TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2011: 1 • 1
Dr. Sacit Altuğ Kesikli – Dr. Emin Kansu
Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Temel Onkoloji
Anabilim Dalı
e-mail: [email protected]
Tel: 0312 305 43 22
Anahtar Sözcükler
Hematopoietik kök hücre, graft-versus-host, graft-versus-tümör,
antijen sunucu hücre, endotel
GRAFT-versus-HOST HASTALIĞININ FİZYOPATOLOJİSİ
Allojenik hematopoietik kök hücre transplantasyonu (allo-HKHT), yüksek
riskli hematolojik malignitelerin ve yaşamla bağdaşmayan diğer hematolojik
ve genetik hastalıkların tedavisinde kullanılan yoğun bir tedavi şeklidir (1). Bu
tedaviyle ortaya çıkan graft-versus-lösemi (GVL) ve graft-versus-tümör (GVT)
etkisi, pek çok hematolojik malignitenin ortadan kaldırılmasını sağlar. Donör
lökosit infüzyonlarının, myeloablasyon yapılmayan hazırlama (conditioning)
rejimlerinin ve kordon kanı kök hücre nakillerinin kullanımı, özellikle daha
ileri yaştaki hastalarda, bu tedavi için endikasyonların genişlemesini sağlamıştır. Enfeksiyon profilaksisinde, immün baskılayıcı tedavilerde, DNA-temelli
doku tiplendirmesinde ve nakil sonrasında sağlanan destek tedavilerindeki
ilerlemeler daha iyi sonuçların alınmasına yardımcı olmaktadır (2). Bununla
birlikte bu tedavi şekli, hazırlama tedavisinin toksisitesinden ve alloimmün
reaksiyonlardan kaynaklanan, hayatı tehdit eden bazı erken ve geç komplikasyonlara da neden olmaktadır. Pek çok farklı organ sistemini etkileyen
graft-versus-host hastalığı (GVH hastalığı, graft-versus-host disease, GVHD),
bu tedavinin uygulanabilirliğini kısıtlayan ve ölümcül en önemli komplikasyondur (3). Allojenik HKHT tedavisi uygulama sayısının yıllar geçtikçe artacağı ve akraba-dışı nakillerin önümüzdeki beş yıl içinde günümüzdekinden iki
kat daha fazla olacağı tahmin edildiğinden, graft-versus-host hastalıklı birey
grubunun kaçınılmaz olarak giderek artacağı düşünülmektedir.
125
126
HematoLog
2011: 1 • 1
GVH hastalığı, geleneksel olarak bir epitel hücre hastalığı olarak görülmüştür ve sıklıkla nakilden sonra erken dönemde gözlenen bir akut GVH fazı
ve daha geç dönemlerde görülen bir kronik GVH fazı olarak iki farklı faza
ayrılan tek bir hastalık gibi değerlendirilmiştir. Bu anlayış yakın zamanda tekrar gözden geçirilmiş, akut ve kronik GVH hastalığı, iki farklı hastalık olarak
belirlenmiştir. Gerçekten de sistemik skleroz ve eozinofilik fasciitis gibi otoimmün hastalıklarla benzer özellikler taşıyan kronik GVH, akut GVH’den hem
klinik hem de histopatolojik olarak ayrıdır. Ayrıca, GVH hastalığı gelişiminin
klasik olarak bir “sitokin fırtınası” ile tetiklendiği bilinse de, ağır kronik GVH
herhangi bir sitokin fırtınası gözlenmeden de gerçekleşebilir (4). Önceleri,
nakil sonrası ilk 100 gün içinde ortaya çıkan GVH hastalığı akut GVH hastalığı
olarak tanımlanmış, kronik GVH hastalığının 100. günden sonra belirti verdiği ifade edilmiştir. Ancak bu tanımlamanın hem klinik hem de patofizyolojik
olarak yetersiz kaldığı görülmüş ve Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH)
tarafından tanımlanan yeni sınıflamada, geç-başlangıçlı (late-onset) akut GVH
ve, akut ve kronik hastalığın özelliklerini aynı anda gösterebilen bir “Overlap Sendromu”na da yer verilmiştir (5-6). Özellikle, azaltılmış yoğunlukta
hazırlama rejimlerinin (reduced-intensity conditioning) yaygın kullanımıyla,
geç-başlangıçlı akut GVH ve Overlap sendromunun görülme sıklığı giderek
artmaktadır.
