem bellek arasındaki moleküler geçiş ile ilgili ilk
çalışmalar CREB-1 gibi bellek depolanmasına önayak
25
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
olan düzenleyiciler üzerine odaklanmıştır. Ancak,
sonrasındaki Aplysia ve sinek çalışmaları, uzun dönem
sinaptik değişime geçiş ve yeni sinaptik bağlantıların
gelişmesinin bellek baskılayıcı genler tarafından
sınırlandırıldığı sürpriz bulgusunu ortaya çıkarmıştır
(bkz. Abel ve ark., 1998). Yeni sinaptik bağlantıların
gelişmesindeki bir önemli sınırlayıcı aşırı eksprese
edildiğinde Aplysia’daki uzun dönem sinaptik
fasilitasyonu bloke eden CREB-2’dir. CREB-2
kaldırıldığında, normalde birkaç dakika süren bir
sinaptik kuvvetlenme oluşturan tek sefer serotonine
maruz kalma, sinaptik kuvveti günlerce artırmakta ve
yeni
sinaptik
bağlantıların
gelişmesini
indüklemektedir.
Dekleratif bellek
Hipokampüsdeki uzun dönem potensiyelizasyonun,
uzun dönem sinaptik fasilitasyonun Aplysia’da yaptığı
kadar, erken ve geç fazlarının olduğu kanıtlanmıştır.
Bir uyarı eğitimi protein sentezine ihtiyaç duymayan
ve 1-3 saat içinde son bulan erken fazı
oluşturmaktadır (E-UDP). Dört veya daha fazla eğitim
ise en az 24 saat süren, protein sentezine ihtiyaç
duyan ve PKA tarafından aktive olan geç fazı (G-UDP)
indüklemektedir (Frey ve ark., 1993; Abel ve ark.
1997).
Ayrı presinaptik veya postsinaptik değişiklikleri içeren
erken fazın aksine, geç faz hem presinaptik hem
postsinaptik hücrenin, sinapsın her iki bileşeninin
düzenli ve koordineli yeniden modellenmesini
sağlayan bir veya daha fazla orthograd ve retrograd
habercilerin
aktivitesi
sayesinde
yapısal
değişikliklerinin koordineli olmasına bağlıdır.
Prosedürel ve dekleratif bellek arasındaki
moleküler benzerlikler
Prosedürel ve dekleratif bellek dramatik bir şekilde
ayrılmaktadır. Farklı mantıkları (bilinçsiz geri
çağırmaya karşı bilinçli geri çağırma) kullanmakta ve
beynin farklı yerlerinde depolanmaktadırlar. Yine de,
moleküler biyoloji bir kez daha birbirinden tamamen
farklı iki bellek işlemi arasındaki homolog ilişkiyi ortaya
çıkarmıştır. Bu da bizim, ikisinin de bir takım
moleküler adımları ve genel moleküler mantığı ortak
26
Çeviri Makale
olarak paylaştığını kavramamızı sağlamaktadır. Her
ikisi de en az iki evreden oluşturulmuştur: yeni bir
protein sentezine ihtiyaç duyan ve duymayan. İkisinde
de kısa dönem bellek, hazırda bulunan proteinlerin
kovalent modifikasyonunu ve varolan sinaptik
bağlantıların kuvvetindeki değişimi içermektedir. Uzun
dönem bellek ise, yeni protein sentezini ve yeni
bağlantıların gelişmesine ihtiyaç duymaktadır. Dahası,
en azından her iki bellek formunun da bazı örnekleri,
kısa dönem belleği uzun döneme dönüştürmek için
PKA, MAP kinaz, CREB-1 ve CREB-2 sinyal yolaklarını
kullanmaktadırlar. Son olarak, her iki form da uzun
dönem belleği stabilize edebilmek için sinapslardaki
morfolojik değişiklikleri kullanıyor gözükmektedirler
(Bailey ve ark., 2008).
Memelilerde öğrenme ilişkili sinaptik plastisite
genetiğinin ortaya çıkışı
Deklaratif bellek
1980 ve 1990’larda, Seymour Benzer tarafından
Drosophilia ile öncülük edilen davranışın genetik
analizleri, Ralph Brinster, Richard Palmiter, Mario
Capecci ve John Smythies tarafından fareler için
başlatılmıştır. Yakın zaman sonra, sağlam hayvanda
tek bir geni selektif bir şekilde manipule ederek bu
manipulasyonların hipokampal tabanlı uzun dönemli
bellek ve izole hipokampal kesitlerdeki UDP’nin farklı
formları üzerindeki etkilerini karşılaştırmak mümkün
hale gelmiştir. Bu teknikler, bellek üzerinde çalışmak
için ilk önce Susumu Tonegawa’nın laboratuarındaki
Alcino Silva (Silva ve ark. 1992a,b) ve benim
laboratuarımdaki Seth Grant (Grant ve ark., 1992)
tarafından kullanılmıştır. Bu çalışmalar, spesifik
kinazların (CaMKII, fyn) nakavt edilerek UDP’ye
müdahele edilmesinin, aynı zamanda uzaysal belleğe
de müdahele etmekte olduğunu ortaya çıkarmıştır.
Ancak, bu ilk gen değişiklikleri uzaysal olarak
kısıtlandırılmamıştı. Onun yerine gen beynin tüm
kısımlarından elimine edilmişti ve gen değişiklikleri
geçiçi(temporal) olarak kısıtlandırılmamıştı. Gen
ürünleri bütün gelişimden elimine edilmişti ve
hipokampüsün temel bağlantı şemasının oluşmasına
müdahele edebilirdi. Bu, yetişkinlikle ortaya çıkan
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
ifadeden kaynaklanan fenotiple normal gelişime
müdahelenin sonucu ortaya çıkan fenotip arasındaki
ayrımı yapmayı zorlaştırmaktaydı. Bu iki kısıtlamayı
aşabilmek için Mark Mayford (Mayford ve ark., 1996),
uzaysal kısıtlama ve geçiçi regulasyon problemlerinin
çözümüne yönelik, ikinci nesil genetik olarak modifiye
edilmiş fareleri geliştirmiştir. Uzaysal kısıtlamaya
ulaşmak için, Mayfor önbeyine spesifik (CaM kinaz II)
promotörünü kullanmıştır. Daha sonra bu promotörün
kontrolü altındaki CRE rekombinaz eksprese eden
birçok farklı fare nesli üreten Joe Tsien’le işbirliği
yapmıştır. Bu fare nesillerinden bazıları önbeyinde gen
nakavtını kısıtlamayı başarabilmişlerdir. Dikkat çekici
olarak, bir nesilde CRE aracılı gen delesyonu sadece
CA1 piramidal nöronlarıyla kısıtlandırılmıştır (Tsien ve
ark., 1996a). Tsien ve Susumu Tonegawa bu nesli CA1
piramidal nöronlarından NMDA reseptörünü nakavt
etmek için kullanmışlar ve bunun sayesinde Schaffer
kollateral yolağında lokalize olan NMDA reseptör
aracılı UDP’nin uzaysal bellek için önemini
göstermişlerdir
(Tsien
ve
ark.,
1996b).
Geçiçi(temporal) kısıtlamayı elde etmek için, Mayford
CaM kinaz pormotörü ile Hermann Bujard tarafından
geliştirilen tetrasiklin-off sistemini kombine etmiştir.
Bu ilave düzeltme ona, gen ekspresyonunu açıp
kapatma üzerindeki geçiçi kontrolü vermiştir (Mayford
ve ark., 1996). Böylece artık, genlerin beynin
gelişimindeki rolüyle yetişkindeki öğrenme ile
indüklenen değişikliklerdeki spesifik rolü arasındaki
ayrım yapılabilinecekti.
Genetik olarak modifiye edilmiş fareler ayrıca,
UDP’nin geç fazındaki selektif defektlerin sonuçlarını
belirlemede de kullanılmıştır. Ted Abel PKA’nın
katalitik alt ünitesini bloke eden mutant geni eksprese
eden transjenik fareyi geliştirmiştir. Böylece UDP’nin
geç fazını elimine etmiştir ama erken fazını elimine
edememiştir (Abel ve ark., 1997, 1998). Silva ve Rusiko
Bourtchuladze, CREB-1 mutasyonuna sahip fareler
üzerinde çalışmışlardır. Her iki fare nesli de uzun
dönem uzaysal belleğinde ciddi bir defekte ve kabaca
UDP’de benzer defektlere sahiptirler. Erken faz
normal fakat geç faz bloke edilmiştir. Bu bilgi UDP
fazlarını bellek depolama fazlarıyla ilişkilendiren
kuvvetli kanıtları sağlamaktadır (Silva ve ark., 1992a,b;
Çeviri Makale
Bourtchuladze ve ark., 1994; Huang ve ark., 1995;
Abel ve ark., 1997).
Prosedürel Bellek
Memelilerde korku için yapılan önemli moleküler
prosedürel bellek çalışmaları içgüdüsel ve öğrenilmiş
korku için gerekli olan amigdala üzerine odaklanmıştır
(Davis ve ark., 1994; LeDoux, 1995, 1996). Şuanda
Joseph Le-Doux, Michael Davis, Michael Fanselow ve
James McGaugh’un çalışmaları sayesinde öğrenilmiş
korku ve korku belleğinde sinaptik plastisitenin
rolünün altında yatan nöral devre hakkında iyi bir
bilgiye sahibiz. Hem sinaptik değişiklikler he de
öğrenilmiş korku belleğinin kalıcılığı için PKA, MAP
kinaz ve CREB aktivasyonuna ihtiyaç duyulmaktadır
(McDonald ve White, 1993).
UDP’ye zıt bir mekanizma, uzun dönem depresyon
(UDD), 1982’de Masao Ito tarafından keşfedilmiştir.
Richard Thompson tarafından öncülük edilen göz
kırpma şartlanması çalışmasında önemli kanıtlar
sunmaktadır. Göz kırpma şartlanması interpozit
nukleus (serebellumun derin çekirdeklerinden bir
tanesi) hücrelerinin serebellar Purkinje hücreleri
tarafından
inhibisyonundaki
modifikasyonu
içermektedir. Şartlanmayla, Purkinje hücrelerinin
inhibisyonu ve interpozit nukleus nöronlarının
disinhibisyonu sonucunda şartlı uyarıya karşı göz
kırpma frekansında artış bulunmaktadır. Purkinje
hücresi inhibisyonu, UDD aracılığıyla olmakta ve
Purkinje nöronları üzerinde paralel lif sinaptik
girdilerindeki kuvvetin azalması sonucu oluşmaktadır.
Paralel liflerin kuvvetindeki bu azalma, tırmanıcı
liflerin serebelluma olan girdilerinin uygun zamansal
yakınlık (temporal proximity) ve düşük frekansta
aktifleşmesiyle gerçekleşmektedir. Roger Tsien sonra,
paralel lif uyarılmasının, Purkinje hücrelerindeki cGMP
ve cAMP bağımlı protein kinazları artıran gaz
formundaki haberci nitrik oksiti oluşturarak UDD’ye
sebep olduğunu bulmuştur. Sonuç olarak, Purkinje
hücreleri büyük ihtimalle NMDA olmayan glutamat
reseptörlerinin hassasiyetinin düşmesiyle girdilere
daha az duyarlı hale gelmektedir (Thompson ve ark.,
1983; Malinow and Tsien, 1990).
27
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Sinaptik plastisite ve memeli beynindeki hipokampüs
ve amigdalada ve sensitizasyon ve klasik şartlandırma
yoluyla Drosophilia ve Aplysia omurgasızlarının
beynindeki öğrenmedeki paralel artış, sinaptik
kuvvetteki artışın belleğin oluşturulmasındaki tek
genel araç olduğu görüşünü desteklemektedir. Göz
kırpma şartlandırma ve vestibuler-oküler refleks
modifikasyon çalışmaları ile Aplysia ve kerevitteki
habituasyon,
bellek
depolanmasında
paralel
mekanizma olarak sinaptik depresyonun rolü
olduğuna destek sağlamaktadır (Lisberger ve ark.,
1987; Boyden ve ark., 2006).
Sinaps spesifik lokal protein sentezi ve
öğrenme ağı
Uzun dönemli bellek ve sinaptik plastisitede, gen
ekspresyonunun ve dolayısıyla hücre nükleusunun
(nöronun tüm sinapsları tarafından paylaşılan
organeli) işin içine girdiği bulgusu, başta uzun dönemli
anıların, kısa dönemli anılar gibi sinaps spesifik ve
oluştukları sinapsta depolandıkları varsayımı üzerine
şüphe düşürmektedir. Memelilerin hipokampüsünde
uzun dönem potensiyelizasyon üzerine çalışan Uwe
Frey (Frey ve ark., 1993) ve Richard Morris (Morris ve
ark., 1982), ve Aplysia’da uzun dönem fasilitasyon
çalışan Kelsey Martin bu şüpheyi silmişlerdir (Kelsey
ve ark., 1997). Uzun dönem belleğin gerçekten sinapsspesifik ve sadece işaretlenmiş (aktive edilmiş)
sinapslarda gerçekleşebileceği ve tüm sinapslara giden
gen ürünlerini yakalayıp verimli bir şekilde
kullanabildiğini bulmuşlardır.
Bir sinaps nasıl işaretlenir? Martin, Aplysia’da
işaretlemenin iki farklı bileşenini bulmuştur.
Bunlardan bir tanesi PKA’ya ihtiyaç duymakta ve uzun
dönemli
sinaptik
plastisite
ve
gelişmeyi
başlatabilmektedir. Diğeri ise sinapstaki uzun dönemli
fonksiyonel ve yapısal değişiklikleri stabilize etmekte
ve sinapsta lokal protein sentezine (hücre gövdesinde
üretilene ek olarak) ihtiyaç duymaktadır. mRNA’lar
hücre gövdesinde yapıldığından, bazı mRNA’ların lokal
translasyonuna duyulan ihtiyaç, bu mRNA’ların aktive
sinapsa ulaşana kadar uyku halinde kaldıklarını
düşündürmektedir. Eğer bu doğru olsaydı, sinapsta
protein sentezini aktive etmenin bir yolu, aktive
28
Çeviri Makale
sinapsa uyku halindeki mRNA’yı çağırabilme
kapasitesine sahip translasyon regulatörünün
toplanması olurdu.
Kausik Si, bu tarzda bir protein sentezi regülatörü
aramaya başlamıştı. Xenopus oositlerinde, Joel
Richter, maternal RNA’nın sitoplazmik poliadenilasyon
eleman bağlayıcı protein (CPEB) tarafından
aktifleştirilene kadar sessiz kaldığını bulmuştur
(Richter, 1999). Si Aplysia’da bunun homologunu
aramış ve yeni özellikleriyle birlikte CPEB’in yeni bir
izoformunu bulmuştur. İşaretlenmiş (aktif) sinapsta bu
izoformun bloke edilmesi, uzun dönem sinaptik
fasilitasyonun korunmasını engellemekte fakat
başlamasını engellememektedir (Si ve ark., 2003a,b).
Gerçekten
de
ApCPEB’in
bloke
edilmesi,
oluşturulduktan günler sonra belleği bloke etmektedir.
Aplysia CPEB izoformunun ilginç bir özelliği olarak N
terminali maya prion proteinlerinin prion alanına
benzemekte ve Aplysia CPEB’ine benzer şekilde kendi
kendini idame ettirebilme özelliğini vermektedir.
Fakat diğer patojenik prionların aksine, ApCPEB
fonksiyonel bir prion gibi gözükmektedir. Aktif, kendi
kendinin devamını sağlayan protein formu hücreleri
öldürmemekte, onun yerine önemli fizyolojik bir
fonksiyona sahip olmaktadır.
Si ve Barry Dickson laboratuarları, bağımsız olarak
Drosophilia’da uzun dönem belleğin CPEB’le ilişkili
olduğunu bulmuşlardır. Dickson, cevap alamadığı
dişilerden sonra kur yapmalarını bastırmaya
şartlananan erkeklerdeki öğrenilmiş kur yapma
davranışını bulmuştur. Drosophilia CPEB’inin prion
alanı silindiğinde, uzun dönem kur yapma belleğinde
kayıp olmuştur (Keleman ve ark., 2007). CPEB’in
homologu olan CPEB-3 farelerde bulunmuş olması,
CPEB’in omurgalılarda da benzer fonksiyonları yerine
getirdiği ihtimalini artırmaktadır (Theis ve ark., 2003).
Paralel, PKC-ζ aracılı, kendi kendine yetebilen
mekanizma, Todd Sacktor tarafından bağımsız olarak
memeli beyninde keşfedilmiştir. PKC-ζ ‘nın bloke
edilmesi bellek oluştuktan günler veya haftalar sonra
bile belleğe müdahele edebilmektedir (Serrano ve
ark., 2008). Bu memelilerde ve aynı zamanda Aplysia
ve sineklerde, belleğin uzun zamanlar boyunca aktif
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
bir şekilde devam
göstermektedir.
ettirilmesi
Çeviri Makale
zorunluluğunu
Belleğin aktif olarak korunması zorunluluğunun
bulunması, belleğin yeniden birleştirilmesiyle geri
çağrılması ve modifikasyonu ile ilgili sorular ortaya
çıkarmaktadır. Bu yeniden birleştirmeyle, öğrenilmiş
bir deneyimin geri alınması belleği değişken bir
duruma dönüştürmekte, ancak tekrar stabilize hale
gelmesi zamanla olmaktadır. Uzun dönem belleğin
yeniden birleştirilmesi ve depolanması işleminin
mekanizmaları nelerdir? PKC-ζ ve CPEB’in hem
omurgalılarda hem de omurgasızlarda olduğunun
bulunması ve bellek depolanmasının kalıcılığıyla ilişkili
olması bir soru ortaya çıkarmaktadır: CPEB ve PKC-ζ
birbiriyle ilişkili mi yoksa tamamen bağımsız bellek
ajanları mıdır? Eğer gerçekten bağımsız çalışabilme
kapasiteleri olsaydı, farklı zaman alanlarına etki
edebiliyor olurlardı. Bu, sinapsta, aktivitenin birçok
stabil durumları kaskadını oluşturmak için güçlü bir
mekanizma sağlardı.
Bellek depolanmasına yaklaşımda sistemleri ortaya
çıkışı
Hipokampüs: grid hücrelerive uzaysal harita
John O’Keefe, yer hücreleri üzerine yaptığı önceki
çalışmalarında sadece CA1 Bölgesini keşfetmişti.
Hipokampüsün değişik alt ünitelerinin temsil edilen
alanda ne yaptığı bilinmiyordu. Kabul edilen görüş,
duysal bilgi entorinal korteksten trisinaptik yolak ile
uzaysal harita olarak bir araya getirildiği CA3 ve CA1
bölgelerine iletildiğiydi. 2004’te Edvard ve May-Britt
Moser, uzaysal haritanın, grid hücreleri olarak bilinen
yeni bir sınıf hücre tarafından oluşturulan öncülünü
bulduklarında bu fikri tamamen revize etmişlerdir. Bu
uzay-kodlayan hücreler ızgara şeklinde, hekzagonal
alıcı alanlara sahip ve hipokampüse pozisyon, yön ve
uzaklık bilgilerini iletmektedirler (Fyhn ve ark., 2004;
Hafting ve ark., 2005).
Entorinal korteksten trisinaptik yolak tarafından aktive
edilmesinin yanında, hipokapüsün CA1 bölgesi
entorinal korteksten direk girdi de almaktadır. Bu yolla
korteksten direk gelen bilgiyle hipokampüs tarafından
trisinaptik yolak yoluyla işlemden geçirilen bilgiyi
karşılaştırabilmektedir. Bu önemli çünkü dekleratif
belleğin depolanması patern ayrımına yani iki çok
yakın ilişkili epizod veya uzaysal konumu birbiri
arasında ayırabilme yeteneğine bağlıdır. Dahası,
dekleratif bellek patern tamamlama yoluyla yani daha
önceden varolan bilginin tamamlanmamış paterni
doldurmada kullanılmasıyla da geri alabilir. Birçok
hücresel-fizyolojik ve sayısal çalışmalar, David Marr’ın
1971’deki teorik çalışmalarından başlayarak, patern
ayrımının entorinal korteksten dentat girusa direk
projeksiyona ve patern tamamlamanın ise CA3
piramidal hücreleri arasındaki tekrarlayan bağlantılara
bağlı olduğunu ortaya çıkarmaktadır (Marr, 1971).
Şimdi, Tonegawa ve meslektaşlarının genetik
deneyleri bu fikirleri savunmaktadır (McHugh ve ark.,
2007).
Öğrenmede rol alan nöral sistemleri analiz
etmenin yeni yolları
İntakt davranan hayvanda öğrenme ilişkili nöral
devrenin analiz edilebilmesindeki en büyük gelişme,
ışık ışınlarıyla veya bu hücrelerde endojen olmayan
reseptörlerin eksprese edilmesiyle veya rodopsin,
halorodopsin, opto-XR gibi ışık kapılı kanallar
tarafından, hayvandaki öğrenme devresinde spesifik
nöronların selektif olarak aktive edilmesi veya
susturulmasını sağlayan invaziv olmayan yollara
girilmesiyle gelmiştir (Zhang ve ark., 2007a,b; Zhao ve
ark. 2008; Airan ve ark., 2009). Aynı zamanda
nöronları kapatıp açmak için özelleştirilmiş bağlanma
bölgeleriyle ligand kapılı çeşitleri, Drosophilia’daki
allostatin reseptörü ve G1 protein bağlı tasarımcı
reseptör için de etkilidir. (Alexander ve ark., 2009),
Bellekte konsolidasyon ve rekabet
Nöronlar arası rekabet nöral devre sisteminin rafine
edilmesinde gereklidir, ama yetişkin beyninde bellek
kodlanmasında bir rol oynamakta mıdır? Amigdala
çalışmalarında, Sheena Josselyn ve Silva CREB değişimi
yüksek miktarlarda olan ve uzun dönem bellek için
gerekli olan nöronlar korku belleği için selektif olarak
toplanmış olduğunu bulmuşlardır. Gerçekten,
öğrenme zamanında CREB’in rölatif aktivitesi nöronun
29
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
seçilip seçilmediğini belirlemektedir (Han ve ark.,
2007). Tersine, bu nöronlar öğrenmeden sonra
silinirse, korku belleği de bloklanmaktadır (Han ve
ark., 2009).
Bellek bozukluklarında hayvan modelleri
Bellek depolanmasındaki bilgimiz, değişik nörolojik ve
psikiyatrik durumlarla ilişkili bellek bozukluklarını
araştırmaya başlayabileceğimiz bir noktaya ulaşmıştır.
Araştırmacılar şu anda Alzheimer hastalığının
entorinal kortekste nasıl başladığı ve β amiloid
birikmesinin hipokampüsün ve neokorteksin diğer
bölgelerine yayılıp yayılmadığını anlamak için
çalışmaktadırlar. Aynı zamanda yaşla ilişkili hafıza
kaybıyla Alzheimer hastalığını ayırmaya da
çalışmaktadırlar.
Hemen hemen her psikiyatrik bozukluk bellek
bozukluklarıyla karakterizedir. Anksiyete, şizofreni ve
depresyon, özellikle sıkı çalışılmaktadır. Öğrenilmiş
korkunun ortadan kaldırılması çalışmalarında, özellikle
öğretici olduğu kanıtlanmıştır. Çünkü korkunun nöral
devre sistemi çok iyi kurulmuş ve post-travmatik stres
bozukluğunu anlamada önemli olduğu kanıtlanmıştır.
Ressler ve meslektaşları D-sikloserinin – amigdaladaki
NMDA glutamat reseptörünün parsiyel agonisti –
farelerde korkunun ortadan kaldırılmasını artırmakta
ve fobileri olan insanlarda psikoterapi için etkili bir
yardımcı olarak kullanışlı olduğunu bulmuşlardır
(Ressler ve ark., 2004).
30
Çeviri Makale
Referanslar
1. Abel T, Nguyen PV, Barad M, Deuel TA, Kandel ER, Bourtchouladze R
(1997) Genetic demonstration of a role for PKA in the late phase of LTP
and in hippocampus-based long-term memory. Cell 88:615– 626.
2. Abel T, Martin KC, Bartsch D, Kandel ER (1998) Memory suppressor
genes: Inhibitory constraints on the storage of long-term memory. Science
279:338 –341.
3. Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H, Deisseroth K (2009)
Temporally precise in vivo control of intracellular signaling. Nature
458:1025–1029.
4. Alberini CM, Ghirardi M, Metz R, Kandel ER (1994) C/EBP is an
immediate-early gene required for the consolidation of long-term
facilitation in Aplysia. Cell 76:1099 –1114.
5. Alexander GM, Rogan SC, Abbas AI, Armbruster BN, Pei Y, Allen JA,
Nonneman RJ, Hartmann J, Moy SS, Nicolelis MA, McNamara JO, Roth BL
(2009) Remote control of neuronal activity in transgenic mice expressing
evolved G protein-coupled receptors, Neuron 63:27–39.
6. Alkon DL (1974) Associative training of Hermissenda. J Gen Physiol 64:
70–84.
7. Arenkiel BR, Peca J, Davison IG, Feliciano C, Deisseroth K, Augustine GJ,
Ehlers MD, Feng G (2007) In vivo light-induced activation of neural circuitry
in transgenic mice expressing channelrhodopsin-2. Neuron 54:205–218.
8. Bacskai BJ, Hochner B, Mahaut-Smith M, Adams SR, Kaang BK, Kandel
ER, Tsien RY (1993) Spatially resolved dynamics of cAMP and protein
kinase A subunits in Aplysia sensory neurons. Science 260:222–226.
9. Bailey CH, Chen M (1988) Long-term memory in Aplysia modulates the
total number of varicosities of single identified sensory neurons. Proc Natl
Acad Sci U S A 85:2373–2377.
10. Bailey CH, Chen M, Keller F, Kandel ER (1992) Serotonin-mediated
endocytosis of apCAM: an early step of learning-related synaptic growth in
Aplysia. Science 256:645– 649.
