GÜNEŞ TIP
KİTABEVLERİ
Temel İmmünoloji
Temel İmmünoloji
İmmün Sistemin İşlevleri
ve Bozuklukları
DÖRDÜNCÜ BASKI
Abul K. Abbas, MBBS
Distinguished Professor in Pathology
Chair, Department of Pathology
University of California San Francisco
San Francisco, California
Andrew H. Lichtman, MD, PhD
Professor of Pathology
Harvard Medical School
Brigham and Women’s Hospital
Boston, Massachusetts
Shiv Pillai, MBBS, PhD
Professor of Medicine and Health Sciences
and Technology
Harvard Medical School
Massachusetts General Hospital
Boston, Massachusetts
Illustrations by
David L. Baker, MA
Alexandra Baker, MS, CMI
DNA Illustrations, Inc.
ÇEVİRİ EDİTÖRLERİ
Prof. Dr. Yıldız Camcıoğlu
Prof. Dr. Günnur Deniz
GÜNEŞ TIP
KİTABEVLERİ
© 2015 Elsevier Limited
Temel İmmünoloji İmmün Sistemin İşlevleri ve Bozuklukları
ISBN: 978-975-277-560-2
Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman ve Shiv Pillai tarafından hazırlanan “Basic Immunology Functions and Disorders of the
Immune System Fourth Edition”un bu Türkçe yayını, Elsevier Inc., 1600 John F. Kennedy Blvd, Suite 1800, Philadelphia, PA
19103-2398 ile anlaşmalı olarak yayınlanmıştır.
Tüm hakları saklıdır. 5846 ve 2936 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri yasası gereği herhangi bir bölümü, resmi veya yazısı,
yazarların ve yayınlayıcısının yazılı izni alınmadan tekrarlanamaz, basılamaz, kopyası çıkarılamaz, fotokopisi alınamaz veya
kopya anlamı taşıyabilecek elektronik ve mekanik hiçbir işlem yapılamaz.
BASIC IMMUNOLOGY FUNCTIONS AND DISORDERS OF THE
IMMUNE SYSTEM FOURTH EDITION
Copyright © 2014, 2011, 2009, 2004, 2001, by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.
Illustrated by: David L. Baker, MA, and Alexandra Baker, MS, CMI, DNA Illustrations, Inc.
ISBN: 978-1-4557-0707-2
This Turkish edition of the “Basic Immunology Functions and Disorders of the Immune System Fourth Edition” by Abul
K. Abbas, Andrew H. Lichtman and Shiv Pillai, is published by arrangement with Elsevier Inc., 1600 John F. Kennedy Blvd,
Suite 1800, Philadelphia, PA 19103-2398
Genel Yayın Yönetmeni: Murat Yılmaz
Genel Yayın Yönetmeni Yardımcısı: Polat Yılmaz
Yayın Danışmanı: Ali Aktaş
Dizgi-Düzenleme: İhsan Ağın
Kapak Uyarlama: İhsan Ağın
Baskı: Ayrıntı Basım ve Yayın Matbaacılık Hiz. San. Tic. Ltd. Şti.
İvedik Organize Sanayi Bölgesi 28. Cad. 770 Sok. No: 105-A Ostim/ANKARA
Telefon: (0312) 394 55 90 - 91 - 92 • Faks: (0312) 394 55 94
Sertifika No: 13987
GÜNEfi TIP K‹TABEVLER‹
ANKARA
‹STANBUL
KARTAL fiUBE
M. Rauf ‹nan Sokak No:3
06410 S›hhiye/Ankara
Tel: (0312) 431 14 85 • 435 11 91-92
Faks: (0312) 435 84 23
Gazeteciler Sitesi Sa¤lam Fikir Sokak
No: 7/2 Esentepe/‹stanbul
Tel: (0212) 356 87 43
Faks: (0212) 356 87 44
Cevizli Mahallesi Denizer Cad.
No: 19/C Kartal/‹stanbul
Tel&Faks: (0216) 546 03 47
www.guneskitabevi.com
www.mea.elsevierhealth.com
Öğrencilerimize
ÇEVİRİ EDİTÖRLERİNİN ÖNSÖZÜ
Sevgili okurlar,
Türk İmmünoloji Derneği’nin büyük çabaları
sonucu 2007 yılında ilk çevirisi gerçekleştirilen
“Temel İmmünoloji” kitabının yeni baskısı yine
Türk İmmünoloji Derneği ve İmmünolojiye gönül vermiş bilim insanları tarafından Türkçeye
çevrilmiştir. Bu çalışma, İmmünoloji bilgilerini ustaca resimleyen ve anlaşılır bir anlatım ile
okura sunan “Temel İmmünoloji” kitabının yazarı sayın A. Abbas ve yayıncısının izni, Güneş
Kitapevinin girişimi ile gerçekleşmiştir. Kitabın
anlaşılır bir şekilde dilimize çevrilmesinde büyük hassasiyet gösteren çok değerli öğretim üyelerine teşekkür ederiz. Kitabın özüne sadık kalınarak İngilizceden Türkçe’ye çeviri yapar iken,
sözcüğün bilgi içeriğini değiştirmeyen Türkçe
sözcükler kullanılmaya çalışılmış, Türkçe ifadesinde güçlük çekilen bazı sözcükler anlatımı
bozmamak adına değiştirilmemiştir.
Beklentimiz okuyucuların kitabı bir bütün
içinde değerlendirmeleri ve immünoloji biliminde yer alan İngilizce sözcüklerden arındırmak
için gereken daha ileri adımların atılmasıdır.
Bu kitabın gerçekleşmesinde emeği geçen
değerli öğretim üyelerimize, Nurşen Ciğerci Günaydın (Bölüm 6), Dilara F. Kocacık Uygun (Bölüm 9), Gürcan Günaydın (Bölüm 10) ve kitabın
yapım hakkını alarak kitabın Türkçe basımını
gerçekleştiren yayınevine teşekkür ederiz.
Kitabın tıp, diş hekimliği, biyoloji, mikrobiyoloji, farmakoloji, veterinerlik, eczacılık öğrencilerine, eğitmenlere ve immünoloji öğrenmek isteyen herkese yararlı bir kaynak olacağını
umuyoruz.
Prof. Dr. Yıldız CAMCIOĞLU
Prof. Dr. Günnur DENİZ
Türk İmmünoloji Derneği adına
vii
ÖNSÖZ
Temel İmmünoloji’nin dördüncü baskısı, immün
sistemi anlamamızı sağlayan en son ve önemli
gelişmeleri dahil edebilmek, ayrıca mevcut bilgileri öğrenci ve öğretmenlerin en etkin şekilde
kullanımı için düzenleyip sunabilmek amacıyla detaylı bir biçimde gözden geçirildi. Temel
İmmünoloji’nin önceki üç baskısı, bizlerin ve
meslektaşlarımız öğretmenlerin aktardığı derslerde öğrenciler tarafından coşkuyla kavrandı.
Aynı şekilde bu baskıda da önceki baskılardaki yol gösterici temel ilkelerden vazgeçilmedi.
İmmünoloji öğretmenleri ve eğitim yöneticileri
olarak tecrübelerimiz bize; detaylı bilgileri, tıp
fakültelerine ve lisans giriş dersleri için yeterli ve
yararlı olacak şekilde dahil edilmesi, ayrıca immünolojinin temel ilkelerini kısa ve net şekilde
aktarılması konusunda yardımcı oldu. Şu anda
temel ve çağdaş bir immünoloji bilgisinin gerçekçi bir hedef olduğuna inanmaktayız. Çünkü
günümüzde immünolojinin temel yapıtaşları ve
bunların immün yanıtlarla etkileşimi yeterince anlaşılmış; immünoloji, bir disiplin olarak
olgunlaşmıştır. Bunun bir sonucu olarak, artık
öğrencilerimize güvenle immün sistemin nasıl
çalıştığını öğretebiliyoruz. Ayrıca, artık bulaşıcı
patojenlere karşı konak savunması konusunda
basit ya da daha karmaşık ama fizyolojik olarak
tasarlanan modellerle elde edilen deneylerin sonuçlarını daha iyi ilişkilendirebiliyoruz. Bunların
dışında, temel ilkeleri uygulayarak insan hastalıklarını anlamak ve onları tedavi etme konusunda da heyecan verici ilerlemeler gerçekleşti.
Bu kitap tıp fakültesi ve lisans müfredatının
ihtiyaçlarını karşılamak ve immünolojideki yeniliklerden faydalanmak amacıyla yazıldı. Birçok
amaca ulaşmayı denedik. İlk olarak, immünoloji alanındaki çok miktardaki deneysel veriden
anahtar kavramları harmanlayarak, immün sistem işlevlerini yöneten en önemli ilkeleri sunduk. Bilimsel araştırmalarla en anlaşılabilir biçimde ortaya koyulmuş olan bilgiler ve insan sağlığı için en değerli olanlara göre, hangi bilginin
önemli olduğunun kararını verdik. Ayrıca karmaşık olgularla ilgili tartışmalarda, istisnaların
ve yanlışlıkların olabileceğinin de farkına vardık.
İkinci amacımız olarak, bulaşıcı mikroplara karşı
immün cevaplar üzerine odaklandık ve immün
sistem üzerindeki birçok tartışmayı bu konuyla
ilgili olarak ele aldık. Üçüncü olarak, görselleri
özgür kullanımlı yaparak önemli ilkeleri aydınlattık, ama olaylarla ilgili daha kapsamlı kitaplarda bulunabilecek ayrıntıları azalttık. Dördüncü
amaç olarak, immünolojik hastalıkları, normal
immün cevap ile ilişkisini vurgulayarak, ancak
klinik sendromlar ve tedavi ayrıntısından kaçınarak, temel ilkeler açısından tartıştık. Seçilmiş
klinik olguları, sık rastlanan hastalıklarda immünolojinin prensiplerinden nasıl faydalanıldığını
göstermek için, ekledik. Son olarak, bütün bölümlerin kendi başlarına okunabilir olması için,
anahtar fikirleri kitabın farklı yerlerinde tekrarladık. Bu tekrarların en önemli kavramların anlaşılmasına yardım edeceğini düşünmekteyiz.
Umarız ki öğrencilerimiz Temel İmmünoloji’nin bu yeni baskısını net, anlaşılır ve keyifle okunabilir bulurlar. Umarız ki kitap; immün sistem konusundaki merakımızı, ayrıca bu
alandaki gelişmelere ve insan sağlığı yönündeki
ilerlemelere duyduğumuz heyecanı ifade etmemizde yeterli olur. Sonuç olarak, tıp fakültesi
dersleri ile olan ilişkimiz nedeniyle bu projeyi
oluşturmaya teşvik edildik, umarız bu kitap sağlık ve biyoloji öğrencileri tarafından değer bulur. Eğer kitap bu öğrencilerin aklındaki immün
ix
x
Önsöz
sistem ile ilgili birçok soruya cevap olabilirse ve
onları immünoloji konusunda daha derin araştırmalara yöneltebilirse biz başarmış olacağız.
Bu kitabın yazılmasında birçok kişi önemli görev aldı. Yeni editörümüz, James Merritt,
cesaret ve öneriler için heyecan verici bir kaynak oldu. İki yetenekli illüstratörümüz, DNA
Illustrations’dan David ve Alexandra Baker, bütün resimleri bu yeni baskı için baştan yaptılar ve
fikirlerimizi eğitici ve estetik olarak hoş resimlere dönüştürdüler. Sarah Wunderly kitabı verimli
ve profesyonel bir şekilde üretim sürecine taşıdı.
Geliştirme editörümüz, Rebecca Gruliow, zaman
baskısına ve lojistiklere rağmen projeyi yönetti
ve işleri yolunda tuttu. Her birine çok teşekkür
borçluyuz. Son olarak, bizlere desteğini ve cesaretlendirmelerini eksik etmeyen ailelerimize
şükranlarımızı sunarız.
Abul K. Abbas
Andrew H. Lichtman
Shiv Pillai
ÇEVİRİYE KATKIDA BULUNANLAR
Prof. Dr. Selim Badur
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi
Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji
Anabilim Dalı, Viroloji ve Temel İmmünoloji
Bilim Dalı
Prof. Dr. Işıl Berat Barlan
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı
Çocuk Allerji-İmmünoloji Bilim Dalı
Prof. Dr. Yıldız Camcıoğlu
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı
Enfeksiyon Hastalıkları, Klinik İmmünoloji ve
Allerji Bilim Dalı
Prof. Dr. Günnur Deniz
İstanbul Üniversitesi Deneysel Tıp Araştırma
Enstitüsü İmmünoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. Emel Ekşioğlu-Demiralp
İstanbul Özel Memorial Hastanesi
Doku Tipleme ve İmmünoloji Bölümü
Doç. Dr. Gaye Erten
İstanbul Üniversitesi Deneysel Tıp Araştırma
Enstitüsü İmmünoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. Dicle Güç
Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü
Temel Onkoloji Anabilim Dalı
Tümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Bilim Dalı
Prof. Dr. K. Aydan İkincioğulları
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabiim Dalı
Çocuk Allerji-İmmünoloji Bilim Dalı
Prof. Dr. Necil Kütükçüler
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı
Çocuk Allerji İmmünoloji Bilim Dalı
Doç. Dr. Barbaros Oral
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi
İmmünoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. Güher Saruhan-Direskeneli
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi
Fizyoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. Olcay Yeğin
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı
Çocuk İmmünolojisi ve Allerji Bilim Dalı
xi
İÇİNDEKİLER
BÖLÜM
1.
İmmün Sisteme Giriş 1
Terimler, Genel Nitelikler ve Ögeler
Çeviri: Dr. Yıldız Camcıoğlu
BÖLÜM
2.
Doğal Bağışıklık
23
Enfeksiyonlara Karşı Erken Savunma Sistemi
Çeviri: Dr. Selim Badur
BÖLÜM
3.