Akut Graft-Versus-Host Hastalığının Fizyopatolojisi
GVH hastalığı, donör T hücrelerinin alıcı üzerinde genetik olarak belirlenmiş proteinleri tanımasıyla ortaya çıkar. Bu proteinlerden en önemlilerini,
yüksek düzeyde polimorfizm gösteren ve majör doku-uygunluk kompleksi
tarafından kodlanan insan lökosit antijenleri (HLA) oluşturur (7). Sınıf I HLA
molekülleri (HLA A, B ve C) tüm çekirdekli hücreler üzerinde, farklı yoğunluklarda bulunur. Sınıf II HLA molekülleri ise (DR, DP ve DQ) esas olarak hematopoietik hücreler (B hücreleri, dendritik hücreler ve monositler) üzerinde
bulunsalar da, inflamasyon veya doku hasarında pek çok farklı hücre tipinde
ekspresyonları artar. İdeal olarak, donörler ve alıcılar, HLA A, B, C ve DRB1
lokuslarında tam olarak eşleşirler (8/8 uygunluk). Akut GVHD’nin sıklığı ise,
HLA proteinlerinin donör ve alıcıdaki uyumsuzluğunun derecesiyle doğrudan
ilişkilidir (8). Kordon kanı kök hücre nakillerinde ise HLA uyumsuzluğu genellikle daha iyi tolere edilir (9). Bununla birlikte, hasta ve donör arasında tam
HLA uyumluluğu olsa dahi, HLA-özdeş graft alıcılarının %40’ında yüksek-doz
steroid tedavisi gerektiren sistemik akut GVHD gelişir. Bu duruma ise, HLA
lokusu dışında yer alan ve minör doku-uygunluk antijenleri olarak adlandırılan proteinleri kodlayan genetik farklılar neden olur. HY ve HA-3 gibi bazı
minör doku-uygunluk antijenleri tüm dokularda eksprese edilir ve hem GVH
hastalığı hem de GVL için hedef oluşturur (10). HA-1 ve HA-2 gibi diğerleriyse, lösemi hücrelerini de içerecek şekilde sıklıkla hematopoietik hücreler
GRAFT-versus-HOST HASTALIĞININ FİZYOPATOLOJİSİ
Akut GVH Hastalığının Semptomları ve Histopatolojik Bulgular
Martin ve ark. akut GVH hastalığı başlangıcında hastalarda en sık etkilenen
bölgelerin %81 cilt, %54 gastrointestinal sistem ve %50 karaciğer olduğunu
bildirmiştir (13). Cilt sıklıkla ilk olarak etkilenir ve donör hücre yerleşimiyle (engrafman, engraftment) eş zamanlı pruritik makülopapüler döküntüler şeklinde görülür (14-15). Ağır vakalarda blister ve ülserler görülebilir.
Epidermis bazalinde apoptoz, diskeratoz, lenfositik ekzositoz, diskeratotik
epidermal keratinositlerin etrafına yerleşen satellit lenfositler ve dermal perivasküler lenfositik infiltrasyon karakteristik patolojik bulgular arasındadır.
Gastrointestinal sistem tutulumu sıklıkla sekretuvar, günde iki litreden daha
fazla olan diyare ile belirlenir (15). Bunun dışında iştahsızlık, kusma ve karın
ağrısı da görülebilir. Mukozal ülserasyon kaynaklı kanama, kötü prognostik
bir belirteçtir. Bununla birlikte mukozanın parçalı tutulumu genellikle normal
bir endoskopik görünüme yol açar. Radyolojik bulgular arasında, ince barsaklarda duvar kalınlaşması ve luminal dilatasyon (bilgisayarlı tomografide
ribbon işareti) ile ileusu düşündüren hava-sıvı seviyeleri yer alır. Kript tabanında apoptotik cisimler, kript apseleri, yüzey epitelinde kayıp ve düzleşme
görülür. GVH hastalığı kaynaklı karaciğer hastalığını, kemik iliği nakli sonrası
karaciğer fonksiyon bozukluğuna yol açan diğer nedenlerden ayırmak zordur. Hepatik GVH hastalığına ait histolojik özellikler arasında portal alanlarda
lenfositik tutulum, endotelit, perikolanjit ve safra yollarında hasar sayılabilir
(16). Akut GVH hastalığına ait belirtiler Tablo 1’de özetlenmiştir.