11. Bailey CH, Barco A, Hawkins RD, Kandel ER (2008) Molecular studies of
learning and memory in Aplysia and the hippocampus: a comparative
analysis of implicit and explicit memory storage. In: Learning and memory:
a comprehensive reference (Byrne JH, ed), pp 11–29. Oxford, UK: Elsevier.
12. Bartsch D, Ghirardi M, Skehel PA, Karl KA, Herder SP, Chen M, Bailey
CH, Kandel ER (1995) Aplysia CREB2 represses long-term facilitation: Relief
of repression converts transient facilitation into long-term functional and
structural change. Cell 83:979 –992.
13. Bliss TV, Collingridge GL (1993) A synaptic model of memory: Longterm potentiation in the hippocampus. Nature 361:31–39.
14. Bliss TV, Lømo T (1973) Long-lasting potentiation of synaptic
transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following
stimulation of the perforant path. J Physiol 232:331–356.
15. Bolshakov VY, Siegelbaum SA (1994) Postsynaptic induction and
presynaptic expression of hippocampal long-term depression. Science
264:1148–1152.
16. Bourtchuladze R, Frenguelli B, Blendy J, Cioffi D, Schutz G, Silva AJ
(1994) Deficient long-term memory in mice with a targeted mutation of
the cAMP-responsive element-binding protein. Cell 79:59–68.
17. Boyden ES, Katoh A, Pyle JL, Chatila TA, Tsien RW, Raymond JL (2006)
Selective engagement of plasticity mechanisms for motor memory
storage. Neuron 51:823– 834.
18. Brunelli M, Castellucci V, Kandel ER (1976) Synaptic facilitation and
behavioral sensitization in Aplysia: possible role of serotonin and cyclic
AMP. Science 194:1178 –1181.
19. Byers D, Davis RL, Kiger JA Jr (1981) Defect in cyclic AMP
phosphodiesterase due to the dunce mutation of learning in Drosophila
melanogaster. Nature 289:79–81.
20. Cajal SR (1894) La fine structure des centres nerveux. Proc R Soc Lond
55:444–468.
21. Carew TJ, Sahley CL (1986) Invertebrate learning and memory: From
behavior to molecules. Annu Rev Neurosci 9:435– 487.
22. Carew TJ, Pinsker HM, Kandel ER (1972) Long-term habituation of a
defensive withdrawal reflex in Aplysia. Science 175:451– 454.
23. Carroll RC, Beattie EC, Xia H, Lu¨scher C, Altschuler Y, Nicholl RA,
Malenka RC, von Zastrow M (1999) Dynamin-dependent endocytosis of
ionotropic glutamate receptors. Proc Natl Acad Sci U S A 96:14112–14117.
24. Castellucci V, Kandel ER (1976) Presynaptic facilitation as a mechanism
for behavioral sensitization in Aplysia. Science 194:1176 –1178.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
25. Castellucci V, Pinsker H, Kupfermann I, Kandel ER (1970) Neuronal
mechanisms of habituation and dishabituation of the gill-withdrawal reflex
in Aplysia. Science 167:1745–1748.
26. Castellucci VF, Kandel ER (1974) A quantal analysis of the synaptic
depression underlying habituation of the gill-withdrawal reflex in Aplysia.
Proc Natl Acad Sci U S A 71:5004 –5008.
27. Castellucci VF, Carew TJ, Kandel ER (1978) Cellular analysis of longterm habituation of the gill-withdrawal reflex of Aplysia californica.
Science 202:1306 –1308.
28. Castellucci VF, Kandel ER, Schwartz JH, Wilson FD, Nairn AC, Greengard
P (1980) Intracellular injection of the catalytic subunit of cyclic
AMPdependent protein kinase simulates facilitation of transmitter release
underlying behavioral sensitization in Aplysia. Proc Natl Acad Sci U S A
77:7492–7496.
29. Dash PK, Hochner B, Kandel ER (1990) Injection of cAMP-responsive
element into the nucleus of Aplysia sensory neurons blocks long-term
facilitation. Nature 345:718 –721.
30. Davis M, Hitchcock JM, Bowers MB, Berridge CW, Melia KR, Roth RH
(1994) Stress-induced activation of prefrontal cortex dopamine turnover:
blockade by lesions of the amygdala. Brain Res 664:207–210.
31. Dudai Y, Jan YN, Byers D, Quinn WG, Benzer S (1976) dunce, a mutant
of Drosophila deficient in learning. Proc Natl Acad Sci U S A 73:1684 –1688.
32. Emptage NJ, Reid CA, Fine A, Bliss TV (2003) Optical quantal analysis
reveals a presynaptic component of LTP at hippocampal Schaffer
associational synapses. Neuron 38:797– 804.
33. Frey U, Huang YY, Kandel ER (1993) Effects of cAMP simulate a late
stage of LTP in hippocampal CA1 neurons. Science 260:1661–1664.
34. Fusi S, Drew PJ, Abbott LF (2005) Cascade models of synaptically stored
memories. Neuron 45:599–611.
35. Fyhn M, Molden S, Witter MP, Moser EI, Moser MB (2004) Spatial
representation in the entorhinal cortex. Science 305:1258 –1264.
36. Ghirardi M, Abel T, Alberini C, Huang Y, Nguyen P, Kandel ER (1995)
Steps toward a molecular definition of memory consolidation. In: 12754 •
J. Neurosci., October 14, 2009 • 29(41):12748 –12756 Kandel • The
Biology of Memory: A Forty-Year Perspective
37. Memory distortion (Schacter DL, ed), pp 298 –325. Cambridge, MA:
Harvard UP.
38. Glanzman DL, Mackey SL, Hawkins RD, Dyke AM, Lloyd PE, Kandel ER
(1989) Depletion of serotonin in the nervous system of Aplysia reduces the
behavioral enhancement of gill withdrawal as well as the heterosynaptic
facilitation produced by tail shock. J Neurosci 9:4200–4213.
39. Grant SG, O’Dell TJ, Karl KA, Stein PL, Soriano P, Kandel ER (1992)
Impaired long-term potentiation, spatial learning, and hippocampal
development in fyn mutant mice. Science 258:1903–1910.
40. Hafting T, Fyhn M, Molden S, Moser MB, Moser EI (2005)
Microstructure of a spatial map in the entorhinal cortex. Nature 436:801–
806.
41. Han JH, Kushner SA, Yiu AP, Cole CJ, Matynia A, Brown RA, Neve RL,
Guzowski JF, Silva AJ, Josselyn SA (2007) Neuronal competition and
selection during memory formation. Science 316:457– 460.
42. Han JH, Kushner SA, Yiu AP, Hsiang HL, Buch T, Waisman A, Bontempi
B, Neve RL, Frankland PW, Josselyn SA (2009) Selective erasure of a fear
memory. Science 323:1492–1496.
43. Hegde AN, Inokuchi K, Pei W, Casadio A, Ghirardi M, Chain DG, Martin
KC, Kandel ER, Schwartz JH (1997) Ubiquitin C-terminal hydrolase is an
immediate-early gene essential for long-term facilitation in Aplysia. Cell
89:115–126.
44. Huang YY, Kandel ER, Varshavsky L, Brandon EP, Qi M, Idzerda RL,
McKnight GS, Bourtchouladze R (1995) A genetic test of the effects of
mutations in PKA on mossy fiber LTP and its relation to spatial and
contextual learning. Cell 83:1211–1222.
45. Huber D, Petreanu L, Ghitani N, Ranade S, Hroma´dka T, Mainen Z,
Svoboda K (2008) Sparse optical microstimulation in barrel cortex drives
learned behaviour in freely moving mice. Nature 451:61– 64.
46. Kandel ER (1976) Cellular basis of behavior: an introduction to
behavioral neurobiology. San Francisco: W.H. Freeman.
47. Kandel ER, Spencer WA (1968) Cellular neurophysiological approaches
in the study of learning. Physiol Rev 48:65–134.
48. Kauer JA, Malenka RC, Nicoll RA (1988) A persistent postsynaptic
modification mediates long-term potentiation in the hippocampus.
Neuron 1:911–917.
Çeviri Makale
49. Keleman K, Krüttner S, Alenius M, Dickson BJ (2007) Function of the
Drosophila CPEB protein Orb2 in long-term courtship memory. Nat
Neurosci 10:1587–1593.
50. Krasne FB (1969) Excitation and habituation of the crayfish escape
reflex: the depolarizing response in lateral giant fibres of the isolated
abdomen. J Exp Biol 50:29–46.
51. LeDoux JE (1995) Emotion: clues from the brain. Annu Rev Psychol
46:209 –235.
52. LeDoux JE (1996) The emotional brain: the mysterious underpinnings
of emotional life. New York: Simon and Schuster.
53. Lisberger SG, Morris EJ, Tychsen L (1987) Visual motion processing and
sensory motor integration for smooth pursuit eye movements. Annu Rev
Neurosci 10:97–129.
54. Lynch G, Larson J, Kelso S, Barrionuevo G, Schottler F (1983)
Intracellular injections of EGTA block induction of hippocampal long-term
potentiation. Nature 305:719 –721.
55. Malenka RC, Kauer JA, Zucker RS, NicollRA (1988) Postsynaptic calcium
is sufficient for potentiation of hippocampal synaptic transmission. Science
242:81– 84.
56. Malenka RC, Kauer JA, Perkel DJ, Mauk MD, Kelly PT, Nicoll RA,
Waxham MN (1989) An essential role for postsynaptic calmodulin and
protein kinase activity in long-term potentiation. Nature 340:554 –557.
57. Malinow R, Tsien RW (1990) Presynaptic enhancement shown by
wholecell recordings and long-term potentiation in hippocampal slices.
Nature 346:177–180.
58. Malinow R, Madison DV, Tsien RW (1988) Persistent protein kinase
activity underlying long-term potentiation. Nature 335:820–824.
59. Malinow R, Schulman H, Tsien RW (1989) Inhibition of postsynaptic
PKC or CaMKII blocks induction but not expression of LTP. Science
245:862– 866.
60. Markram H, Lu¨bke J, Frotscher M, Sakmann B (1997) Regulation of
synaptic efficacy by coincidence of postsynaptic APs and EPSPs. Science
275:213–215.
61. MarrD (1971) Simple memory: a theory for archicortex. Philos Trans R
Soc Lond B Biol Sci 262:23– 81.
62. Martin KC, Casadio A, Zhu H, Yaping E, Rose JC, Chen M, Bailey CH,
Kandel ER (1997) Synapse-specific, long-term facilitation of Aplysia sensory
to motor synapses: a function for local protein synthesis in memory
storage. Cell 91:927–938.
63. Mayer ML, Westbrook GL, Guthrie PB (1984) Voltage-dependent block
by Mg2ofNMDAresponses in spinal cord neurones. Nature 309:261–263.
64. Mayford M, Bach ME, Huang YY, Wang L, Hawkins RD, Kandel ER
(1996) Control of memory formation through regulated expression of a
CaMKII transgene. Science 274:1678 –1683.
65. McDonald RJ, White NM (1993) A triple dissociation of memory
systems: Hippocampus, amygdala, and dorsal striatum. Behav Neurosci
107:3–22.
66. McHugh TJ, Jones MW, Quinn JJ, Balthasar N, Coppari R, Elmquist JK,
Lowell BB, Fanselow MS, Wilson MA, Tonegawa S (2007) Dentate gyrus
NMDA receptors mediate rapid pattern separation in the hippocampal
network. Science 317:94 –99.
67. Menzel R, Erber J (1978) Learning and memory in bees. Sci Am 239:80–
87.
68. Morris RG, Garrud P, Rawlins JN, O’Keefe J (1982) Place navigation
impaired in rats with hippocampal lesions. Nature 297:681– 683.
69. Nicoll RA, Tomita S, Bredt D (2006) Auxiliary subunits assist AMPA-type
glutamate receptors. Science 311:1253–1256.
70. Nowak L, Bregestovski P, Ascher P, Herbet A, Prochiantz A (1984)
Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central
neurones. Nature 307:462– 465.
71. O’Dell TJ, Kandel ER, Grant SG (1991) Long-term potentiation in the
hippocampus is blocked by tyrosine kinase inhibitors. Nature 353:558 –
560.
72. O’Keefe J, Dostrovsky J (1971) The hippocampus as a spatial map.
Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Res
34:171–175.
73. O’Keefe J, Nadel L (1978) The hippocampus as a cognitive map. Oxford,
UK: Clarendon.
74. Pinsker HM, Hening WA, Carew TJ, Kandel ER (1973) Long-term
sensitization of a defensive withdrawal reflex in Aplysia. Science 182:1039
–1042.
31
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
75. Quinn WG, Harris WA, Benzer S (1974) Conditioned behavior in
Drosophila melanogaster. Proc Natl Acad Sci U S A 71:708–712.
76. Reid CA, Fabian-Fine R, Fine A (2001) Postsynaptic calcium transients
evoked by activation of individual hippocampal mossy fiber synapses. J
Neurosci 21:2206 –2214.
77. Reid CA, Dixon DB, Takahashi M, Bliss TV, Fine A (2004) Optical quantal
analysis indicates that long-term potentiation at single hippocampal mossy
fiber synapses is expressed through increased release probability,
recruitment of new release sites, and activation of silent synapses. J
Neurosci 24:3618 –3626.
78. Reijmers LG, Perkins BL, Matsuo N, Mayford M (2007) Localization of a
stable neural correlate of associative memory. Science 317:1230 –1233.
79. Rescorla RA, Wagner AR (1972) A theory of Pavlovian conditioning:
variations in the effectiveness of reinforcement and nonreinforcement. In:
Classical conditioning II: current research and theory (Black AH, Prokasy
WF, eds), pp 64–99. New York: Appleton-Century-Crofts.
80. Ressler KJ, Rothbaum BO, Tannenbaum L, Anderson P, Graap K, Zimand
E, Hodges L, Davis M (2004) Cognitive enhancers as adjuncts to
psychotherapy: use of D-cycloserine in phobic individuals to facilitate
extinction of fear. Arch Gen Psychiatry 61:1136 –1144.
81. Richter JD (1999) Cytoplasmic polyadenylation in development and
beyond. Microbiol Mol Biol Rev 63:446–456.
82. Routtenberg A (1986) Synaptic plasticity and protein kinase C. Prog
Brain Res 69:211–234.
83. Schacter DL, Tulving E (1994) What are the memory systems of 1994?
In: Memory systems (Schacter DL, Tulving E, eds), pp 1–38. Cambridge,
MA: MIT.
84. Scoville WB, Milner B (1957) Loss of recent memory after bilateral
hippocampal lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry 20:11–21.
85. Serrano P, Friedman EL, Kenney J, Taubenfeld SM, Zimmerman JM,
Hanna J, Alberini C, Kelley AE, Maren S, Rudy JW, Yin JC, Sacktor TC, Fenton
AA (2008) PKMzeta maintains spatial, instrumental, and classically
conditioned long-term memories. PloS Biol 6:2698 –2706.
86. Shi SH, Hayashi Y, Petralia RS, Zaman SH, Wenthold RJ, Svoboda K,
Malinow R (1999) Rapid spine delivery and redistribution
ofAMPAreceptors after synaptic NMDA receptor activation. Science
284:1811–1816.
87. Si K, Lindquist S, Kandel ER (2003a) A neuronal isoform of the Aplysia
CPEB has prion-like properties. Cell 115:879–891.
88. Si K, Giustetto M, Etkin A, Hsu R, Janisiewicz AM, Miniaci MC, Kim JH,
Zhu H, Kandel ER (2003b)Aneuronal isoform of CPEB regulates local
protein synthesis and stabilizes synapse-specific long-term facilitation in
Aplysia. Cell 115:893–904.
89. Kandel • The Biology of Memory: A Forty-Year Perspective J. Neurosci.,
October 14, 2009 • 29(41):12748 –12756 • 12755
32
Çeviri Makale
90. Silva AJ, Stevens CF, Tonegawa S, Wang Y (1992a) Deficient
hippocampal long-term potentiation in alpha-calcium-calmodulin kinase II
mutant mice. Science 257:201–206.
91. Silva AJ, Paylor R, Wehner JM, Tonegawa S (1992b) Impaired spatial
learning in alpha-calcium-calmodulin kinase II mutant mice. Science
257:206 –211.
92. Spencer WA, Thompson RF, Nielson DR Jr (1966) Decrement of ventral
root electrotonus and intracellularly recorded PSPs produced by iterated
cutaneous afferent volleys. J Neurophysiol 29:253–274.
93. Squire LR (1992) Memory and the hippocampus: a synthesis from
findings with rats, monkeys, and humans. Psychol Rev 99:195–231.
94. Sutton MA, Carew TJ (2000) Parallel molecular pathways mediate
expression of distinct forms of intermediate-term facilitation at tail
sensorymotor synapses in Aplysia. Neuron 26:219 –231.
95. Theis M, Si K, Kandel ER (2003) Two previously undescribed members
of the mouse CPEB family of genes and their inducible expression in the
principle cell layers of the hippocampus. Proc Natl Acad Sci U S A
100:9602–9607.
96. Thompson RF, McCormick DA, Lavond DG, Clark GA, Kettner RE, Mauk
MD (1983) Initial localization of the memory trace for a basic form of
associative learning. Prog Psychobiol Physiol Psychol 10:167–196.
97. Tsien JZ, Chen DF, Gerber D, Tom C, Mercer EH, Anderson DJ, Mayford
M, Kandel ER, Tonegawa S (1996a) Subregion and cell type-restricted gene
knockout in mouse brain. Cell 87:1317–1326.
98. Tsien JZ, Huerta PT, Tonegawa S (1996b) The essential role of
hippocampal CA1 NMDA receptor-dependent synaptic plasticity in spatial
memory. Cell 87:1327–1338.
99. Watkins JC, JaneDE (2006) The glutamate story. Br J Pharmacol
147:S100–108.
100. Winder DG, Mansuy IM, Osman M, Moallem TM, Kandel ER (1998)
Genetic and pharmacological evidence for a novel, intermediate phase of
long-term potentiation suppressed by calcineurin. Cell 92:25–37.
101. Yin JC, Wallach JS, Del Vecchio M, Wilder EL, Zhou H, Quinn WG, Tully
T (1994) Induction of a dominant negative CREB transgene specifically
blocks long-term memory in Drosophila. Cell 79:49 –58.
102. Zhang F, Wang LP, Brauner M, Liewald JF, Kay K, Watzke N, Wood PG,
Bamberg E, Nagel G, Gottschalk A, Deisseroth K (2007a) Multimodal fast
optical interrogation of neural circuitry. Nature 446: 633– 639.
103. Zhang F, Aravanis AM, Adamantidis A, de Lecea L, Deisseroth K
(2007b) Circuit-breakers: optical technologies for probing neural signals
and systems. Nat Rev Neurosci 8:577–581.
104. Zhao S, Cunha C, Zhang F, Liu Q, Gloss B, Deisseroth K, Augustine GJ,
Feng G (2008) Improved expression of halorhodopsin for light-induced
silencing of neuronal activity. Brain Cell 36,:141–154.
105. Zucker RS, Kennedy D, Selverston AI (1971) Neuronal circuit
mediating escape responses in crayfish. Science 173:645– 650
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Çeviri Makale
KANSERE KARŞI EDİNİLMİŞ İMMUNOTERAPİ YÖNTEMİ:
T HÜCRELERİNİN YANITININ KULLANILMASI
ADOPTIVE IMMUNOTHERAPY FOR CANCER: HARNESSING THE T CELL RESPONSE
Nicholas P. Restifo, Mark E. Dudley and Steven A. Rosenberg
İmmunoloji Çalışma Grubu, CTF - ÖBAK – 2012
ÖZET
Vücutta doğal olarak bulunan veya genetiği değiştirilmiş T hücrelerinin dışarıdan transferine dayalı immunoterapi,
metastatik kanserli hastalarda tümör regresyonuna aracılık edebilmektedir. Burada, T hücrelerinin tümör hücresi
eradikasyonuna nasıl aracılık edebildikleri konusunu temel alarak sonradan nakledilmiş T hücrelerinin
kullanımındaki ilerlemeyi tartışacağız. Son yıllardaki gelişmeler sayesinde, tümörler ve ilişkili damar sistemi
tarafından eksprese edilen antijenler daha doğru bir şekilde hedef alınabilir duruma gelmiş, hastaya naklinden
önce T hücrelerinin hedeflerinin yeniden belirlenmesinde gen mühendisliği başarılı bir şekilde kullanılır olmuştur.
Bununla birlikte, bu yeni araştırmanın T hücrelerinin tümör eradikasyonunda en etkili unsur olan özelleşmiş alt
gruplarının tanımlanmasına nasıl yardımcı olduğunu anlatacağız.
Anahtar Kelimeler: T hücresi, immunoterapi, kanser immunolojisi
ABSTRACT:
Immunotherapy based on the adoptive transfer of naturally occurring or gene-engineered T cells can mediate
tumour regression in patients with metastatic cancer. Here, we discuss progress in the use of adoptively
transferred T cells, focusing on how they can mediate tumour cell eradication. Recent advances include more
accurate targeting of antigens expressed by tumours and the associated vasculature, and the successful use of
gene engineering to re-target T cells before their transfer into the patient. We also describe how new research
has helped to identify the particular T cell subsets that can most effectively promote tumour eradication.
Keywords: T cell, immunotherapy, cancer immunology
T hücreleri, T hücresi reseptörlerine (TCR) spesifik
olup onları aktive eden MHC-peptid komplekslerini
tarayarak dokular arasında gezinir. T hücreleri aynı
zamanda potansiyel tehlike arz eden patojenlere ve
kansere karşı kendilerini alarm durumuna geçirebilen
çeşitli sinyalleri algılama özelliğine de sahiptir. Tümöre
spesifik T hücreleri büyük olasılıkla, dendritik
hücrelerin (DC) de içinde bulunduğu özelleşmiş antijen
sunan hücrelerce (APC) eksprese edilen tümör ilişkili
antijenlerle karşılaşmaları sonucu aktive olurlar.
Bunun yanında, aktive olmuş T hücreleri tümör hücre
yüzeyinde sunulan antijenleri direkt tanıma
yeteneğine sahiptir. Organizma içi (intravital)
görüntüleme yöntemine dayanarak tümöre spesifik T
hücrelerinin aynı kökene sahip antijenleriyle
karşılaştıklarında göçünün hızlı bir şekilde durduğunu
gösteren kanıt giderek geçerlik kazanmaktadır (1).
T hücrelerinin göçünün durdurulmasına yol açan bu
antijenlerin temel alındığı gözlemler göstermiştir ki;
melanomalı hastalarda tümöre infiltre olan lenfosit
(TIL) populasyonu, basit bir şekilde tümör kitlesini
kesip çıkarıldıktan sonra, hücreleri tek hücreli
süspansiyonlara veya tümör fragmanlarına ayırıp T
hücresi büyüme faktörü interleukin-2 (IL-2) eklenerek
tümör hücrelerinden izole edilebilir ve çoğaltılabilir
(Şekil-1). Çeşitli tümör histolojilerinin tedavisinde
genetiği değiştirilmiş T hücreleri de kullanılabilir
(Şekil-2).
33
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Bu makale, vücutta doğal olarak bulunan veya genetiği
değiştirilmiş tümöre spesifik T hücrelerinin dışarıdan
transferine dayalı immunoterapi yöntemini konu
almıştır. T hücrelerinin tümör kitlesinde ne ‘gördüğü’,
tümör hücrelerinin ölmesi için T hücrelerinin ne
‘yapması’ gerektiği, T hücrelerinin olgunlaşma
sürecinde fenotiplerini ve işlevlerini çok önemli ölçüde
etkileyen değişiklikleri nasıl geçirdiği hakkında
bilinenleri özetleyeceğiz. Son olarak, tümöre spesifik T
hücrelerinin kanserli hastalarda kullanılan diğer tedavi
yöntemleriyle nasıl en iyi şekilde birleştirilebileceği
sorusuna yanıt arayacağız.
Tümöre infiltre olan lenfositler tümör hücrelerini
öldürebilir mi?
Organizma dışı (ex vivo) çoğaltılmış hücre
populasyonlarıyla tedavi yöntemi, edinilmiş (adoptif)
hücre transferi (ACT-Adoptive Cell Transfer) olarak
adlandırılır. Organizma dışında (ex vivo) çoğaltılarak
hastaya tekrar aşılanan hücreler tümöre giderek onun
yok edilmesini sağlayabilir. ‘Hazırlanmış lenfotükenim’
(preparative lymphodepletion) -kanserli hastalarda
immun sistemin geçici olarak fonksiyon dışı
bırakılması- kemoterapinin tek başına kullanılması
veya tüm vücuda uygulanan ışın tedavisiyle kombine
halde uygulanmasıyla sağlanabilir ve bu basamak,
transfer
edilmiş
T
hücrelerinin
kalıcılığının
artırılmasıyla ilişkilidir. Öte yandan, lenfotükenimi
hazırlayıcı bir uygulamanın ACT ile kombinasyonu ve T
hücresi büyüme faktörü IL-2’nin verilmesi metastatik
melanomalı veya diğer tedavi seçeneklerine cevapsız
kalmış bazı tümör histolojisine sahip hastalarda
(lösemi ve sinoviyal hücre sarkomu dahil) uzamış
tümör eradikasyonuna sebep olabilir (2-7).