Antijenin Toplanması ve Lenfositlere Sunumu 49
Lenfosit Ne Görür?
Çeviri: Dr. Güher Saruhan-Direskeneli
BÖLÜM
4.
Edinsel İmmün Sistemde Antijen Tanıma 71
Lenfosit Antijen Reseptörlerinin Yapısı ve
İmmün Repertuvarın Gelişimi
Çeviri: Dr. Emel Ekşioğlu-Demiralp
BÖLÜM
5.
T Hücre Aracılı İmmünite 93
Hücre Aracılı Antijenlerle T Lenfositlerin Etkinleşmesi
Çeviri: Dr. Günnur Deniz
BÖLÜM
6.
Hücresel İmmünitenin İşlevsel Mekanizmaları 117
Konak Savunmasında T Hücre İşlevleri
Çeviri: Dr. Necil Kütükçüler
BÖLÜM
7.
Hümoral İmmün Yanıtlar
131
B Lenfosit Aktivasyonu ve Antikor Üretimi
Çeviri: Dr. K. Aydan İkincioğulları
BÖLÜM
8.
Hümoral İmmünitenin Etkin Mekanizmaları 151
Hücre Dışı Mikropların ve Toksinlerin Uzaklaştırılması
Çeviri: Dr. Barbaros Oral
BÖLÜM
9.
İmmünolojik Tolerans ve Otoimmünite 171
İmmün Sistemde Öz-Olan ve Olmayan Ayırımı ve
Bunun Başarısızlığa Uğradığı Durumlar
Çeviri: Dr. Olcay Yeğin
BÖLÜM
10.
Tümörlere ve Nakil Dokularına Karşı İmmün Yanıtlar 189
Enfeksiyöz Olmayan Başkalaşıma Uğramış veYabancı
Hücrelere Karşı Bağışıklık
Çeviri: Dr. Dicle Güç
BÖLÜM
11.
Aşırı Duyarlılık 207
İmmün Yanıtın Neden Olduğu Hastalıklar
Çeviri: Dr. Ifl›l Berat Barlan
BÖLÜM
12.
Do€umsal ve Edinsel ‹mmün Yetersizlikler
225
‹mmün Yan›tlar›n Eksikli€inde Ortaya Ç›kan Hastal›klar
Çeviri: Dr. Yıldız Camcıoğlu
xiii
xiv
İçindekiler
Ekler
EK I
241
Açıklayıcı Sözlük 247
Çeviri: Dr. Gaye Erten
EK II
Ana Sitokinler
283
Çeviri: Dr. Gaye Erten
EK III
Seçilmifl CD Moleküllerinin Temel Özellikleri 287
Çeviri: Dr. Günnur Deniz
EK IV
Klinik Olgular
295
Çeviri: Dr. Gaye Erten
İçindekiler 307
BÖLÜM
1
İmmün Sisteme Giriş
Terimler, Genel Nitelikler ve Ögeler
Çeviri: Dr. Yıldız Camcıoğlu
DOĞAL VE EDİNSEL İMMÜNİTE 3
EDİNSEL İMMÜNİTENİN ÇEŞİTLERİ 4
EDİNSEL İMMÜN YANITLARIN NİTELİKLERİ 5
Özgüllük ve Çeşitlilik 6
Bellek 6
Edinsel İmmünitenin Diğer Nitelikleri 7
İMMÜN SİSTEMİN HÜCRELERİ 7
Lenfositler 8
Antijen Sunan Hücreler 13
Etkin Hücreler 13
İMMÜN SİSTEM DOKULARI 13
Periferik Lenfoid Organlar 13
Lenfositlerin Dolaşımı ve Dokulara Göçü 17
MİKROPLARA KARŞI GELİŞEN İMMÜN
YANITLARIN GÖZDEN GEÇİRİLMESİ 18
Mikroplara Erken Evrede Doğal İmmün Yanıt 18
Edinsel İmmün Yanıt 19
İmmün Yanıtların Sönmesi ve İmmünolojik Bellek 21
ÖZET 21
İmmünite (bağışıklık), hastalıklara özellikle enfeksiyon hastalıklarına karşı direnç olarak tanımlanır. Enfeksiyonlara karşı savunmayı sağlayan hücreler, dokular ve moleküllerin toplamına immün
sistem adı verilir, bu hücrelerin ve moleküllerin
enfeksiyona yol açan mikroorganizmalara karşı
eşzamanlı ve düzenli olarak verdikleri tepkiye de
immün yanıt denir. İmmünoloji, immün sistemin patojenlere ve zedelenmiş dokulara karşı verdiği immün yanıtlarının araştırıldığı bir daldır. İmmün sistemin en önemli fizyolojik işlevi, enfeksiyonları engellemek ve yerleşen enfeksiyonları
ortadan kaldırmaktır, bu kitabın temel içeriğini,
bahsedilen immün yanıtlar oluşturmaktadır.
İmmün sistemin sağlık için önemi, immün
sistemi kusurlu doğan bireylerin genellikle ciddi ve sıklıkla yaşamı tehdit eden enfeksiyonlara
duyarlı olmaları gözlemine dayanmaktadır (Şekil 1-1). Tersine olarak, bireyleri enfeksiyonlara
karşı korumanın en etkili yöntemi ise aşılama
yolu ile mikroplara karşı immün yanıtı uyarmaktır; bu yaklaşım çiçek hastalığının dünyadan yok
edilmesini sağlamıştır, çiçek hastalığı insanoğlunun sivil örgütlenmesi ile ortadan kaldırılan tek
hastalıkdır (Şekil 1-2). Edinsel immün yetersizlik sendromu (AIDS)’nun 1980’lerde ortaya çıkması, immün sistemin enfeksiyonlardan koruyucu niteliğini trajik biçimde vurgulamıştır. Ancak
immünolojinin gücü, enfeksiyon hastalıklarından korumanın da ötesindedir (bakınız Şekil
1-1). İmmün sistem bazı tümörlerin büyümesini
önlemekte ve tümör hücrelerine karşı immün
yanıtı uyararak kanseri tedavi etmek üzere birkaç yöntem geliştirilmektedir. İmmün yanıtlar,
1
2
Bölüm 1 – İmmün Sisteme Giriş
İmmün sistemin rolü
Sonuçları
Enfeksiyonlara karşı savunma
Kusurlu immün sistem, enfeksiyonlara karşı duyarlılığı
arttırır; örneğin AİDS
Aşılama, immün savunmayı güçlendirir ve enfeksiyonlardan
korur
Tümörlere karşı savunma
Kanser immünoterapisinde kullanılabilir
İmmün sistem doku yaması
ve yeni oluşan molekülleri
tanır ve yanıt verir
İmmün yanıtlar, organ nakli ve gen tedavisi önünde duran
engellerdir
İmmün sistem hücreleri
zedeleyebilir ve patolojik
enflamasyonu tetikleyebilir
İmmün yanıtlar, allerjik, otoimmün ve diğer enflamatuvar
hastalıkların nedenidir
ŞEKİL 1–1 İmmün sistemin sağlıkta ve hastalıkta önemi. Bu tabloda immün sistemin bazı fizyolojik işlevleri ile bunların hastalıktaki görevleri
özetlenmiştir; AIDS, edinsel immün yetersizlik sendromu.
ölü hücrelerden arınma ve doku onarımını başlatma işlemine de katılır. Bu yararlı katkıların aksine, normalin dışında gelişen immün yanıt ciddi
morbidite ve mortalite ile sonuçlanabilen birçok
enflamatuvar hastalığın nedenidir. İmmün yanıt,
organ yetersizliğinin tedavisinde kullanılan başarılı organ nakillerinin önünde duran en önemli
engeldir.
Hastalık
En yüksek olgu
sayısı (yıl)
İmmün hücrelerin ürettikleri ürünler de pratikde geniş kapsamlı kullanılmaktadır. Örneğin,
belirli immün sistem hücreleri tarafından üretilen antikorlar, klinik laboratuvar incelemelerinde ve yüksek özgüllükte bir ayraç (reagent) olarak dolaşımda, hücre ve dokularda bulunan çok
çeşitli molekülleri saptamak için araştırmalarda
kullanılır. Antikorlar, immünolojik hastalıklar,
2009’daki
olguların sayısı
Oran
değişikliği
Difteri
206,939 (1921)
0
-99.99
Kızamık
894,134 (1941)
61
-99.99
Kabakulak
152,209 (19368)
982
-99.35
Boğmaca
265,269 (1934)
13,506
-97.72
Polio (çocuk
felci)
21,269 (1952)
0
-100.0
Kızamıkçık
57,686 (1969)
4
-99.99
Tetanoz
1,560 (1923)
14
-99.10
Haemophilus
influenzae
tip B
-20,000 (1984)
25
-99.88
Hepatit B
26,611 (1985)
3,020
-87.66
ŞEKİL 1–2 Bazı sık rastlanan enfeksiyon hastalıklarında aşılamanın etkinliği. Tabloda etkili aşıların geliştirildiği seçilmiş enfeksiyon hastalıkların sıklığında çarpıcı azalma gösterilmektedir. Bazı olgularda, Hepatit B’de olduğu gibi, aşı son yıllarda topluma sunulmuştur, hastalık
sıklığı giderek azalmaktadır (Orenstein WA, Hinman AR, Bart KJ, Hadler SC: Immunization’den uyarlanmıştır. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R
[editörler]:Principles and Practices of Infectious Diseases, 4. Baskı, Churchill Livingstone, New York, 1995 kitabından ve MMWR 58: 14581469, 2010).
BÖLÜM
2
Doğal Bağışıklık
Enfeksiyonlara Karşı Erken Savunma Sistemi
Çeviri: Dr. Selim Badur
DOĞAL BAĞIŞIKLIK YANITLARININ GENEL ÖZELLİKLERİ
VE ÖZGÜLLÜĞÜ 24
MİKROORGANİZMALAR VE HASAR GÖRMÜŞ
HÜCRELER İÇİN HÜCRE RESEPTÖRLERİ 26
Toll-Benzeri Reseptörler (Toll-like receptors; TLRs) 26
NOD-Benzeri Reseptörler ve İnflamazom 27
Diğer Doğal Bağışıklık Hücre Reseptörleri 29
DOĞAL BAĞIŞIKLIĞIN YAPITAŞLARI 29
Epitel Tabakası 29
Fagositik hücreler: Nötrofiller ve Monositler / Makrofajlar 31
Dendritik Hücreler 34
Mast Hücreleri 34
Doğal Öldürücü Hücreler (Natural killer-NK) 34
Diğer Lenfosit Sınıfları 36
Kompleman Sistemi 36
Doğal Bağışıklığın Diğer Plazma Proteinleri 38
Doğal Bağışıklığın Sitokinleri 38
DOĞAL BAĞIŞIKLIK TEPKİLERİ 40
Enflamasyon 41
Antiviral Savunma 44
Doğal İmmün Yanıtların Düzenlenmesi 44
MİKROORGANİZMALARIN DOĞAL BAĞIŞIKLIKTAN KAÇIŞI 45
DOĞAL BAĞIŞIKLIĞIN, EDİNSEL İMMÜN YANITIN
UYARILMASINDAKİ ROLÜ 45
ÖZET 47
Omurgalılar, omurgasızlar hatta bitkiler gibi
tüm çok hücreli canlılar, evrimleri sürecinde,
mikroorganizmaların yol açacağı enfeksiyonlara
karşı kendilerini korumak ve zedelenmiş ya da
nekroza uğramış hücrelerden arınmak amacıyla
savunma mekanizmaları geliştirirler. İlk olarak
geliştirdikleri savunma sistemi organizmalarda
doğal olarak var olan, mikropları ve ölü hücreleri tanımaya ve uzaklaştırmaya hazır durumdaki
yapılardır. Bundan doayı bu konak savunma mekanizmalarına doğal direnç ya da doğal bağışıklık adı verilmektedir. Doğal bağışıklığı oluşturan tüm hücreler ve moleküller doğal immün
sistemi oluştururlar.
Doğal bağışıklık, enfeksiyonlara karşı konağın
savunmasındaki ilk kritik basamağı oluşturur.
Güçlü biçimde mikroorganizmaları hedef alan
bu sistem, enfeksiyonu denetlemek ve ortamdan
yok etmek için yapılanmıştır. Doğal bağışıklık
yanıtı enfeksiyonda hızla mikroplarla savaşabilir;
buna karşın edinsel bağışıklık yanıtın antijen ile
uyarılması gerektiğinden dolayı geçikerek devreye girer. Doğal bağışıklık yanıt, en etkin biçimde
çeşitli mikroorganizmalar ile edinsel bağışıklık
sistemini yönlendirir. Doğal bağışıklık, ölü dokuların temizlenmesi ve onarım sürecinin başlamasında da anahtar katılımcıdır.
Kitabın temel bölümünü oluşturan edinsel bağışıklığa girmeden önce bu bölümde doğal bağışıklığın erken savunma yanıtlarından söz edeceğiz. Tartışma, aşağıdaki 3 soruya odaklanacaktır.
1. Doğal bağışıklık mikroorganizmaları ve hasar
görmüş hücreleri nasıl tanır?