GVH hastalığının şiddeti, üç ana hedef organ tutulumunun ölçüsüne göre
belirlenir. Genel derecelendirme I (hafif), II (orta), III (ağır) ve IV (çok ağır)
şeklindedir. Ağır GVH hastalığı kötü prognozludur ve beş yıllık sağkalım III.
Derece için %25, IV. derece için ise %5 olarak rapor edilmiştir (17).
Akut GVH Hastalığının İmmünobiyolojisi
Akut GVH hastalığı patofizyolojisi düşünüldüğünde, iki önemli temel prensip
akılda tutulmalıdır. Hastalıkta, alıcıya aktarılan donör lenfositlerinin aracılık
ettiği ve karşılaştıkları yabancı çevre göz önüne alındığında, aşırı da olsa
uygun olan tipik inflamatuvar mekanizmalar harekete geçmektedir. Donör
lenfositlerini uyaran alıcının dokularıysa altta yatan hastalık, daha önce ge-
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
üzerinde eksprese edilir ve böylece azalmış GVH ile birlikte artmış bir GVL
etkisi başlatılabilir (11). Alıcı ve donörlerde GVH hastalığı sürecindeki sitokin fırtınasında rol oynayan tümör nekrotizan faktör-α (TNFα), interlökin-10
(IL-10) ve interferon-γ (IFNγ) gibi sitokinlerin polimorfizmlerinin hastalık için
risk faktörü olabileceği düşünülmektedir. Nükleotid oligomerizasyon bölgesi 2 (nucleotide oligomerization domain 2, NOD2) ve keratin-18 gibi doğal
bağışıklık ile ilgili reseptörlerdeki genetik polimorfizmler de GVH hastalığı
gelişimiyle ilişkilendirilmiştir (12).
127
128
HematoLog
2011: 1 • 1
Tablo 1 • Akut GVH Hastalığının Semptomları
Akut GVH Hastalığı Semptomları
Cilt
• Makülopapüler döküntü
Üst Gastrointestinal Sistem
• Bulantı, anoreksi, veya her ikisi ve pozitif histolojik bulgular
Alt Gastrointestinal Sistem
• Sulu diyare (≥500 ml.)
• Ciddi abdominal ağrı
• Kanlı diyare veya ileus (enfeksiyöz nedenler ekarte
edildikten sonra)
Karaciğer
• Kolestatik hiperbilirübinemi
çirilen enfeksiyonlar ve koşullama hazırlama (conditioning) rejimi nedeniyle
sıklıkla hasar görmüş durumdadır (2). Bu dokular tarafından üretilen proinflamatuvar sitokin ve kemokinler, antijen-sunucu hücreler (APC) üzerinde
eksprese edilen bazı önemli reseptörlerin ekpresyonunu ve böylece, minör
doku-uygunluk antijenleri gibi polipeptid proteinlerin, GVH etkisine aracılık
eden donör immün hücrelerine çapraz sunumunu artırırlar (18).
Farklı fare modellerinden ve köpeklerden elde edilen deneysel veriler sayesinde, akut GVH hastalığının ilerleyişi üç ardışık basamakta özetlenebilir
(19):
1. Hazırlama rejimlerinin etkileri ve antijen sunucu hücrelerin aktivasyonu
2. Donör T hücre aktivasyonu, proliferasyonu, farklılaşması ve göçü
3. Hedef doku hasarı
Şekil 1 • Graft-versus-host hastalığının patofizyolojisi. Şekil Ferrara J.L. ve ark. The Lancet
2009’dan uyarlanmıştır (2).