Tümör hücrelerince eksprese olunan antijenlere
spesifik T hücre sayısının artmasına karşın tümörün
varlığını
koruması
oldukça
kafa
karıştırıcı
görünmektedir. Bu belki de tümörde bulunan tümöre
spesifik T hücrelerinin kronik aktivasyona maruz
kalması ve immun baskılayıcı faktörlerce çevrilmiş
olmasından kaynaklanmaktadır. TIL’ler organizma
içinde (in vivo) T hücresi immunoglobulini, müsin alt
birimi (mucin domain) içeren protein 3 (TIM3), lenfosit
aktivasyonu gen 3 proteini (LAG3), programlanmış
hücre ölümü proteini 1 (PD1) ve sitotoksik T lenfositi
34
Çeviri Makale
antijeni 4 (CTL4) gibi bağışıklık baskılayıcı moleküllerce
engellenir (8,9). Ancak, T hücrelerinin büyük olasılıkla
bağışıklık baskılayıcı olan tümör çevresinden
uzaklaştırılması bu hücrelerin aktivasyon ve klonal
çoğalmasına olanak tanır. TIL populasyonlarının hücre
kültüründe çoğaltılması sırasında tümör hücreleri ölür
ya da aktive olmuş doğal öldürücü (NK) hücreler veya
yeni çoğalan T hücre populasyonları tarafından
öldürülür. TIL’ler, myeloid kökenli baskılayıcı hücreler
(MDSC’ler)
gibi
bağışıklık
baskılayıcı
hücre
populasyonlarından ayrılır ve kültürün bu erken
evresinde daha düşük miktarlarda bağışıklık baskılayıcı
sitokinlere maruz kalır. TIL populasyonlarının
organizma dışı (ex vivo) daha uygun sayılara ulaşana
kadar çoğaltılmasının ardından bu hücrelerin
konakçıya yeniden nakledilmesi, yerleşmiş kanserlerde
dayanıklı ve tam remisyonu sağlayarak tümörün
tamamen yok edilmesine ve hatta ‘iyileşmesine’ (cure)
olanak tanıyabilir (4).
T hücreleri tümörü nasıl hedefler?
Kanser
immünoterapisi
üzerinde
çalışanların
karşılaştıkları belki de en büyük zorluk uygun tümör
antijenlerinin saptanmasıdır (10). Antijenler, büyük
çoğunlukla bir tümör türüne özgü olan mutasyona
uğramış genler tarafından kodlanmıştır. Acaba tümör
hücreleri ve vazgeçilebilir normal doku hücrelerinde
ortak bulunan antijenler de var mıdır? T hücrelerinin
tümör hücrelerini tanıdığı ancak normal hücreleri
tanımadığı bir ‘pencere’ var mıdır? Tümördeki malign
hücrelerin ne kadarı aday antijenleri stabil olarak açığa
çıkarır ve bu durum hangi seviyede olur? Tüm kanser
hücrelerini hedeflemek kesinlikle gerekli midir, yoksa
malign olmayan ve tümör hücrelerini besleyen
çevredeki stromal hücreleri öldürmek tümör
sterilizasyonuyla sonuçlanacak mıdır? Aday bir
antijenik molekül, bir kısmı CD8+ T hücrelerini
uyarırken diğerleri CD4+ T hücrelerini uyaran değişik
antijenik epitoplar sağlayabilir mi?
Tümörlere özgü olan MHC Sınıf 1-sınırlı T hücreleri (ya
doğal olarak ya da genetik mühendisliğinin bir sonucu
olarak) teorikte birçok tümör hücre tipini tanıma
yeteneğine sahiptir,
çünkü fiilen vücuttaki her
çekirdekli hücre MHC Sınıf-1’i oluşturur. Ancak,
herkesin bildiği gibi neoplastik hücreler stabil olmayan
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Çeviri Makale
Şekil.1 – Tümör-infiltre lenfositlerin
izolasyonu ve tümöre spesifik T hücre
popülasyonun ekspansiyonu
Tümörler genellikle farklı hücre tipleri
içeren kompleks hücre yığınlarıdır. Bu
kitleler cerrahi olarak rezekte edilir ve
parçalara ayrılır; ardından da IL-2 gibi T
hücresi
büyüme
faktörü
içeren
kuyucuklara yerleştirilir. İstenen T hücre
reseptörü (TCR) spesifitesine sahip T
hücre populasyonları seçilir ve çoğaltılır,
ardından kanserli hastaya nakledilir. Bu
nakil öncesinde, taşıyıcı immünitesi
kemoterapiyle
veya
total
vücut
radyoterapiyle kombine kemoterapiyle
tüketilir. Lenfoid seri tüketimi hazırlayıcı
rejimle kombine adaptif hücre transferi
ve IL-2 gibi T hücre büyüme faktörü
ilavesi metastatik melanomlu hastalarda
tümör eredikasyonunun sürdürülmesini
sağlar. MDSC, myeloid ilişkili baskılayıcı
hücre; NK, doğal katil hücresi; TReg,
regülatuar T hücresi.
hedeflerdir, genellikle MHC Sınıf- 1 ekspresyonlarını
baskılayarak düzenlerler (11-13). Profesyonel APC’ler
ekzojen antijenleri işleyip MHC Sınıf-2’ler ile veya
“cross-priming” olarak bilinen bir mekanizmayla MHC
Sınıf-1 moleküllerini kullanarak T hücrelerine sunarlar.
MHC ekspresyonu kaybolmuş tümör kitleleriyle ilişkili
antijenlerin T hücrelerine böyle bir dolaylı yol
izlenerek tanıtılması doğal bağışıklığı ve vasküler
yıkımı tetikleyerek bu kitleleri hedeflememizi
sağlayabilir.
İmmün denetleme, birçok mikroskobik tümörü
belirgin hale gelmeden önce yok ediyor olabilir.
Farelerle yapılan deneylere dayanarak birçok
araştırmacı
tümörlerin
‘immuneditleme
(immunoediting)’ mekanizmasından geçtiğini öne
sürmüşlerdir (13,14,163). Ancak, kontrolsüz büyüyen
ve konaklarını eninde sonunda öldüren tümör kitleleri
immünolojik hedef antijenleri açık bir şekilde eksprese
ederler. Bu nedenle tümör kitleleri tanınmaktan;
sadece kendi ürettikleri antijenik hedefleri yok ederek
değil, konağın adaptif immün sistemini yetersiz
gördüğünde ya da yetersiz hale getirerek ‘kaçarlar’
(164).
İnsanda ilk tanımlanan tümör-ilişkili antijen geni, dizi
seviyesinde tanımlanan MZ2E genini kodlayan
Melanoma-İlişkili Antijen Geni 1 (MAGEA1) idi (15). O
zamandan beri tümör hücre yüzeyinde doğal olarak
oluşan ve sunulan yüzlerce antijen bulunmuştur.
Burada bahsetmek için çok fazla olmalarına rağmen, T
hücreleri tarafından tanınan yüzlerce epitoptan birkaçı
“Cancer
Immunity
Peptide
Database”
de
(http://cancerimmunity.org/peptide/) listelenmiştir.
Aslında, tümör immünologları T hücrelerinin hangi
tümör-ilişkili antijenleri tanıyabildiği hakkında daha
derin bilgiye sahipler. Hedeflenebilir moleküler yapılar
aşağıda listelendiği gibi beş ana kategoriye ayrılmıştır.
T hücreleri tümör üzerindeki değişmemiş dokufarklılaşma antijenlerini tanıyabilir. Tümör hücreleri
farklılaştıktan sonra da genellikle kökenleri olan
dokuya özgü antijenleri üretmeye devam ederler.
Doku-farklılaşma antijenleri ACT’ye dayalı terapi için
mükemmel hedefler olabilir, ama bu yalnızca hayati
önemi olmayan dokular için geçerlidir. Örneğin, CD19
hedefli immünoterapiye başarılı cevaplar veren B
hücreli lenfoma hastalarında aynı zamanda, normal
poliklonal CD19+
B hücrelerinin uzun süreli
baskılandığı
gösterildi
(5,7).
Aynı
şekilde,
35
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Çeviri Makale
Şekil.2 – Tümör ilişkili antijenlere spesifite göstermelerini sağlamaları için T hücrelerini işlemenin üç yolu
T hücrelerini, günümüz klinik çalışmalarında, tümör-ilişkili antijenleri tanıyabilecek biçimde işlemenin çeşitli yolları
bulunmaktadır. Eğer bir hasta hali hazırda var olan reseptör yapılarıyla tanınabilecek bir tümör-ilişkili antijen eksprese
ediyorsa, hastanın otolog T hücreleri bu reseptörleri eksprese edecek şekilde genetik olarak işlenebilir. Bu yeni reseptörleri
oluşturmanın çeşitli yolları vardır: A) Göreceli olarak iyi antitümör cevabı veren T hücreleri hastada saptanır ve bunlar
klonlanır. Bu hücrelerin reseptörleri (TCRs); tedavi edilecek hastanın otolog T hücrelerini enfekte edecek olan retrovirüslere
veya lentivirüslere klonlanır ve yerleştirilir. B) Kimerik antijen reseptörleri (CARs) de çeşitli yollarla oluşturulabilir. En sık
olarak yapılanı; antikorların değişken bölgelerini kodlayan sekansların, T hücrelerini aktive edecek olan TCRların hücre içi
domainlerine yerleştirilecek olan tek bir zincir haline dönüştürülecek biçimde işlenmesidir. Bu CARların hedef hücrelerin
üzerindeki yapıların MHC’ye bağımlı olmadan tanıyabilmelerini sağlayan antikor benzeri spesifiteleri vardır. C) Tümör
antijenlerini tanıyabilecek biçimde humanize edilmiş farelerden de TCRlar elde edilebilir. Bu fareler insan MHC I ve II
moleküllerini eksprese edebilir ve ilgilenilen tümör antijenine karşı immünize edilebilir. İlgilenilen MHC kısıtlı epitoplara
spesifik fare T hücreleri izole edilir ve TCR genleri rekombinant vektörlere aktarılır ki bu vektörler hastanın otolog T
hücrelerinin genetik olarak işlenmesinde kullanılır.
karsinoemriyojenik antijen (CEA)’e özgü T hücreleri
kolon kanseri hastalarında ve farelerde kullanıldığında
kanser yıkımını sağlamasıyla birlikte geçici olarak
normal kolon mukozasının yıkımına da yol açmıştır
(16,17).
Melanosit Farklılaşma Antijenleri (MDAs) – PMEL
(gp100 olarak da bilinir) gibi, T hücreleri tarafından
tanınan melanoma antijenleri-1 (MART1), tirozinaz,
36
tirozinaz bağımlı protein 1 (TYRP1) ve TYRP2 – birçok
melanoma tümörü tarafından üretilir ancak, aynı
zamanda melanin üretimiyle bağlantılı olan derinin
stratum bazale’sindeki normal melanositlerde,
gözdeki retinal pigmentli epitelde ve iç kulakta da
üretimi olur (18,19). Önceki antijen klonlama
çalışmalarına göre, mutasyona uğramamış bireysel
MDA’lar, TIL bağlantılı immünoterepide hedefleme
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
için güçlü adaylar olarak önerilmiştir (20). Ancak,
PMEL ya da MART1’e özgü gen mühendisliğiyle
üretilmiş TCR’lü T hücreleri, tedavi edilen hastaların
deri, göz ve kulaklarındaki normal melanosit yıkımını
meydana getirmiştir. Ve bu zararlı etkiler bazen
kortikosteroit tedavisiyle müdahale gerektirebilir (21).
Oküler toksisite, bir fare modelinde PMEL’e özgü T
hücreleri kullanıldığında da gözlenmiştir (22). Tarafsız
klinik verilerine göre 36 hastadan 9’u (%25) bu
denemelerde tedavi oldu, ancak yalnızca bir hasta
tedaviye komple cevap vermiştir (21).
Tam tersine, bazı durumlarda mutasyona uğramamış
bireysel antijene yönelik TCR’lere sahip olmalarına
rağmen, TIL toplulukları göz ve kulak toksisitesine
sebep olmamaktadırlar (4,23). Tümör hücrelerinin
tamamını öldürebilen uzun süre dayanıklı immün
cevaplar; T hücrelerine bağlı olan toksisiteye sebep
olmadan başarmaktadırlar. Bu durum bizlere doğal
olarak oluşan TIL’lerin melanomadaki mutasyona
uğramamış bireysel antijenler dışındaki antijenlere
yanıt oluşturduğunu düşündürmektedir.
Tümör-spesifik T hücreleri mutant gen ürünlerini
tanıyabiliyor.
İnsan
melanomunun
ekzomik
sekanslamasını da içeren son çalışmalar göstermiştir ki
çok sayıda mutasyonel olayların varlığı kanser
immünolojistlerinin eş anlamlı olmayan birçok
mutasyonu hedeflemesine olanak sağlamaktadır (24).
Bu da yeni epitopların oluşumuyla sonuçlanır.
Tümörlerin doğasında olan genetik dengesizlik bir çok
potansiyel tümör-ilişkili antijenlerin oluşumuna neden
olmaktadır. Bu antijenler, gen kodlama bölgelerinde
somatik tek-baz mutasyonları, açık okuma gövdeleri
oluşturan stop kodon mutasyonları, füzyon
proteinlerini
oluşturan
genlerin
yeniden
düzenlenmesi,
çerçeve
kayması mutasyonları
sonucunda gelişmektedir.
Özellikle ekzomik sekanslamadan elde edilmiş bilgilere
göre melanomlardaki mutasyon sayısı diğer kanserlere
nazaran daha fazladır (25). Melanomların içerdiği çok
sayıda mutasyon özellikle ultraviyole ışınlarıyla oluşan
hasarların sonucudur. Ultraviyole ışınlarına en hassas
olan pirimidinler (sitozin ve timin) karakteristik olarak
C’den T’ye ve CC’den TT’ye geçişleri oluştururlar. Daha
uzun dalga boyları DNA üzerinde oksidatif hasara yol
Çeviri Makale
açar. Ultraviyole ışınları aynı zamanda mitojenik
özelliklere sahiptir. Bu etkisini melanositlerdeki
melanotropin ekspresyonunu tetiklemekle ortaya
çıkarır ve bu mutajenlerde potansiyel bir şiddetlenme
oluşturur (26).
Neo antijenleri tanıyan potansiyel T hücreleri timusta
tolere edilmezler. Ayrıca T hücreleri tarafından
hedeflenen bu mutasyonlardan bazıları kanser
fenotipini belirlemek için gereklidir. Belirli nokta
motasyonlarının sonucunda ortaya çıkan tumorspesifik antijenleri regulator T hücreleri tarafından
tanındığı gösterilmiştir (27).
Viral antijenlerin tanınması. Transforme virüslerle
birliktelik gösteren bazı kanserler viral ürünler
eksprese edebilirler. Bu ürünler normal dokuda
bulunmadıklarından, çekici hedefler olarak algılanırlar.
Belirli bir kanser histolojisinin alt tipine uygulanabilir
olmasına rağmen, EBV ve HPV gibi kanser ilişkili
virüslerden üretilmiş onkojenik proteinleri hedeflemek
mümkündür (28,29). Farelerde yapılan çalışmalar
gösteriyor ki özellikle transforme onkojenlerden veya
driver mutasyonlardan türemiş tümor ilişkili mutant
epitopların başarılı hedeflenmesi tümörlerin tam
destrüksiyonuna neden olabilir (30). Tümör hücreleri
tarafından eksprese edilmiş virüslerde kodlanmış
transforme proteinlerin hedeflenmesi de tümör
eliminasyonunu destekleyebilir.
Tümör-spesifik T hücreleri, epigenetik değişiklerle
üretilmiş antijenleri tanıyabilir. Kanıtlara göre kanser
hücrelerindeki epigenetik değişimler bazı tümör
histolojilerinin primer oluşturucusu olabilir (31).
Epigenetik dönüşümler, non-mutant proteinler
kategorisinden kanser germline antijeni veya kansertestis antijenleri olarak adlandırılan antijenlerin
ekspresyonunu tetikleyebilir (32). Kanser-testis
antijenleri normalde testisler ve fetal overlerdeki
germinal hücrelerden sentezlenir, ama aynı zamanda
birçok tümör tarafından da üretilebilirler. Kansertestis antijenleri normal hücrelerde az oldukları ve
birçok tümör tipi tarafından üretildikleri için en çekici
immünoterapötik hedefler arasında yer alırlar.
Kanser-testis antijenleri normal non-germinal dokuda
(plasenta istisnası hariç) inaktif olan genlerin
37
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
ürünleridirler. T hücreleri bu antijenleri erkek germinal
hücreler üzerinde tanımazlar çünkü bu hücreler MHC I
veya MHC II molekülleri eksprese etmezler (33).
Kanser-testis antijenlerini kodlayan genomik DNA
genelde tümörlerde dimetiledirler (33) ve disregule
kanser epigenomu germinal hücre epigenomuyla bazı
özel karakteristikleri paylaşabilir (34). Bu özelliğe
dayanarak epigenomu modüle eden ve kanser-testis
antijenini hedef alan immunterapilerin kombine
tedavi yaklaşımları önerilmiş, fare modeli ve insanın
in-vitro sistemi üzerinde denenmiştir (35,36). Tümörtestis antijenlerini yaygın bir şekilde eksprese eden
tümörler şunlardır: melanom, akciğer karsinomu, baş
boyun, özefagus ve mesane kanserleri (37).
Regülatör veya genetik mühendislikle değiştirilmiş T
hücreleri tarafından hedeflenebilen 110 kadar kansertestis antijeni mevcuttur. Genlerin birçoğu gen
duplikasyonundan türetilmiş multigen ailelerin bir
kısmıdır. Bu genlerin fonksiyonları tam olarak
bilinmemektedir. Kanser-testis antijenlerinin yaklaşık
otuzu X kromozomu tarafından kodlanır. Bu antijenler
özellikle, kanser immünologlarının arasında büyük ilgi
uyandırmıştır. Bu antijenlerin çoğu –örn. Kanser-testis
antijen 1 (CTAG1; aynı zamanda NY-ESO1 olarakda
bilinir), MAGEA3 [REF. 38] ve sinovyal sarkoma X
breakpoint 2 (SSX2) – klinik çalışmaların güncel odağı
olmuştur. Genetik mühendislikle değiştirilmiş T hücre
reseptörleriyle otolog T hücrelerini kullanarak
hedeflenmiş CTAG1 çalışmasında 17 metastatik
melanom hastasından 7 si (%47) ve 10 metastatik
sinovyal sarkom hastasından 8 inde (%80) objektif
klinik yanıt gözlenmiştir bu hastaların tamamı
standard ön tedaviye tabii tutulmuşlardır. Normal
dokuya karşı hiçbir toksisite görülmemiştir (6). Bu
çalışma epigenomdaki kanser ilişkili dönüşümlerden
türemiş neo-antijenlerin T hücre aracılıklı terapötik
yaklaşımı onaylamaktadır.
Farklılaşmamış tümör damar ağı ve stroması
üzerindeki antijenlerin tanınması. Birçok çalışma T
hücrelerinin tümör kitlesindeki değişmiş hücreleri
nasıl öldürdüğü üzerine odaklanmış durumdadır.
Ancak, tümörler büyük miktarlarda stroma hücreleri
ve NK hücreleri, myeloid diziden farklılaşmış hücreler,
B hücreleri ve tabi ki değişik T hücre popülasyonları
38
Çeviri Makale
gibi lökositler barındırırlar (39). Yakın zamandaki
bulgular gösteriyor ki bu hücreleri hedef almak,
tümörün ortadan kaldırılmasını destekleyebilir (40).
Örneğin araştırmalardan biri, fibroblast aktive edici
protein salgılayan tümör filtre eden mezenşimal
hücrelerin ameliyatla çıkarılmasının tümör nekrozunu
sağladığını göstermiştir (41). Bu da bu hücreleri
tanımak için ayarlanmış T hücrelerinin tümörü direkt
hedef almadan tümör karşıtı bağışıklığı sağlayabileceği
anlamına gelmektedir.
Son olarak, tümör hücreleri besin elde etmek için
düzenli olarak canlının şu anki damarlarından veya
kemik iliğindeki endotelyal hücrelerden köken alan
yeni damar ağına ihtiyacı vardır. Yeni damar ağı var
olan damar ağına göre vasküler endotel büyüme
faktörü 2(VEGFR2) gibi belirli moleküleri daha fazla
salgılamasından ötürü bağışıklık saldırısının asıl konusu
haline gelmektedir (42-44). Ayrıca buradaki önemli bir
nokta da şu ki fare tümörlerindeki damar ağı normal
dokudan ayırt edilebilir olmasına rağmen çoğu
çalışmada genellikle bir aydan daha yeni. Bu yeni
damarlar, tanıdan yıllar önce oluşmuş insan
tümörlerinde bulunanlardan farklı olabilir.
T hücrelerinin tümör karşıtı işlevi. Klinik ve klinik
öncesi verilere dayanarak fark edilen şaşırtıcı bir
gerçek var ki o da literatürde tümörün reddedilmesini
oluşturan karışık hücresel mekanizmalara dair hiç bir
genel kanı yok. T hücreleri antijenlerinin salgılandığı ve
sitokin, kemokin ve anti-anjiyojenik faktörleri
salgılayabilecekleri bölgelere doğru yönelirler. Etkili
tümör karşıtı cevabı oluşturan T hücreleri, apoptoz
uyarıcı molekül ya da sitotoksik granül salgısıyla tümör
hücrelerine karşı direkt sitotoksik cevabı oluşturabilir.
Farklılaşmış olgun CD8+T hücreleri ve bazı tip CD4+T
hücreleri, interferon-y(IFNy)yı ve hem tümör
hücrelerinde hem de tümörde bulunan antijen sunucu
hücrelerde sınıf I ve II MHC molekülerinin salınımını
upregule ederek bağışık cevabı arttıran tümör nekroz
faktörünü salgılar. CD4+T hücreleri, sitotoksik CD4+T
hücrelerinin işleyişi de dahil olmak üzere, doğumdan
gelen ve adaptif bağışıklığın aktivasyonu ve
düzenlenmesini kontrol edebilir. Ayrıca sonucunda
yeni T hücrelerini olgunlaştırmakta ve doğuştan gelen
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
bağışıklığı aktive edecek şekilde APClerle birleşip
onları “lisans”layabilmektedir (165).
ACT immunoterapisi tümörleri yok edebilir
Tümöre özel lenfositlerin transferine dayanan
bağışıklık tedavisinin birkaç on yıl öncesine dayanan
zengin bir geçmişi vardır (45-47). ACT temelli
tedavilerin bağışıklığı güçlendiren kanser aşıları gibi
diğer bağışıklık tedavilerinden farkını ayırt etmek
önemlidir. Tedavi amaçlı aşılar kullanımı kolay
olduğundan ve Birleşik Devletler Ulusal Kanser
Enstitüsü gibi yerlerdeki klinik ve klinik öncesi
denemelerde düşük toksisite gösterdiği için daha
çekici gelmektedir (48-56). Aşılar prime-boost
rejimleri, çapa MHC düzenlemeleri, sitokinler ve yan
uyarımlarla geliştirilebilir (57-62). Ancak aşıların klinik
denemelerinin geri dönüşleri gösterdi ki aşılar
hastaların ancak %4’ünde objektif kanser gerilemesini
başlatabilmektedir (63-64). Tedavi amaçlı kanser
aşılarından US FDAnın da testislerin alınmasına
dayanıklı prostat kanserine yönelik tedavisini
onayladığı sipuleucel-T, hayatta kalımı 4.1 ay kadar
uzatmış olsa da aşının, hastalığın ilerlemesinde önemli
bir fark oluşturduğu gözlenmedi ve hastalarda hiç bir
kanser gerilemesi ve ya uzun zamanlı bir etki
deneyimlenmedi (65). Önemli olan bir nokta da şu ki,
yüzlerce klinik denemesinden hiç biri metastatik
kanserlerde istenen tedavi kavramına ulaşabilmiş değil
ve eğer ölçülebilir bir tedavi avantajı varsa bu
ortalama bir değerde ve yıllarla değil aylarla
ölçülebilecek bir seviyededir.
TIL esas alınarak yapılan güncel terapiler. Metastaz
yapmış melanomlu hastalar için TIL’lerin edinilmiş
hücre transferiyle yapılan immünoterapi en iyi tedavi
yöntemidir. Ancak, bu terapilerin de limitleri var. Her
hasta bu denemelere giremiyor; hastaların şu anda
kullanılan IL-2 ve lenfotükenim tedavilerinin
yoğunluğuna
dayanacak
kapasitede
olması
gerektiğinden, bu tedavi yöntemi ancak iyi performans
gösteren hastalara uygulanabiliyor.
4. evre melanomu olan 93 hastayla yapılan yeni bir
çalışma üç sıralı denemeyi tanımlıyor, bu denemelerde
hastalara otolog TILlerin edinilmiş hücre transferi, IL-2
ile birlikte verilmekte ve bunu takiben hazırlama
Çeviri Makale
rejimleri de uygulanmaktadır. Tarafsız klinik yanıt
dereceleri, solid tümorlerde yanıt değerlendirme
kriterleri (RECIST) kullanarak değerlendirildiğinde 49%
ila 72% arasında değiştiği bulundu (4). Bazı hastalar
kısmi yanıtlardan büyük ölçüde fayda sağlasalar da,
her hastanın asıl amacı kanserden tamamen
kurtulmaktır. Kısmi yanıtın hastalığın ilerlemesinin
geçici olarak ertelemesi ise melanomlu hastalar için
kabullenmesi zor bir gerçektir. Önemli olan, 93
hastanın 20sinde (%22) tümor tamamen gerilemiştir
ve bu 20 kişinin 19unda (%93) en az 57 aylık takip
altında devam eden gerileme sağlanmıştır. Hatta bu
hastaların bazıları 8 yıldan fazladır hayatta ve
hastalıksız yaşamakta ve muhtemelen metastatik
melanomu “tamamen” tedavi edilmiştir. Tamamen
yanıt alınma olasılığı önceden yapılan terapinin önemi
olmaksızın benzerdir. Bu sebeple, otolog TILlerle
yapılan ACT terapisi metastatik melanomu olan
hastalarda uzun ömürlü tam bir yanıt sağlayabilir ve
önceden yapılmış tedaviye bakmaksızın benzer bir
fayda sağlamaktadır (4). Yeni raporlara göre bazı diğer
gruplar %48 tarafsız yanıt oranı elde etmişlerdir
(66,67).