23
24
Bölüm 2 – Doğal Bağışıklık
Doğal bağışıklık
Özgüllük
Edinsel bağışıklık
Mikropların sınıfları (patojen-ilişkili moleküler
örgüler) ve hasarlı hücreler (hasar-ilişkili
moleküler örgüler) tarafından paylaşılan yapılar
Farklı
mikroplar
Farklı
mikroplar
Benzer
mannoz
reseptörleri
Reseptörler
Mikrobiyal moleküllerin (antijenler)
yapısal ayrıntıları için; mikrobiyal
olmayan antijenleri tanıyabilir
Değişik
antikor
molekülleri
Germline içinde kodlama; sınırlı çeşitlilik
(Örgü tanıyan reseptörler)
Gen segmentlerinin somatik
rekombinasyonu ile oluşan genler
tarafından kodlanır, daha fazla çeşitlilik
Ig
THR
Tollbenzeri
reseptör
Reseptörlerin
dağılımı
N-formil
metionil
reseptör
Mannoz
Çöpçü
reseptörü reseptör
Klonal olmayan; Aynı dizine ait hücreler üzerinde
eş reseptörler
Evet; sağlıklı konak hüreleri tanınmaz veya bunlar
Öz olan ve
olmayan ayırımı yüzeylerinde doğal bağışıklık yanıtları engelleyici
moleküller taşırlar
Klonal: Farklı özgüllüğe sahip
lenfosit klonları yüzeylerinde farklı
reseptörler sergilerler
Evet; Öze tepkili lenfositlere
karşı seçime dayanır; mükemmel
olmayabilir (otoimmüniteye
neden olabilen)
ŞEKİL 2–1 Doğal ve edinsel bağışıklığın özgüllüğü ve reseptörleri. Doğal ve edinsel bağışıklığın özgüllüğü ve reseptörlerine ait önemli
özellikler kutularda bazıları gösterilen seçilmiş örneklerle özetlenmiştir. Ig, immünoglobülin (antikor); THR, T hücre reseptörü.
2. Farklı mikroorganizmalar ile savaşmak için,
doğal direncin farklı yapıtaşları nasıl etkili olur?
3. Doğal bağışıklık, yanıtları edinsel bağışıklık
yanıtını nasıl uyarır?
DOĞAL BAĞIŞIKLIK YANITLARININ GENEL
ÖZELLİKLERİ VE ÖZGÜLLÜĞÜ
Doğal immün sistem, savunma işlevini edinsel
bağışıklığın daha değişken olan ve özelleşmiş
yanıtlarından daha sınırlı tepkiler ile yerine getirir. Ayrıca doğal bağışıklığın, özgüllüğü edinsel
bağışıklığın yabancıyı tanıma aracı olan lenfositlerin özgüllüğünden birkaç yönden farklılık gösterir (Şekil 2-1).
Doğal bağışıklığın başlıca iki önemli tepkisi, enflamasyon ve antiviral savunmadır.
Enflamasyon, enfeksiyon veya doku hasarının
olduğu bölgede lökositler ve plazma proteinlerinin birikmesi ve etkinleşmesi ile karakterizedir.
Bu hücreler ve proteinler beraberce, temel olarak
hücre dışı mikroorganizmaların öldürülmelerini
ve hasar görmüş dokuların uzaklaştırılmasında
rol oynarlar. Hücre içi virüslere karşı doğal bağışıklık savunması, virüs ile enfekte hücreleri
öldüren doğal öldürücü hücreler (Natural killerNK) ve konak hücrede viral çoğalmayı durduran
tip I interferon olarak adlandırılan sitokinler aracılığı ile sağlanır.
BÖLÜM
3
Antijenin Toplanması ve
Lenfositlere Sunumu
Lenfosit Ne Görür?
Çeviri: Dr. Güher Saruhan-Direskeneli
T LENFOSİTLERİ TARAFINDAN TANINAN ANTİJENLER 50
ANTİJEN SUNUCU HÜCRELERİN PROTEİN YAPISINDAKİ
ANTİJENLERİ TOPLAMASI 51
MAJÖR HİSTOKOMPABİLİTE (DOKU UYUMLULUK)
KOMPLEKSİ (MHC) MOLEKÜLLERİNİN YAPISI VE
İŞLEVİ 54
MHC Moleküllerinin Yapısı 55
MHC Genleri ve Proteinlerinin Özellikleri 56
MHC Moleküllerinin Peptit Bağlaması 58
PROTEİN YAPILI ANTİJENLERİN İŞLENMESİ VE
SUNULMASI 61
Hücre İçine Alınan Proteinlerin Sınıf II MHC Molekülleri
ile Gösterilmek İçin İşlenmesi 62
Sitozolik Antijenlerin Sınıf I MHC Molekülleri ile
Gösterilmek İçin İşlenmesi 64
Hücre içine Alınan Antijenlerin CD8+ T Hücrelerine
Çapraz Sunumu 65
MHC İlişkili Antijen Sunumunun Fizyolojik Önemi 66
Antijen Sunucu Hücrelerin Antijen Gösterme
Dışındaki İşlevleri 68
B LENFOSİTLERİ VE DİĞER LENFOSİTLERİN TANIDIĞI
ANTİJENLER 68
ÖZET 68
Edinsel immün yanıt, lenfositlerin antijen reseptörü ile antijeni tanıması ile başlamaktadır. B
ve T lenfositleri tanıdıkları antijenler açısından
farklılık gösterirler. B hücrelerinin antijen reseptörleri, yani zara bağlı antikorlar, birçok farklı
makromolekülü (protein, polisakkarid, lipid ve
nükleik asit gibi) veya küçük molekülleri, kimyasallarıda sıvı halde ya da hücre yüzeyinde bağlayabilir. Bu yüzden B hücre-aracılı hümoral yanıt mikrop kaynaklı hücre duvarı ya da çözünür
antijenlere karşı gelişebilir. T hücrelerinin çok
büyük bir bölümü ise protein yapısındaki antijenlerin peptit parçacıklarını, ancak konak hücrelerinin özel peptit sunma moleküllerince gösterilirse, tanıyabilmektedir. T hücre-aracılı immün yanıt bu yüzden ancak mikropların konak
hücrelerinde üretilen ya da hücre dışından alınan
protein antijenlerine karşı gelişebilmektedir. Bu
bölüm lenfositlerce tanınabilen antijenlerin yapısını incelemektedir. Bölüm 4 ise bu antijenleri
tanımak için lenfositlerin kullandığı reseptörleri
tanımlamaktadır.
Antijenlerin immün yanıtı başlatması, inanılması güç engellerin aşılması ile gerçekleşmektedir. Bu zorlukların ilki vücutta herhangi bir antijene özgül naif lenfosit sıklığının 105 hücrede
1 gibi düşük olmasıdır. Bu az sayıdaki lenfositin, antijenin girdiği yeri hızla saptayıp hızla yanıt vermesi gerekmektedir. İkinci zorluk, farklı
tip mikroplarla başa çıkmak için farklı edinsel
immün yanıt yollarının gerekmesidir. Aslında,
49
50
Bölüm 3 – Antijenin Toplanması ve Lenfositlere Sunumu
immün sistem aynı mikroba bile, gelişiminin
farklı aşamalarında farklı yanıtlar verebilmelidir.
Örneğin herhangi bir virüs dolaşıma katılır ve
serbest olarak kanda bulunursa, immün sistem
bu mikrobu bağlayan antikorlar üreterek mikrobun konak hücrelerini enfekte etmesine engel
olmalı ve hücrelerin etkeni yok etmesine yardım
etmelidir. Ancak eğer mikrop konak hücrelerini
enfekte etmiş ise, antikorlar artık etkili olamaz,
bu durumda sitolitik T hücrelerini (STL) aktif
konuma geçirerek enfekte hücreleri öldürmek
ve mikropların kaynağını temizlemek gerekir.
Bu durumda iki önemli soru ile karşı karşıyayız:
l
l
Herhangi bir antijene özgül az sayıdaki lenfosit, herhangi bir yerden vücuda girebilen
mikropları nasıl bulabilmektedir?
İmmün sistem, örneğin hücre dışı mikroplara karşı antikor üretimi ve sitoplazmasında mikropları bulunduran enfekte hücrelere
karşı STL ile yok etme şeklinde, uygun yanıt
biçimini mikrop tipine göre nasıl geliştirebilmektedir?
Bu sorular immün sistemde antijenleri yakalayıp lenfositlere göstermek üzere gelişen özelleşmiş bir sistemin bulunması ile yanıtlanmaktadır. İmmünoloji, hücre biyolojisi ve biyokimya
alanında çalışan araştırmacıların çalışmaları ile
proteinlerin nasıl yakalanıp, parçalara ayrılıp T
hücresinin tanımasına uygun hale getirildiğinin
mekanizmasını ayrıntılı olarak ortaya koymuştur. Bu süreç bu bölümün irdelediği temel tartışma konusudur. B lenfositleri tarafından protein
ve protein olmayan antijenlerin nasıl yakalandığı
ve sunulduğu konusunda bildiklerimiz çok daha
sınırlıdır ve bölümün sonunda özetlenecektir.
T LENFOSİTLERİ TARAFINDAN TANINAN
ANTİJENLER
T hücrelerinin çok büyük bölümü antijen
sunucu hücre (ASH) lerde doku uyumluluk
kompleksi (MHC) moleküllerine bağlanan ve
bu moleküllerce gösterilen peptit antijenlerini tanır. MHC, temel ürünü immün sistemde
peptit gösteren moleküller olan bir genetik bölgedir (lokus). Her bireydeki farklı CD4+ ve CD8+
T hücre kolonileri ancak o bireyin kendi MHC
Peptidin T hücreyle
etkileflen amino
asidi
T hücre reseptörü
MHC’nin
polimorfik
amino asidi
Peptidin
tutunma
amino asidi
MHC
molekülünün
“cebi”
MHC
Peptit
ŞEKİL 3–1 T hücre reseptörü (THR) nün majör histokompatibilite
(MHC) molekülünce gösterilen bir peptit antijenine nasıl bağladığını gösteren bir model. MHC molekülleri antijen sunucu hücreler
üzerinde eksprese olur ve protein antijenlerinden kaynaklanan peptitleri sunmaya yarar. Peptitler, MHC moleküllerinin ceplerine tutunan aminoasitler ile bağlanır. Her T hücresinin THR’ü, peptidin bazı
noktalarını ve MHC molekülünün bazı (polimorfik) noktalarını tanır.
moleküllerince gösterilen peptitleri görebilir. T
hücrelerinin bu özelliği “MHC sınırlılığı” olarak isimlendirilir. T hücre reseptörü (THR) peptit antijenin bazı amino asitlerini ve antijenik
peptidi gösteren MHC molekülünün bazı amino
asitlerini aynı zamanda tanır (Şekil 3-1). MHC
moleküllerinin özellikleri ve MHC sınırlılığının
önemi bu bölümde daha sonra anlatılacaktır. T
hücrelerinin nasıl olup da yalnızca kendi MHC
moleküllerince sunulan peptitleri tanıdıkları da
Bölüm 4’de ele alınacaktır. Küçük bir T hücre
grubu da polimorfik olmayan sınıf I MHC benzeri moleküllerle gösterilen ya da sunulması gerekmeyen lipid yapısında ya da peptit olmayan
diğer bazı antijenleri tanıyabilmektedir.
Mikrobik antijenleri yakalayıp T lenfositinin
tanıması için gösteren özelleşmiş hücreler antijen sunucu hücrelerdir (ASH). Naif T lenfositlerinin protein antijenlere karşı klonal çoğalması, etkin ve bellek hücrelerine farklılaşmasının
başlatabilmesi için antijenlerin dendritik hücrelerce, en etkili ve özelleşmiş ya da “profesyonel”
ASH’lerce, sunulması gerekmektedir. Farklılaşmış etkin T hücreleri de, etkin işlevlerini aktiflemek için yine farklı ASH’lerce sunulan antijenleri görmek zorundadır. Önce ASH’lerin immün
BÖLÜM
4
Edinsel İmmün Sistemde
Antijen Tanıma
Lenfosit Antijen Reseptörlerinin Yapısı ve
İmmün Repertuvarın Gelişimi
Çeviri: Dr. Emel Ekşioğlu-Demiralp
LENFOSİTLERİN ANTİJEN RESEPTÖRLERİ 72
Antikorlar 74
Antijenler için T Hücre Reseptörleri 78
İMMÜN REPERTUVARIN GELİŞİMİ 80
Erken Lenfosit Gelişimi 81
Farklı Antijen Reseptörlerinin Üretimi 82
B Lenfositlerin Olgunlaşmaları ve Seçilmeleri 87
T Lenfositlerin Olgunlaşmaları ve Seçilmeleri 88
ÖZET 90
Antijen reseptörleri, tüm edinsel immün yanıtlarda ve lenfositlerin öncüllerden olgunlaşmasında kritik görevlere sahiptirler. Edinsel immünitede, naif lenfositler antijenleri tanır ve yanıtı
başlatırlar, etkin T hücreleri ve antikorlar antijenleri tanır ve kendi işlevlerini gerçekleştirirler.
B ve T lenfositleri antijenleri tanıyan farklı reseptörler taşır: B hücreleri üzerinde membrana bağlı antikorlar ve T hücrelerinin üzerinde
T hücre reseptörü (THR).
Tüm diğer sistemlerde olduğu gibi, immün
sistemde hücresel reseptörlerin temel işlevi dış
uyaranları saptamak (edinsel immün sistemin
antijen reseptörleri için antijenler) ve reseptörü
taşıyan hücrenin yanıtlarını tetiklemektir. Lenfositlerin antijen reseptörleri, çok miktarda ve
çeşitlilikteki antijenleri tanımak amacıyla, çok
sayıda ve sıklıkla birbirine çok benzeyen kim-
yasal yapıları bağlayabilme ve birbirinden ayırt
edebilme yeteneğinde olmak zorundadır. Antijen reseptörleri klonal olarak bulunur. Klonalite, belli bir özgünlüğü olan lenfositlerin her bir
klonunun tek, ‘biricik’ bir reseptöre sahip olması
ve tüm diğer klonların reseptörlerinden farklılık
göstermesi anlamına gelir. (Hatırlatma: bir klon,
ebeveyn hücre ve kendi soyundan gelen hücrelerden oluşmuştur.) Farklı lenfosit klonlarının
total sayısı çok büyüktür ve tüm koleksiyon, immün repertuvarı oluşturur. T veya B lenfositlerinin herbir klonu farklı antijeni tanısa bile, antijen
reseptörleri özgünlükle ilişkisi olmaksızın, temel
olarak tüm lenfositlerde aynı olan, biyokimyasal
sinyalleri hücre içine ileten farklı bir antijeni tanır. Lenfosit tanıma ve antijen reseptörlerinin bu
özellikleri aşağıdaki soruları ortaya çıkarır:
l
l
l
Lenfositlerin antijen reseptörleri nasıl olur
da birbirinden çok farklı antijenleri tanırken
hücreye benzer aktivasyon sinyalini gönderir?