GRAFT-versus-HOST HASTALIĞININ FİZYOPATOLOJİSİ
matuvar sitokinler (TNFα, IL-1 ve IL-6) ve kemokinler gibi tehlike sinyallerini üretir ve alıcı antijen sunucu hücreleri üzerinde adezyon moleküllerinin,
MHC antijenlerinin ve ko-stimülatör moleküllerin ekspresyonu artar. Hazırlama sonrasında gelişen gastrointestinal hasar, lipopolisakkaritler (LPS) ve
diğer patojenle ilişkili moleküler paternler (PAMPs) gibi alıcının antijen sunucu hücrelerinin uyarımını daha fazla artıran diğer inflamatuvar uyaranların
sistemik translokasyonuna da olanak sağladığından, özellikle önemlidir (20).
GVH reaksiyonunun temelinde donör T hücrelerinin alıcı antijen sunucu hücrelerine yanıt olarak çoğaldığı ve farklılaştığı ikinci basamak yer alır.
Birinci adım sırasında oluşturulan tehlike sinyalleri, ko-stimülatör molekül
ekspresyonunu artırmak gibi etkilerle bu aktivasyonu destekler. Yüksek miktarlarda üretilen TNFα, IL-2 ve IFNγ gibi sitokinler, inflamasyonlu dokuları
infiltre eden çok sayıda allo-reaktif donör T hücresinin gelişimine neden olur.
Regülatuvar T hücreleri gibi IL-10’un da bu basamakta, allo-reaktif T hücrelerinin çoğalmasını ve uyarımını önlemek yoluyla immün yanıtları baskılayarak, önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir (21-22).
GVH sürecinin üçüncü veya efektör basamağı, sitotoksik T lenfositleri ve
NK (Natural Killer) hücreleri gibi çeşitli hücresel aracıların ve inflamatuvar
ajanların (TNFα, IFNγ, IL-1), inflamasyonu ve hedef dokulardaki hasarı artırmak için bir sinerji içinde çalıştığı karmaşık bir süreçtir. GVH hastalığıyla ilişkili karaciğer hasarında, sitotoksik T hücreleri (CTL) ve Fas-Fas ligand aracılı
hepatosit hasarı daha baskınken, perforin ve granzim yolaklarını kullanan
hücreler gastrointestinal sistem ve cilt hasarı için daha önemlidir (23). Donör
T hücrelerinin lenfoid dokulardan hedef organlara göçünü kemokinler yönlendirir. Makrofaj inflamatuvar protein 1α (MIP-1α) ve CCL2-CCL5, CXCL2,
CXCL9, CXCL10, CXCL11, CCL17, CCL27 gibi kemokinlerin deneysel GVH
hastalığı modellerinde yüksek oranlarda üretildiği ve efektör hücrelerin hedef organlara yerleşimini artırdığı gösterilmiştir (24). Hasarlı intestinal mukoza veya ciltten sızan LPS gibi mikrobiyal ürünler de toll-benzeri reseptörler
üzerinden (toll-like receptors, TLR) inflamatuvar sitokinlerin salgılanmasını
uyarabilir (25). TNFα aracılı hasara özellikle duyarlı olan gastrointestinal sistem, akut GVH hastalığının karakteristik özelliği olan sitokin fırtınasının hem
ilerlemesi hem de artırılmasında önemli bir rol oynamaktadır (26). Donör ve
alıcı hücre gruplarının her ikisi tarafından da üretilebilen TNFα:
• Antijen sunucu hücreleri uyararak alloantijen sunumunu artırır.
• İnflamatuvar kemokinlerin salgılanmasını sağlayarak efektör hücrelerin
hedef organlarda birikimini sağlar.