Başarıya rağmen, neden bazı hastaların bu tedaviye iyi
yanıt
verip
diğerlerinin
vermediği
halen
bilinmemektedir. Başarılı ACT-immünoterapisinin
etkenler fareler üzerinde çalışılmıştır (68) ve T hücre
farklılaşmasının iç yüzü hakkındaki yeni bilgiler insan
çalışmalarından elde edilmiştir (4), bu konu daha
ayrıntılı anlatılacaktır. Tümorlerin birçok değişik
mekanizma kullanarak, bazı durumlarda T hücre
terapisinden kaçabildiği gösterilmiştir (11,12,69). Ek
olarak, fare ve insanlarda yapılan çalışmalar transfer
edilmiş T hücrelerinin hedef spesifikliğini, mikroçevrenin doğasını ve nasıl hedeflendirildiğini
(arttırılmış-yoğunluklu lenfotükenim kullanılımı dahil
olmak üzere) ve kullanılan hücrelerin farklılaşma
durumlarını araştırmıştır.
Aşağıda tarif edildiği üzere, genetik olarak değiştirilmiş
T hücreleri değişik histolojik yapıdaki kanserleri yok
etmede kullanılabilir. Ancak, tamamen anlaşılamayan
sebeplerle, doğal oluşan TILlerin faydası sadece
melanom ile sınırlıdır. Diğer tümörler, kolon ve meme
kaynaklı olanlar gibi, T hücresi içeriyorlar (39,70), ama
39
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
bu T hücrelerinin özgünlüğü ve işlevi belirsizliğini
korumaktadır. Terapötik TILlerin melanomlar için daha
verimli olmasının bir açıklaması da melanomların diğer
hemen her tür kansere göre daha fazla mutasyon
içermesidir (25). Bazı tümörler –özellikle çocukluk
çağında ortaya çıkan, testiküler germ hücreli tümörler
ve lösemiler- çok az mutasyon içermektediler.
Bunların kanserli fenotipleri büyük ölçüde epigenetik
bozuklukların sonucu olarak gözükmektedir (31,71).
İlginç olarak, melanomlar yüksek mutasyonlu genom
içermekte yalnız değillerdir, bazı primer akciğer
tümörleri de onlara katılmaktadır (71), ışıktan ziyade
tütün dumanıyla uyarılmış aşırı çevresel mutasyona
uğrayabilirler. Bu gözlem, akciğer kanserindeki çok
sayıdaki mutasyonun da T-hücreli ACT tedavisinin
hedefi
olabileceği
görüşüne
yöneltmektedir.
Şimdilerde, doğal olarak oluşup tümörlere infiltre olan
T hücre populasyonu sadece melanomlardan izole
edilip geliştirilmesine rağmen, hemen hemen tüm
tümör hücre türleri tümör hücre yüzeyini tanımak
üzere geliştirilmiş T hücreleri (5, 6, 16, 72, 73)
tarafından lizise uğratılabilir ve bu T hücrelerinden
sitokin ve kemokin salınımını uyarabilirler. Bu da, T
hücrelerinin, tümörleri hedef alan özgül reseptör
eksprese etmesi için genetik olarak değiştirilmesini
içeren yaklaşımın gelişmesine neden olmuştur.
ACT için T hücrelerinin genetiğinin değiştirilmesi. T
hücrelerinin genetikleri, hedef antijenler için yüksek
özgüllük ve afiniteli T hücre reseptörü üretmek üzere
çeşitli teknikler kullanılıp değişikliğe uğratılabilir (7476). En son olarak, araştırmacılar hedef antijene özgül
reseptör antijen kodlayan retrovirus ve lentivirus
kullanmaktadır. Gen mühendisliği bu tedaviye duyarlı
tümör histolojilerinin çeşitliliğini büyük ölçüde
arttırabilir; yeni literatürdeki birkaç örneği vermek
gerekirse, bu çeşitlilik şimdilerde nörüblastom (77),
sinovial hücre sarkomu (6), lösemi ve lenfoma (3, 5, 7)
içermektedir. Güncel çabalar burada özetlemek için
çok sayıda: sadece Amerika’daki 1119 gen-terapi
protokollerinin 765’i Rekombinant DNA Danışma
Komitesi tarafından, kanser tedavisine yoğunlaştığı
kabul edilmektedir (78). Gen mühendisliği, hemen
hemen tüm kanser histolojilerini hedef alabilecek
kapasitededir, çünkü T hücreleri, tümör kitlesinin
içindeki transforme olmuş ve olmamış hücrelerden
40
Çeviri Makale
eksprese edilen hedef antijenleri hedef alması için
farklılaştırılabilir. Bu tanıma yönelik ayrıntılar aşağıda
daha ayrıntılı anlatılmıştır.
Güncel klinik denemelerde kullanılan T hücre
reseptörlerinin birkaç kaynağı olabilir (Şekil-2). Eğer
yüksek afiniteli T hücre reseptörleri hastadan izole
edilebilirse, özellikle ACT’ye mükemmel yanıt veren bir
hastadan, bu T hücre reseptörü kodlayan genler
retrovirus ya da lentiviruse klonlanabilir, ve daha
sonra bunlar da HLA kısıtlayan elementleri uyan diğer
hastalardan
alınan
otolog
T
hücrelerinin
transdüksiyonu için kullanılabilirler (21). Değiştirilmiş
reseptörlerin afinitesi tamamlayıcı-belirleyici bölgeler
ya da yönlenmiş evrim yoluyla arttırılabilir, ancak bu
değişimler özgüllüğü azaltabilir (79). Fareden izole
edilmiş T hücre reseptörleri kullanmak da
mümkündür. Fare T hücre reseptörü eksprese etmesi
için değiştirilmiş insan T hücreleri, insan klinik
denemelerinde CEA ve PMEL’yi hedef almak için
kullanılmaktadırlar ve bunları alan hastalarda,
“hedefte” zehirlenme yaratabilme olasılığı olmasına
rağmen, tarafsız klinik yanıt sağlanmaktadır.
Kimerik antijen reseptörleri (CAR) transdüklenmiş T
hücrelerine özgüllük sağlamak için başka bir
yöntemdir ve antikorlardan kaynak alabilir (Şekil-2).
Antikor genlerinin değişken bölümleri, T hücrelerini
aktive edebilen T hücre reseptörü intraselüler alana
kaynaştırılmış tek-zincir yapıları kodlayabilecek şekilde
değiştirilebilir. Daha sonra rekombinant retrovirusler T
hücrelerini antikor benzeri özgüllüğe sahip olan CAR
ile birlikte transdüklemek için kullanılabilir. Bu sebeple
CARler, hedef hücrelerin yüzeyindeki MHCkısıtlanmamış yapıları tanıyabilir, öte yandan TCRler
genel olarak, peptid kompleksi olarak hazırlanıp MHC
moleküllerine
sunulan
intraselüler
antijenleri
tanıyabilirler (80,81). Son olarak söylemeye değer bir
diğer yaklaşım da, T hücrelerinin kendisini değiştirmek
yerine, bispesifik antikorları değiştirip tümörlerin T
hücre tarafından tanınmasını arttırmaktır (82,83).
Bunların bir alt grubu, bispesifik T hücre bağlayanlar
(BITE) olarak bilinen, aynı kökenli TCR-MHC etkileşimi
olmasa da T hücrelerini tümöre bağlayıp tümör
eliminasyonunu sağlayabilir.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Geni Düzenlenmiş T hücrelerinin Avantajları ve
Dezavantajları. Geni düzenlenmiş T hücrelerinin
birkaç avantajı vardır. Bunlar kullanılan reseptörün
biyofiziksel özelliklerinin ve kullanılan hücre
popülâsyonlarının (84)(mesela diferensiyasyonun
erken
evrelerinde
bulunan
hücreler)(85)
immünoterapist tarafından seçilebilmesidir. ACT için
yapılan T hücrelerinin genetik modifikasyonu alıcı T
hücrelerine yeni antijen reaktivitesi sunmakla kalmaz,
iletimi yapılan T hücrelerine verimlerini arttırmak
adına genler de eklenebilir. Bu genler; kostimulasyon
(86), apoptozun önlenmesi (87), inflamasyonun
başlatılması (88-90) ya da homeostatik proliferasyon
ile T hücresi dönüşünü (91) başlatan kemokin
reseptörlerini kodlayan genleri kapsamaktadır. Son
olarak, T hücrelerinin diferansiyasyonunu ve kaderini
kontrol eden transkripsiyon faktörlerini ekspres
edebilen T hücrelerini düzenlemenin mümkün olduğu
söylemeye değer. Tabii, bu manipulasyonların her biri
doğal olarak meydana gelen tümör spesifik T
hücrelerinde yapılabilir veya reaktivite kazandıran gen
düzenlemeleriyle birlikte uyum içerisinde yapılabilir.
Geni düzenlenmiş T hücrelerini kullanmanın bir de
dezavantajları var. Güncel yaklaşım sadece
monoklonal spesifikliğe sahiptir ve bu da tümöre karşı
dar bir saldırı gibi görülebilir, bu da antijenden yoksun
varyantların gelişmesini kolaylaştırmaktadır. Ek olarak,
TCR α- ve β zincirlerinin yanlış eşleşmesi meydana
gelebilir (92), bunların insan hücrelerindeki verimliliği
sorgulanmaktadır (93). Hematopoetik kök hücrelerin
(HSCs) transdüksiyonu, rekombinasyon-aktivasyon
genlerinin ekspresyonunu allelik dışlaması ile (94,95)
kapatarak yanlış eşleşmeyi bastırabilmektedir.
Alternatif olarak, fare reseptörlerinden alınan
transmembran domainleri kullanmak veya insan γδ
hücrelerini iletmek yanlış eşleşmeyi (96) sınırlayabilir.
Düzenlenmiş genli T hücrelerinin kullanımındaki bir
başka sorun, beklenmeyen toksisitenin oluşmasıdır.
“Hedef dışı” toksisite, antijenik mimikri veya çapraz
reaktivite (hem de TCR yanlış eşleşmesi (92))
yüzünden istenmeyen yapının tanınmasından
doğmaktadır, hedefli toksisite ise T hücreleri istenilen
moleküler hedefi tanımaktadır. Her iki tanıma da doku
zararına sonuç verebilir ve sekonder etkileri, mesela
Çeviri Makale
sitokin fırtınasını (81,97) tetikleyebilir. Fakat ACT
terapilerinin güvenliği, ters toksisite durumunda T
hücrelerinin
çabuk
tahribini
sağlayan
yeni
teknolojilerle geliştirilebilir. Örnek vermek gerekirse,
T hücreleri, aksi halde bioinert küçük molekül ilaçlar
(98) ile aktive edilince hızlı hücre ölümüne neden olan
kaspaz 9’un indüklenebilir formunu eksprese
edebilecek şekilde modifiye edilebilir. Gen terapisinin
halledilecek en büyük engeli olarak normal dokularda
istenmeyen toksisiteyi yaratmadan kanseri yok
edebilmek için hedef alınacak antijenlerin belirlenmesi
kalmaktadır.
Bozulmuş host mikroçevresini tüketmek
Kanserli hastaların küresel olarak immünsüprese
olduğu konusundaki erken iddialara karşı, çoğu
kanserli hastada anlamlı immünsüpresyon geç
evrelere kadar görülmemiştir. Fakat tümör
mikroçevresindeki immünsüpresif hücresel elementler
uzun
olarak
gözlemlenmiştir
(99-101).
İmmünsüpresyonu kaldırmak amacına yönelik olarak,
araştırmacılar tedavi öncesi, lenfoid hücreleri yok
edebilecek tüm vücut ışınlanması veya kemoterapisi
rejimleri
geliştirmiştir.
ACT
bazlı
tümör
immünterapinin host immün sistemi ortadan
kaldırarak etkisinin arttırılacağı düşünülene aykırı gibi
görünmesine rağmen, farelerde ACTden önce
lenfotükenim rejimlerinin kullanılmasını destekleyen
data açık ve güçlüdür (102,103). Bu yaklaşımların
insan klinik deneylerinde kullanılan ACT bazlı
immünterapileri geliştirebileceği yönünde kanıtlar da
vardır (2,104,105).
Lenfopenik çevrede tümör-reaktif T hücrelerinin artan
etkisinin altında birkaç mekanizma yatıyor olabilir. Bu
faktörler immünosüpresif myeloid kökenli baskılayıcı
hücrelerin(MDSC)
elenmesini
veya
yeniden
programlanmasını da içermektedir, bunlar odak
konumuzda başka bir yerde tartışılmıştır (106). Kısaca,
MDSC’ler kronik infeksiyonlarda (101,107) ve
tümörlerde
artmış
sıklıkta
bulunan
CD11b+GR1+hücrelerin
heterojen
bir
popülasyonudur. Yaklaşık iki dekat önce yapılan klasik
bir deneyde, MDSClerin GR1-spesifik antikorların
kullanılarak yok edilmesi tümör saldırısından korunma
ile sonuçlanabilir (108). Daha güncel olarak, IL-12
41
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Çeviri Makale
Şekil.3 – Progresif T hücre farklılaşması bu hücrelerin çoğalma ve antitümör kapasitesinin düşmesine sebep olur.
Antijenik uyarımı takiben T hücreleri progresif fenotipik değişimlere maruz kalır. Uyarının şiddetine ve süresine bağlı olarak;
çoğalma ve farklılaşma sürecine girerler. T hücreleri, antitümör etki gösterebilmeleri için farklılaşma sürecini tamamlamak
zorundadırlar. Ancak adoptif transfer hakkında yapılan deneyler gösteriyor ki transfer edilecek hücrenin farklılaşması ile
antitümör kapasitesi ters orantılıdır. T hücre farklılaşma süreci, çoğalma ve kendini yenileme yetilerindeki azalmayla
sonuçlanmaktadır. Mesela CD8+ T hücrelerini ele alırsak; tümörlere karşı T hafıza kök(TSCM) hücreleri merkezi hafıza T (TCM)
hücrelerinden daha etkiliyken, TCM hücreleri de efektör hafıza T (TEM) hücrelerinden daha etkilidir. APC, antijen-sunan hücre;
CCR7, CC-kemokin reseptörü 7; IL-2Rβ, IL-2 reseptörünün β zinciri; TCR, T hücre reseptörü. (Şekil, (117) © (2011) Macmillan
Publishers Ltd.’ın izniyle değiştirilmiştir. Tüm hakları saklıdır.)
(89,90) kullanarak kemik iliği kaynaklı myeloid
hücrelerin immünsüpresif özelliklerini kaybetmek
üzere yeniden programlanabildiği gösterilmiştir.
Böylece,
MDSClerin
baskılayıcı
aktivitelerin
modülasyonu ACT sonrası görülen antitümör T hücre
cevaplarının artışına katkı sağlayabilir.
regülatör T hücreleri arasındaki, IL-2 ile yönetilen, bu
“yin ve yang” ilişkisi literatürde tartışılmıştır (113,114).
Bir araya getirildiklerinde, kanserli hastalarda bulunan
fazlaca disregüle olan immün mikroçevresini yenme
amaçlı stratejilerin T hücre bazlı immünoterapileri
çarpıcı biçimde geliştirdiği çok açıktır.
Ek olarak, aktive eden sitokinler (109) için yarışan
endojen hücrelerin tüketilmesi, HSC transplantasyonu
(102) yolu ile adoptif olarak transfer edilmiş T
hücrelerinin artışı ve tüm vücut ışınlanmasına (110)
eşlik eden bakteriyal translokasyona aracı olarak
fonksiyonu artan APCler ile ACT güçlendirilmiştir. Son
olarak, farelerdeki ACT bazlı immünoterapiyi efektör T
hücreleri arttırmasına rağmen, muhtemelen direkt
hücresel inhibisyon ile ve ayrıca IL-2(112)’nin
mevcudiyetini azaltarak regülatör T hücreleri bu
terapilerin (111) etkisini azaltmaktadır. Efektör ve
T hücre farklılaşma evresi ve ACT
42
Lenfotükenimi, ACT bazlı immünoterapilerle olan
tedavilerde dikkat çekici etkiye sahip olabilir, fakat
klinik cevapları etkileyen tek faktör değildir. Hem fare
çalışmalarından hem de klinik deneylerden elde edilen
gelişmekte olan bulgular, edinilmiş olarak transfer
edilen T hücre popülasyonlarının farklılaşma evresine
bağlı olan intrinsik özelliklerin ACT bazlı yaklaşımların
başarısında
önemli
olduğunu
göstermektedir
(4,115,116).
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Çeviri Makale
Şekil.4- Yüksek derecede bireyselleştirilmiş tıp
Ucuz ve hızlı uygulanabilen DNA sekans analizi
teknolojilerinin gelişmesi; yeni tümör-ilişkili
antijenlerin saptanmasında yüksek derecede
bireyselleştirilmiş bir yaklaşımı mümkün
kılmıştır. Aday mutant T hücre epitoplarını
saptamak amacıyla bir hastanın tümörünün
eksprese ettiği genlerin sekans analizi
yapılabilir.
Hastanın MHC moleküllerine
bağlanabilecek ilgili epitoplar peptit tahmin
algoritmaları yardımıyla öngörülebilir (bkz.
HLA Peptide Binding Predictions websitesi).
Eğer mutant proteinlerden elde edilen
peptitler yeni MHC-kısıtlı hedef molekül
olabilme kapasitesi gösteriyorlarsa bu aday
peptitleri kullanmak için en az üç yoldan biri
seçilir. Bu yolların birincisi, tetramersi
ayıraçlar yardımıyla ilgili antijenleri (driver
onkogenlerden türetilenler gibi) eksprese
eden hücreler saptanır veya sınıflandırılır.
İkinci olarak, aday peptitler hastanın tümör
içinde veya periferik kanında hali hazırda var
olan T hücrelerini stimule etmek amacıyla
kullanılabilir. Üçüncü olaraksa; tümör
antijenleri, insan MHC molekülleri için
transgenik olan humanize farelerin tümörspesifik T hücrelerini başlatmak için
kullanılabilir. Eğer oluşturulan T hücre
popülasyonları hastanın tümörüne spesifite
gösteriyorsa bunlar çoğaltılabilir ve insan
orijinlilerse
edinilmiş
olarak
transfer
edilebilirler. Alternatif olarak, fare T hücreleri
genetik mühendisliği uygulamaları için uygun
TCRların tespitinde kullanılabilir. TIL, tümörinfiltre lenfosit.
CD8+ T Hücre Farklılaşması. CD8+ T hücreleri, hem
farelerde hem insanda tümör reddini tetikler ve
farklılaşma durumlarına göre farklı hafıza alttiplerine
sınıflandırılırlar (85,117). Mevcut bilgiler göre, CD8+ T
hücreleri, merkezi hafıza T hücrelerine(=central
memory T cells=TCM cells) ve efektör hafıza T
hücreleri(=effector memory T cells =TEM cells)ne
doğru progresif bir farklılaşma geçirmektedirler
(85,116,118)(Şekil-3).
Farklılaşmanın derecesi, T hücresinin antijen spesifik
aktivasyonu sırasında karşılaştığı TCR (T hücre
reseptör) sinyalinin kuvvetine ve sitokin ortamına
bağlıdır. TCR transgenik farelerin kullanıldığı deneyler,
kendi spesifik antijeni ve IL-2 ile birden fazla sayıda
stimule edilen CD8+ hücrelerin hayatta kalma ve
proliferasyon oranının yalnızca bir kez uyarılmış veya
hiç uyarılmamış hücrelere göre daha düşük olduğunu
göstermiştir. Bu CD8+ T hücreleri, hedef hücreleri
sindirme ve IFNγ üretme gibi antitümöral
etkinliklerinde(22) önemli olduğu düşünülen özellikleri
kazanmalarına rağmen; edinilmiş transfer nedeniyle
asıl antitümoral aktivitelerinde düşüş olmuştur (115).
Tumor-spesifik T hücrelerin fonksiyonundaki bu düşüş,
hücre
içi
kontradüzenleme
(cell
intrinsic
counterregulation) de dahil bir takım faktörlere
bağlanmıştır (119). T hücre farklılaşması, granzim ve
43
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
aktif oksijen ürünlerinin artmış üretimine, bunun
yanında da IL-2 üretim yeteneklerini kaybetmelerine
(bu da lenf nodlarına yerleşmelerini ve apoptozla
ölmelerini engeller) bağlıdır. Bu bulgular şu hipotezi
ortaya koyuyor ki;
CD8+ hücrelerin farklılaşma
dereceleri, bu hücrelerin çoğalması ve devamlılığıyla
ters orantılıdır (116)(Şekil-3).
Kansere karşı ACT tedavisinin etkililiği söz konusu
olduğunda, naif T hücrelerinin hafıza T hücrelerinden
daha verimli olduğu gösterilmiştir (115,120,121).
Farelerde(122,123), insan olmayan primatlarda(124),
hümanize edilmiş fare modellerinde(125) hafıza
havuzunun içinde (memory pool) TCM hücreleri, TEM
hücreleriyle karşılaştırıldığında artmış antitümör
aktivite
göstermiştir.
Yeni
bulgular,
TCM
hücrelerinden kaynak alan hücrelerinin insanda
devamlılığının sağlanması ve fonksiyon göstermesinin
CD62L’nin tekrar kazanılmasına bağlı olduğuna işaret
etmektedir (126). Klinik çalışmalarda daha genç T
hücrelerinde daha yüksek verimlilikle olarak
çalışılmasına rağmen(85); bu T hücrelerinin yüksek
verimliliğinin edinilmiş transferden önce tamamen
farklılaşmış efektör hücrelerden ayrılmasına bağlı olup
olmadığı henüz açıklanamamıştır.
Son zamanlarda, ilk kez Emerson ve arkadaşları
tarafından transplantasyon modellerinde karakterize
edilmiş farklı bir CD8+ T hücre hafıza kök
hücreleri(TSCM) üzerinde ilgi artmıştır (127). Bu
hücreler yüksek miktarda kök hücre antijen-1(SCA1), B
Hücre lenfoma 2 (BCL-2) ve IL-2 reseptörünün β
zincirini eksprese etmekte ve diğer hafıza T hücre
çeşitleriyle karşılaştırıldığında farelerde daha üstün
antitümoral özellik göstermektedir (128). İnsanlarda
TSCM hücreleri, CD45RA+ CD45ROfenotip
göstermeleri bakımından naif T hücrelerine benzerlik
göstermektedirler. Bu hücreler, IL-7 reseptörünün α
zincirini sentezlemeleri bu hücrelerin hayatta kalma
şanslarını artırmaktadır (127). Bunun yanında da lenf
nodlarına yerleşmelerini sağlayacak CD62L ve CCkemokin
reseptörü
–
7
(CCR7)
yi
sentezleyebilmektedirler. Ek olarak, insan TSCM
hücreleri proliferatif kapasitelerini artıracak eş
uyaranları (CD27 ve CD28 dahil) ve yüksek miktarda
44
Çeviri Makale
CD95 ile IL-2Rβ
(130,85,117).
eksprese
edebilmektedirler
TSCM
hücrelerinin
büyük
ölçüde
prolifere
olabilmelerini sağlayan bir genetik programı vardır ve
TCM ile TEM hücrelerine de farklılaşabilirler (Şekil-3).
Başka bir önemli nokta da insan TSCM hücrelerinin
TCM ve TEM hücreleriyle karşılaştırıldığında artmış
antitümör aktivitesi göstermesidir ki bu da bu
hücrelerin kanserli hastaların ACT tedavisinde daha
verimli
olabileceğini
düşündürmektedir
(85,117,128,131). T hücreleri CD62L ekspresyonunu
tekrar kazanabilmesine rağmen, farklılaşmanın esas
aşamaları sadece tek yönde etkili olarak yürümektedir
(124). Bu nedenle ACT ile kanser tedavisinde bazı
durumlarda T hücre farklılaşmasını durdurmak veya
ters çevirmek istenebilir. Geleceğin ACT temelli
immünoterapilerinde hangi hücrelerin transfer
edileceği seçilirken daha çok fenotip, telomer
uzunluğu, IL-2 üretim kapasitesi ve T hücrelerinin TCR
affinitesi etkili olması beklenmektedir.
Terapinin etkisinin artırılması amacıyla T hücre
farklılaşmasının modülasyonu. Yukarıda da tartışıldığı
gibi, efektör CD8+ hücrelerinin farklılaşma durumu
antitümoral etkinliklerini belirler. Bununla beraber,
hastalardan izole edilmiş TIL popülasyonunda bulunan
CD8+ T hücrelerinin farklılaşma derecesi henüz
bilinmemektedir. Bazı hastalarda, mevcut tümörspesifik T hücrelerinin son aşamaya kadar TEM
hücrelerine farklılaşmış olması da mümkündür. Ek
olarak ACT için TIL hazırlanmasında kullanılan kültür
koşulları (2 hafta veya daha uzun süren kültür, yüksek
dozda IL-2,CD3-spesifik antikor ve bazı durumlarda
ışınlanmış allogenik uyarıcı hücreler) de izole edilmiş
TIL hücrelerinin ek farklılaşmasına yol açabilir.
Bu kuvvetli farklılaşma faktörlerinin kısıtlanmasının TIL
hücrelerinin etkinliğini artırıp artırmayacağı ise
bilinmemektedir. Üstelik T hücrelerinin antitümoral
aktivitelerindeki bu artışın-eğer gerçekleşirse- bu
faktörlerin kısıtlanmasının yol açtığı TIL hücrelerinin
sayıca azalışını kompanse edip edemeyeceği
bilinmiyor. Bununla beraber, IL-2 efektör T
hücrelerinin farklılaşmasını sağladığından ve apoptoza
hassasiyetini
artırdığından,
kültürde
IL-2
konsantrasyonunu düşürmenin ACT için yarar sağlayıp
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Çeviri Makale
Şekil.5 – Hedeflenmiş terapilerin edinilmiş hücre transferi tabanlı immünoterapilerle kombine edilmesinin gerekçesi
A) Bir hedeflenmiş terapi (vemurafenib gibi) tümör hücrelerinde apoptozisi tetiklemek için kullanılabilir. B) Ölmekte olan
tümör hücrelerinden salınan antijenler; lokal drene edici lenf nodlarında veya dokunun içinde bulunan APCler tarafından
gittikçe artan hızda edinilir. Bu APCler; tümör antijenlerini işler ve elde ettikleri tümör kökenli peptitleri T hücrelerine
sunarlar. Bu; adoptif olarak trasnfer edilen tümör-spesifik T hücrelerinin uyarımına yol açabileceği gibi, diğer endojen T
hücre popülasyonlarını da uyarabilir. İşte bu noktada, tümör-spesifik T hücrelerinin aktivasyonunun etkinliğinin artırılması
immünstimüle edici sitokin ve kemokinlerle tedavi sayesinde mümkündür. C) Tümör mikroçevresi içinde var olan
immünbaskılayıcı etkili faktör ve hücreleri hedefleyen terapiler de (regülatuar T(TReg) hücreleri ve myeloid kökenli
baskılayıcı hücreler (MDSCs) gibi) artan tümör spesifik T hücre aktivasyonunun tetikleyicisi olabilir.
sağlamayacağı keşfedilmesi gereken önemli bir
noktadır. Araştırılmaya değer diğer sitokinler ise TCM
farklılaşmasını sağlayan IL-15 ve T hücre
farklılaşmasını durdurarak daha ‘genç’ hücrelerin elde
edilmesini sağlayan IL-21 dir (132,133). Ek olarak,
WNT sinyal yolunun farmakolojik modülatörleri de
yararlı etki gösterebilirler (85,131,134,135).