T ve B hücrelerinin antijen reseptörlerinin tanıma özelliklerindeki farklılıklar nelerdir?
Lenfosit repertuvarındaki reseptör yapılarının engin çeşitliliği nasıl üretilir? Antijen tanıma çeşitliliği, kalıtılmış genomdan (germline) kodlanabilir makul sayıdan çok daha fazla sayıda yapısal olarak farklı antijen reseptör
proteininin varlığını gerektirir. Bu durum, bu
çeşitliliğin üretilmesi için özel mekanizmala71
72
Bölüm 4 – Edinsel İmmün Sistemde Antijen Tanıma
rın varlığını gerektirir. Aynı zamanda lenfosit
gelişimi sürecinde antijen reseptör çeşitliliğinin nasıl oluştuğunu tartışacağız, böylece olgun lenfositlerin repartuvarının oluşumunu
göreceğiz. Antijen-uyarısı ile oluşan lenfosit
aktivasyon sürecini daha sonraki bölümlerde
anlatılacaktır.
Bu bölümde, T ve B lenfositlerin antijen reseptörlerinin yapılarını ve bu reseptörlerin antijenleri nasıl tanıdığını tanımlayacağız.
LENFOSİTLERİN ANTİJEN RESEPTÖRLERİ
T ve B Lenfositlerinin antijen reseptörlerinin,
edinsel immünitedeki işlevleri açısından önemli
pek çok özelliği vardır (Şekil 4-1). Reseptörler,
yapı ve sinyalleme mekanizmaları bağlamında
bir çok benzerlik göstermesine rağmen, T ve B
hücrelerinin tanıdığı antijenik yapıların cinsleri
açısından temel farklılıklar gösterir.
B lenfositlerin antijen reseptörü olarak
işlev gören plazma membranı antikorları, T
hücre antijen reseptörlerine göre çok daha geniş bir yelpazede kimyasal yapıları tanıyabilir.
B lenfosit antijen reseptörleri ve B hücrelerinin
salgıladığı antikorlar, protein, lipid, karbonhidrat
ve nükleik asitler gibi doğal makromoleküllerin
yapılarını ve biçimlerini tanır. Aynı zamanda basit, küçük kimyasal grupları da tanır. B hücrelerinin yapısal olarak farklı tipte moleküller için olan
bu geniş özgüllüğü, antikorların farklı mikrop
ve toksinleri kendi doğal formlarında tanımasını sağlar. Bunun tam aksine T lenfositleri sadece
peptidleri tanır ve sadece antijen sunan hücrelerde (ASH) ana doku uyumluluk bileşeni (MHC)
gen lokusunda kodlanan hücre yüzey moleküllerinin cebinde kendilerine bu peptidler sunulduğu zaman tanıyabilir. Böylece T hücreleri, hücre
ilişkili mikropları tanıyabilir (bakınız Bölüm 3).
Antijen reseptör molekülleri antijen tanınmasında görev yapan – böylece lenfosit klonları arasında değişiklik gösteren- ve yapısal bütünlük ve etkin işlevler için gereken-böylece
göreceli olarak korunmuş kalan-bölgeler veya
‘büklüm’’lerden oluşur. Reseptörlerin antijen
tanıma bölgeleri değişken ‘variable’ (V) bölge ve korunmuş bölgeleri sabit ‘Constant’ (C)
bölge olarak adlandırılır. Değişken bölgelerin
içinde dizin değişkenliğinin daha fazla olduğu
bölgeler çok değişken ‘hypervariable’ bölgeler
veya antijeni bağlayan reseptörün parçalarını
oluşturdukları için (antijenin biçimini tamamladıkları için) tamamlayıcılığı belirleyen ‘complementarity determining’ bölgeler (CDR) olarak
adlandırılan kısa dizinlerden oluşmuştur. Çeşitliliği maksimuma çıkarmak, zincir çeşitlemelerini reseptörün küçük bölgelerinde yoğunlaştırıp,
temel yapıları oluşturan dizinleri sabit bırakarak
mümkündür. Ayrıca, bu bölümün sonlarında
üzerinde duracağımız gibi, gelişmekte olan lenfositlerde her bir klonda antijen reseptör proteinlerinin farklı değişken bölgelerini kodlayan
genleri üreten özel mekanizmalar vardır.
Antijen reseptör zincirleri, görevi antijenin tanınmasıyla tetiklenen aktivasyon
sinyallerini hücre içine göndermek olan değişmez (invaryant) membran proteinleriyle
ilişkilidir (Şekil 4-1). Sitozole ve nükleusa iletilen bu sinyaller, bir lenfositin bölünmesine,
başkalaşmasına veya belirli koşullarda ölümüne
yol açar. Böylece, lenfosit reseptörlerinin antijen için iki işlevi- özgül antijen tanıma ve sinyal iletimi- farklı polipeptidlerle gerçekleştirilir.
Bu, tekrar, sinyal iletiminin korunmuş işlevlerinin invaryant proteinler olarak adlandırılan bir
grup moleküle bırakılıp değişkenliğin bir diğer
grup moleküle -reseptörün kendisine- ayrılmasını sağlar. B lenfositlerindeki sinyal molekülleri
ve ilişkili plazma membran antijen reseptörleri
topluluğu ‘B Hücre Reseptörü (BHR) Kompleksi, T hücrelerindeki ise T Hücre Reseptör
Kompleksi (THR) diye adlandırılır. Antijen molekülleri, antijen reseptörlerine bağlandığında
reseptör kompleksinin ilişkili sinyal proteinleri
bir araya toplanır. Sonuç olarak, sinyal proteinlerinin sitoplazmik bölgelerine ilişmiş enzimler
diğer proteinlerin fosforilizasyonunu katalizler.
Fosforilasyon, karmaşık sinyal şelalelerini tetikleyerek birçok genin transkripsiyonel aktivasyonuna yol açar ve lenfosit yanıtlarına aracılık eden
çok sayıda proteinin üretimi ile sonuçlanır. T ve
B lenfosit aktivasyon süreçleri bölüm 5 ve 6‘da
detaylı olarak incelenecektir.
Antikorlar, B lenfositlerin membrana bağlı
antijen reseptörleri veya salgınan proteinleri
olarak iki biçimde bulunabilir. Fakat THR’leri,
sadece T hücrelerinin üzerinde membran reseptörü olarak bulunur. Salgılanan antikorlar
kanda ve mukozal salgılarda bulunur. İşlevle-
BÖLÜM
5
T Hücre Aracılı İmmünite
Hücre Aracılı Antijenlerle T Lenfositlerin Etkinleşmesi
Çeviri: Dr. Günnur Deniz
T HÜCRE YANITLARININ EVRELERİ 94
ANTİJEN TANIMA VE EŞ-UYARIM 97
MHC-İlişkili Peptidlerin Tanınması 97
T Hücre Yanıtlarında Adezyon Moleküllerinin Rolü 99
T Hücre Etkinleşmesinde Eş-uyarımın Rolü 100
CD8+ T Hücrelerinin Etkinleşmesi için Uyaran 101
T HÜCRE ETKİNLEŞMESİNDE BİYOKİMYASAL YOLLAR 102
T LENFOSİTLERİNİN ANTİJEN VE EŞ-UYARIMA İŞLEVSEL
YANITLARI 105
Sitokinlerin Salgılanması ve Sitokin Reseptörlerinin
Sergilenmesi 105
Klonal Genişleme 107
Naif T Hücrelerinin İşlevsel Hücrelere Farklılaşması 108
Bellek T Lenfositlerinin Gelişimi 114
Bağışık Yanıtın Sönmesi 115
ÖZET 115
T lenfositleri, farklı mikropların neden olduğu
enfeksiyonlara karşı mücadelede birden fazla
işlevler yaparlar. T lenfositlerinin esas rolü hücre içi mikropların neden olduğu enfeksiyonlara
karşı korumayı sağlayan hücre-aracılı immünite
(CMI)’dedir. Hücrenin içinde saklanan mikropların bulunarak hücresel immün yanıtlarla nerede
ortadan kaldırılabileceği hakkında iki tip enfeksiyon yol gösterici olabilir (Şekil 5-1). Birinci olarak mikroplar doğal bağışıklık sisteminin erken
koruyucu mekanizmalarından biri olan fagositoz
ile hücre içinde yok edilir, fakat bu mikropların
bir kısmı fagositlerin öldürücü (mikrobisidal)
etkinliğine karşı direnç geliştirmiştir. Patojenik
hücre içi bakteri ve potozoaların çoğu fagositlerin veziküllerinde yaşayabilme hatta çoğalabilme
yeteneğindedir. Fagosite olan mikropların bazıları enfekte hücrenin sitoplazmasına girebilir ve bu
bölümde enfekte hücrenin besinlerini kullanarak
çoğalabilir. Sitoplazmik mikroplar mikrobisidal
mekanizmalardan korunmuştur, çünkü bu mekanizmalar veziküler kompartmanlarla (konak
hücrelerin zarar görmediği bölgeler) sınırlandırılmıştır. İkinci olarak, virüsler pek çok hücrenin reseptörlerine bağlanabilir ve bu hücrelerin
sitoplazmasında enfeksiyona neden olarak çoğalabilir. Bu hücrelerin, virüslerin yok edilmesi için
genellikle intrensek mekanizmaları yoktur.
Hücre aracılı immün yanıta ek olarak, T lenfositleri ne hücrenin içinde bulunan ne de yaşayabilen bazı bakteriler, mantar ve helmintler
gibi mikroplara karşı korumada da önemli rol
oynarlar. CMI de T hücrelerinin klasik rolü tanımlandığı zamanlarda varlığı bilinmeyen CD4+
yardımcı T lenfosit alt grupları, bu organizmalara karşı savunmada rol oynayan T hücreleridir.
Bu alt grubun esas işlevinden biri hümoral immün yanıtların bir parçası olarak B hücrelerine
antikor üretiminde yardımcı olmaktır (bakınız
Bölüm 7). Bu yardımcı T hücre alt gruplarının
diğer bir rolü aktive lökositlerde özellikle hücre
dışı mikropların öldürülmesinde etkili enflamatuvar yanıtı uyarmaktır. Bu T hücre alt gruplarını
ve işlevlerini bu bölümün sonunda ve Bölüm 6
da tartışacağız.
93
94
Bölüm 5 – T Hücre Aracılı İmmünite
Hücre içi mikroplar
A Fagosit
Örnekler
Fagosite olan
mikroplar fagolizozomlar
içinde yaşar
Fagolizozomlardan
kaçan mikroplar
sitoplazmaya geçer
Hücre içi bakteriler:
Mycobacteria
Listeria monocytogenes
Legionella pneumophila
Mantar:
Cryptococcus neoformans
Protozoa:
Leishmania
Trypanosoma cruzi
B Non-fagositik hücre (örneğin epitelyal hücre)
Virüs için
hücresel
reseptör
Virüs
Virüsler:
Tümü
Riketsia:
Tümü
Protozoa:
Plasmodium falciparum
Cryptosporidium parvum
Non-fagositik hücreleri
enfekte eden mikroplar
ŞEKİL 5–1 T-hücre aracılı imünitenin savaştığı hücre içi mikrop çeşitleri. A, Mikroplar fagositozla hücre içerisine alınabilir ve veziküllerin
(fagolizozomlar) içerisinde yaşayabilir veya fagositlerin mikrobisidal mekanizmalarına duyarlı olmayacakları sitoplazmaya kaçabilirler. B, Virüsler, fagositoz yapmayanlar da dahil pek çok tip hücrenin üzerindeki reseptörlere bağlanabilir ve enfekte hücrenin sitoplazmasında çoğalabilir. Bazı virüsler, ürettikleri viral proteinlerle enfekte hücrelerin içerisinde latent enfeksiyonlar geliştirebilir (gösterilmemiştir).
Fagositlerin aktivasyonu, enfekte hücrelerin
yok edilmesi ve B hücrelere yardım gibi T lenfosit ana işlevleri için, T lenfositleri fagositler,
enfekte konak hücreler veya B lenfositleri gibi
diğer hücrelerle etkileşimeleri gerekir. Ana doku
uyumluluk bileşeni (MHC) tarafından sunulan
peptidlere için T hücreleri özgünlüğünü hatırlayınız, bu T hücrelerinin sadece diğer hücrelerle
beraber olan antijenleri görüp yanıt verdiğinin
göstergesidir (bakınız. Bölüm 3 ve 4). Bu bölümde T lenfositlerinin hücresel antijenler ve diğer
uyarılarla etkinleşme yolu tartışılmakta ve aşağıdaki sorular irdelenmektedir.
• T lenfosit etkinleşmesi için hangi sinyallere
gerek vardır ve bu sinyallere yanıt oluşturulması için hangi hücresel reseptörler kullanılmaktadır?
• Herhangi bir mikrop için özgül birkaç naif T
hücresinin mikropları ortadan kaldırabilme
yeteneğine sahip çok sayıdaki etkin T hücresine dönüşümü nasıl gerçekleşir?
• T lenfositlerinin makrofajlar ve B lenfositleri
gibi diğer hücrelerle ilişkisinde hangi moleküller üretilir?
T hücrelerinin, mikropların antijenlerini nasıl tanıyıp yanıt verdiğini tanımladıktan sonra,
Bölüm 6’da T hücrelerinin mikropları ortadan
kaldırılmasındaki işlevleri tartışılacaktır.