• Doğrudan doku nekrozuna yol açar.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
İlk adım antijen sunucu hücrelerin altta yatan hastalık ve hazırlama rejimi
nedeniyle aktivasyonunu kapsar (Şekil 1). Alıcının hasarlı dokuları, proinfla-
129
130
HematoLog
2011: 1 • 1
GVH Hastalığı ve Mikrovasküler Endotel
Giderek artan sayıda çalışma, mikrovasküler endotel hücrelerin, allo-HKHT
sonrası gelişen ve bu tedavinin kullanımını sınırlayan komplikasyonların çoğundan, özellikle de GVH hastalığının başlatılması ve ilerlemesinden sorumlu
olabileceğini göstermektedir (27). Efektör lenfositler, GVH hastalığının hedef organlarına doğru ilerlerken vasküler endotelden geçerler. Engrafman
sırasında, yeni gelişen donör T hücrelerinin karşılaştığı alıcıya ait ilk doku
vasküler endoteldir. Efektör lenfositlerin dolaşımdan ayrılması için, donör
efektör hücreleriyle alıcının endotel hücreleri arasında çok sayıda sıkı etkileşime ihtiyaç duyulur. Bu geçiş sırasında vasküler endotel hücreler, donör
T hücrelerinin T hücre reseptörlerince (TCR) tanınabilecek antijenleri sunduklarında, geçiş yapan T hücreleri uyarılır ve THELPER (yardımcı T hücreleri,
TH) hücreleri pro-inflamatuvar sitokinleri salgılarken, sitotoksik T hücreleri
(TCYTOTOXIC, TC) de antijen sunan hedef hücreleri ortadan kaldırır. Üretilen proinflamatuvar sitokinler, endotel hücrelerde antijen sunumunu ve adezyon
moleküllerinin ekspresyonunu artırarak, endotel hücrelerin pro-koagülan
özellikler kazanmasına ve perforin/granzim B, Fas ligandı veya TNFα gibi
pro-apoptotik sinyallere duyarlı hale gelmesine neden olur (28). Bu şekilde,
bağışıklık sisteminin dolaşımda yer alan elemanlarına karşı korunmasız bir
hedef doku olan vasküler endotel hücreler, GVH reaksiyonlarının temel bir
hedefi olarak düşünülebilir.
Kronik GVH hastalarında, uyarılmış donör T hücrelerinin endotel hücrelerin çok yakınına yerleştiği ve mikrovasküler yapıların kaybına yol açtığı gösterilmiştir (29). Öte yandan, ne akut ne de kronik GVH hastalığında, hiperakut solid organ rejeksiyonu veya intravasküler T hücre uyarımında görüldüğü şekilde hızlı ve yaygın endotel hücre ölümü gözlenmez (30). Ayrıca, akut
ve kronik GVH hastalığında endotelyal hasar çok nadir olarak tanımlanmıştır
(31). Allo-HKHT sonrasında ve özellikle de akut GVH hastalığı sırasında endotel hücreler, akut GVH hastalığının patofizyolojisindeki her üç basamakta da
yer alırlar. Endotel hücreler, kemo-radyoterapileri içeren hazırlama rejimleri
ve diğer hasarlı dokulardan salgılanan tehlike sinyalleriyle hem uyarılır hem
de hasar görürler (32). Hasarlı gastrointestinal dokulardan geçen bakteriyel
endotoksinler ve GVH hastalığı profilaksisinde kullanılan kalsinörin inhibitörleri, endotel uyarımını ve hasarını artırır. Vasküler endotel hücreler, proinflamatuvar sitokin ve kemokinleri salgılayarak alloaktivasyona ve donör
T hücreleri tarafından hedef dokuların infiltrasyonuna katkı yaparlar (33).
Kemik iliğine yerleşen donör kaynaklı immün sistem hücrelerini alıcının dokularından ayıran bir ilk allojenik bariyer olarak endotel hücreler, akut GVH
hastalığının efektör fazında da hedeflenirler (18,27,29).
Allo-HKHT sonrasında endotel hücre hasarının değerlendirilebilmesi için
başlatılmış arayışlarda plazma trombomodülini, von Willebrand faktörü (vWF)
ve adezyon molekülleri gibi bazı çözünür moleküler belirteçlerin ölçümünün
GRAFT-versus-HOST HASTALIĞININ FİZYOPATOLOJİSİ
Kronik Graft-Versus-Host Hastalığının Fizyopatolojisi
Birçok benign veya malign hematolojik hastalıkta, immünolojik veya genetik bozukluklarda modern bir tedavi yöntemi olarak günümüzde uygulanan
hematopoietik kök hücre transplantasyonunun başarılı olabilmesi kök hücrelerine, immün sistem hücrelerine, doku uygunluk antijenlerine, sitokinler ve
henüz araştırılmakta olan çok sayıda farklı bileşene bağlıdır.