Tümöre özgü CD4+ T hücrelerinin farklılaşması. Var
olan birçok kanser immünoterapisi çalışmaları CD4+ T
hücrelerine yoğunlaşmış bulunmaktadır. Buna karşın,
CD4+ T hücreleri tümör reddini, kısmen IL-2 (111)
salgılama ve tümöre özgü CD8+ T hücrelerini (136)
destekleme ve kuvvetlendirme özelliği sayesinde,
etkili bir şekilde desteklemektedir. Ayrıca CD4+ T
hücreleri antijen sunan hücrelerin (özellikle dendritik
hücreler) ve doğal bağışıklık hücrelerinin görevlerini
değiştirebilirler (165). Üstelik CD4+ T hücrelerin, CD8+
T hücrelerinin görevlerini arttırmanın yanında tümör
eliminasyonunda da daha doğrudan bir rolü vardır
(137,138). Bazı klinik öncesi çalışmalar tümöre özgü
CD4+ T hücrelerinin kanser immünoterapisi için
potansiyel kullanımını örneklerle tanımlamaktadır
(95,139–144) ve yakın zamanda metastatik
melanomaya sahip dokuz hastanın tümöre özgü CD4+
T hücre klonlarıyla tedavi edildiği bir klinik çalışmada
45
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
(145)
bir hastanın tam bir cevap gösterdiği
vurgulanmıştır (146).
CD4+
T
hücrelerinin
antitümör
bağışıklık
cevaplarındaki rolü onların kutuplaşmasına kritik
olarak bağlıdır, bu kutuplaşma anahtar transkripsiyon
faktörlerin ifadesi tarafından belirlenir ve başka
yerlerde de yeniden gözden geçirilmiştir (147).
Önceden bahsedildiği gibi T regülatör hücreler kuvvetli
immünoinhibitör
görevlere
sahiptir
ve
immunosüpresif tümör mikro çevresine katkıda
bulunabilirler. Antitümör immün cevapta, Th2
hücrelerinin (T helper 2 hücreleri) rolü hala kesin
olarak bilinmemektedir fakat Th1 hücreleri IFNγ
üretmeleri sayesinde (148) fare modelleri üzerinde
antitümör cevap oluşturabilmektedirler.
Yeni bulgular göstermektedir ki uygun transfer edilmiş
Th17 hücreleri uzun ömürlü antitümör bağışıklığı
destekleyebilirler (143,149). Buna karşılık IL-17 kendisi
karsinogenezle birbirine bağlanmıştır (150,151), Th17tip polarizasyon koşulları ayrıca CD8+ T hücrelerinin
antitümör fonksiyonlarını arttırdığı kesindir (152,153).
Th17 hücreleri etkili tümör reddini oluşturma
kapasitesine sahiptirler (141,142), ama sadece Th1
benzeri özelliklerle birlikte efektör T hücrelerine
farklılaşma kapasiteleri varsa (143). İlginç biçimde,
Th17 hücreleri gen ekspresyonu profili, apoptosise
karşı direnç, kendini yenileme kapasitesi ve multi
potent olma özellikleriyle kök hücrelerle benzerlik
göstermektedirler (143,166).
Özetle, CD4+ T hücreleri birçok farklı efektör bağışıklık
cevabı oluşmasında önemlidir ve bu hücrelerden
yararlanmak daha iyi kanser terapilerinin gelişmesini
sağlayabilirler.
Gelecek istikametler
Lymphotükenim
sonrası
ACT,
kanser
immünoterapisinde umut verici bir gelişme ortaya
çıkardı. Preklinik ve klinik çalışmalar sonucu ortaya
çıkan veriler başarılı immünoterapinin altında yatan
mekanizmayı anlamamızda ve en etkili T hücreleri
popülasyonlarını tanımlamamızda bize yardımcı oldu.
Buna ek olarak gen mühendisliği ACT dayalı
immünoterapiden yararlanabilecek potensiyel hedef
popülasyonu genişletti.
46
Çeviri Makale
Önemli olan bir nokta: ACT dayalı immünoterapi FDA
onaylı değildir ve dünyada sadece limitli sayıda ülkede
bulunmaktadır. Bu terapinin en önemli kısıtlaması
masrafıdır ve tedavi özelleşmiş hücre üretme
imkanları ve yüksek düzeyde yetiştirilmiş laboratuar
ve medikal personel gerektirmektedir. Buna rağmen,
tüm kısıtlamalara karşı şahsa özel hücre terapilerini
kliniğe taşımada gelişmeler olmuştur(hücre izolasyonu
ve kültür teknikleri dahil), bu da yeni deneysel
terapilerin artmasını sağlamıştır. Kan bankalarının
klinik kullanım için tümöre özgü T hücreleri büyütmesi
ya da otolog (aynı canlıdan alınan)ya da allojeneik(
başka canlıdan alınan) hücreler merkezi bir tesiste ya
da ticari bir kuruluşta seri olarak üretilmesi akla
yatkındır (154,155).
Gelecekte, immün ablasyon oluşturma metodlarını
keşfetmek önem kazanacaktır. Buna rağmen öncü
denemeler göstermiştir ki tüm vücudun radyasyona
tabi tutulması ACT dayalı terapinin daha etkili olmasını
sağlayabilir, yüksek şiddetli lenfotükenim rejimlerini
kıyaslamak için rastgele denemelere bugünlerde
başlanmıştır (bakınız, ClinicalTrials.gov; çalışma
tanımlayıcı NCT01319565).
Ucuz ve rutin DNA sekansı teknikleri yakında hastaya
özgü tümör antijenleri tanımlamalarına olanak vererek
kanser immünoterapilerinde köklü değişiklikler
yapabilir (Şekil-4).
Sonuç olarak, ACT dayalı terapilerin (156) diğer kanser
terapileriyle kombinasyonunu kullanmak için güçlü bir
gerekçe vardır (Şekil-5). Fareler üzerindeki çalışmalar
göstermiştir ki T hücrelerinin akut aktivasyonu
antitümör başarısını arttırmaktadır (157). Bunun aynısı
transfer edilmiş hücrelerle bir aşı uygulamasıyla in
vivo olarakta yerine getirilebilir (158). ‘Onkojen
çekilmesi’ sonrası tümör hücre ölümü T hücrelerinin
oluşturacağı antijenik uyarımı sağlayabilir (159,160).
Onkojen çekilmesi ayrıca tümör hücrelerinin
immünosüpresif sitokin üretmesini de azaltabilir
(161). Hedeflendirilmiş ajanların kullanımı tümör
hücrelerinin pro ve antiapoptotik moleküllerinin
dengesini bozup onları tümöre özgü T hücreleri veya
onların toksik metabolitleriyle karşılaşınca ölüme
doğru meylettirir. Buna ek olarak, vemurafenib( RAFMEK-ERK sinyal yolunda küçük moleküllü bir inhibitör)
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
uygulanması
melanomada
tümörle
birleşmiş
antijenlerin upregülasyonuna öncülük edip bu sayede
T hücrelerinin tümörü tanımasını sağladığı
gösterilmiştir (162).
Sonuçlar
1950 yılında Dr William Castle tarafından lösemi
açıklamasını yorumlamak: her ne kadar onkologların
günlük görevi kanseri hafifletmek olsa da kanserin
komple tedavisi hala içimizde yanan umudumuzdur.
Şurası açıktır ki ilaç tabanlı tedaviler yalnız başına tüm
kanser hücrelerini ortadan kaldıramamaktadır, germ
hücresi tümörleri ve bazı hematolojik maligniteleri
bundan tenzih etmek gereklidir. Ayrıca ilaç terapisinin
getirdikleri eninde sonunda ölümcül sonuçları olan
hastalıklara ilerleyecektir. Ama immün sistem, kendini
sönümleyebilen ve muhtemelen küratif olan uzun
dönemli, sağlam yanıtlar oluşturma yetisine sahiptir.
Bu manada adaptif T hücre tabanlı tedavilerin kanser
eradikasyonunda kullanımı, temel immünoloji ve
kliniksel manada tedavi arasındaki nadir bağlardan
birini oluşturmaktadır.
SÖZLÜK
Tümöre Infiltre Lenfosit (TIL)
Çeviri Makale
Lenfotükenim (Lymphodepletion)
Hastanın lenfoid bölümlerin azaltılmasında tüm vücut
ışın tedavisi veya sitotoksik ilaçlar kullanımı.
Myeloid-türevi Süpresör Hücreler(MDSCs)
Çeşitli tümör türevi sitokinlere karşı cevap olarak
üretilen bir grup olgunlaşmamış CD11b +GR1+
hücreleridir(makrofaj, granülosit, dendritik ve myeloid
hücrelerinin prekürsörlerini kapsarlar). Bu hücreler
tümörle ilişkili CD8+ T hücrelerinde tolerans
indükleyici olarak gösterilmiştir.
Çapraz Ateşleme (Cross-priming)
Antijen içeren hücrelerin ekzojen antijenlerden elde
edilmiş peptidleri MHC sınıf 1 moleküllerine
yüklemesini sağlayan yetenek. Bu özellik atipiktir,
çünkü çoğu hücre MHC sınıf 1 moleküllerinde yalnızca
endojen proteinlerinden peptidler taşır.
İmmuneditleme (Immunoediting)
Konağın immün sisteminin gelişmekte olan bir
tümörün gen ekspresyonunu değiştirebilmesi olayıdır,
böylece immünojenik epitoplar silinmiş veya değişmiş
olur, bu sayede tümörün immün sistemden kaçması
kolaylaşır.
Tümörde
bulunan
heterojen
T
hücresi
popülasyonunun bir üyesidir. TIL’ler fenotip çeşitliliği,
antijen spesifikliği, avidite ve fonksiyonel özellikleri ile
karakterizedirler. TIL popülasyonu organizma dışı (ex
vivo) aktive edilip çoğaltılarak tümör taşıyan konağa
tekrar nüfuz edilebilir.
Karsinoembriyonik Antijen
Interlökin-2(IL-2)
Solid
tümörlerde
yanıt
tahmin
kriterlerine
(RECIST=The response evaluation criteria in solid
tumours) göre objektif bir cevap, ölçülebilir tümör
lezyonlarının tedavi sonrasında tedavi öncesine göre
en uzun çaplarının toplamındaki %30 düşüştür. WHO
kriterlerine göre ise objektif cevap, ölçülebilir
lezyonların dikey çaplarının ürünlerinin toplamındaki
%50 düşüştür. İki kriter setinde de yeni lezyon
görülemez. Sadece kontrollü hasta kohortlarıyla tespit
edilebilecek olsa da en önemli klinik son nokta belki
de artan hayatta kalma oranı baz alınarak belirlenen
tedaviden sağlanan yarardır.
Hem efektör T hücre hem de regülatör T hücre
popülasyonlarının çoğalmasını tetikleyen kapasiteye
sahip bir T hücresi büyüme faktörüdür. IL-2,
melanomlu hastaların tedavisinde kullanılmıştır ve
ACT-temelli tedavi rejimlerinin bir parçasıdır.
Adaptif Hücre Transferi(ACT)
Tümör-spesifik lenfositlerin (hastadan(otolog) veya
donörden(allojenik) elde edilen) uygulanması lenfoid
seriyi tüketici bir hazırlık rejimini takip eder.
Fetal
gastrointestinal
dokuda
bulunan,
gastrointestinal kanserlerde artan ve tümör markeri
sayılan bir proteindir.
Objektif Klinik Cevaplar (Objective clinical responses)
47
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Kanser Yapıcı Mutasyonlar (Driver Mutations)
Kanser hücresinin hayatta kalmasına ve büyüme
avantajlarına sahip olmasına sebep olan bir nonsense
mutasyondur.
Kanser-Testis Antijenleri
(Ayrıca kanser germline antijenleri olarak bilinir) Testis
ve fetal overler haricinde normal adult dokulardan
üretilmeyen fakat pek çok insan kanserinde üretilen
bir >100 protein sınıfıdır. Bu antijenler CTAG1,
MAGEA3 ve SSX1’i kapsar.
Tamamlayıcı-Belirleyici Bölgeler
Antijen reseptör proteinlerinin değişken bölgelerinde
bulunan kısa aminoasit dizisidir. Bunlar reseptöre
antijene göre spesifiklik sağlarlar.
Yönlenmiş Evrim
Genelde in vitro koşullarda yapılan; doğada olup
olmaması fark etmese de, araştırmacılar tarafından
istenen özellikleri gösteren protein veya nükleik
asitleri geliştirmek için uygulanan modifikasyon,
seleksiyon ve amplifikasyonu içeren siklik adım dizisi.
Kimerik Antijen Reseptörleri(CARs)
Birden fazla kaynaktan dizilimler içeren antijen
reseptörü, örneğin bir antikor molekülü, bir T hücresi
reseptör sinyalizasyon zinciri ve bir aktivasyon
motifidir.
Homeostatik Çoğalma
Lökositlerin lenfopenik çevrede aktivasyon ve
çoğalması işlemi. T hücresi homeostatik çoğalması, T
hücresinin
reseptörlerinin
kendi
peptid-MHC
komplexleriyle etkileşimi ve T hücresinin interlökin7(IL-7), IL-15 ve IL-21 e yanıt vermesiyle sürdürülür.
Çeviri Makale
Bir lenfositin hücre yüzeyinde tek bir spesifikliğe sahip
antijen reseptörü üretmesini sağlayan mekanizma. Bu
lenfosit kökeninde klonal bağlantı sağlayan bir
basamaktır.
Sitokin Fırtınası
Inflamasyon öncesi dolaşımdaki sitokin seviyesinin ani
dalgalanması durumu( IL-1, IL-6, tümör nekroz faktörü
ve interferon-γ). Klinik olarak, bu olay hipotansiyon,
akut renal yetmezlik, yetersiz akciğer fonksiyonu ve
hatta ölümle sonuçlanabilir.
Merkezi T Hafıza Hücreleri (Central Memory T cell
(TCM cell))
Anında cevap verme fonksiyonu olmasa da hızlı hafıza
reaksyonlarına aracılık edebilecek olan antijenle
karşılaşmış CD8+ T hücresidir. Bu hücreler aynı
zamanda antijenle yeniden karşılaşmadan sonra hızla
hafıza T hücresi fenotip ve fonksiyonu gösterebilme
yetisine de sahiptir. TCM hücreleri naif T hücrelerinin
migrasyon özelliğini de gösterebildikleri için ikincil
lenfoid organlar arasında dolaşım halindedirler.
Efektör Hafıza T hücresi (Effector Memory T Cell
(TEM cell))
Lenf nodu hedefleyici reseptörleri olmasa da
enflamasyonlu dokuları hedefleyici reseptörleri olan
tam farklılaşmış T hücreleridir. TEM hücreleri daha
fazla farklılaşmaya ihtiyaç duymaksızın anında efektör
fonksiyon gösterebilme yetisine sahiptir.
Telomer
Kromozom kollarının ucundaki bölme, hücre
bölünmesinde kromozom replikasyonunu kontrol
eden tekrarlı DNA dizileri (TTAGGG tüm omurgalılarda
var) içeriyor.
Rekombinasyon-Aktivasyon Genleri
Allojenik
Bu genler(Rag1 ve Rag2) lenfositlerin gelişimiyle
eksprese edilir. Bu RAG proteinlerinden yoksun olan
fareler antijen reseptör ekspresyonu için gerekli
olacak gen düzenlemelerinde oluşan gelişimsel engel
nedeniyle B ve T hücrelerini oluşturamazlar.
MHC lokuslarındaki bireyler arası farklılıklar. Mesela
komple cross-match göstermeyen bireyler arasındaki
transplantasyonlarda bazı MHC molekülleri ortak olsa
da bazıları donör ve alıcı arasında farklılık gösterir.
Allelik Dışlama (Allelic exclusion)
CD4+ T hücrelerinin hümoral immünite ve alerjik
reaksyonlarda önemli yeri olan alt grubu. GATA3 ve
48
TH2 Hücreleri (T yardımcı 2 hücreleri)
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
STAT6 transkripsiyon faktörlerini eksprese eder ve IL4, IL-5, IL-9 ve IL13 gibi sırasıyla IgE sentezini, eozinofil
artışını,
mast
hücresi artışı
ve
havayolu
aşırıduyarlılığını regüle eden sitokinleri üretirler. IgE
üretimi ve eozinofili ile alakalı olan alerjik ve parazitik
reaksiyonlarda TH2 hücresi sitokin ekspresyon modeli
gözlenmiştir.
TH1 hücreleri (T Yardımcı 1 hücreleri )
CD4+ T hücrelerinin T-bet transkripsiyon faktörü
eksprese eden ve hücresel bağışıklıkla alakalı olan alt
grubu. Yüksek konsantrasyonda interferon- γ, IL-2 ve
TNF salgılayarak sitotoksik T hücrelerine destek olur.
Ayrıca RA ve MS gibi bazı otoimmün hastalıkların
immünopatolojisinin temelini oluştururlar.
TH17 hücreleri (T yardımcı 17 hücreleri)
CD4+ T hücrelerinin IL-17 salgılayan ve antibakteriyel,
antifungal immünite için öenmli olduğu ve otoimmün
hastalıklarda da rolü olabileceği düşünülen alt grubu.
Bunların üretimi, IL-23 ve IL-21, hem de transkripsiyon
faktörleri RORγt ve STAT3 içerir.
Referanslar
1. Deguine, J., Breart, B., Lemaitre, F., Di Santo, J. P. & Bousso, P. Intravital
imaging reveals distinct Dynamics for natural killer and CD8+ T cells during
tumor regression. Immunity 33, 632–644 (2010).
2. Kochenderfer, J. N. et al. Eradication of B-lineage cells and regression of
lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically
engineered to recognize CD19. Blood 116, 4099–4102 (2010).
3. Brentjens, R. J. et al. Safety and persistence of adoptively transferred
autologous CD19-targeted T cells in patients with relapsed or
chemotherapy refractory B-cell leukemias. Blood 118, 4817–4828
(2011).
4. Rosenberg, S. A. et al. Durable complete responses in heavily pretreated
patients with metastatic melanom using T-cell transfer immunotherapy.
Clin. Cancer Res. 17, 4550–4557 (2011).
5. Porter, D. L., Levine, B. L., Kalos, M., Bagg, A. & June, C. H. Chimeric
antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N. Engl. J.
Med. 365, 725–733 (2011).
6. Robbins, P. F. et al. Tumor regression in patients with metastatic
synovial cell sarcoma and melanoma using genetically engineered
lymphocytes reactive with NY-ESO-1. J. Clin. Oncol. 29, 917–924 (2011).
7. Kochenderfer, J. N. et al. B‑cell depletion and remissions of malignancy
along with cytokine associated toxicity in a clinical trial of anti-CD19
chimeric-antigen-receptor-transduced T cells. Blood
8 Dec 2011 (doi:10.1182/blood-2011-10-384388).
8. Baitsch, L. et al. Exhaustion of tumor-specific CD8 T cells in metastases
from melanoma patients. J. Clin. Invest. 121, 2350–2360 (2011).
9. Ahmadzadeh, M. et al. Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the
tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired. Blood
114, 1537–1544 (2009).
10. Offringa, R. Antigen choice in adoptive T-cell therapy of cancer. Curr.
Opin. Immunol. 21, 190–199 (2009).
Çeviri Makale
11. Restifo, N. P. et al. Identification of human cancers deficient in antigen
processing. J. Exp. Med. 177, 265–272 (1993).
12. Restifo, N. P. et al. Loss of functional β2-microglobulin in metastatic
melanomas from five patients receiving immunotherapy. J. Natl Cancer
Inst. 88, 100–108 (1996).
13. Schreiber, R. D., Old, L. J. & Smyth, M. J. Cancer immunoediting:
integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science
331, 1565–1570 (2011).
14. Matsushita, H. et al. Cancer exome analysis reveals a T-cell dependent
mechanism of cancer immunoediting. Nature 482, 400–404 (2012).
15. van der Bruggen, P. et al. A gene encoding an antigen recognized by
cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. Science 254, 1643–1647
(1991).
16. Parkhurst, M. R. et al. T cells targeting carcinoembryonic antigen can
mediate regression of metastatic colorectal cancer but induce severe
transient colitis. Mol. Ther. 19, 620–626 (2011).
17. Bos, R. et al. Balancing between antitumor efficacy and autoimmune
pathology in T-cell-mediated targeting of carcinoembryonic antigen.
Cancer Res. 68, 8446–8455 (2008).
18. Overwijk, W. W. & Restifo, N. P. Autoimmunity and the
immunotherapy of cancer: targeting the “self” to destroy the “other”. Crit.
Rev. Immunol. 20, 433–450 (2000).
19. Overwijk, W. W. et al. gp100/pmel 17 is a murine tumor rejection
antigen: induction of “self”-reactive, tumoricidal T cells using high-affinity,
altered peptide ligand. J. Exp. Med. 188, 277–286 (1998).
20. Kawakami, Y. et al. Cloning of the gene coding for a shared human
melanoma antigen recognized by autologous T cells infiltrating into tumor.
Proc. Natl Acad. Sci. USA 91, 3515–3519 (1994).
21. Johnson, L. A. et al. Gene therapy with human and mouse T‑cell
receptors mediates cancer regression and targets normal tissues
expressing cognate antigen. Blood 114, 535–546 (2009).
22. Palmer, D. C. et al. Effective tumor treatment targeting a
melanoma/melanocyte-associated antigen triggers severe ocular
autoimmunity. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 8061–8066 (2008).
23. Yeh, S. et al. Ocular and systemic autoimmunity after successful tumorinfiltrating lymphocyte immunotherapy for recurrent, metastatic
melanoma. Ophthalmology 116, 981–989 (2009).
24. Davies, M. A. & Samuels, Y. Analysis of the genome to personalize
therapy for melanoma. Oncogene 29, 5545–5555 (2010).
25. Walia, V., Mu, E. W., Lin, J. C. & Samuels, Y. Delving into somatic
variation in sporadic melanoma. Pigment Cell Melanoma Res. 25, 155–170
(2012).
26. Gilchrest, B. A. Molecular aspects of tanning. J. Invest. Dermatol. 131,
e14–e17 (2011).
27. Robbins, P. F. et al. A mutated β-catenin gene encodes a melanomaspecific antigen recognized by tumor infiltrating lymphocytes. J. Exp. Med.
183, 1185–1192 (1996).
28. Brenner, M. K. & Heslop, H. E. Adoptive T cell therapy of cancer. Curr.
Opin. Immunol. 22, 251–257 (2010).
29. Kenter, G. G. et al. Vaccination against HPV-16 oncoproteins for vulvar
intraepithelial neoplasia. N. Engl. J. Med. 361, 1838–1847 (2009).
30. Anders, K. et al. Oncogene-targeting T cells reject large tumors while
oncogene inactivation selects escape variants in mouse models of cancer.
Cancer Cell 20, 755–767 (2011).
31. Zhang, J. et al. A novel retinoblastoma therapy from genomic and
epigenetic analyses. Nature 481, 329–334 (2012).
32. Hofmann, O. et al. Genome-wide analysis of cancer/testis gene
expression. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 20422–20427 (2008).
33. Almeida, L. G. et al. CTdatabase: a knowledge-base of high-throughput
and curated data on cancer-testis antigens. Nucleic Acids Res. 37, D816–
D819 (2009).
49
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
34. Baylin, S. B. & Jones, P. A. A decade of exploring the cancer epigenome
— biological and translational implications. Nature Rev. Cancer 11, 726–
734 (2011).
35. Guo, Z. S. et al. De novo induction of a cancer/testis antigen by
5‑aza‑2ʹ-deoxycytidine augments adoptive immunotherapy in a murine
tumor model. Cancer Res.66, 1105–1113 (2006).
36. Wargo, J. A. et al. Recognition of NY-ESO-1+ tumor cells by engineered
lymphocytes is enhanced by improved vector design and epigenetic
modulation of tumor antigen expression. Cancer Immunol. Immunother.
58, 383–394 (2009).
37. Simpson, A. J., Caballero, O. L., Jungbluth, A., Chen, Y. T. & Old, L. J.
Cancer/testis antigens, gametogenesis and cancer. Nature Rev. Cancer 5,
615–625 (2005).
38. Chinnasamy, N. et al. A TCR targeting the HLA-A*0201-restricted
epitope of MAGE-A3 recognizes multiple epitopes of the MAGE-A antigen
superfamily in several types of cancer. J. Immunol. 186, 685–696 (2011).
39. Ruffell, B. et al. Leukocyte composition of human breast cancer. Proc.
Natl Acad. Sci. USA 8 Aug 2011
(doi:10.1073/pnas.1104303108).
40. Engels, B., Rowley, D. A. & Schreiber, H. Targeting stroma to treat
cancers. Semin. Cancer Biol. 22, 41–49 (2012).
41. Kraman, M. et al. Suppression of antitumor immunity by stromal cells
expressing fibroblast activation protein-α. Science 330, 827–830 (2010).