T HÜCRE YANITLARININ EVRELERİ
Naif T lenfositleri, çoğalmalarını ve işlevsel
ve bellek hücrelerine farklılaşmalarını uyaran periferik lenfoid organlardaki antijenleri
tanırlar ve işlevsel hücreler periferik dokular
veya lenfoid organlardaki aynı antijenlerle etkin olurlar (Şekil 5-2). Naif T lenfositleri mikropları barındıran hücrelerin tanınmasında etkili
antijen ve eş-uyarım reseptörlerini hücre yüzeylerinde sergilerler, fakat naif lenfositler mikrop-
BÖLÜM
6
Hücresel İmmünitenin
Etkin Mekanizmaları
Konak Savunmasında T Hücre İşlevleri
Çeviri: Dr. Necil Kütükçüler
T HÜCRE ARACILI İMMÜN YANITIN TİPLERİ 117
T LENFOSİTLERİNİN HÜCRE ARACILI İMMÜN YANITDA
ENFEKSİYON BÖLGESİNE GÖÇÜ 118
CD4+ YARDIMCI T LENFOSİTLERİN ETKİLİ İŞLEVLERİ 122
Konak Savunmasında TH1 Hücrelerin Rolü 122
Konak Savunmasında TH17 Hücrelerin Rolü 124
Konak Savunmasında TH2 Hücrelerin Rolü 125
CD8+ SİTOTOKSİK T LENFOSİTLERİNİN ETKİN
İŞLEVLERİ 125
PATOJEN MİKROPLARIN HÜCRE ARACILI İMMÜNİTEYE
DİRENCİ 127
ÖZET 129
re sunumunda rol oynayan majör histokompatibilite kompleksinin (MHC) görevi ve Bölüm 5’de
farklılaşmamış (naif) T hücrelerinin bu antijenleri lenfoid organlarda tanıması ve etkin hücrelere
dönüşmesi tartışılmıştır. Bu bölümde, aşağıdaki
sorulara yanıt aranacaktır:
l
l
l
Etkin T lenfositler, vücudun herhangi bir
noktasındaki hücre içi mikroorganizmaları
nasıl lokalize etmektedir?
Etkin T lenfositler, bu mikroorganizmalarla
oluşan enfeksiyonları nasıl yok etmektedir?
Enfeksiyöz patojenlerin yok edilmesinde
makrofajların ve diğer lökositlerin rolü nedir?
T HÜCRE ARACILI İMMÜN YANITIN TİPLERİ
T lenfositlerin etkili hücreler olarak görev aldığı konak savunması hücre aracılı immünite
olarak adlandırılır. T hücreleri hücre içinde yaşayan ve çoğalan mikropların eliminasyonunda
ve sıklıkla diğer hücreler tarafından temizlenen
bazı hücre dışı mikropların neden olduğu enfeksiyonların yok edilmesinde gereklidir. Hücresel
immün yanıt, naif T hücrelerinin etkin hücrelere
farklılaşması ve çoğalması için aktivasyonu ile
başlar. Bu etkin T hücreleri sıklıkla makrafajlar
ve diğer lökositler ile birlikte çalışarak hücreilişkili mikropları yok ederler. Bölüm 3’de hücre
içi mikroorganizmalara ait antijenlerin, T lenfositleri tarafından tanınması amacıyla bu hücrele-
Farklı türlerde hücre içi mikroorganizmaları elimine etmek için oluşturulmuş iki tip
hücresel immünite reaksiyonu vardır; CD4+
T hücreler lökositlerin aktivasyonu ve fagositoz ile hücre içinde öldürülmesini sağlayan
sitokinler sekrete ederler. CD8+ sitotoksik T
hücreleri (STL’ler) ise sitoplazmada veya çekirdekte mikrobiyal protein içeren her türlü
hücreyi öldürerek enfeksiyonu ortadan kaldırmaktadırlar (Şekil 6-1). Mikrobiyal enfeksiyonlar vücudun herhangi bir yerinde görülebilir.
Bazı enfeksiyöz patojenler, konak hücrelerini
enfekte etme ve yerleşme yeteneğine sahiptirler.
Konak hücreleri enfekte eden ve yaşamlarını bu
117
118
Bölüm 6 – Hücresel İmmünitenin Etkin Mekanizmaları
A Vezikülde mikrop
içeren fagositler
CD4+ etkin
T hücreleri
(TH1
hücreleri)
B Sitoplazmasında mikrop
olan enfekte hücreler
Sitokin
sekresyonu
Makrofaj
aktivasyonu
Yutulan
mikropların
öldürülmesi
CD8+
T hücreler
(STL)
CD4+ etkin
T hücreleri
(TH17
hücreleri)
Enflamasyon,
mikropların
öldürülmesi
Enfekte
hücrelerin
öldürülmesi
ŞEKİL 6–1 Hücre içi mikroplara karşı hücresel immünite. A, CD4+ TH1 ve TH17 alt grubunun etkin T hücreleri, fagositlerce yutulan mikropların antijenlerini tanır, fagositleri mikropları öldürmeleri için aktive eder ve enflamasyonu tetikler. CD8+ T lenfositleri de benzer reaksiyonlar
meydana getiren sitokinler üreterek enflamasyonu tetikler ve makrofajları aktive eder (gösterilmemiş). B, CD8+ STL’ler sitoplazmasında mikrop barındıran enfekte hücreleri yok eder.
hücrelerde sürdürebilen patojen mikroorganizmalar; (1) fagositler tarafından alınan, ancak
fagositlerin yok etme mekanizmalarına dirençli
olan ve vezikül veya sitoplazmalarda yaşamaya
devam eden birçok bakteri ve bazı parazitler ve
(2) fagositik ve non-fagositik hücreleri enfekte
eden ve bu hücrelerin sitoplazmalarında yaşayan
virüsler olarak sınıflandırılabilir (bakınız Şekil
5-1, Bölüm 5). T hücreleri farklı lokasyonlarda
tanıdıkları mikroplar ve de ortaya koydukları
doğal reaksiyonlara göre farklıdırlar. Genellikle
CD4+ T hücreleri fagositik veziküllerdeki mikropların antijenlerini tanır ve sitokin salgılayarak
mikropları öldürmek için lökositleri aktive ederler. Oysa CD8+ T hücreleri sitozoldeki mikrobiyal antijenleri tanır ve bu enfekte hücreleri yok
ederler.
T hüce aracılı immün reaksiyonlar çok sayıda adımdan oluşur (bakınız Bölüm 5, Şekil 5-2).
Hücre içi mikropları yok etmekle görevli etkin
T hücreleri, mikrobiyal antijenlerle uyarılan
farklılaşmamış T hücrelerinden lenf düğümleri
ve dalakta üretilir. Farklılaşan T hücreleri, daha
sonra enfeksiyonun olduğu bölgeye göç ederler.
Mikroorganizmaları yutarak hücre içindeki veziküllere alan bu bölgedeki fagositler, mikrobiyal
proteinlere ait hücre yüzeyinde bulunan, sınıf
II MHC moleküllerine bağlı peptit parçalarını
CD4+ alt grubunun etkin T hücrelerine tanıtmak
üzere sunarlar. Enfekte hücrelerin sitoplazmalarında yaşayan mikropların peptid antijenleri
ise sınıf I MHC molekülleri tarafından CD8+ T
hücrelerine sunulmaktadır. Etkin T hücreleri
tarafından antijenlerin tanınması, bu hücreleri
asıl görevleri olan enfeksiyöz patojenlerin uzaklaştırılması yönünde aktive etmektedir. Böylece,
hücresel immünitede, T hücreleri protein antijenlerini iki evrede tanımaktadır. Farklılaşmamış
T hücreleri antijenleri lenfoid dokularda tanıyıp
çoğalma ve etkin hücrelere farklılaşma şeklinde
yanıt verirken, etkin T hücreleri aynı antijenleri
vücudun herhangi bir yerinde tanır ve bu mikroorganizmaları yok ederek görevini sürdürür
(bakınız Bölüm 5).
Bu bölümün geri kalan kısmında, ilk olarak
farklılaşmış etkin T hücrelerin mikropları dokularda nasıl lokalize ettiğini ve ardından CD4+ ve
CD8+ hücrelerin bu mikropları nasıl yok ettiğini
tartışacağız.
T LENFOSİTLERİNİN HÜCRE ARACILI
İMMÜN YANITDA ENFEKSİYON BÖLGESİNE
GÖÇÜ
Herhangi bir enfeksiyon varlığında T hücre aracılı
immün yanıt için, T hücreleri iki tip göç hareke-
BÖLÜM
7
Hümoral İmmün Yanıtlar
B Lenfosit Etkinleşmesi ve Antikor Üretimi
Çeviri: Dr. K. Aydan İkincioğulları
HÜMORAL İMMÜN YANITLARIN
TİPLERİ VE EVRELERİ 132
B LENFOSİTLERİN ANTİJEN TARAFINDAN
UYARILMASI 135
B Hücrelerinde Antijen ile Tetiklenen Uyarı 135
B Hücre Etkinleşmesinde Kompleman Proteinleri
ve Diğer Doğal İmmün Sinyallerin Rolü 136
Antijen ile Etkinleşen B Hücresinin İşlevsel Sonuçları 137
PROTEİN ANTİJENLERE VERİLEN HÜMORAL İMMÜN
YANITTA YARDIMCI T LENFOSİTLERİN ROLÜ 138
Yardımcı T Hücrelerin Etkinleşmesi ve Göçü 139
Antijenlerin B Lenfositleri Tarafından Yardımcı
T Hücrelerine Sunulması 140
Yardımcı T Hücreler Aracılığıyla B Hücrelerinin
Etkinleşme Mekanizmaları 141
Follikül Dışı ve Germinal Merkez Tepkileri 141
Ağır Zincir Sınıf (İzotip) Dönüşümü 142
Çekim Gücü (Afinite) Olgunlaşması 145
T BAĞIMSIZ ANTİJENLERE ANTİKOR YANITLARI 146
HÜMORAL İMMÜN YANITLARIN DÜZENLENMESİ:
ANTİKOR GERİBİLDİRİMİ 148
ÖZET 149
Hümoral immünite; antikorlar aracılığı ile oluşturulan hücre dışı mikroorganizmaların ve mikrobiyal toksinlerin etkisiz bırakılmasını ve yok
edilmesini sağlayan edinsel immün yanıtın bir
koludur. Hümoral immünite polisakkarid ve
lipidden zengin kapsüllü mikroorganizmalara
karşı savunmada başlıca savunma mekanizmasıdır. Bunun nedeni, B hücrelerin hücre dışında ve
hücre yüzeyinde bulunan polisakkarid, lipid ve
proteinler de dahil olmak üzere çok çeşitli tipte moleküllere karşı yanıt oluşturup özgül antikorlar üretirken, hücresel immünite ve aracılık
eden T hücrelerinin yalnızca hücre içine alınmış
ya da hücre içinde üretilen protein yapısındaki
antijenleri tanıyarak yanıt vermesidir. Antikorlar, B lenfositler ve B lenfosit nesilleri tarafından
üretilir. Naif B lenfositler antijenleri tanır, fakat
antikor salgılamazlar, bu hücrelerin etkinleşmesi
onların antikor üreten plazma hücrelerine farklılaşmasını sağlar. Bu bölümde B hücresinin etkinleşmesi ve antikor üretimini mekanizmaları
aşağıdaki sorular çerçevesinde ele alınacaktır.
l
l
Yüzeyinde reseptör sergileyen naif B lenfositler nasıl etkin olurlar ve antikor salgılayan
hücrelere dönüştürülür?
B hücre etkinleşmesi işlemi, nasıl farklı tipte
mikroplara karşı en yararlı tipde antikorların
üretilmesini sağlayacak şekilde düzenlenir ?
131
132
Bölüm 7 – Hümoral İmmün Yanıtlar
Bölüm 8’de hümoral immün yanıt sürecinde
mikrop ve toksinlere karşı bireysel savunmada
üretilen antikorlar anlatılacaktır.
HÜMORAL İMMÜN YANITLARIN TİPLERİ VE
EVRELERİ
Naif B lenfositleri hücre zarına bağlı bulunan ve
antijen reseptörü görevi yapan iki tür antikoru;
IgM ve IgD’yi yüzeylerinde sergilerler. Bu naif B
hücreler ileride sözü edileceği gibi antijenler ve
diğer sinyal yolları ile etkinleşirler. B lenfositlerin etkinleşmesi, klonal çoğalma adı da verilen
antijene özgül hücrelerin çoğalması ve hümoral
immünitenin antikor salgılayan; yani etkin hücreleri olan plazma hücrelerine farklılaşması
ile sonuçlanır (Şekil 7-1). Salgılanan antikorlar,
antijeni tanıyarak immün yanıtı başlatan naif B
hücre membran reseptörleri ile aynı özgüllüğe
sahiptir. Tek bir etkinleşen B hücresinden günde
1012 antikor molekülü üretebilen 4000’e yakın
B lenfosit
etkinleşmesi
Yardımcı T hücreler,
diğer uyaranlar
Naif IgM+,
lgD+
B hücre
İşlevsel hücreler;
antikor salgılayan
plazma hücreleri
IgM
Antikor
salınımı
Klonal
çoğalma
Farklılaşma
Antijeni
tanıma
Mikrop
plazma hücresi gelişebilir. Hümoral immünite
ancak bu şekilde hızla çoğalan mikroorganizmalara ayak uydurabilir. Farklılaşmaları sırasında,
bazı B hücreleri değişik mikroorganizma türleri ile mücadele etmek için özelleşmiş ve değişik
etkin görevleri olan, farklı ağır zincir izotipinde
antikor üretmeye başlayabilir. Bu işleme ağır
zincir sınıf (izotip) dönüşümü (class switching) denir. Protein yapısındaki antijenlerle
tekrarlayan karşılaşmalar yüksek antijen afiniteli antikorların üretimi ile sonuçlanır. Bu işleme
çekim gücünün (afinite) olgunlaşması denir.
