MEZANKİMAL KÖK HÜCRE BİYOLOJİSİ
Ali Uğur Ural
Bayındır Hastanesi, Ankara
ezankimal kök hücreler (MKH) kendi kendilerini yenileme ve birçok hücre tiplerine
farklılaşabilme özellikleriyle tanımlanırlar. MKH’ler, klasik olarak kemik iliği kökenli
fibroblasta benzer hücreler olarak tanımlanırlar ve
yağ dokusu, umblikal kord kanı ve fetal dokudan
da izole edilebilirler. MKH’ler osteojenik, kondrojenik ve adipojenik dokulara farklılaşabilirler ve
mezankimden kaynaklanan kemik, kas fibroblast,
tendon, ligaman ve yağ hücrelerine farklılaşabilirler. Fare MKH’leri CD11b, CD14, CD31, CD34
ve CD45 negatif olmaları ve CD44, CD29, CD73,
CD105, CD106, CD166 ve SCAA1+ olmaları ile
tanımlanmışlardır. MKH’ler özellikle hücre bağlanması ve homing özelliklerinden sorumlu olmak
üzere integrinlerden yüksek oranda α1, α5, β1 ve
düşük oranda α2, α3, α6, αV, β2 ve β4 eksprese
ederken, α4, αL, β2 ekspresyonu yoktur.
M
MKH’lerin IV infüzyonunu takiben, kemik kırığı,
miyokard enfarktüsü ve iskemik serebral hasarlı
yörelere özel migrasyon kapasiteleri vardır. Serebral iskemik dokudaki kemokin monosit kemoatraktan protein (MCP-1) verilen mezankimal hücrelerin hasar yöresine migrasyonuna sağlar. Normal
beyinde bulunmayan MCP-1, ratlarda orta serebral
arter oklüzyonunu takiben süratle upregüle olur ve
mezankimal hücreler için kemotaktiktir. Hücrelerin homing özellikleri uzun süreli kültürü takiben
azalır, bu nedenle tedavi amacıyla bu hücrelerin
hazırlanışı esnasında dikkat edilmesi gerekli bir
konudur.
MKH’lerin angiogenesisi indükledikleri ve
parakrin ve mitojenik birçok büyüme faktörü
salgıladığı gösterilmiştir. MKH tedavisinde iki asıl
klinik yaklaşım kullanılmaktadır; progenitör kök
4
hücrelerin endojen mobilizasyonu ve kültürde
çoğaltılmış kök hücrelerin eksojen transplantasyonu. Bu klinik yaklaşımlarla MKH’ler Crohn’s hastalığı, GVHH, kardiyovasküler hastalık ve myokard
infarktüsü, beyin ve spinal kord hasarı, iskemik
strok, diabetes, kıkırdak ve kemik hasarı gibi olaylarda denenmiştir. Bunlar arasında GVHH, Crohn’s hastalığı, primer sjogren sendromu, sistemik
sklerozis, tip I diabetes, SLE, MS gibi olaylarda
MKH’ler immun düzenleyici etkileriyle denenmiştir. MKH’lerin anti-inflamatuar etkileri TNF-α ve
IL-1α seviyelerini azaltmasına bağlıdır. T lenfositlerin lenfositler, dentritik hücreler ve fithemaglutinin
tarafından proliferasyonu mezankimal kök hücrelerince baskılanır, bu etki ortama IL-2 eklenmesiyle geriye çevrilebilir. MKH’lerin Class II moleküllerini ve ifade etmemeleri nedeniyle immunojeniteleri
yoktur, allojenik kullanılabilirler.
MKH farklılaşmasında birçok sitokin, büyüme
faktörleri, adezyon molekülleri ve ekstraselüler
matriks komponentleri rol oynar. Buradaki önemli
sinyaller canonical Wnt ve BMP olarak bulunmuştur. Benzer şekilde, sFRP2 tarafından BMP ve Wnt
inhibisyonunun MKH kendi kendini yenilemesini
artırdığı gösterilmiştir.
Kalsiyum, planar polarite ve canonikal dal
gibi üç dalı olan Wnt/β-katenin yolağı hücresel,
embriyolojik ve fizyolojik birçok fonksiyonda aktif
rol oynamaktadır. Wnt/β-katenin bağımlı olarak
işleyen yolak TCF/LEF (T-hücre faktörü/Lenfoid-güçlendirici bağlayan faktör) transkripsiyonal
aktivitesinin regülasyonunda rol oynayabilir, bu da
MKH tanımlanması, proliferasyon ve farklılaşma
gibi fonksiyondan sorumlu bulunmuştur.
8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
Sitozoldeki solubıl Wnt/β-katenin kendi yıkım
kompleksi ile birlikte bulunur ve Axin, APC (adenomatozis polipozis koli) ve GSK-3 kor proteinlerinden oluşur. Wnt ligand’larının yokluğunda (bazal
stimüle edilmemiş durum) bu yıkım kompleksi
sitozolik β-katenin’i hızlıca fosforiller ve ubikuinasyona-bağlı proteazomal yıkıma uğratır.
LEF transkripsiyon ailesiyle etkileşir ve c-myc ve siklin-D1 gibi proliferatif genlerin aktivasyonu sağlanır.
Bunun yanında 80’den fazla hedef gen Wnt/β-katenin yolağı tarafından regüle edilir ve böylece hücre
hücre siklus progresyonu, hücre proliferasyonu ve
farklılaşması, metabolizma ve kök hücrelerin kendi-kendini yenileme gibi fonksiyonları belirlenir.
Wnt yolağı 30’dan fazla hücre dışı ligand’ı içerir
ve ligand’lar Fzd (frizzled, sarmal)-LRP5 veya FzdLRP6 reseptör kompleksi ile etkileşir. Bu etkileşim
ile oluşan aktivasyon hücre içindeki heterotrimerik
G-proteinleri ve Dvl (dishevelled, düzensiz) proteinlerin aktivasyonuna sebep olur. Böylece Axin’in reseptör kompleksine sekestre olması, β-katenin yıkım
kompleksinin ayrılmasına ve sitozolik β-katenin’in
stabilizasyonuna ve sitozolde birikmesine neden
olur. β-katenin’in çekirdeğe yer değiştirmesiyle TCF/
Eksojen olarak yüksek miktarlarda Wnt3a
katılması veya LRP5 ‘in overekspresyonu veya
mutant-formda B-katenin’in stabilizasyonu yoluyla Wnt sinyalinin artırılması MKH’lerin osteogenik farklılaşmasını artırır. Canonical Wnt sinyali
Sox9-bağımlı bir şekilde MKH’lerin adipojenik farklılaşması için gereklidir. Dkk-1 ve LRP inhibitörleri
ile Wnt sinyalinin inhibisyonu, insan MKH’lerin
hücre siklusuna girmeleri, proliferasyonları ve engraftment için gereklidir.
6-8 Mart 2014, ANTALYA
5
Download

MEZANKİMAL KÖK HÜCRE BİYOLOJİSİ