42. Chinnasamy, D. et al. Gene therapy using genetically modified
lymphocytes targeting VEGFR‑2 inhibits the growth of vascularized
syngenic tumors in mice. J. Clin. Invest. 120, 3953–3968 (2010).
43. Shrimali, R. K. et al. Antiangiogenic agents can increase lymphocyte
infiltration into tumor and enhance the effectiveness of adoptive
immunotherapy of cancer. Cancer Res. 70, 6171–6180 (2010).
44. Chung, A. S., Lee, J. & Ferrara, N. Targeting the tumour vasculature:
insights from physiological angiogenesis. Nature Rev. Cancer 10, 505–514
(2010).
45. Fefer, A. Immunotherapy and chemotherapy of Moloney sarcoma
virus-induced tumors in mice. Cancer Res. 29, 2177–2183 (1969).
46. Greenberg, P. D., Cheever, M. A. & Fefer, A. Eradication of
disseminated murine leukemia by chemoimmunotherapy with
cyclophosphamide and adoptively transferred immune syngeneic Lyt-1+2–
lymphocytes. J. Exp. Med. 154, 952–963 (1981).
47. Rosenberg, S. A. & Terry, W. D. Passive immunotherapy of cancer in
animals and man. Adv. Cancer Res. 25, 323–388 (1977).
48. Wang, M. et al. Active immunotherapy of cancer with a nonreplicating
recombinant fowlpox virus encoding a model tumor-associated antigen. J.
Immunol. 154, 4685–4692 (1995).
49. Palmer, D. C. et al. Vaccine-stimulated, adoptively transferred CD8+ T
cells traffic indiscriminately and ubiquitously while mediating specific
tumor destruction. J. Immunol. 173, 7209–7216 (2004).
50. Chen, P. W. et al. Therapeutic antitumor response after immunization
with a recombinant adenovirus encoding a model tumor-associated
antigen. J. Immunol. 156, 224–231 (1996).
51. Bronte, V. et al. IL-2 enhances the function of recombinant poxvirusbased vaccines in the treatment of established pulmonary metastases. J.
Immunol. 154, 5282–5292 (1995).
52. Cormier, J. N. et al. Enhancement of cellular immunity in melanoma
patients immunized with a peptide from MART-1/Melan A. Cancer J. Sci.
Am. 3, 37–44 (1997).
53. Leitner, W. W. et al. Alphavirus-based DNA vaccine breaks
immunological tolerance by activating innate antiviral pathways. Nature
Med. 9, 33–39 (2003).
54. Ying, H. et al. Cancer therapy using a self-replicating RNA vaccine.
Nature Med. 5, 823–827 (1999).
55. Overwijk, W. W. et al. Vaccination with a recombinant vaccinia virus
encoding a “self” antigen induces autoimmune vitiligo and tumor cell
50
Çeviri Makale
destruction in mice: requirement for CD4+ T lymphocytes. Proc. Natl Acad.
Sci. USA 96, 2982–2987 (1999).
56. Rosenberg, S. A. et al. Tumor progression can ocur despite the
induction of very high levels of self/tumor antigen-specific CD8+ T cells in
patients with melanoma. J. Immunol. 175, 6169–6176 (2005).
57. Irvine, K. R. et al. Enhancing efficacy of recombinant anticancer
vaccines with prime/boost regimens that use two different vectors. J. Natl
Cancer Inst. 89, 1595–1601 (1997).
58. Rao, J. B. et al. IL-12 is an effective adjuvant to recombinant vaccinia
virus-based tumor vaccines: enhancement by simultaneous B7–1
expression. J. Immunol. 156, 3357–3365 (1996).
59. Irvine, K. R. et al. Recombinant virus vaccination against “self” antigens
using anchor-fixed immunogens. Cancer Res. 59, 2536–2540 (1999).
60. Irvine, K. R., Rao, J. B., Rosenberg, S. A. & Restifo, N. P. Cytokine
enhancement of DNA immunization leads to effective treatment of
established pulmonary metastases. J. Immunol. 156, 238–245 (1996).
61. Carroll, M. W. et al. Construction and characterization of a triplerecombinant vaccinia virus encoding B7–1, interleukin 12, and a model
tumor antigen. J. Natl Cancer Inst. 90, 1881–1887 (1998).
62. Schlom, J. Recent advances in therapeutic cancer vaccines. Cancer
Biother. Radiopharm. 27, 2–5 (2012).
63. Rosenberg, S. A., Yang, J. C. & Restifo, N. P. Cancer immunotherapy:
moving beyond current vaccines. Nature Med. 10, 909–915 (2004).
64. Klebanoff, C. A., Acquavella, N., Yu, Z. & Restifo, N. P. Therapeutic
cancer vaccines: are we there yet? Immunol. Rev. 239, 27–44 (2011).
65. Kantoff, P. W. et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castrationresistant prostate cancer. N. Engl. J. Med. 363, 411–422 (2010).
66. Itzhaki, O. et al. Establishment and large-scale expansion of minimally
cultured “young” tumor infiltrating lymphocytes for adoptive transfer
therapy. J. Immunother. 34, 212–220 (2011).
67. Besser, M. J. et al. Clinical responses in a phase II study using adoptive
transfer of short-term cultured tumor infiltration lymphocytes in
metastatic melanoma patients. Clin. Cancer Res. 16, 2646–2655 (2010).
68. Klebanoff, C. A. et al. Determinants of successful CD8+ T-cell adoptive
immunotherapy for large established tumors in mice. Clin. Cancer Res. 17,
5343–5352 (2011).
69. Khong, H. T. & Restifo, N. P. Natural selection of tumor variants in the
generation of “tumor escape” phenotypes. Nature Immunol. 3, 999–1005
(2002).
70. Ogino, S., Galon, J., Fuchs, C. S. & Dranoff, G. Cancer immunologyanalysis of host and tumor factors for personalized medicine. Nature Rev.
Clin. Oncol. 8, 711–719 (2011).
71. Stratton, M. R. Exploring the genomes of cancer cells: progress and
promise. Science 331, 1553–1558 (2011).
72. Louis, C. U. et al. Antitumor activity and long-term fate of chimeric
antigen receptor-positive T cells in patients with neuroblastoma. Blood
118, 6050–6056 (2011).
73. Kochenderfer, J. N., Yu, Z., Frasheri, D., Restifo, N. P. & Rosenberg, S. A.
Adoptive transfer of syngeneic T cells transduced with a chimeric antigen
receptor that recognizes murine CD19 can eradicate lymphoma
and normal B cells. Blood 116, 3875–3886 (2010).
74. Kerkar, S. P. et al. Genetic engineering of murine CD8+ and CD4+ T cells
for preclinical adoptive immunotherapy studies. J. Immunother. 34, 343–
352 (2011).
75. Abad, J. D. et al. T-cell receptor gene therapy of established tumors in a
murine melanoma model. J. Immunother. 31, 1–6 (2008).
76. Morgan, R. A. et al. Cancer regression in patients after transfer of
genetically engineered lymphocytes. Science 314, 126–129 (2006).
77. Pule, M. A. et al. Virus-specific T cells engineered to coexpress tumorspecific receptors: persistence and antitumor activity in individuals with
neuroblastoma. Nature Med. 14, 1264–1270 (2008).
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
78. Recombinant DNA Advisory Committee. Human gene transfer
protocols.
National
Institutes
of
Health
[online],
http://oba.od.nih.gov/oba/rac/protocol.pdf (2011).
79. Varela-Rohena, A. et al. Control of HIV-1 immune escape by CD8 T cells
expressing enhanced T-cell receptor. Nature Med. 14, 1390–1395 (2008).
80. Sadelain, M., Brentjens, R. & Riviere, I. The promise and potential
pitfalls of chimeric antigen receptors. Curr. Opin. Immunol. 21, 215–223
(2009).
81. Morgan, R. A. et al. Case report of a serious adverse event following
the administration of T cells transduced with a chimeric antigen receptor
recognizing ERBB2. Mol. Ther. 18, 843–851 (2010).
82. Baeuerle, P. A. & Itin, C. Clinical experience with gene therapy and
bispecific antibodies for T cell-based therapy of cancer. Curr. Pharm.
Biotechnol. 14 Feb 2012 [epub ahead of print].
83. Choi, B. D. et al. Bispecific antibodies engage T cells for antitumor
immunotherapy. Expert Opin. Biol. Ther. 11, 843–853 (2011).
84. Merhavi-Shoham, E., Haga-Friedman, A. & Cohen, C. J. Genetically
modulating T‑cell function to target cancer. Semin. Cancer Biol. 22, 14–22
(2011).
85. Gattinoni, L. et al. A human memory T cell subset with stem cell-like
properties. Nature Med. 17, 1290–1297 (2011).
86. Stephan, M. T. et al. T cell-encoded CD80 and 4–1BBL induce auto- and
transcostimulation, resulting in potent tumor rejection. Nature Med. 13,
1440–1449 (2007).
87. Charo, J. et al. Bcl2 overexpression enhances tumorspecific T-cell
survival. Cancer Res. 65, 2001–2008 (2005).
88. Pegram, H. J. et al. Tumor-targeted T cells modified to secrete IL12
eradicate systemic tumors without need for prior conditioning. Blood 21
Feb 2012 (doi:10.1182/blood-2011-12-400044).
89. Kerkar, S. P. et al. IL‑12 triggers a programmatic change in
dysfunctional myeloid-derived cells within mouse tumors. J. Clin. Invest.
121, 4746–4757 (2011).
90. Kerkar, S. P. et al. Tumor-specific CD8+ T cells expressing interleukin12
eradicate established cancers in lymphodepleted hosts. Cancer Res. 70,
6725–6734 (2010).
91. Peng, W. et al. Transduction of tumor-specific T cells with CXCR2
chemokine receptor improves migration to tumor and antitumor immune
responses. Clin. Cancer Res. 16, 5458–5468 (2010).
92. Bendle, G. M. et al. Lethal graft-versus-host disease in mouse models
of T cell receptor gene therapy. Nature Med. 16, 565–570 (2010).
93. Rosenberg, S. A. Of mice, not men: no evidence for graft-versus-host
disease in humans receiving T-cell receptor-transduced autologous T cells.
Mol. Ther. 18, 1744–1745 (2010).
94. Vatakis, D. N. et al. Antitumor activity from antigenspecific CD8 T cells
generated in vivo from genetically engineered human hematopoietic stem
cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, e1408–e1416
(2011).
95. Ha, S. P. et al. Transplantation of mouse HSCs genetically modified to
express a CD4-restricted TCR results in long-term immunity that destroys
tumors and initiates spontaneous autoimmunity. J. Clin. Invest. 120, 4273–
4288 (2010).
96. Jorritsma, A., Schotte, R., Coccoris, M., de Witte, M. A. & Schumacher,
T. N. Prospects and limitations of T cell receptor gene therapy. Curr. Gene
Ther. 11, 276–287 (2011).
97. Brentjens, R., Yeh, R., Bernal, Y., Riviere, I. & Sadelain, M. Treatment of
chronic lymphocytic leukemia with genetically targeted autologous T cells:
case report of an unforeseen adverse event in a phase I clinical trial. Mol.
Ther. 18, 666–668 (2010).
98. Di Stasi, A. et al. Inducible apoptosis as a safety switch for adoptive cell
therapy. N. Engl. J. Med. 365, 1673–1683 (2011).
Çeviri Makale
99. North, R. J. Cyclophosphamide-facilitated adoptive immunotherapy of
an established tumor depends on elimination of tumor-induced
suppressor T cells. J. Exp. Med. 155, 1063–1074 (1982).
100. Cheever, M. A., Greenberg, P. D. & Fefer, A. Specificity of adoptive
chemoimmunotherapy of established syngeneic tumors. J. Immunol. 125,
711–714 (1980).
101. Bronte, V. et al. Identification of a CD11b+/Gr-1+/ CD31+ myeloid
progenitor capable of activating or suppressing CD8+T cells. Blood 96,
3838–3846 (2000).
102. Wrzesinski, C. et al. Hematopoietic stem cells promote the expansion
and function of adoptively transferred antitumor CD8 T cells. J. Clin. Invest.
117, 492–501 (2007).
103. Wrzesinski, C. et al. Increased intensity lymphodepletion enhances
tumor treatment efficacy of adoptively transferred tumor-specific T cells.
J. Immunother. 33, 1–7 (2010).
104. Dudley, M. E. et al. Cancer regression and autoimmunity in patients
after clonal repopulation with antitumor lymphocytes. Science 298, 850–
854 (2002).
105. Dudley, M. E. et al. Adoptive cell therapy for patients with metastatic
melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation
preparative regimens. J. Clin. Oncol. 26, 5233–5239 (2008).
106. Gabrilovich, D. I., Ostrand-Rosenberg, S. & Bronte, V. Coordinated
regulation of myeloid cells by tumours. Nature Rev. Immunol. 12, 253–268
(2012).
107. Bronte, V. et al. Apoptotic death of CD8+ T lymphocytes after
immunization: induction of a suppressive population of Mac-1+/Gr-1+
cells. J. Immunol. 161, 5313–5320 (1998).
108. Seung, L. P., Rowley, D. A., Dubey, P. & Schreiber, H. Synergy between
T-cell immunity and inhibition of paracrine stimulation causes tumor
rejection. Proc. Natl Acad. Sci. USA 92, 6254–6258 (1995).
109. Gattinoni, L. et al. Removal of homeostatic cytokine sinks by
lymphodepletion enhances the efficacy of adoptively transferred tumorspecific CD8+ T cells. J. Exp. Med. 202, 907–912 (2005).
110. Paulos, C. M. et al. Microbial translocation augments the function of
adoptively transferred self/tumorspecific CD8+ T cells via TLR4 signaling. J.
Clin. Invest. 117, 2197–2204 (2007).
111. Antony, P. A. et al. CD8+ T cell immunity against a tumor/self-antigen
is augmented by CD4+ T hepler cells and hindered by naturally occurring T
regulatory cells. J. Immunol. 174, 2591–2601 (2005).
112. Kastenmuller, W. et al. Regulatory T cells selectively control CD8+ T
cell effector pool size via IL2 restriction. J. Immunol. 187, 3186–3197
(2011).
113. Antony, P. A. & Restifo, N. P. CD4+CD25+ T regulatory cells,
immunotherapy of cancer, and interleukin-2. J. Immunother. 28, 120–128
(2005).
114. Bluestone, J. A. The yin and yang of interleukin-2 mediated
immunotherapy. N. Engl. J. Med. 365, 2129–2131 (2011).
115. Gattinoni, L. et al. Acquisition of full effector function in vitro
paradoxically impairs the in vivo antitumor efficacy of adoptively
transferred CD8+ T cells. J. Clin. Invest. 115, 1616–1626 (2005).
116. Gattinoni, L., Powell, D. J. Jr, Rosenberg, S. A. & Restifo, N. P. Adoptive
immunotherapy for cancer: building on success. Nature Rev. Immunol. 6,
383–393 (2006).
117. Sallusto, F. & Lanzavecchia, A. Memory in disguise. Nature Med. 17,
1182–1183 (2011).
118. Klebanoff, C. A., Gattinoni, L. & Restifo, N. P. CD8+ T‑cell memory in
tumor immunology and immunotherapy. Immunol. Rev. 211, 214–224
(2006).
119. Palmer, D. C. & Restifo, N. P. Suppressors of cytokine signaling (SOCS)
in T cell differentiation, maturation, and function. Trends Immunol. 30,
592–602 (2009).
51
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
120. Hinrichs, C. S. et al. Adoptively transferred effector cells derived from
naive rather than central memory CD8+ T cells mediate superior antitumor
immunity. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 17469–17474 (2009).
121. Hinrichs, C. S. et al. Human effector CD8+ T cells derived from naive
rather than memory subsets possess superior traits for adoptive
immunotherapy. Blood 117, 808–814 (2011).
122. Klebanoff, C. A. et al. Central memory self/tumorreactive CD8+ T cells
confer superior antitumor immunity compared with effector memory T
cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 9571–9576 (2005).
123. Klebanoff, C. A. et al. IL15 enhances the in vivo antitumor activity of
tumor-reactive CD8+ T cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 1969–1974
(2004).
124. Berger, C. et al. Adoptive transfer of effector CD8+ T cells derived
from central memory cells establishes persistent T cell memory in
primates. J. Clin. Invest. 118, 294–305 (2008).
125. Wang, X. et al. Engraftment of human central memoryderived
effector CD8+ T cells in immunodeficient mice. Blood 117, 1888–1898
(2011).
126. Chapuis, A. et al. Transferred melanoma-specific CD8+ T cells persist,
mediate tumor regression, and acquire central memory phenotype. 5 Mar
2012 (doi:10.1073/pnas.1113748109).
127. Zhang, Y., Joe, G., Hexner, E., Zhu, J. & Emerson, S. G. Host-reactive
CD8+ memory stem cells in graft-versus-host disease. Nature Med. 11,
1299–1305 (2005).
128. Gattinoni, L. et al. Wnt signaling arrests effector T cell differentiation
and generates CD8+ memory stem cells. Nature Med. 15, 808–813 (2009).
129. Mackall, C. L., Fry, T. J. & Gress, R. E. Harnessing the biology of IL7 for
therapeutic application. Nature Rev. Immunol. 11, 330–342 (2011).
130. June, C. H., Bluestone, J. A., Nadler, L. M. & Thompson, C. B. The B7
and CD28 receptor families. Immunol. Today 15, 321–331 (1994).
131. Ji, Y. et al. Repression of the DNA-binding inhibitor Id3 by Blimp1
limits the formation of memory CD8+ T cells. Nature Immunol. 12, 1230–
1237 (2011).
132. Hinrichs, C. S. et al. IL2 and IL21 confer opposing differentiation
programs to CD8+ T cells for adoptive immunotherapy. Blood 111, 5326–
5333 (2008).
133. Singh, H. et al. Reprogramming CD19 specific T cells with IL21
signaling can improve adoptive immunotherapy of B‑lineage malignancies.
Cancer Res. 71, 3516–3527 (2011).
134. Gattinoni, L., Ji, Y. & Restifo, N. P. Wnt/β-catenin signaling in T‑cell
immunity and cancer immunotherapy. Clin. Cancer Res. 16, 4695–4701
(2010).
135. Gattinoni, L., Klebanoff, C. A. & Restifo, N. P. Pharmacologic induction
of CD8+ T cell memory: beter living through chemistry. Sci. Transl. Med. 1,
11ps12 (2009).
136. Pardoll, D. M. & Topalian, S. L. The role of CD4+ T cell responses in
antitumor immunity. Curr. Opin. Immunol. 10, 588–594 (1998).
137. Xie, Y. et al. Naive tumor-specific CD4+ T cells differentiated in vivo
eradicate established melanoma. J. Exp. Med. 207, 651–667 (2010).
138. Quezada, S. A. et al. Tumor-reactive CD4+ T cells develop cytotoxic
activity and eradicate large established melanoma after transfer into
lymphopenic hosts. J. Exp. Med. 207, 637–650 (2010).
139. Mumberg, D. et al. CD4+ T cells eliminate MHC class II negative
cancer cells in vivo by indirect effects of IFN-γ. Proc. Natl Acad. Sci. USA 96,
8633–8638 (1999).
140. Corthay, A. et al. Primary antitumor immune response mediated by
CD4+ T cells. Immunity 22, 371–383 (2005).
141. Martin-Orozco, N. et al. T helper 17 cells promote cytotoxic T cell
activation in tumor immunity. Immunity 31, 787–798 (2009).
142. Muranski, P. et al. Tumor-specific Th17-polarized cells eradicate large
established melanoma. Blood 112, 362–373 (2008).
52
Çeviri Makale
143. Muranski, P. et al. Th17 cells are long lived and retain a stem cell-like
molecular signature. Immunity 35, 972–985 (2011).
144. Frankel, T. L. et al. Both CD4 and CD8 T cells mediate equally effective
in vivo tumor treatment when engineered with a highly avid TCR targeting
tyrosinase. J. Immunol. 184, 5988–5998 (2010).
145. Yee, C. Adoptive therapy using antigen-specific T-cell clones. Cancer J.
16, 367–373 (2010).
146. Hunder, N. N. et al. Treatment of metastatic melanoma with
autologous CD4+ T cells against NY-ESO-1. N. Engl. J. Med. 358, 2698–2703
(2008).
147. Nakayamada, S., Takahashi, H., Kanno, Y. & O’Shea, J. J. Helper T cell
diversity and plasticity. Curr. Opin. Immunol. 15 Feb 2012 (doi:10.1016/
j.coi.2012.01.014).
148. Nishimura, T. et al. The critical role of Th1-dominant immunity in
tumor immunology. Cancer Chemother. Pharmacol. 46, S52–S61 (2000).
149. Muranski, P. & Restifo, N. P. Adoptive immunotherapy of cancer using
CD4+ T cells. Curr. Opin. Immunol. 21, 200–208 (2009).
150. Zou, W. & Restifo, N. P. TH17 cells in tumour immunity and
immunotherapy. Nature Rev. Immunol. 10, 248–256 (2010).
151. Muranski, P. & Restifo, N. P. Does IL17 promote tumor growth? Blood
114, 231–232 (2009).
152. Hinrichs, C. S. et al. Type 17 CD8+ T cells display enhanced antitumor
immunity. Blood 114, 596–599 (2009).
153. Yen, H. R. et al. Tc17 CD8 T cells: functional plasticity and subset
diversity. J. Immunol. 183, 7161–7168 (2009).
154. Boni, A. et al. Adoptive transfer of allogeneic tumorspecific T cells
mediates effective regression of large tumors across major
histocompatibility barriers. Blood 112, 4746–4754 (2008).
155. Restifo, N. P. & Bachinski, M. Imagining a cure: for cancer patients,
close is not good enough. The Scientist April 2011, 28–29 (2011).
156. Blank, C. U., Hooijkaas, A. I., Haanen, J. B. & Schumacher, T. N.
Combination of targeted therapy and immunotherapy in melanoma.
Cancer Immunol. Immunother. 60, 1359–1371 (2011).
157. Klebanoff, C. A. et al. Programming tumor-reactive effector memory
CD8+ T cells in vitro obviates the requirement for in vivo vaccination.
Blood 114, 1776–1783 (2009).
158. Overwijk, W. W. et al. Tumor regression and autoimmunity after
reversal of a functionally tolerant state of self-reactive CD8+ T cells. J. Exp.
Med. 198, 569–580 (2003).
159. Restifo, N. P. Can antitumor immunity help to explain “oncogene
addiction”? Cancer Cell 18, 403–405 (2010).
160. Rakhra, K. et al. CD4+ T cells contribute to the remodeling of the
microenvironment required for sustained tumor regression upon
oncogene inactivation. Cancer Cell 18, 485–498 (2010).
161. Sumimoto, H., Imabayashi, F., Iwata, T. & Kawakami, Y. The BRAF–
MAPK signaling pathway is essential for cancer-immune evasion in human
melanoma cells. J. Exp. Med. 203, 1651–1656 (2006).
162. Boni, A. et al. Selective BRAFV600E inhibition enhances T‑cell
recognition of melanoma without affecting lymphocyte function. Cancer
Res. 70, 5213–5219 (2010).
163. DuPage, M., Mazumdar, C., Schmidt, L. M., Cheung, A. F. & Jacks, T.
Expression of tumour-specific antigens underlies cancer immunoediting.
Nature 482, 405–409 (2012).
164. Staveley-O’Carroll, K. et al. Induction of antigenspecific T cell anergy:
an early event in the course of tumor progression. Proc. Natl Acad. Sci.
USA 95, 1178–1183 (1998).
165. Hung, K. et al. The central role of CD4+ T cells in the antitumor
immune response. J. Exp. Med. 188, 2357–2368 (1998).
166. Kryczek, I. et al. Human TH17 cells are long-lived effector memory
cells. Sci. Transl. Med. 3, 104ra100
(2011).
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Ropörtaj
Fırat Tevetoğlu, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İngilizce Tıp Bölümü, 4. Sınıf
Bengi Gül Alpaslan, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İngilizce Tıp Bölümü,6. Sınıf
Ahmed Serkan Emekli, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İngilizce Tıp Bölümü, 4. Sınıf
Dergimizin bu sayısında Fakültemiz Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı’ndan emekli,
Prof. Dr. Asım Cenani ile her yönüyle hayatı üzerine bir röportaj yaptık. Kendisine bize gösterdiği
ilgi için teşekkürlerimizi sunuyoruz.
Prof. Dr. Asım Cenani 1931’de Gaziantep’te doğmuştur.
Orta öğrenimini 1951 yılında Galatasaray Lisesi'nde tamamladıktan sonra
İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde yüksek öğrenim gördü.
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Kliniği sitogenetik
laboratuarının kurucusudur.
Genel Pediatri, Klinik Genetik, Sitogenetik ve Dismorfoloji üzerine özel
çalışmaları ve literature büyük katkıları olmuştur.
Nasıl bir çocukluk geçirdiğinizden bahsedebilir
misiniz bize biraz?
Hayatımın her anı hakikaten çok değişik etaplarda
ayrı ayrı bir macera. Ben 1931 yılında
Gaziantep’te doğdum ki o yıllar tamamiyle 2.
Dünya Savaşı öncesi yıllarıydı ve Türkiye savaşa
katılmamış olsa da etkileri burada da
hissediliyordu. Öte yandan bir önceki savaştan da
daha yeni çıkılmıştı. Dolayısıyla en varlıklı ailelerin
çocukları bile bu yoksunluk döneminin etkilerini
yaşamaktaydılar. Mesela o dönemde herkesin bir
ayakkabısı olurdu yırtıldıkça hem ayakkabının
arkası yama yapılır hem de çoraplar yama
yapılırdı, yamalar büyüdükçe ayakkabı küçülür,
ayaklarımız hep yara içinde kalırdı, çünkü yenisini
alamazdınız böyle bir imkan yoktu, bir ayakkabı iki
yıl böyle kullanılırdı. İşte böyle bir yokluk
döneminde yetiştim. Ama çok iyi bir ilkokulum
vardı ve ders dışı yan faaliyetlere de ben o zaman
başladım. Hiç unutmam o zaman çok güzel bir
Asya fiziki haritası yapmıştık, kabartma, dereden
kum toplayarak, onu bugün yapamayız diyorum.