Böylece, mikroorganizma ve onların toksinlerini
etkisiz hale getiren bağlama kapasiteleri yüksek
antikorların üretimi gerçekleşir.
Değişik antijenlere antikor yanıtları T hücre yardımı gereksinimine göre T bağımlı veya
T bağımsız olarak sınıflandırılır. B lenfositler
protein, polisakkarid, lipid ve küçük kimyasallar
dahil çok çeşitli antijenleri tanır ve onlar tarafından etkin kılınırlar. Protein yapısındaki antijenler, antijen sunan hücrelerde işlenir ve ağır zin-
Yüzeyinde
IgG sergileyen
B hücre
IgG
İzotip
dönüşümü
Etkinleşen B
hücreleri
Afinite
olgunlaşması
Yüksek afiniteli
Ig eksprese
eden B hücre
Bellek
B hücre
Yüksek
afiniteli IgG
ŞEKİL 7–1 Hümoral immün yanıtların evreleri. Naif B hücreler antijenleri tanır ve yardımcı T hücreler ve diğer uyaranların (gösterilmemiştir)
etkisi ile çoğalma, klonal genişleme ve antikor salgılayan etkin hücrelere dönüşmek üzere etkin kılınırlar. Etkinleşen B hücrelerinin bazıları
ağır zincir izotip dönüşümü ve çekim gücü (afinite) olgunlaşmasını gerçekleştirirken, bazıları ise uzun ömürlü bellek hücresine dönüşürler.
BÖLÜM
8
Hümoral İmmünitenin Etkin
Mekanizmaları
Hücre Dışı Mikropların ve Toksinlerin Uzaklaştırılması
Çeviri: Dr. Barbaros Oral
AŞILAMA (BAĞIŞIKLAMA) 168
etmesini engelleyerek enfeksiyonları önler. Antikorlar mikrobiyal toksinlere de bağlanır ve konak hücrelerini hasar görmekten korur. Ayrıca,
antikorlar mikropların, toksinlerin ve enfekte
hücrelerin vücuttan uzaklaştırılmasında işlev
görür. Antikorlar hücre dışı mikroplara karşı
edinsel immünitenin ana mekanizması olmasına rağmen, hücrelerin içerisinde yaşayan mikroplara ulaşamazlar. Bununla beraber, hümoral
immünite virüsler gibi hücre içinde yaşayan ve
üreyen mikroplara karşı savunma için hayatidir,
çünkü antikorlar bu mikroplara konak hücrelerine girmeden önce veya enfekte hücrelerden
enfekte olmayanlara geçişleri sırasında bağlanır,
böylece enfeksiyonun yayılımını önler. Antikor
yapımındaki bozukluklar birçok bakteri, virüs
ve parazitlerle enfeksiyona karşı artmış duyarlılık ile ilişkilidir. Etkin aşıların büyük bir çoğunluğu antikor yapımını uyararak etkili olur.
Bu bölümde antikorların enfeksiyonlara karşı
savunmada nasıl işlev gördüğünü açıklanmakta,
aşağıdaki sorulara yanıt verilmektedir:
ÖZET 169
l
ANTİKORLARIN ETKİN İŞLEVLERİNİ BELİRLEYEN
ÖZELLİKLER 152
MİKROPLARIN VE MİKROBİYAL TOKSİNLERİN
NÖTRALİZASYONU 154
OPSONİZASYON VE FAGOSİTOZ 157
ANTİKOR-BAĞIMLI HÜCRESEL SİTOTOKSİSİTE 157
İMMÜNOGLOBÜLİN E- VE EOZİNOFİL/MAST
HÜCRESİ-ARACILI TEPKİLER 157
KOMPLEMAN SİSTEMİ 158
Kompleman Etkinleşme Yolakları 158
Kompleman Sisteminin İşlevleri 161
Kompleman Etkinleşmesinin Düzenlenmesi 163
ÖZEL ANATOMİK BÖLGELERDE ANTİKORLARIN
İŞLEVLERİ 164
Mukozal İmmünite 166
Yenidoğan İmmünitesi 166
MİKROPLARIN HÜMORAL İMMÜNİTEDEN KAÇIŞI 167
Hümoral immünite konağın salınan antikorlar
aracılığıyla meydana getirdiği savunma şekli
olup hücre dışı mikroplara ve toksinlerine karşı korunmada önemlidir. Antikorlar mikropların konak hücrelerine bağlanmasını ve enfekte
l
l
l
Farklı enfeksiyöz etken ve onların toksinleriyle mücadelede, salınan antikorlar tarafından kullanılan mekanizmalar nelerdir?
Mikroplara karşı savunmada kompleman sisteminin rolü nedir?
Antikorlar gastrointestinal ve solunum yoluyla giren mikroplarla nasıl mücadele eder?
Antikorlar fetusu ve yenidoğanı enfeksiyonlardan nasıl korur?
151
152
Bölüm 8 – Hümoral İmmünitenin Etkin Mekanizmaları
Konak savunmasında antikorların işlevleri ile
ilgili mekanizmaları açıklamadan önce, bu işlevlerde önemli rol oynayan antikor moleküllerinin
özellikleri özetlenmiştir.
ANTİKORLARIN ETKİN İŞLEVLERİNİ
BELİRLEYEN ÖZELLİKLER
Antikorların çeşitli üretim ve yapısal özellikleri
bu moleküllerin konak savunmasındaki işlevlerine önemli yollarla katkıda bulunur.
Antikorlar tüm vücutta ve mukozal organların lümenlerinde işlev görür. Antikorlar periferik lenfoid organlarda (lenf düğümleri, dalak ve
mukozal lenfoid doku) ve enflamasyonlu doku
bölgelerinde B lenfositlerin antijenlerle uyarılmasını takiben üretilir. Antijenle uyarılmış B lenfositlerin çoğu antikor-salgılayan plazma hücrelerine faklılaşır, ki bu hücrelerin bazıları lenfoid
organlarda ve enflamasyonlu dokuda kalırken diğerleri kemik iliğine göçer ve oraya yerleşir. Plasma hücreleri farklı ağır zincir izotiplerinde (sınıflarda) antikorları üretir ve salgılar. Bu salgılanan
antikorlar, enfeksiyonu periferdeki herhangi bir
bölgeye ulaştırabilen kana girerler ve epitel yoluyla girmeye çalışan mikroplarla mücadele eden
mukozal salgılara geçerler. Böylece, antikorlar işlevlerini tüm vücutta gerçekleştirebilir.
Koruyucu antikorlar bir mikroba ilk (primer) yanıt esnasında üretilir ve sonraki (sekonder) yanıtlar sırasında daha büyük miktarlarda üretilirler (bakınız Bölüm 7, Şekil
7-3). Antikor yapımı enfeksiyon veya aşılamadan sonraki bir hafta içerisinde başlar. Kemik
iliğine göçen plasma hücreleri aylarca veya yıllarca antkorları üretmeye devam eder. Mikrop
tekrar konağı enfekte etmeyi denerse, sürekli
salınan antikorlar derhal koruyuculuğu sağlar.
Antijen ile uyarılan B lenfositlerin bazıları antikor salgılamayan fakat o antijen tekrar ortaya
çıktığında yanıt vermeye hazır olan bellek hücrelerine farklılaşır. Bu bellek hücreleri mikrop ile
karşılaştığında hızla enfeksiyona karşı daha etkin
savunma oluşturmak için büyük miktarda antikor yapımını sağlayan antikor-üreten hücrelere
dönüşür. Aşılamanın amacı uzun ömürlü antikor
salgılayan plazma hücreleri ve bellek hücrelerinin gelişimini uyarmaktır.
Antikorlar, antijen bağlayan (Fab) bölgelerini mikropları ve toksinleri bağlamak ve bunların zararlı etkilerini durdurmak için, Fc bölgelerini bu mikropları ve toksinleri uzaklaştıran değişik etkin mekanizmaları etkin kılmak
için kullanır (Şekil 8-1). Antijen tanınmasının
boyutsal ayırımı ve antikor moleküllerinin etkin
etkili işlevler Bölüm 4’de anlatılmıştır. Antikorlar
mikropların enfektivitesini ve mikrobiyal toksinleri zararlı etkilerini sadece Fab bölgelerini kullanmak suretiyle mikroplara ve toksinlere bağlanarak durdurur. Antikorların diğer işlevleri fagositler ve kompleman sistemi gibi konak savunmasının çeşitli bileşenlerin katılımını gerektirir,
lmmünoglobülin (Ig) moleküllerinin ağır zincir
sabit bölgesi tarafından oluşturulan Fc kısımları,
fagositler ve kompleman için bağlanma bölgeleri
içerir. Antikorların Fc ve kompleman reseptörlerine etkin olarak bağlanması, ancak birkaç Ig molekülleri bir mikrobu veya mikrobiyal antijeni tanıdıktan ve bağlandıktan sonra olur. Bu nedenle,
antikorların Fc-bağımlı işlevleri bile Fab bölgeleri
ile antijenin tanınmasını gerektirir. Antikorların
bu özelliği, sadece hedef antijenler tanındığında
ve ihtiyaç olduğu zaman bunların etkin mekanizmalarını etkin kılar.
Ağır zincir izotip dönüşümü ve afinite olgunlaşması antikorların koruyucu işlevlerini
arttırır. İzotip dönüşümü ve afinite olgunlaşması özellikle protein yapısında antijenler ile uyarılan B lenfositler tarafından üretilen antikorlarda
meydana gelen iki değişikliktir (bakınız Bölüm
7). Ağır zincir izotip dönüşümü farklı etkin işlevleri yerine getirme yeteneğindeki ayrı Fc bölgeleri olan antikorların yapımı ile sonuçlanır
(bakınız Şekil 8-1). Böylece, çeşitli mikroplara
yanıt olarak farklı antikorlara dönüşüm ile hümoral immün sistem bu mikroplarla mücadele
için en uygun olan konak mekanizmalarını çalıştırabilir. Afinite olgunlaşması işlemi uzamış ve
tekrarlayan antijen uyarısı ile tetiklenir ve antijen
için daha yüksek afiniteli antikorların üretimine
yol açar. Bu değişiklik özellikle mikroplar süreğen veya tekrarlayan enfeksiyonlar oluşturmaya
eğilimli ise, antikorların mikroplara bağlanma,
onları nötralize ve uzaklaştırma yeteneklerini
arttırır. Bu, koruyucu bağışıklık oluşturmak için
BÖLÜM
9
İmmünolojik Tolerans ve Otoimmünite
İmmün Sistemde Öz-Olan ve Olmayan Ayırımı ve
Bunun Başarısızlığa Uğradığı Durumlar
Çeviri: Dr. Olcay Yeğin
İMMÜNOLOJİK TOLERANS: ÖNEMİ VE
MEKANİZMALARI 172
MERKEZİ T LENFOSİT TOLERANSI 172
PERİFERİK T LENFOSİT TOLERANSI 174
Anerji 175
Düzenleyici T Hücreleri Tarafından İmmün
Baskılanma 177
Silinme: Olgun Lenfositlerin Apoptozu 178
B LENFOSİT TOLERANSI 179
Merkezi B Hücre Toleransı 180
Periferik B Hücre Toleransı 181
OTOİMMÜNİTE 182
Patogenez 182
Genetik Etmenler 183
Enfeksiyonlar ve Diğer Çevresel Etmenlerin Rolü 184
ÖZET 186
antijenleri tanıyabilen lenfositler normal lenfosit gelişimi sürecinde sürekli oluşmaktadırlar.
Dahası, immün sistem birçok öz antijene kolaylıkla erişebilmekte olup bu antijenlere yönelik
yanıtsızlık hali antijenlerin lenfositlerden gizlenmesiyle sağlanamaz. Bu durum öz antijenlere
yönelik immün yanıtları önleyecek düzeneklerin
(mekanizmaların) olmasını zorunlu kılmaktadır.
Bu düzenek immün sistemin temel özelliklerinden biri olan öz olan ve olmayan yabancı antijenler arasında ayırım gözetebilmesi işinden sorumludur. Bu düzeneklerin başarısızlığı halinde
immün sistem bireyin kendi hücre ve dokularına
saldırabilir. Bu tür yanıtlara “otoimmünite” ve
oluşturdukları hastalıklara da “otoimmün hastalıklar” denilmektedir. Bu bölümde aşağıdaki soruları cevaplandıracağız:
l
Normal bir immün sistemin belirgin özelliklerinden biri, çok sayıda değişik mikroba karşı yanıt
oluştururken bireyin öz antijenlerine karşı yanıt
oluşturmamasıdır. Öz antijenlere yanıtsızlık, immünolojik tolerans (hoşgörü) olarak da adlandırılır, öz antijenler için olan algaç (reseptör) ları
dışlamak eğiliminde olmayan, lenfosit reseptör
özgüllüğü ile oluşan moleküler mekanizmalara
rağmen sürdürülmektedir. Diğer bir deyişle, öz
l
İmmün sistem öz antijenlere yönelik yanıtsızlığını nasıl sürdürür?
Öz toleransın kaybolması ve otoimmünite gelişimine katkıda bulunan etkenler nelerdir?
Bu bölüm öze tolerans ve otoimmünitenin
önemli ilke ve özelliklerinin tartışılmasıyla başlamaktadır. Bunu takiben, öz antijenlere yönelik
farklı tolerans mekanizmaları, her bir mekanizmanın nasıl başarısızlığa uğrayabileceği ve otoimmünite ile sonuçlanabileceği tartışılmaktadır.