HKHT sonrasında gelişen geç-dönem yan etkiler arasında Kronik GraftVersus-Host Hastalığı (KGVHH), uzun süreli yaşamı ve yaşam kalitesini etkileyen çok önemli bir problemdir. Kronik GVHH kök hücre naklinden sonra
uzun süreli yaşamda hastaların ortalama %50’sinde görülür. Uygun güncel
yöntemlerle tedavilerine rağmen kronik GVHH hastalarının %20 ile %40’ı kaybedilmektedir (39).
Kronik GVHH klinik ve patolojik bulguları ile otoimmün hastalıklara benzer özellikleri olan ve oldukça pleiotropik bir hastalıktır. Kronik GVHH akut
GVH’un devamı olabileceği gibi “de novo” olarak da ortaya çıkabilir. Kronik
GVHH’nin güncel NIH sınıflaması bu dergide ayrı bir makalede özetlenmiştir.
Histopatolojik Bulgular
Oral mukozoda eritemden likenoid mukoza patolojilerine kadar çok değişken
bulgular izlenir. Dudak biyopsi örneklerinde mukozit, skuamöz hücre nekrozu
ve Sjögren sendromu’na benzer in situ histopatolojik bulgular görülür. Deride erken dönemde likenoid lezyonlar “liken planus”a benzemektedir. Likenoid
fazda kollajen sentezinde artım, skleroderma benzeri değişiklikler ve deride
incelme görülür; mast hücre degranülasyonu olabilir. Geç dönemde skleramatöz faza geçişle birlikte epidermiste atrofi ve bazal vakuolizasyon gelişir.
Dermal fibrozis deride atrofi, yarıklar,çatlaklar ve ülsere neden olur. Ter bezlerinde atrofi, harabiyet ve saçlarda gri renk ile kaba bir yapı ortaya çıkar (39).
Kronik GVHH Biyolojisi
Allo-HKHT’den sonra donör hücrelerinin alıcı tarafından kabul edilmesi, alloreaktif CD4+ T hücrelerinin MHC-Sınıf II antijenlerine, minör antijenlere
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
yararı ayrıntılı olarak incelenmiştir (34-36). Ancak bu biyolojik belirteçlerden
hiçbiri yeterince özgül değildir ve hepsi alıcıya ait özelliklerden fazlasıyla
etkilenmektedir. Son zamanlarda, dolaşımdaki endotel hücrelerin ve endotelyal mikro-partiküllerin ölçümü yoluyla da endotelyal hasar değerlendirilmiştir (37-38). In vivo koşullara benzer koşullarda yapılacak endotel hücre kültürleri ise, farklı klinik durumları taklit ederek akut GVH hastalığına yol açan
patofizyolojik mekanizmaları derinlemesine araştırmaya olanak sağlayacak
ve endotelyal toksisiteyi azaltmak için farklı stratejilerin değerlendirilebileceği, endotel fonksiyon bozukluğunu göstermekte ve hatta öngörmekte kullanılabilecek yeni bir yöntem olarak değerlendirilmektedir.
131
132
HematoLog
2011: 1 • 1
veya APC’ler üzerindeki küçük peptidlere yanıt verebilmesini sağlar. Alıcı
APC’lerine karşı reaksiyona giren donör T hücreleri, efektör CD4+ TH1 hücreleri şeklinde CD8+ sitotoksik T hücrelerini aktive ederler (40).
Akut ve kronik GVHH klinik olarak farklı semptom ve bulgular vermesine
rağmen, her iki hastalık da donör CD4+ T lenfositlerinin MHC Sınıf II antijenlerini tanımasıyla başlamaktadır. Akut GVHH’nin fizyopatolojisini aydınlatmaya yönelik çok sayıda in vivo ve in vitro araştırma olmasına rağmen kronik
GVHH’nin biyolojisi henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Kronik GVHH otoimmün hastalık tipinde bir seyir göstermekte ve çok sayıda organı tutmaktadır
(40).