O yüzden her türlü eksikliğe rağmen bu yönleriyle
çocukluğum çok iyi geçti diyebilirim.
Ne gibi oyunlar oynardınız çocukken?
Tabi kılıç kalkan yapar oynardık; ama ben bir de
kullanılmayan bir çekmece vardı, onu ters çevirir
53
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
önüne bir sandalye koyar ve bir de kırık diye
kullanılmayan bir divit vardı onu da masanın
üzerine koyar büro yapardım kendime. Yani daha
8-9 yaşlarındayken bir masanın başına
oturacağım diye düşünmüşüm.
Ropörtaj
rağmen ben İstanbul’a severek ve isteyerek
geldim.
Yatılı okumak sizin için zor oldu mu peki?
Başarılı bir öğrenciydim. Ağabeyimle aynı okulda
okurduk ben 1. sınıftayken o 5. sınıftaydı. Bir gün
ağabeyimin sınıf öğretmeni öğrencilerini gazete
okuyamadıkları için azarlamış ağabeyim de benim
gazete okuyabileceğimi söyleyince öğretmen beni
çağırmış. Gittim ve hakikaten de okudum tabi zor
bir şey hepsini anlamadım ama en azından doğru
düzgün okudum. Kendimi daha o zamandan bu
şekilde yetiştirmeye başlamışım.
Yatılı okul tabi ki küçükler için zor bir olay ama
orada baktık ki bizden küçükler de var.
Ortaköy’de şimdiki Galatasaray Üniversitesi’nin
olduğu yerde o zaman ilkokul var, biz artık
büyüğüz onların yanında ilkokulu bitirmişiz.
İstanbul’da dayım vardı, Kadıköy’de oturuyorlardı
hafta sonları onlarda kalıyordum, bu biraz telafi
oluyordu. Ama yine de ben yatılı okuldan pek
şikayetçi olmadım yatılı okulu sevdim çünkü
disipline uyan birisiydim, disipline uymayanlar
kolay kolay kaldıramıyorlar, bir de zaten isteyerek
gelmiştim, o yüzden problem yaşamadım.
İstanbul’a gelişiniz nasıl oldu?
Tıp fakültesini seçmeye nasıl karar verdiniz?
Ailem başarılı olduğumu görünce İstanbul’da
okumamı istedi, o zaman etraftan da duyduk
Galatasaray diye bir yer varmış ve böylece ben
oraya gitmeye karar verdim. Tabi o zaman
yolculuğun çok zor olduğu bir dönem. Önce 35
kilometrelik bir yolu otobüs ile gidiyorsunuz ki
onlar da aslında otobüs değil kamyondan bozma
otobüsler. Ön tarafta şoför mahali denen bir
kısmı var çocuk olduğum için daha rahat olur diye
beni oraya oturttular. Kapının yanından da
tutmuşum kapı açılmış yolda giderken, dışarıya
sarktım neyse ki düşmedim, sonra otobüs durdu
herkes alkışlıyor, “Bravo ne cesur çocukmuş hiç
bağırmadı bile” diyorlar ama tabi benim korkudan
dilim tutulmuş. İstanbul yolculuğum bu şekilde
başladı. Daha sonra trene bineceğim ekspres
Kurtalan’dan gelir ve her zaman doludur asla yer
olmaz, 7-8 yıl boyunca ben bunun zorluğunu
çektim zaten. Koridorda yer bulabilirseniz
şanslısınız. Bir senelik yatak çarşafları, pijamalar,
kıyafetler falan her şeyimi almışım elimde
kocaman bir bavul bir de yatak dengi. Tren de o
zaman 4 gün sürüyor, tabi koridorda uyumak da
ne mümkün. Neyse bir şekilde Derince’ ye kadar
geldik ama tren yolunda köprü devrilmiş tren
devam edemiyor. İnilecek 1 km ötede vapura
binilecek. Biz karıncalar gibi, 5 kişiyiz benden 2
yaş büyükler var bir de benim sınıf arkadaşlarım.
Birimiz alıyoruz eşyaları biraz götürüyoruz sonra
oradan diğerimiz devralıyor o devam ediyor, bu
şekilde hepimizin eşyalarını vapura kadar taşıdık.
Ve sonunda İstanbul’a geldik. Bu kadar zorluğa
Galatasaray Lisesi sosyal bilimler ağırlıklı bir
liseydi ve ben de fen seçmemiştim edebiyat
seçmiştim. Siyasal bilimler okuyup elçi, konsolos
falan olmayı düşünüyordum. Ama babam amatör
hekimlik yapardı, ilaç yapma takımı vardı, hatta
onu ben Cerrahpaşa’ya Tıp Tarihi Müzesi’ne
hediye ettim, tavuklara ilaç hazırlardı, hekimliğe
çok heves etmiş ama olamamış paroksismal
taşikardisi var diye, bir de çiftliği bırakıp
gidememiş tabi. Baktım ki babam istiyor, ben de
neden olmasın dedim. O dönemde her fakülte
kendi sınavını yapıyordu, tabi okuyanların sayısı
da çok değil, zaten ben İstanbul’a geldiğimde
nüfusu 500.000 di onu da belirteyim. Sonuç
olarak tıbbiyenin sınavına girdim ve kazandım.
Nasıl bir öğrenciydiniz peki?
54
Okul dışında ne gibi sosyal faaliyetlerde yer
aldınız?
Tıbbiyeye gelmeden önce Galatasaray Dergisi
vardı onu çıkarıyorduk bazı arkadaşlarla beraber.
Tıbbiyeye gelince de yine sosyal faaliyetlere
devam ettim. Galatasaray’dayken benden iki sınıf
büyük bir Eşber ağabey vardı o çağırdı beni, ve
gazetede çalışmaya genel sekreter olarak
başladım daha 1. sınıfta. İlk senenin hemen
hemen hepsini Fen-Edebiyat Fakültesi’nde
okuduk tıp fakültesinde dersimiz yoktu. O yüzden
talebe cemiyeti işlerine ben 2. sınıfta başladım.
Öğrenci değişimleri yapıyorduk, o zamanlar
Türkiye çok özenilen bir yerdi; Avrupa savaştan
yeni çıkmıştı ve buraya gelmek isteyen çok
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
oluyordu. Federasyon iki üç sene üst üste Avrupa
Tiyatro Festivalleri düzenledi on beşer günlük ve
onun Sahne Kapısı diye bir program gazetesi vardı
onun çıkarılmasında da çalıştım matbaalarda
geceleyerek. Yani basın yayın işleriyle daha çok
ilgileniyordum.
O zamanki talebe cemiyeti başkanı eski rektör
Ekrem Çelik Egeli’ nin oğluydu, maalesef kendisi
boğazda bir araba kazasında hayatını kaybetti,
Yaman Mükafatı diye bir ödül koymuştu, hem
derslerin fevkalade iyi olması gerekiyordu hem de
en az bir sosyal çalışması olacaktı. Ekrem Çelik
Hoca, bir profesör daha ve ben ödülün verileceği
seçecek kişilerdik. Notları en iyi olan da benmişim
ancak tabi ödülü veren olduğum için ben
alamadım ama veren kimse olarak ben çok daha
gururluydum. Bu şekilde eğitimim gerçekten hep
başarılı geçti.
Nasıl ders çalışırdınız?
Her şeyi bir defa okurdum ondan sonra not
çıkarırdım ve not çıkarırken öğrenirdim. Size
örnek olmasın ama ben gece yarıları çalışmayı
severdim, saat 10 gibi başlar gece 3’e, 4’e kadar
çalışırdım. Zaten birkaç arkadaş bir evde
oturuyorduk ortam da müsaitti, rahat ederdim.
Kitaplarımı verirken onların arasında iki tane kitap
gördüm el yazısıyla yazmışım, Galatasaray’
dayken bir felsefe hocamız vardı bize her şeyi
dikte ettirirdi. Ben de bu şekilde alışmışım hep
yazarak çalışırdım. Ondan sonra da arkadaşlara
anlatır ve gayet iyi bir şekilde pekiştirirdim. Bir
defa okuyup yazdıktan sonra, bir defa da
anlatınca çok iyi oluyordu.
İşte bu şekilde biraz çalışarak, biraz eğlenerek,
tabi ki o olmadan da olmuyor, bitirdik. Ben
eğlendim de onu da söyleyeyim, sadece kapanıp
ders çalışmayı doğru bulmuyorum zaten. Biz sınıf
çayları yapardık sıkça onları organize ederdik.
Yurt dışına gidişiniz nasıl oldu?
Tıbbiyeyi
bitirmeden
evvel
bu
talebe
cemiyetindeki çalışmalarım bana yurt dışında
dostluklar edinme imkanı verdi. Almanya’ daki
talebe cemiyetinin başkanı bana Mainz
Hastanesi’nin çocuk kliniğinde yer buldu, oradan
bana mektup geldi. Diyor ki: “ Size 180 mark
vereceğiz, ki o zaman savaş sonrası dönem iyi
Ropörtaj
para aslında, yemek vereceğiz, kalacak yer
bulmada da yardımcı olacağız.”. O zaman ben
ihtisas için gidiyorum, bu işlerle ilgilenen kurum
bana izin vermedi bursun en az 300 mark olması
gerektiğini söylediler, amcam da milletvekiliydi
ona sordum ne yapabiliriz diye, mektubu tercüme
ederken kalacak yer de vereceğiz diye tercüme
ederlerse gidebilirsin deyince mektubu yeniden
tercüme ettirdik ve bu şekilde ben Almanya’ ya
gittim. Her şey macera ya yine macera olacak, bu
defa uçak sisten Frankfurt’ a inemiyor, anons
yaptılar, yolcular ya Stuttgart’ a indirilecek ya da
Londra’ ya, keşke Londra gitseymişim Avrupa’ da
her yeri gördüm Londra’ yı hala göremedim,
orada otelde dört gün misafir de etmişler
gidenleri. Ben tabi Stuttgart’ a indim bir an önce
gideyim diye ama benim hiçbir şeyim yok ne
eşyam ne param, öyle çulsuz çulsuz beş günde
Frankfurt’ a geldim. Bir maceraya da bu şekilde
başlamış olduk.
Oradaki hayatınızdan, çalışma koşullarınızdan,
yaşadıklarınızdan bahsedebilir misiniz?
Gittiğim klinik, tabi şimdi çok modern binalar
yapıldı, ama o zaman savaş sonrası olduğu için
yıkılmış harap olmuş çoğu ahşap barakalar
halinde geniş bir arsaya yayılmış durumdaydı.
Benim gittiğim çocuk kliniği evimden 500-600 m
uzaklıkta 3 tane barakaydı. Prematürelerle birlikte
280 yataklıydı ve bir profesör kürsü başkanı, biri
profesör biri doçent iki kişi onun yardımcısı, sekiz
asistan ve dört tane de yeni asistan düşünün
bütün kürsü bu kadar. Ama o kadro çok işime
yaradı benim çünkü az kadroda daha çok
çalışıyorsunuz, pişiyorsunuz.
Orada bir köyde evde kalıyordum, oradan
otobüsle gelinebiliyordu okula. İki kapı var
otobüsün yolcu indirdiği bir tanesi kliniğe daha
yakın ama biraz daha fazla para veriyorsunuz,
öbüründe inerseniz de yürümeniz gerekiyor.
Herkes bana diyordu neden o kapıda iniyorsun
biraz daha fazla ver yürüme diye ama o dönemde
o parayla bir sandviç alınabiliyordu, o yüzden ben
yürümeyi tercih ediyordum. Mesafe 6 km idi ve
ben o yolu yürürken bir saat boyunca almanca
kelime ezberliyordum ve yürümek bu sayede çok
iyi oluyordu.
Hafta içi mesai 7’ de başlıyordu, 1 ile 4 arası öğlen
arası, sonra 4’ e kadar tekrar çalışıyordunuz. Ben
55
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
tabi o yolu tekrar gitmemek için öğlen aralarında
da okulda kalıyordum. Hafta sonları da eğer
nöbetçi kalıyorsanız cuma sabah başlıyorsunuz
pazartesi akşama kadar. Ben bu şartlarda çalıştım
ama iyi ki de bu şartlarda çalıştım çünkü piştim.
Benim çalıştığım görülünce, ağır da bir servis
verilmişti bana, hoca beni ders asistanı yaptım. İki
tip asistan vardı biri slayt geçen asistan o sürekli
değişiyor zaten, bir de ders hazırlayan asistan.
Dersler 45 dakika olurdu onun 30 dakikası konu
anlatımı 15 dakikası ise, nadir iki vakanın
sunulduğu bir demonstrasyon şeklinde geçerdi,
benim
görevimde
bu
demonstrasyonları
hazırlamaktı. İşte benim malformasyonlara ilgim
de bu dönemde başladı ki bu talidomid
embryopatilerinin,
ekstremite
malformasyonlarının
görülmeye
başladığı
dönemdi. Bunun mutlaka bir epidemiyolojisinin
olması gerektiğini düşünüyordum çünkü çok
artmıştı vakalar, nitekim daha sonra yanında
çalıştığım Dr. Lenz epidemiyolojisini ortaya
çıkardı.
Klinikte yalnızca benim yanında çalıştığım hocanın
özel hasta bakma yetkisi vardı, bir gün o özel
hastalarından birinin hastalığının genetik
olabileceğini duyduğunu söyledi, ki o zamanın en
önde gelen profesörlerinden bir tanesi, benden
de nasıl kalıtıldığı konusunda bir araştırma
yapmamı istedi. Bu araştırmayı yaptığım kitap
genetik üzerine yazılmış ilk kitaptı ve Nazi
Almanyası döneminde büyük savaş suçları işlemiş
olan Dr. Mengele’ nın bir dönem yanında çalışmış
bir doktor tarafından yazılmıştı. O kitabın bir
nüshası da Tıbbi Biyoloji anabilim Dalı’ nda benim
ismimi taşıyan kütüphanededir benim diğer tıp
kitaplarımla birlikte. Hastalığın X’e bağlı resesif
olduğunu bu şekilde öğrenmiş olduk.
Klinikte iki tane hasta vardı ikiz, bunlar sürekli
dehidrate oluyorlar ama su içmiyorlar, büyük
kardeşleri de bu sebepten ölmüş, ne olabilir diye
araştırırken diabetes insipidusun okült formuna
rastladım o zamana kadar literatürde sadece beş
kere rapor edilmiş. Bu formda hasta su
kaybediyor ama su içme merkezi uyarılmıyor
böyle olunca hipernatremi sebebiyle ya zekaları
geri oluyor ya da ölüyorlar. Hastalıklarının bu
olduğunu bulduktan sonra tabi bu çocukların su
içmelerini sağlamak gerekiyor, çünkü bir seferde
çok su içemiyorlar sürekli su vermek lazım, ben de
plastik şişeleri yatağın kenarına bağladım böylece
56
Ropörtaj
sürekli su içebilmelerini sağlayınca gayet sağlıklı
bir şekilde geliştiler. Ben de diabetes insipidusun
okült formunu yayınladım, aile ağaçlarından takip
ederek bunun zannedildiği gibi X kromozomal
resesif değil dominant bir hastalık olduğunu
bulmuştum.
O dönemde literatür taramak da çok zor çünkü
kütüphaneler bombalanmış kitaplar dağılmış
durumda, siz istediğiniz kitapların listesini
veriyorsunuz, onlar arıyorlar nerede varsa
getirtiyorlar ama kitapları size vermiyorlar, gidip
kütüphanede okumanız gerekiyor tabi fotokopi
makinesi de yok o zaman bütün kitapların ilgili
bölümlerini el yazısıyla kopyalamaktan başka çare
yok. Cenani-Lenz Sendromu’nu ortaya koymadan
önce de hep bu şekilde resimleri elimle çizerek,
kitapları el yazısıyla kopyalayarak literatürü takip
ettim.
Türkiye’ye dönüşünüzden bahsedebilir misiniz?
Askerlik için çağırıldım, konsolosluktan bir ağabey
vardı tanıdığım ona bir sene daha Almanya’da
kalmam gerektiğini söyledim o da idare
edebileceğini söyledi. Türkiye’ye döndüğümde
ben bir yıldır aranıyormuşum meğer asker kaçağı
olarak. Ama neyse ki o problem de halledildi ben
askerliğimi yapmaya gittim. Kuralar çekildi bana
Burdur çıktı ama iki tane Hacettepeli vardı
kuraları İstanbul’a çıkmış ama gitmek istemiyorlar
çünkü İstanbul pahalı, kuraları değiştirmek
istediler başta ben de pek gönüllü değildim ama
nihayetinde değiştik, o zamanki Haydarpaşa
Askeri Hastanesi’ne, şimdi artık GATA oldu,
geldim. Bir çocuk kliniği var 25 yataklı ama boş,
kliniği açacak olan doktor mazereti sebebiyle
gelemiyormuş. Ben de ne yapacağım burada boş
boş oturursan sıkılırım, neyse kliniği açtırdık ve
orada çalışmaya başladım. Kabataş’ın üstlerinde
bir yerde oturuyordum acil bir durum olunca
hemen bir telefon ediyorlar arabalı vapurla
gidiyordum, bir buçuk sene böyle geçti. Fakat yine
zor zamanlar, terör olaylarının ilk patlak verdiği
yıllardı, sürekli teyakkuzdaydık, sürekli telefon
gelirdi alarm var diye, evim de yakın olduğu için
hep beni çağırırlardı. Askerliğimi bu şekilde
yaptım.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Genetik alanında çalışmaya nasıl başladınız?
Askerlik bitince, bir ihtisas yapmak istedim
tekrardan, o zaman da Almanca bilen çocuk
ihtisası yapmış klinik şefi yardımcısı olacak genç
doktor aranıyordu başvurdum sonunda Hamburg’
tan şehre oldukça uzak çok güzel bir hastaneden
cevap geldi. Bahçeli, çamlar içinde bir hastane,
özellikle kışı çok güzel geçti zaten. Odam da
bahçede bir kulübeye bakıyordu, sincaplar gelip
gittiği bir yerdi ben de yemeleri için fıstık ezmesi
bırakırdım oraya. Neyse yanında çalıştığım şefim
Dr. Ostar bir gün bana dedi ki “ Cenani sen
buradan kaçıcısın, ben bunu biliyorum, senin
bilgin bambaşka, genetiğe ilgin olduğunu da
biliyorum, Prof. Lenz benim hocamdı, çok da
yakın tanırım seni ona bir söyleyeyim” dedi. Bu
şekilde genetiğe Dr. Lenz’ in yanına gittim.
Sonradan anlatıyor yirmi kişi içinden seni seçtim
diyor. Seçerken şu şekilde ama, herkesi bir defa
yemeğe davet ediyorlar, mütevazı bir yemek. Ben
yemeğe beş dakika kala elimde bir çiçekle gittim
onu hanımefendiye verdim, yemeği de yedik
normal bir süre içerisinde, teşekkür ederim
dedim, kalktım. Bana dedi ki “Benim babam
çiftçiydi, çiftliğe hayvan alırken nasıl yiyor diye
bakardı hızlı mı, yavaş mı, az mı, çok mu, sen
tamamsın” sonra tabi ekledi şaka diye
“Çalışmalarını okudum hakikaten başarılısın” ve
bu şekilde onun yanında çalışmaya başladım, bu
sefer yirmi kişiden oluşan geniş bir genetik
enstitüsü. Fakat o zaman genetiğin lafının bile
edilmesi pek hoşa gitmeyen bir durum, çünkü
genetik orada gerçekten çok kötüye kullanılmış.
Profesör Lenz teratolojiyle uğraşıyor, bir ekibi de
daha çok hayvan deneyleri yapıyorlar çeşitli
ilaçları vererek, diğer bir ekip Drosofila çalışıyor,
bir başkası epidemiyolojik araştırma yapıyor.
Sitogenetik laboratuarı da yeni kurulmuş, daha 6
ay falan olmuş, benden önce de bir kişi almışlar,
bir de asıl laboratuarı kuran Profesör Patau var
Patau Sendromu’nu bulan. Benden önce alınan
kişiyle birlikte ikimiz de işi daha yeni öğreniyoruz,
çünkü fazla bir şey bilinmiyor zaten. Almanya’ da
beş laboratuar var, Avusturya’ da bir, İsviçre’ de
bir. Hepimiz beraber çalışıyoruz, kendi aramızda
toplantılar, düzenleyip birbirimize bulduklarımızı
anlatıyoruz. Kongreler düzenleniyor ama genetik
onların içinde ancak bir seksiyon olarak
konuşuluyor, kimse ilgilenmiyor çünkü henüz
Ropörtaj
kliniğe bir yansıması yok. Dolayısıyla kimsenin ne
olup bittiğinden haberi yok, kromozom sayısının
48 yerine 46 olduğu bulunmuş ama kimsenin
haberi yok, bizim de yok, ancak Down Sendromu
tanımlanınca öğrenebildik. Genetiğin kliniğe
uygulanması sitogenetikle başlamış oldu.
Hoca bir yandan ekstremite malformasyonlarıyla
uğraşıyor, bir gün iki kardeş geldi, ikisinde de aynı
malformasyon, hoca bunun teratojenik değil
genetik olabileceğini düşündüğünü söyledi ve
benden araştırmamamı istedi. Bir yandan vakaları
inceledim, bir yandan literatürü taradım ve işte
bu şekilde Cenani Sendromu’ nu ortaya çıkarıp
yayınlamış oldum.
Asıl başka bir görevim var. Kırk tane kadına birer
defter verilmiş, her gün yedikleri yemeği, içtikleri
ilacı falan yazıyorlar. Düşükler de işte o beş
sitogenetik laboratuarına geliyor birinde de ben
çalışıyorum, sitogenetik olarak bir şey var mı diye
bakıyoruz. 200 tane düşük inceledim, yayın olarak
çıkarmak istiyorum, plasentaları incelemeye
başladık bu sefer. 20 tane de plasenta inceledim.
İsveç’ te de Bjork diye biri aynı konu üzerinde
çalışıyor o da daha yayınlamamış. Sonuç olarak
plasentada bir problem olmadığını bulduk ve
yayınladık. Bu çalışmalar sırasında bir yandan da
cinsiyet kromozomlarını inceliyoruz ve bu sırada
Klinefelter tanısını da koyabilmeye başladık.
Sonuç olarak şunu söyleyebilirim ki Avrupa’ da
sitogenetik alanının öncülerinden biri oldum.
Sonra Alexander von Humbolt Vakfı diye bir yer
duyduk, Profesör Lenz benim oraya burs için
başvurmamı istedi, benim de o zaman daha üç,
dört tane yayınım var, çok sayıda yayın istiyorlar
aslında ve en büyük mahsur da başvurunun
Türkiye’den olması lazım, anlaşma Türkiye ile, bir
Türk Almanya’ dan alamaz. Ama referans
mektuplarım falan da çok iyi, böyle olunca bana
normal bir araştırma bursu veremediler, hoca
bursu verdiler, araştırma bursunun iki katı. Şansa
bakın, her zaman şanssızlık olmaz ya.
Tekrar Türkiye’ye
yaptınız?
döndükten
sonra
neler
Artık Türkiye’ye döneceğim, Profesör Lenz
Almanya’ da bütün çocuk kliniklerinin beni
alacağını söylüyor ama ben Türkiye’ye dönmek
istiyorum. Gitmeden yine Humbolt Vakfı’ na bir
yazı yazdık Türkiye’de bir laboratuar kurabilmem
57
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
için gerekli malzemeleri göndermelerini talep
eden. O zaman tabi hiçbir şey hazır değil, her şeyi
özel olarak sipariş ediyorsunuz, ebatlarını,
özelliklerini falan söylüyorsunuz ona göre
hazırlayıp getiriyorlar. Mikroskop, etüv, su
banyosu her şeyi gönderdiler ama tabi hiçbiri
bana ait değil kliniğe ait, benimle birlikte
klinikteki herkes kullanabilecek, şartla verildi.
Laboratuara yer olarak da çocuk kliniğindeki
kullanılmayan süt mutfağını bulduk. Sonra
laboratuarı büyütmek gerekti, oradaki işçilerin
çocuklarına baktığım için onlar bana yeni bir bina
yaptılar laboratuar için, bu şekilde büyüttük.
Fen fakültesinde Emine Hoca vardı, eşi de
Cerrahpaşa’da
biyokimya
anabilim
dalı
başkanıydı, çocuklarıyla birlikte dört kişi araba
kazası geçirdiler sadece kızları kurtuldu. O bana
ölmeden evvel, o zaman fen fakültesinde yeni
seçmeli ders olarak insan genetiği diye bir ders
açılmıştı, beraber o dersi vermeyi teklif etmişti,
benim de zaten dersim yoktu kabul ettim. Sekiz
sene boyunca önce Süleymaniye’de eski
müftülüğün orada sonra da, ben artık
gidememeye başladığım için Cerrahpaşa’da bu
dersi verdim.
Bu sırada YÖK tıp fakültelerinde de tıbbi biyoloji
ve genetik dersleri koydu, onları vermeye
başladım. Arada Edirne Tıp Fakültesi’nin
kuruculuğu da var. YÖK bu dersleri koymadan
önce biz zaten bir bölüm kurduk fizyolojik ve
biyolojik bilimler diye, amaç laboratuarları
birleştirip büyütmek, hep beraber çalışıyoruz.
Ondan sonra Türkiye’deki ilk genetik kürsüsünü
kurdum, oradan biz iki uzman yetiştirdik. Silivri’de
bir sağlık ocağıyla beraber enstitü açılacaktı orda
da yer aldım. Marmara’da da bir dönem genetik
dersleri verdim. Sonunda emekli olduğumda beş
yerin başındaydım. İşte ömrümüz böyle alışmakla
geçti.
Peki çalışmak dışında neler yapardınız, ne gibi
hobileriniz vardır, tuttuğunuz takımı sormaya
gerek yok sanırım?
Bir kere kitap okumayı çok severim,
kütüphanecilikten
hoşlanırım,
kitaplarımı
bağışlayarak üç tane kütüphane kurdum, bir
tanesinin de kurulmasına maddi olarak destek
oldum babamın köyünde. Müzik dinlemeyi çok
severim, çok güzel bir plak koleksiyonum vardı.