171
172
Bölüm 9 – İmmünolojik Tolerans ve Otoimmünite
İMMÜNOLOJİK TOLERANS: ÖNEMİ VE
MEKANİZMALARI
İmmünolojik tolerans, antijen ile karşılaşan
lenfositlerin yanıt vermemesi olarak tanımlanabilir. Bir antijene özgül algacı (reseptör) olan
lenfosit, o antijenle karşılaştığında, birtakım olasılıklardan herhangi biri gelişebilir. Lenfositler
aktive olup çoğalabilir, etkin ve bellek hücrelere
farklılaşabilirler, etkili immün yanıt gelişir; bu
tür yanıta yol açan antijen immünojenik olarak tanımlanır. Lenfositler işlevsel olarak etkisiz
kılınır veya öldürülürler ve sonuçta o antijene
tolerans gelişir; bu tip yanıta yol açan antijen
tolerojenik olarak tanımlanır. Bazı durumlarda antijene özgül lenfositler hiçbir şekilde yanıt
vermezler antijeni yok sayarlar, bu durum immünolojik görmezden gelme olarak tanımlanır.
Normal koşullarda mikroorganizmalar immünojenik, kendi antijenlerimiz ise tolerojeniktir
ya da yok sayılırlar. Lenfositlerin etkinleşme ve
hoşgörü (tolerans) arasındaki seçimi, antijenin
yapısı ve immün sisteme sunulduğunda mevcut
ek sinyallere göre belirlenir. Gerçekten de aynı
antijen immün aktivasyon ya da toleransa yol
açacak farklı yollarla verilebilir. Bu deneysel gözlemler, hangi etmenlerin bir antijene yanıtın aktivasyona ya da toleransa yönelttiği konusunda
yoğun araştırmalara yol açmıştır.
İmmünolojik tolerans olayı birçok nedenle
çok önemlidir. İlki, başta da belirttiğimiz gibi,
öz antijenler normal olarak toleransı tetikler ve
öz toleransın bozulması otoimmün hastalıkların temelini oluşturur. İkincisi, eğer lenfositlerin
belirli bir antijene toleransını sağlayan koşulları
öğrenebilirsek, bu bilgiyi istenmeyen immün yanıtları önlemek veya denetim altına almak için
kullanabiliriz. Tolerans oluşturma yöntemleri
allerjik, otoimmün hastalıkların tedavisi ve organ veya doku transplantasyonlarında reddi önlemek için denenmektedir. Aynı yaklaşımlar gen
tedavisi, yeni genler ve vektörlere onların ürünlerine yönelik immün aktivasyonun önlenmesi
için ve hatta kök hücre nakillerinde vericinin
kök hücrelerinin alıcınınkinden genetik olarak
farklı olduğu durumlarda bile kullanılabilir.
İmmün tolerans, üretgen (primer) lenfoid
organlarda henüz gelişmekte olan lenfositlerin bu antijenler ile tanışması ile merkezi
organlarda lenfositler oluşurken sağlanabile-
ceği gibi (merkezi [santral] tolerans), olgun
lenfositlerin periferik organlarda öz antijenlerle karşılaşmasının sonucu da oluşturulabilmektedir (periferik tolerans) (Şekil 9-1).
Merkezi tolerans, sadece kemik iliği ve timus gibi
primer lenfoid organlarda bulunan, öz antijenlere
tolerans düzeneğidir. Bu organlarda bulunmayan
öz antijenler için tolerans, periferik düzeneklerle
sağlanmalı ve sürdürülmelidir. Hangi veya kaç öz
antijene merkezi veya periferik tolerans gelişiyor
ya da immün sistem tarafından görmezden geliniyor konusundaki bilgimiz sınırlıdır.
Bu kısa girişten sonra immünolojik tolerans
mekanizmaları ve her mekanizmanın nasıl yetersiz kalarak otoimmüniteye yol açtığı tartışılacaktır. Tolerans önce yardımcı T hücrelerinde
(CD4+) tanımlanmıştır, çünkü çoğu öz tolerans
mekanizması bu hücreler ile yapılan araştırmalara dayanmaktadır. Ayrıca, CD4+ T hücreleri
protein yapısındaki antijenlere tolerans geliştirmekte veya olgun lenfositler antijenler ile
ikincil lenfoid organlar veya periferik dokulara
taşınır ise periferik tolerans’dan söz edilmektedir. Bundan ötürü, bu hücreler öz antijenlere
yeteri kadar yanıtsız olurlar ise, antijenlere karşı
hem hücresel, hem de hümoral immün yanıtları engellemek mümkün olabilecektir. Tersine,
yardımcı T hücrelerinde toleransın kaybolması
durumunda, otoimmünite gelişebilir, öz antijene
T hücre aracılı saldırı ya da öz proteinlere karşı
otoantikorların üretilmesi sonucunda otoimmünite ortaya çıkabilir.
MERKEZİ (SANTRAL) T HÜCRE TOLERANSI
Merkezi toleransın başlıca düzeneğini T hücrelerinin ölümü ya da CD4+ düzenleyici T
hücrelerini oluşturmaktadır (Şekil 9-2). Timusta gelişen T hücreleri hem öz hemde yabancı
birçok antijeni tanıyabilen algaçlara (reseptör)
sahiptir. Olgunlaşmamış lenfositler MHC’ye bağlı
olarak sunulan öz antijenleri ile kuvvetle etkileşime girerse bu lenfositler apoptozu tetikleyen sinyal alır ve olgunlaşmasını tamamlayamadan ölür.
Bu işlem negatif seçim olarak tanımlanmaktadır
(bakınız Bölüm 4) ve bu durum merkezi toleransın başlıca düzeneğini oluşturur. Negatif seçim
sürecinde öze tepkili CD4+ T hücreleri ve CD8+
T hücreleri rol oynar ki bunlar sırasıyla sınıf II
BÖLÜM
10
Tümörlere ve Nakil Dokularına
Karşı İmmün Yanıtlar
Enfeksiyöz Olmayan Başkalaşıma Uğramış ve
Yabancı Hücrelere Karşı Bağışıklık
Çeviri: Dr. Dicle Güç
TÜMÖRLERE KARŞI İMMÜN YANITLAR 190
Tümör Antijenleri 190
Tümör Reddinin İmmün Mekanizmaları 192
Tümörlerin İmmün Yanıtlardan Kaçışı 193
Kanser Tedavisine İmmünolojik Yaklaşımlar 194
NAKLEDİLEN DOKULARA KARŞI İMMÜN YANITLAR 196
Transplantasyon Antijenleri 196
İmmün Yanıtların Transplantlara Karşı Uyarılması 198
Nakledilen Doku Reddinin İmmün Mekanizmaları 199
Nakledilen Doku Reddinin Önlenmesi ve Tedavisi 201
Kan Hücrelerinin ve Kemik İliği Hücrelerinin
Transplantasyonu 202
Fetal Dokulara Maternal Tolerans
ÖZET 204
Kanser ve organ transplantasyonu, immün sistemin oynadığı rolün büyük ilgi çektiği iki klinik
durumdur. Kanserde, tümörlere karşı immün
yanıtın arttırılmasının tedavide umut vaat ettiğine inanılmaktadır. Organ transplantasyonunda ise durum kesin olarak bunun tam tersidir:
Nakil dokularına karşı oluşn immün yanıtlar,
transplantasyonun başarısının önünde engel
oluşturmaktadır ve transplant immünologlarının ana hedefi bu yanıtların nasıl baskılanacağının öğrenilmesidir. İmmün sistemin tümörler
ve organ nakillerindeki önemi nedeniyle, tümör
immünolojisi ve transplantasyon immünolojisi,
araştırmacıların ve klinisyenlerin hem temel hem
de klinik soruları yanıtlamak amacıyla, beraber
çalıştığı alt uzmanlık alanları haline gelmiştir.
Tümörlere ve nakillere karşı immün yanıtlar,
bazı ortak özellikler göstermektedir. Bunlar immün sistemin, çoğu zaman olduğu gibi, mikroplara değil de yabancı olarak algılanan enfeksiyöz
olmayan hücrelere yanıt verdiği durumlardır.
Tümörleri ve nakil dokularını yabancı olarak
betimleyen antijenler, malign dönüşümün hedefi olan veya bir bireyden diğerine nakledilen
neredeyse her hücre tipinde eksprese edilebilir.
Bu nedenle, tümörlere karşı immün yanıtları harekete geçirecek düzenekler farklı hücre tipleri
üzerinde etkili olmalıdır. Ayrıca, immün sistemin
hem tümör hem de nakil dokusu hücrelerini yok
ettiği temel mekanizma da sitotoksik T lenfositleri (STL’ler) aracılığıyla ortaya çıkar. Tüm bu
nedenlerle, tümörlere ve nakil dokularına karşı bağışıklık bu bölümde birlikte tartışılacaktır.
Aşağıdaki sorular üzerine odaklanılacaktır:
l
l
l
Tümörlerde ve nakil dokularında immün sistem tarafından yabancı olarak tanınan antijenler nelerdir?
İmmün sistem, tümörleri ve nakil dokularını
nasıl tanır ve bunlara nasıl yanıt verir?
Tümörlere ve nakledilen dokulara karşı immün yanıtlar, tümör reddini arttırmak ve
nakledilen dokunun reddine engel olmak
amacıyla nasıl değiştirilebilir?
189
190
Bölüm 10 – Tümörlere ve Nakil Dokularına Karşı İmmün Yanıtlar
Öncelikle tümör immünitesi daha sonra da
transplantasyon, her ikisinde ortak olan prensipler vurgulanarak tartışılacaktır.
TÜMÖRLERE KARŞI İMMÜN YANITLAR
Bir yüzyılı aşkın süredir, edinsel immün sistemin
fizyolojik bir işlevinin, değişime uğramış hücrelerin büyümesini engellemek ya da bu hücreleri
zararlı tümörlere dönüşmeden önce yok etmek
olduğu ileri sürülmektedir. Malign hücrelerin
immün sistem tarafından kontrolü ve yok edilmesi immün gözetim olarak adlandırılmaktadır.
Tümörlere karşı immün gözetimin, tümör büyümesini engellemekte önemli olduğu fikrini destekleyen pek çok kanıt mevcuttur (Şekil 10-1).
Ancak, yaygın malign tümörlerin diğer açılardan
sağlıklı olan bireylerde geliştiği gerçeği, tümöre karşı bağışıklığın sıklıkla tümör büyümesini
önlemede yetersiz kaldığını veya hızlı büyüyen
tümörlerce kolaylıkla alt edilebildiğini göstermektedir. İmmünologlar, immün sistemin yanıt
oluşturduğu tümör antijenlerinin türünün tanımlanmasıyla ve tümöre karşı immünitenin en
yüksek düzeye çıkarılması için stratejiler geliştirmekle yakından ilgilenmektedir.
Tümör Antijenleri
Malign tümörler, immün sistem tarafından
yabancı antijenler olarak tanınabilecek çeşitli tiplerde moleküller eksprese ederler (Şekil
10-2). Eğer immün sistem bireyde mevcut bir
tümöre yanıt verebiliyorsa, o tümörün bireyin
immün sistemi tarafından yabancı olarak algılanan antijenleri eksprese etmesi gerekmektedir.
Kimyasal karsinojenlerle veya radyasyon yoluyla oluşturulan deneysel tümörlerde, tümör
antijenleri normal hücre proteinlerinin mutantları olabilir. Farklı tümörlerde herhangi bir gen
gelişigüzel bir şekilde mutant hale gelebilir ve
bu mutant genlerin çoğu tümör oluşumunda
herhangi bir rol oynamazlar. Son zamanlarda
yapılan tümör genom dizi analizleri, yaygın insan tümörlerinin çeşitli genlerde büyük sayılarda
mutasyonlar içerdiğini ve bu değişmiş genlerin
çoğunun ürünlerinin tümör antijenleri olarak
görev yapabileceğini ortaya çıkarmıştır. Bazı tümör antijenleri, sürücü mutasyonlar olarak tanımlanan malign dönüşümde rol oynadığı sanılan mutasyona uğramış veya transloke onkogenlerin veya tümör baskılayıcı genlerin ürünüdür.
Diğer mutasyonlar kanserlerde sık görülen DNA
tamir bozukluklarından kaynaklanabilir ve ma-
Kanıt
Sonuç
Bazı tümörlerin etrafındaki lenfositik infiltrasyon ve
direne olduğu lenf düğümlerinin büyümesi, daha iyi
prognoz ile korelasyon gösterir
Tümörlere karşı immün yanıtlar,
tümör büyümesini engeller
Daha önceden aynı tümöre maruz kalınmış olması
durumunda daha hızlı olacak şekilde, hayvanlara
nakledilen tümörler reddedilir; tümör nakillerine
karşı bağışıklık, tümörlü bir hayvanın lenfositleri ile
nakledilebilir
Tümör reddi, edinsel
immünitenin özelliklerini taşır
(özgüllük, bellek) ve lenfositler
aracılık eder
İmmün yetersizliği olan bireylerde bazı tip tümörlere
daha sık rastlanmaktadır
İmmün sistem, tümörlerin
büyümesine karşı koruma sağlar
(immün gözetim)
Tümörler, T hücreler üzerindeki
inhibitör reseptörleri kısmen
aktive ederek immün gözetimden
kaçınırlar
PD-1 ve CTLA-4 gibi inhibitör reseptörlerin tedavide
engellenmesi, tümör iyileşmesini sağlar
ŞEKİL 10–1 İmmün sistemin tümörlere yanıt verdiği kavramını destekleyen kanıtlar. Tümörlere karşı savunmaya edinsel immün sistemin
yanıtlarının aracılık ettiğini gösteren pek çok klinik ve deneysel kanıt mevcuttur.