Hayvan Modelleri
a. Rat Radyasyon Kimera Modeli
10-12 haftalık dişi Lewis rat’lar 960 R ile ışınlandıktan sonra, 6x107 kemik
iliği hücre infüzyonu yapılmıştır. Bu ratlara akut GVHH’yi önlemek için intraperitoneal olarak siklofosfamid verilmiş, takiplerinde 6 ile 12 ay sonra kronik
GVHH benzeri kıl dökülmesi, kronik hepatit ve deride kalınlaşma bulguları izlenmiştir. Ratlarda hücresel immün yanıtlarda bozulma ve antikor yapımında
azalma gözlenmiştir (41-43).
b. Parent –to– F1 Hibrid Fare Modeli
Fare kronik GVHH modeli yaratabilmek için (C57BL/6x DBA/2) F1 Hibrid
(H2b/d) farelere DBA/2 (H2d) farenin dalak hücreleri enjekte edilmiştir. Bu fare
modelinde homozigot parental hücreler F1 hibridlere transfer edilmekte ve
H-2 alloantijenlerinin donör T hücreleri tarafından tanınması sonucunda, alıcı
farede lupus benzeri bir hastalık ortaya çıkmaktadır. Yapılan çalışmalar bu
fare modelinde kronik GVHH’nin TH2 hücrelerinin aktivasyonu sonucu başladığına işaret etmektedir (44).
Akut GVHH sonrasında alıcıya karşı CD8+ CTL yanıtı ve B hücre aktivasyonu oluşarak donör CD4+ T hücrelerinden TH2 sitokinler sentezlenmektedir.
CD8+ T hücre aktivasyonu yokluğunda, donör CD4+ T hücre aktivasyonu olmakta ve otoreaktif B lenfositlerinin ortadan kaldırılması ile hümoral immünite bozulmaktadır.
BDF1 hibrid farede izlenen kronik GVHH tablosu B-hücre hiperplazisi, otoantikor yapımı ve immün-kompleks tipte glomerulonefrit varlığı ile oldukça
tipik bir otoimmün sendrom örneğidir. DBA / 2 hücreleri verilen alıcı farelerde kronik GVHH geliştiğinde IL-4 ve IL-10 gibi TH2 tipinde sitokinlerin salgılanmasında belirgin artış olduğu rapor edilmiştir. Bu tür sitokinler, B hücre
aktivasyonu ve oto-antikor yapımından sorumludurlar. IL-4 ve IFNγ salınımı
da fibroblastlardan kollajen yapımını uyarmaktadırlar (44).
Parent-to-F1 hibrid fare modeli ile geliştirilen kronik GVHH’de, donör T
lenfositlerinin alıcının alloantijenleri ile aktive olduğu ve donör CD4+ T lenfo-
GRAFT-versus-HOST HASTALIĞININ FİZYOPATOLOJİSİ
Timus Zedelenmesi ve Timik Eğitimin Bozulması
Timus, T hücrelerinin gelişiminde temel görev yapan, primer lenfoid bir
organdır. Özellikle T hücrelerinin ontogenezinde çok önemli fonksiyonları
vardır ve medulla’da otoreaktif olabilecek lenfositler apoptozis ile ortadan
kaldırılır. Lenfositlerin erken gelişim dönemlerinde immatür T hücre öncülleri
kemik iliğinden timusa gelirler ve kortekste proliferasyon gösterirler. Kortekste bulunan bu grup T lenfositlerinin yüzeylerinde CD4, CD8, CD3 ve T
hücre antijen reseptörü (TCR)-α ve -β zincirleri bulunmaz. Bu evredeki T lenfositlerinin fenotipi CD3– CD4– CD8– TCR– olarak ifade edilir. Timusta kortikomedüller bileşke ve medullaya ulaşan T lenfositleri, bu evrede yüzeylerinde
CD4 ve CD8 antijenlerini eksprese ederler (CD4+ CD8+ fenotipi). Medulla’da
bulunan CD4+ CD8+ timositlerin (double positive) epitel hücreleri üzerinde
bulunan “self-peptidler”e bağlanma afiniteleri yüksek ise, bu T lenfositleri
programlı hücre ölümü (apoptozis) ile ortamdan uzaklaştırılır. Geri kalan ve
genellikle az sayıdaki CD4+ CD8+ T lenfositleri, epitel hücreleri üzerindeki
antijenlere karşı tolerans geliştirerek otoimmün yanıt vermeyecek şekilde ve
otoreaktif olmayacak özelliklere sahip bir “eğitim” almış olur.