58
Ropörtaj
Babam da çok iyi bir keman virtüözüydü, amatör
tabi ama çok güzel çalardı sonra paroksismal
taşikardiden dolayı bırakmak zorunda kaldı.
Resim toplamayı severim, iki çekmece dolusu
koleksiyonum var, yapmayı değil ama. Artık
çoğunu verdim ama çiçek resimlerinden oluşan
bir koleksiyonum var onu vermem hala
saklıyorum. Çiçekçiliği çok severim, fide yetiştirip
götürüp yazlıktaki bahçeme ekiyorum. Tabi, 13
yaşımdan beri Galatasaraylıyım, oğlum da öyle
torunum da ama bir tek damadım Fenerbahçeli.
Son olarak, okuyucularımıza ne gibi önerileriniz
olabilir?
Derslerinize iyi çalışın, ezbercilikten çok hangi
bilgiye nasıl ulaşacağınızı öğrenmeye çalışın, ders
dışında başka şeylerle de mutlaka ilgilenin, sosyal
faaliyetlerde yer alın, her türlüsü olabilir. Ben
mesela
Hasta
Çocukları
Koruma
Derneği’ndeydim, Gönül Yazar’la beraber her
sene bir etkinlik düzenlerdik, o hemşire kıyafeti
giyerdi ben de derneğe destek için şapkayla para
toplardım, kermesler yapardık, herkes kadın bir
erkek ben olurdum, bunları da yaptım. Bir dönem
Türk Pediatri Kurumu’nun da başkanlığını yaptım.
Yani çalışmayı çok severim, beş dakika çok
kıymetlidir benim için, sizin için de öyle olmalı.
Cerrahpaşa Bilim Günleri 2012
Soldan sağa
Burak Mergen, Fırat Tevetoğlu, Prof. Dr. Asım
Cenani , Ahmed Serkan Emekli
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Kitap Köşesi
FREUD’UN OTOANALİZİ VE PSİKANALİZİN KEŞFİ - DIDIER ANZIEU
Merve Hazal Yılmaz, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İngilizce Tıp Bölümü, 5. Sınıf
Frued’un
geliştirdiği
psikanaliz kuramı
20.
yy
da
psikiyatri alanına
damgasını
vurmuş ve onu,
konuyla yakından
ilgili
olmayan
birçok kişinin bile adını bildiği bir ünlülüğe
eriştirmiştir. Didier Anzieu psikanalizin gelişimi
için ‘’ Birbirini izleyen şanslı durumların meyvesi
olan tüm ruhsal süreçlerden beslenen, onları
eyleme değil yapıta geçiren ve nihayet yapıtın
bizzat kendisinde temsil eden bir iç çalışmanın
öyküsüdür.’’ diyor.
Hayatındaki pek çok olay Freud’u
keşfine
hazırlamıştır.
Babasının
modernist ve bilime meraklı olması,
ilerde
oedipus
kompleksini
düşünmesinde rol oynayacak genç
bir anne, birçok kültürden, inançtan
ve toplumsal sınıftan insanın bir
arada yaşadığı bir bölgede yetişmek
bunların sadece bir kısmı. İlk başta
daha farklı fikirleri de olsa en
sonunda tıp fakültesinde karar kılmış
ve
nörolojiye,
ardından
da
psikiyatriye yönelmiştir.
Yazar, 1985 ve 1902 yılları arasını seçiyor
anlatmak için. Çünkü bu yıllar Freud’un
psikanalizin temellerini attığı ve birçok fikirini
geliştirmeye başladığı zamana denk geliyor.
Bunun ardında yatan temel sebep ise Freud’un
yaşadıklarından ötürü orta yaş bunalımı içine
girmiş olasıdır. Artan kalp çarpıntılarının aklına
ölüm düşüncesini getirmesi, o sıralar Avrupa’da
artan
Yahudi
düşmanlığının
Freud’u
yalnızlaştırmış olması ve fikirlerinin Fleiss gibi pek
az meslektaşınca kabul görmesi onu ruhsal
sıkıntılara ve otoanalizini yapmaya sürüklemiştir.
Freud, analize rüyalarının kaydını tutup bunların
anlamlarını incelemekle başlar. Kitapta birçok
rüyanın metni, Freud tarafından yapılmış
yorumları ve daha sonrasında bunlardan yola
çıkarak geliştirdiği fikirler yer alıyor. Babasının
ölümünden sonra gördüğü rüyadan yola çıkarak
ona karşı beslediği hislerin farkına varması ve
oedipal dönemde babaya karşı duyulan hisleri
açıklaması bunlardan sadece biri.
Rüyalarda hangi yaşanmışlıkların
ne şekilde vücut bulduğunu ve
farkedilmeyen
bilinçaltı
durumlarının
nasıl
kendini
gösterdiğini okumak cidden keyif
verici.
Kitapta ayrıca Freud’un tedavisiyle
ilgilendiği bir kısım klinik vakalar
ve onların durumları da anlatılıyor.
Bu sayede kaynaklarının farkına
vardığı vardığı histeri ve nevroz
vakaları, ardından gözlemlediği
bilinç, önbilinç ve bilinçaltı
durumlar güzel bir şekilde dile getiriliyor. Ayrıca
uyguladığı doğru ve hatalı tedaviler de anlatılmış.
Burun bölgesindeki sinirlerle genital bölgesindeki
sinirler arasında o gün inanılan bağlantılar
sebebiyle başarısız geçen bir burun ameliyatı
59
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
sonucu tedavisi sonuçlanmayan Emma bunların
arasında üzücü bir örnek.
Yazar, genel olarak bakıldığında Freud’un
hayatının sadece bir kesimini anlatıyormuş gibi
görünüyor. Ancak fikirlerin adım adım nasıl
geliştiğinin ve yaşamdaki sıkıntıların nasıl
60
Kitap Köşesi
buluşlara
dönüştürüldüğünün
anlatıldığı
düşünüldüğünde kitap, tüm hayatının bir özeti
niteliğinde.
Tüm
bunların
sonucunda
psikiyatriden hoşlanalar ve bir otoanaliz
sonucunda nasıl genel bir kuramın oluştuğunu
merak edenler için ortaya güzel bir yapıt çıkıyor.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Müzik Köşesi
Flea, Chad, Anthony, Josh – Red, Hot, Chili Peppers
Mehmet Köstek, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İngilizce Tıp Bölümü, 4.sınıf
Son yıllarda İstanbul dünyanın en ünlü ve en
yetenekli müzisyenlerini ağırlıyor. Eric Clapton,
Carlos Santana, Rammstein, thrash metal
müziğinin big 4’u (Anthrax, Megadeth, Slayer ve
Metallica), Scorpions, Leonard Cohen, bunların
yanında bi dolu pop yıldızı. Ayrıca 26 Kasım
tarihinde de Sting İstanbul’da sahne alacak.
Bunların yanında öyle bir grubu ağırladı ki
İstanbul, onlar sahne performansları, giyimleri ve
şarkılarıyla üzerimizde derin bir etki bıraktılar.
Red Hot Chili Peppers’dan bahsediyorum.
Konserin 8 Eylül 2012’de santralİstanbul’da
düzenleneceğini duyduğum sırada grubun “I’m
With You” isimli son albümünün müptelası olarak
etrafta dolaşıyordum. Bu albümün verdiği gazla
şimdiye kadar hiç yapmadığım bir şey yaptım : 4
ay önceden konser biletini aldım. Ne kadar doğru
bir iş yaptığımı ise kısa bir süre sonra benim
aldığım kategorideki biletlerin tükenmesi sonucu
anladım. Tabii burada daha önemli engeller beni
bekliyordu. Öncelikle bileti nereye koyduğumu
unutmamam ve odamı sürekli düzenleme
çabasında bulunan aile bireylerimden o bileti
uzak tutmam gerekecekti. Evin kuytu köşelerine
saklanan bilet 4 ay sonra yıllarca toprağın altında
sahibini bekleyen değerli bir maden gibi
yeryüzüne çıkarıldı. Artık cebimde güzel geçecek
bir konserin bileti kalbimde ise bileti aldıktan
sonra açıklanan ön grup Athena’yı dinleyecek
olmanın verdiği ek bir heyecan vardı. Ekibin diğer
üyeleriyle (Serencan, Yusufcan) ile Taksim’de
buluşuldu. Santralİstanbul servislerinin önündeki
5-6 sıralık kuyruk görülünce servise binmekten
vazgeçildi ve ellerdeki akbillere güvenerek
emektar İETT otobüslerine binildi. Otobüste
konser alanına yaklaşıldığında kalabalıktan ve
trafikten dolayı çok yavaş ilerlemeye başlayınca
otobüstende inildi. Diğer yüzlerce konser
heyecanlısı insan ile konser alanına ilerlendi.
Alana giriş yapana dek zorluklar yaşandı, içeri
girilince alandaki kalabalığa şaşırıldı. Alt
kategoridekilerin haline acınıldı. O an beklenmeye
başlandı…
Kim bu biberler?
Red Hot Chili Peppers 7 grammy ödülü sahibi ve
albümleri 80 milyon kopyadan fazla satmış bir
grup. Ayrıca müzikleri funk rock ve psikodelik rock
gibi çeşitli ögeleri barındıran ilginç bir tarza sahip.
1983 yılında Los Angeles şehrinde kurulan grup o
zamanlar şu anki kadrodan vokalist Anthony
Kiedis ve bas gitarist Michael “Flea” Balzary’i
barındırıyordu. Zamanla kadrosunda birçok kez
baterist ve gitarist değişikliğine giden grup
1989’dan beri baterist Chad Smith ile yoluna
61
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
devam ediyor. Ancak gitarist konusunda çeşitli
dönemlerde kadro değişikliğine gittiler. Özellikle
grubun Give it Away, Under the Bridge,
Californication, By the Way, Can’t Stop gibi
hitlerinde imzası bulunan John Frusciante’nin
gruptan ayrılması hayran kitlesi üzerinde ciddi bir
iz bırakmış olmalı. Ancak şu an kadroda bulunan
gitarist Josh Klinghoffer’da gerek son albümdeki
performansı gerekse İstanbuldaki konser
performansıyla kötü bir görünüm sergilemiyor.
Baterist Chad Smith hakkında söylemem gereken
bir şey varki o da geçtiğimiz yıllarda içinde Joe
Satriani’ninde bulunduğu süpergrup olarak tabir
edilen Chickenfoot’ta gösterdiği performans.
Konunun yabancısı olanlar için açıklayalım.
Süpergrup demek alanında başarılı ve ünlü olan
kişilerin işlerini güçlerini bırakıp biz madem bu
kadar iyiyiz neden en iyiler olarak birlikte bir
şeyler yapmıyoruz sorusuna cevap olarak birlikte
müzik yapma çabalarıdır. Chad Smith’in Red Hot
Chili Peppers’tan gelen bir baterist olarak bu grup
içinde de performansıyla kendini öne çıkarması
bu güzide bateristin yeteneklerinin ne seviyede
olduğunun iyi bir göstergesi.
Konser Anı
Athena’nın çıkmasıyla şenlendi konser alanı.
Athena zaten yıllardır yaptıkları iyi müzikle
kalbimize taht kurmuşken böyle bir konser öncesi
onlardan daha iyi bir ön grup olamazdı. Zaten
alandakilerin birçoğu enerjilerinin önemli bir
kısmını Athena sahnedeyken harcadı. Athena’dan
sonra sahnede hummalı bir çalışma başladı.
Mikrofonlar yerleştirildi. Enstrümanlar ortaya
çıkarıldı. Ayağını kırmış olan gitarist için bir
sandalye konuldu. Şarkıların hangi sırayla
çalınacağını gösteren setlistler mikrofonların
yanına yapıştırıldı. Enstrümanların son testleri
yapıldı ve sahnede kimsecikler kalmadı. Ta ki grup
elemanları sahneye çıkana kadar. Gitarist Josh
Klinghoffer Türk bayraklı tişört ile konsere
başladı. Ayağını kırmış olması böyle bir konser için
ciddi bir dezavantaj. Bütün konser boyunca
oturarak gitar çaldı. Tabii bazen dayanamayıp
ayağa kalktı ama sakatlığı nedeniyle daha fazlasını
62
Müzik Köşesi
yapamadı. Yeni albümlerinden Monarchy of
Roses ile başlayan konser Dani California isimli
parçayla devam etti. Ardından çalınan Can’t Stop
isimli parça esnasında sahne arkasındaki dev
ekrandaki kırmızı arkaplan anı çok özel bir hale
getirdi. Daha sonra Scar Tissue, Look Around, If
You Have to Ask, Charlie, Hard to Concentrate,
özellikle bas gitar melodisiyle yeni albümden
olmasına rağmen kısa sürede hit olan The
Adventures of Rain Dance Maggie gibi parçalar
çalındı. Genellikle konserlerinde çalmamalarına
rağmen yeni albümlerinden Did I Let You Know
isimli parça, ünlü Türk caz saksafon
sanatçılarından İlhan Erşahin’in katılımıyla çalındı.
Bir Türk sanatçının konser esnasında sahneye
çıkarak onlarla çalması mutluluk verici bir durum.
Ayrıca bazı şarkı aralarında grup elemanlarının
İstanbul’u ne kadar sevdikleriyle ilgili bazı
yorumlar duymakta çok hoştu. İstanbul’a karşı ilgi
duyduklarını hatta yerleşmek istediklerini esprili
bir dille anlattılar. Ek olarak ezan sesini günde
birkaç kez dinlenen olağanüstü bir müzik olarak
tanımlamaları en azından kalbimizi çalan bir
başka unsur oldu. I Like Dirt, Dosed Tease, Under
The Bridge, Higher Ground, Californication, By
The Way, Soul To Squeeze ve Give It Away ile
konser
devam
etti.
Sahnedeki
üstün
performansları ve bitmeyen enerjileri ile
dinleyicilerini sürekli coşturan bir grup olduğunu
bildiğimiz Red Hot Chili Peppers, konser gecesi de
bizleri şaşırtmayarak muhteşem bir performans
sergiledi. Sahnede böyle bir grup olunca da
eğlencenin doruğuna ulaşıyorsunuz. Konserin
sonlarına doğru izleyenlere bir jest olarak konser
başlamadan önce çektikleri fotoğrafları ekrandan
tüm dinleyicilere gösterdiler. Ardından ise
kameralar sahne önündeki izleyenlere çevrildi ve
görüntüler dev ekranlara yansıtıldı. Kendini dev
ekranda gören dinleyiciler iyice coştu. Dinleyicileri
mutlu etmek için güzel bir yöntem. Umudumuz
Red Hot Chili Peppers’ı daha iyi organize edilmiş
bir stadyum konserinde tekrardan görebilmek.
Bizi çok iyi eğlendirdiler. Konserden mutlu ama
yorgun bir şekilde gönderdiler. 4 ay önce
başlayan heyecan konser akşamı müthiş bir
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
coşkuyla sona erdi, etkisi ise günlerce sürdü ve bu
yazıyı yazarken hala devam ediyor. Dilerim ki
ilerleyen tarihlerde İstanbul’da nice ünlü ve
Müzik Köşesi
yetenekli sanatçıları hep birlikte dinleyelim.
Hoşçakalın…
63
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Rehberlik
AMERİKA'DA STAJ TECRÜBESİ
Çimen ELİAS, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İngilizce Tıp Bölümü, 6. sınıf
Amerika'da staj yapmak hiç de düşündüğümüz kadar
zor değil aslında. Birçoğumuz sırf başvuru aşamasını
gözümüzde çok büyüttüğümüz için ilk adımı
atamıyoruz. Dilerim bu yazı ilk adım ve daha sonrakiler
için size yol gösterir, yüreklendirir.
Başvurular;
Öncelikle Amerika'ya staj başvurusu yapmanız için
hiçbir zaman ne çok geç ne de çok erken değildir. Eğer
3. sınıftan daha alt bir sınıftaysanız araştırma yapmak
için gitmenizi ve laboratuvar ortamının tadını
çıkarmanızı tavsiye ederim. Eğer 4. sınıf ve ya daha üst
bir sınıftaysanız; o zaman da klinik deneyimler için
uygun bir zamanlama olacaktir.
Amerika’daki fakültelere staj için iki şekilde
başvurabilirsiniz; ilk olarak bazı okulların “Elective
Clerkship Program” dedikleri, her üniversitede olmasa
da çoğumuzun adını hali hazırda bildiği üniversitelerde
bulabileceğimiz bir seçenek var. Eğer seçmeli staj
programına dahil olmayı planlıyorsanız Harvard,
Northwestern gibi üniversitelerde bu seçeneği
bulabilirsiniz. Bunun için her okulun bir başvuru tarihi
vardır. Bazı üniversiteler sadece Amerika vatandaşı
olan öğrencileri kabul ederken kimi üniversiteler de
uluslararası öğrencilere açıktır. Bunu gitmek istediginiz
üniversitenin web sitesine girerek araştırabilirsiniz. Bu
stajlar yine birkaç aylık ve istediğiniz herhangi bir
bölümde ücret karşılığı yapılabilmektedir ve bu ücret
yine her üniversiteye göre değişmektedir.
Ayrıca genelde bu seçmeli staj programlarının bazı
şartları da olmaktadır. Bazıları 3. sınıftan sonraki
öğrencileri kabul ederken bazıları ise İngilizce
düzeyinizi gösteren bir belge (ki bu genelde Amerika
için TOEFL olmaktadır) şartını koşar. Bu da yine her
üniversiteye göre değişmektedir.
Örnek
olarak
Harvard
için;
http://www.hms.harvard.edu/registrar/fservices/cdex
64
c.html web sitesine bakabilirsiniz. Eminim google size
bu konuda yeteri kadar yardımcı olacaktır.
Diğer bir seçeneğiniz de üniversitedeki hocalara mail
atmaktır ki bu genellikle çoğumuzun tercihidir.
Şansınızın daha fazla olması için birçok üniversiteye
mail atmali ve önceden hangi bölümde staj yapmak
istediğinizi veya eğer araştırma için gidiyorsaniz nasıl
bir konuda çaliışmak istediğinizi belirlemelisiniz.
Mailinizde ne kadar kararli olduğunuzu, neden o
üniversiteye gidip o bölümde çalışmak istediğinizi çok
uzun olmamak kaydıyla (bence bu maksimum iki kısa
paragraf olmalı) belirtmelisiniz. Ayrıca iyi ve özenle
hazırlanmış
bir
özgeçmiş
(CV)
de
işinizi
kolaylaştıracaktır. Daha önce farklı bir okulda staj
yapmışsaniz (bu Avrupa ülkelerinden biri veya kendi
fakülteniz dahilinde de olabilir) oradan aldığınız
referans mektubunu da ekleyebilirsiniz. Ben bunun sizi
bir adım öne çıkaracağı kanısındayım. Bu
arada hocalara mail atarak
başvurulan
staj
taleplerinde, genelde herhangi bir İngilizce yeterlilik
sınavı almanız gerekmez.
Mail atarken etkili, güzel bir İngilizceyle kısa ve öz bir
mail atmanız en yararlısıdır; kolay okunabilen ve sizin
ne yapmak istediğinizi içeren...
Peki maili kime atmalıyım?
Genelde mail’i kime atacağımız, o kişiyi nasıl
bulacağımız kafamızdaki en büyük soru işareti olur.
Öncelikle hangi okula ve bölüme gideceğinize karar
verin, daha sonra web sitesinde o bölümdeki
doktorlara ulaşıp, gideceğiniz bölümün başkanı başta
olmak üzere tüm doktorlara mail atabilirsiniz.
Mail yollamaya olabildiğince erken bir zamanda
başlarsanız beklediğiniz okullardan kabul gelmediği
takdirde başka üniversitelere de başvurma şansınız
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
olur. Mailleri yollamaya başlamak için ikinci dönemin
başı uygun bir zamandır.
Yani yukarıda da bahsettiğim gibi, burada Erasmus
Programı’ndaki gibi hazır önünüze sunulmuş bir staj
olanağı yok; daha cok sizin çabalamanızı, sabırlı ve
kararlı olmanızı gerektiren bi süreç söz konusu ama
inanın bu düşündüğünüz kadar da zor değil.
Daha sonra karşı taraftan kabul beklemeye
koyulursunuz. Bazen mail attığınız kişiden kabul öncesi
referans mektubu isteği de gelebilir. Bunun için sizi
tanıyan herhangi bir hocadan yardım alabileceğiniz gibi
fakültenizin program direktöründen de referans talep
edebilirsiniz. Kimi fakülteler özellikle program
direktörünüzden referans isteyebilirler.
Kabul Sonrası;
Eğer stajınızı yaz tatili esnasında yapacaksanız bir
problem yok; ama stajınızı dönem esnasında yapıp,
stajı tıpkı erasmusta olduğu gibi saydıradabilirsiniz. İşte
daha sonra devreye öğrenci işleri girer; kabul geldikten
sonra öğrenci işlerine başvurup hangi staji Amerika’da
almak istediğinizi bildirirsiniz ve öğrenci işleri
aracılığıyla anabilim dalından izin çıkarılır ama bunun
için her anabilim dalından izin çıkmaz ve bu kısım en
fazla uğraş ve sabır gerektiren kısımdır. Yine de orada
yaşayacağınız tecrübeleri göz önünde bulundurursak
buna fazlasıyla değer.
Kalacak yer ve masraflar;
Eğer “elective clerkship program”ı için gidiyorsaniz
size kalacak yer konusunda okul yardımcı olabilir ama
genelde birçok şeyi kendiniz halledersiniz ve karsi taraf
staj icin size hibe vermez (cok nadir de olsa araştırma
yapmak için ödenek alabilirsiniz ama bu biraz kişinin
şansına kalmış). Yine de benim tavsiyem gitmeden
önce sizinle irtibat halinde olan sorumlu kişiye bu
konuları danışmanız ve yurt olanağını sorgulamanız ve
hatta sizi kabul eden hocaya da bu konu hakkında
danışabilirsiniz. Bu şekilde hiç ummadığınız olanaklara
bile sahip olabilirsiniz.
Rehberlik
çıkabilir. Bunun için de 'Google Earth'den
yararlanmanızı tavsiye ederim. Buradan kullanacağınız
ulaşım aracını, hangi araçla kaç dakika süreceğini ve
hatta bisiklet yollarına kadar herşeyi bulabilirsiniz.
Vize;
Vize için birkaç ay önceden elçilikten randevu almanız
gerekebilir. Elective Clerkship için farklı, kendi
ayarladığınız staj için gidiyorsanız farklı vize
başvurularında bulunursunuz ama bunun için detaylı
bilgiyi randevu almak için aradığınızda alabilirsiniz.
Okulun size davetiye mektubu gönderdiğinden
bahsetmeniz yardımcı olacaktır.
Yine Amerika vizesi için Schengen vize başvurularında
kullanılanlardan daha farklı çekilmiş vesikalık
fotoğraflara ihtiyacınız olacak; o yüzden bunu
fotoğrafçıya gittiğinizde belirtmeyi unutmayın(!!) ve
okuldan da vize için transcript ve öğrenci belgenizi
yanınızda bulundurun. Bir de kalacağınız yerin adresini
vermeniz gerekebilir.
Staj başvurularınıza başlarken etrafınızda daha önce
giden kişilerin tecrübelerinden yararlanmakta büyük
fayda var. Her farklı tecrübe işinizi daha da
kolaylaştıracaktır.
Evet, artık bir tek uçak biletini alıp (ki Genç Tur'dan
alırsanız öğrenci indirimi oluyor) Amerika’daki tıp
hayatının ve bilgi akışının tadını çıkarmak kalıyor...
Dilerim bu yazı biraz olsun aklınızdaki sorulara cevap
olmuştur. Bahsetmediğim, aklınıza takılan başka
sorular varsa [email protected] dan bana her
zaman ulaşabilirsiniz.
Yukarda anlattığım her tecrübede ve zorlukta yanımda
olan
ve yardımlarını, tecrübelerini benden
esirgemeyen sevgili arkadaşım Tuğçe Kalaycı'ya çok
teşekkür ederim.
Hepinize bol şanslar ve başarılarla dolu bir eğitim
hayatı diliyorum...
Kiralık evler için www.craiglist.com dan gideceğiniz
bölgedeki ilanlara bakabilirsiniz. Gittiğiniz eyalete ve
şehre göre değişmek üzere kira için en 600 doları
gözden çıkarmalısınız.
Mail attığınız ev sahiplerine okula ne kadar uzak
olduğunu sormayı ihmal etmeyin, bölge adı aynı olsa
dahi karşınıza beklediğinizden daha uzak bir mesafe
65
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Sizden Seçtiklerimiz
BİR DİLEK
Dün akşam, bir dilek tuttum.
Gözlerimde yüzünün en ince hatları
Ellerimde bir gün önce dokunduğun şiir defterim
Önümde lacivert fonlu bir karanlık
Sapsarı bir dolunay gecesi
Dün akşam, bir dilek tuttum.
Aklımda bir melodi eşliğinde dans adımları
Ellerin belimde, her dönüşünde açan
Çiçekler içinde bir mutluluk çerçevesi
Dün akşam, bir dilek tuttum.
Camı açmamla içeri adım atmaya çalışan
Mayıs çiçeği kokusunu içime çektim.
Gönlüme dolan ferahlığı, geceye hediye ettim.
Dün akşam, bir dilek tuttum.
Geçmişten gelen bir ezgiyi duyarken kulaklarım
Derinliklerde Bülbül Yuvası’nda şakıyan kuş sesleri
Tanrı’dan seni diledim.
Dün akşam, bir dilek tuttum.
Sona eren gecenin, sana uzanan kollarıyla
Doğan güneşin sıcaklığından ısınan umutlarımı
Camdan içeri, kendime doğru çektim.
Ve sabah oldu,
Ve sabah oldu, ben seni buldum.
İpek Betül Özçivit*
*İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İngilizce Tıp Bölümü, 2. Sınıf
66
Download

cöbid güz sayısı, 2012 (cilt 5, sayı 6)