BÖLÜM
11
Aşırı Duyarlılık
İmmün Yanıtın Neden Olduğu Hastalıklar
Çeviri: Dr. Işıl Berat Barlan
AŞIRI DUYARLILIK YANITLARININ TİPLERİ 207
ANİ AŞIRI DUYARLILIK 209
TH2 Hücrelerinin Etkinleşmesi ve IgE Antikorunun
Üretilmesi 209
Mast Hücrelerinin Etkinleşmesi ve Medyatörlerin
Salınımı 211
Klinik Sendromlar ve Tedavi 213
ANTİKORLAR VE ANTİJEN-ANTİKOR KOMPLEKSLERİ İLE
OLUŞAN HASTALIKLAR 215
Antikor-Aracılı Hastalıkların Etyolojisi 215
Doku Hasarı ve Hastalık Mekanizmaları 216
Klinik Sendromlar ve Tedavi 216
T LENFOSİTLERİ TARAFINDAN OLUŞTURULAN
HASTALIKLAR 218
T-Hücre Aracılı Hastalıkların Etyolojisi 218
Doku Hasar Mekanizmaları 219
Klinik Sendromlar ve Tedavi 221
ÖZET 221
munu işaret etmektedir. Aşırı duyarlılık yanıtları
iki koşulda oluşabilir. Birincisi, yabancı antijenlere (mikroplar ve enfeksiyöz olmayan çevresel
antijenler) karşı verilen düzgün olmayan ya da
denetimsiz yanıtdır, doku hasarı ile sonuçlanır.
İkincisi ise, öz-toleransın bozukluğuna bağlı
olarak bağışıklık yanıtının doğrudan öz (otolog)
antijenlerine yönelmesidir (bakınız Bölüm 9).
Organizmanın öz antijenlerine karşı geliştirdiği
yanıta otoimmünite, bu yanıt nedeniyle gelişen
aşırı duyarlılık rahatsızlıklarına da otoimmün
hastalıklar denilir.
Bu bölümde aşırı duyarlık yanıtlarının önemli nitelikleri ve bu yanıtların yol açtığı hastalıkların patogenezine odaklanarak aktarılacaktır. Bu
hastalıkların klinik patolojik özellikleri, birçok
kitapta detaylı bir şekilde bulunabileceğinden
bu bölümde özetlenip aşağıdaki sorular yanıtlanmaya çalışılacaktır:
l
Bu kitabın büyük bölümünde, bağışıklık sisteminin enfeksiyonlara karşı savunmada konak için
gerekli olduğu kavramından bahsedilmektedir.
Ancak, immün yanıtın kendisi de doku hasarına
ve hastalıklara neden olabilmektedir. Zedeleyici
veya patolojik immün yanıtlar aşırı duyarlılık
yanıtları olarak adlandırılmaktadır. Bu isim bir
antijene karşı verilen immün yanıtın o antijenle
yeniden karşılaşması sonucu oluşan duyarlılıkdır ve bundan dolayı, aşırı duyarlılık immün yanıtların aşırı halini veya normal olmayan duru-
l
Farklı aşarı duyarlılık yanıtlarının mekanizmaları nelerdir?
Bu yanıtların neden olduğu hastalıkların
başlıca klinik ve patolojik özellikleri nelerdir
ve böyle hastalıkların tedavileri hangi ilkelere dayanmaktadır?
AŞIRI DUYARLILIK YANITLARININ TİPLERİ
Aşırı duyarlılık yanıtları, doku hasarı ve hastalıktan sorumlu olan temel immünolojik mekanizmalara göre sınıflandırılırlar (Şekil 11-1).
Biz bu bölümde rakamlar yerine daha bilgi verici
207
208
Bölüm 11 – Aşırı Duyarlılık
Aşırı
duyarlılık tipi
Patolojik immün düzenekler
Ani
aşırı duyarlılık
(Tip I)
TH2 hücreleri, IgE antikoru, mast hücreleri, eozinofiller
Doku hasarı ve hastalığına
neden olan düzenekler
IgE
Mast hücresi
Mast hücre kaynaklı
mediyatörler (vazoaktif
aminler, lipid
mediyatörleri, sitokinler)
Sitokin aracılı enflamasyon
(Eozinofiller, nötrofiller)
Allerjen
Mediyatörler
Antikor
aracılı
hastalıklar
(Tip II)
Hücre yüzeyi veya hücredışı matriks antijenlerine
karşı IgM, IgG antikorları
Enflamatuvar hücre
Fc
reseptörü
Kompleman
Lökositlerin kompleman
ve Fc reseptörü
aracılı toplanması ve
etkinleşmesi (Nötrofiller,
makrofajlar)
Opsonizasyon ve
hücrelerin fagositozu
Hücresel işlevlerde normalden
sapmalar (Örneğin hormon
reseptör sinyali)
Antikor
İmmünkompleks
aracılı
hastalıklar
(Tip III)
Dolaşan antijenler ve IgM ve IgG antikorlarının
immün komplekslerinin damar bazal
membranında depolanması
Kan
damarı
duvarı
Lökositlerin kompleman ve Fc
reseptörü aracılıklı toplanması
ve etkinleşmesi
Nötrofiller
Antijen-antikor kompleksi
T hücre
aracılı
hastalıklar
(Tip IV)
1. CD4+ T hücreleri (sitokin-aracılı enflamasyon)
2.CD8+ STL (T hücre aracılı hücre erimesi)
Makrofaj
CD8+
CD4+
T hücresi
T hücresi
1. Makrofaj etkinleşmesi,
sitokin-aracılı
enflamasyon
2. Aşırı duyarlılık hedef
hücre lizisi, sitokinaracılı enflamasyon
Sitokinler
ŞEKİL 11–1 Aşırı duyarlılık yanıtlarının çeşitleri. Başlıca dört ana tipte olan aşırı duyarlılık yanıtları değişik immün etkili düzenekleri ile doku
hasarı ve hastalıklara neden olmaktadır. STL, sitotoksik T lenfosit; Ig, immünoglobülin.
BÖLÜM
12
Doğumsal ve Edinsel İmmün Yetersizlikler
İmmün Yanıtların Eksikliğinde Ortaya Çıkan Hastalıklar
Çeviri: Dr. Yıldız Camcıoğlu
DOĞUMSAL (PRİMER) İMMÜN YETERSİZLİKLER 226
Lenfosit Olgunlaşmasında Bozukluklar 226
Lenfosit Etkinleşmesi ve İşlevlerinde Bozukluklar 229
Doğal İmmünitede Eksiklikler 230
Başka Hastalıklara Eşlik Eden Lenfosit Bozuklukları 233
KAZANILMIŞ (İKİNCİL) İMMÜN YETERSİZLİKLER 233
KAZANILMIŞ İMMÜN YETERSİZLİK SENDROMU (AIDS) 234
İnsan İmmün Yetersizlik Virüsü (HIV) 234
AIDS Patogenezi 234
HIV Enfeksiyonunun ve AIDS’in Klinik Özellikleri 237
Tedavi ve Aşılama Planlamaları 239
ÖZET 239
İmmün sistemin gelişimdeki ve işlevlerindeki
bozukluklar, yeni edinilen enfeksiyonlara yatkınlığa, normal bağışık yanıtı denetim altında
tutup ancak tamamen yok edemediği sitomegalovirüs, Epstein-Barr virüs ve tüberküloz gibi
latent enfeksiyonların yeniden canlanmasına ve
belirli bazı kanserlerin insidansının artmasına
neden olmaktadır. Bozuk olan immün sistemin
sonuçlarını öngörmek olasıdır, çünkü bu kitapda
vurgulandığı gibi immün sistemin normal işlevi,
bireyleri enfeksiyonlara ve bazı kanserlere karşı
savunmaktır. Bozuk immünitenin neden olduğu
hastalıklara immün yetersizlik hastalıkları denir. Bu hastalıklardan bazılarına immün sistemin
bir ya da daha çok bileşenindeki genetik bozukluklar neden olur ki bunlara doğumsal (veya
primer-birincil) immün yetersizlikler denilmektedir. İmmün sistemdeki diğer bozukluklar,
enfeksiyonlar, beslenme bozuklukları veya immün sistemin değişik bileşenlerinin işlevlerinin
yitirilmesine veya yetersiz kalmasına neden olan
tedaviler sonucunda oluşur ki bunlara edinsel
(veya sekonder-ikincil) immün yetersizlikler
denir.
Bu bölümde doğumsal ve edinsel immün
yetersizliklerin nedenleri ve patogenezi aktarılacaktır. Edinsel hastalıklar arasında insan immün
yetersizlik virüsü (HIV) ile enfeksiyonun neden
olduğu, dünya üzerindeki en yıkıcı hastalıklardan biri olan edinsel immün yetersizlik sendromu (AIDS) üzerinde durulmuştur. Aşağıdaki
soruların yanıtlarına cevap verilmiştir:
l
l
l
Sık rastlanan immün yetersizlik hastalıklarında bozulan bağışıklık sistemi düzenekleri
nelerdir?
HIV, AIDS’deki klinik ve patolojik bozukluklara nasıl yol açıyor?
İmmün yetersizlik hastalıklarının tedavisinde
hangi yaklaşımlar kullanılmaktadır?
Bu hastalıkların klinik nitelikleri hakkında
bilgiler çocuk sağlığı ve hastalıkları ve tıp kitaplarında bulunabilir.
225
226
Bölüm 12 – Doğumsal ve Edinsel İmmün Yetersizlikler
DOĞUMSAL (PRİMER) İMMÜN
YETERSİZLİKLER
yetersizlikleri, bölüm 9’da bahsedildiği gibi otoimmün hastalık ile ortaya çıkar.
Doğumsal immün yetersizlikler, immün sistemin farklı bileşenlerinin işlev veya olgunlaşmasında duraklamaya yol açan genetik bozuklukların neden olduğu hastalıklardır. Amerika
Birleşik Devletleri ve Avrupa’da 500’de 1 kişinin
farklı ciddiyetde doğumsal immün yetersizlik hastalığı olduğu öngörülmektedir. Doğumsal immün
yetersizlik rahatsızlığı olan bireyler ortak birkaç
niteliği paylaşırlar, bunlardan en sık rastlananı enfeksiyona bağlı komplikasyonlardır (Şekil 12-1).
Öte yandan, farklı doğumsal immün yetersizlik
hastalıkları, klinik ve patolojik belirtileri yönünden oldukça değişkenlik gösterir. Bu hastalıklardan bazılarında enfeksiyonlara aşırı yatkınlık vardır ve doğumdan hemen sonra ortaya çıkar ve immünolojik eksiklik giderilmediği takdirde ölümcül seyreder. Diğer doğumsal immün yetersizlik
hastalıkları ise hafif enfeksiyonlara neden olur ve
hatta ilk kez yetişkin dönemde saptanabilir.
Aşağıda, immün sistemin çeşitli bileşenlerinin fizyolojik önemini göstermek amacıyla
önceki bölümlerde söz edilen immün yetersizliklerin birkaçının patogenezi özetlenmiştir. Öztoleransda görev alan moleküllerin doğumsal
Lenfosit Olgunlaşmasında Bozukluklar
Doğumsal immün yetersizliklerin çoğu B lenfosit, T lenfosit veya her ikisinin olgunlaşmasında
duraklamaya neden olan genetik bozuklukların
sonucudur (Şekil 12-2 ve 12-3). Edinsel immün
sistemin, B hücre ve T hücre kollarının her ikisinde de eksiklik olan hastalıklar ağır kombine
immün yetersizlik (SCID) olarak sınıflandırılır.
Birkaç farklı genetik bozukluk ağır kombine
immün yetersizliğe (SCID) neden olabilir. Bu
olguların yaklaşık yarısı X’e bağlı olup sadece
erkek çocukları etkiler. X’e bağlı ağır kombine immün yetersizlik olgularının %99’undan
fazlasın da, interlökin-2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9,
IL-15 ve IL-21 gibi birçok sitokin reseptörünün
ortak γ (γc) zincirinin uyarı iletim alt ünitesindeki mutasyonlar neden olur. (γc zinciri, IL-2 reseptörünün 3 zincirinden ilk tanımlanan olduğu
için IL-2Rγ zinciri de denilmektedir.) γc zinciri,
işlevini yerine getiremez ise olgunlaşmamış lenfositler, özellikle pro-T hücreleri, bu hücreler
için en önemli büyüme etmeni olan IL-7’e yanıt
vererek çoğalamazlar. IL-7’ye karşı yetersiz yanıt
İmmün yetersizlik
tipi
Histopatoloji ve
laboratuvar bozukluklar
Sık rastlanan enfeksiyon
etkenleri
B hücre
yetersizlikleri
Lenfoid organlarda germinal
merkez ve folikül yokluğu
veya azlığı
Piyojenik bakteriyel enfeksiyonlar,
enterik bakteriyel ve viral
enfeksiyonlar
Düşük serum Ig düzeyleri
T hücre
yetersizlikleri
Lenfoid organlarda T hücre alanları Viral ve diğer hücre içi
mikroorganizmalar ile enfeksiyonlar
küçülmüş olabilir
(örneğin Pneumocystis jiroveci,
Bilinen antijenlere karşı DTH
atipik mikobakteri, mantar)
yanıtı azalmış
Virüs ilişkili maligniteler
İn vitro mitojenlere T hücre
(örneğin EBV ilişkili lenfomalar)
çoğalma yanıtı yetersiz
Doğal bağışıklık
yetersizlikleri
Değişken; Doğal immün sistemin
hangi bileşeninin eksik olduğuna
bağlı
Değişken; piyojenik bakteriyel
ve viral enfeksiyonlar
ŞEKİL 12–1 İmmün yetersizlik hastalıklarının nitelikleri. İmmün sistemin farklı bileşenlerinin etkilendiği immün yetersizliklerde önemli
tanısal özellikler ve klinik bulgular tabloda özetlenmiştir. Her grup içinde, farklı hastalıklar ve hatta aynı hastalığı olan farklı hastalar önemli
klinik değişiklikler gösterebilir. Bu hastalıklardan bazılarında dolaşan B ve T hücreleri sıklıkla azalmış olarak saptanmaktadır. DTH, geçikmiş tip
aşırı duyarlık; EBV, Epstein-Barr virüs; Ig, immünoglobülin
Download

1 - UniFlip