Self-peptidlere karşı düşük affiniteli reseptörlere sahip timositler timusta
“pozitif seleksiyona” bağımlı olarak yaşamaya devam eder ve periferdeki lenfoid organlara yerleşirler. Bu bölgelerde, yabancı antijenlere cevap oluşturabilecek yetenekte T lenfositleri olarak görev alırlar.
Yapılan araştırmalar, kronik GVHH’nin fizyopatolojiisinde T lenfositlerinin
temel efektör hücre grubu olduğunu göstermektedir. Yayınlanan çalışmalar,
kronik GVHH’nin hazırlama (conditioning) rejimleri, akut GVHH veya yaşa
bağlı atrofi nedeniyle zarar gören timusun yeterli negatif seleksiyon yapamaması sonucu oto-reaktif T lenfositlerinin dolaşıma kaçmasıyla geliştiğine işaret etmektedir. Zedelenen timusta T lenfositleri uygun bir “eğitim” alamazlar.
Günümüzde kronik GVHH’nin fizyopatolojisi kesinlik kazanmamış olmakla
birlikte, klinik belirti ve bulguların, alloreaktif T hücrelerinin işlevleri sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir. Kronik GVHH’de T hücre alt-gruplarının
görevleri, T ve B hücre ilişkileri ile sitokinlerin rolleri halen araştırılmaktadır
(40).
Regülatuvar T (Treg) Hücreleri
CD25+ CD4+ FoxP3+ fenotipindeki regülatuvar T hücreleri (Treg) immünolojik
toleransın devamında, birçok patolojik immün yanıtın negatif kontrolünde ve
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
sitleri tarafından TH2 tipinde sitokinlerin salındığı gösterilmiştir. Bu modelde
sitotoksik CD8+ T lenfositlerindeki azalma antijen kaynağını ortadan kaldırmakta yetersiz kalabilmekte ve aynı zamanda, antikor yapan B lenfositlerinin
hiper-reaktivitesini baskılayamamaktadır. Giderek sayıları artan CD8+ hücreler kronik GVHH’yi akut forma çevirerek IFNγ salınımını uyarmaktadır (45).
133
134
HematoLog
2011: 1 • 1
kronik GVHH olmak üzere bazı otoimmün hastalıkların gelişiminin engellenmesinde önemli rollere sahiptir (46-48). Çalışmalarda Treg sayıları ile kronik GVHH gelişimi arasında korelasyon olduğu ve kronik GVHH’li hastalarda
fonksiyonel olarak normal olmalarına rağmen CD4+ CD25+ T hücre sayılarının azaldığı gösterilmiştir (49).Kronik GVHH’li hastalarda FoxP3+ hücrelerin
sayısına bakarak Treg hücrelerinin azalmış olduğu rapor edilmişken başka
bir çalışmada CD4+ CD25+ T hücre sayılarında artış izlenmiştir (50). Küçük
gruplarda yapılmış Faz-I ve Faz-II tek merkezli çalışmalarda ise anti-timosit
globulini (ATG), Campath-1H, anti-CD52 ve anti-CD25 antikoru kullanımının
kronik GVHH’yi önlediği rapor edilmiştir (51).
Farelerde geliştirilen kronik GVHD modelinde, donör CD25-CD4+ T ve B
hücrelerinin rolü olmasına rağmen, alıcının timusuna ihtiyaç olmadığı ileri
sürülmüştür. Bu çalışmada, alıcı farelerin IgG izotipinde oto-antikorlar sentezlediği ve donör Treg hücrelerinin kronik GVHH’yi baskıladığı görülmüştür.
Nguyen ve ark.’nın fare modelinde yaptıkları bir çalışmada, CD103+ regülatuvar T hücrelerinin aktif kronik GVHH’yi baskıladığı izlenmiştir (52).
Kronik graft-versus-host hastalığında regülatuvar T hücrelerinin sayı ve
fonksiyonlarının kontrollü, randomize, prospektif ve çok-merkezli çalışmalarda değerlendirilmesine ihtiyaç vardır.
B Hücreleri ve Otoantikorlar
Kronik GVHH’nin T-hücreleri ile geliştiği kabul edilse de B hücre aktivitesi
ve serumda çok farklı dokulara karşı otoantikorların varlığı, B lenfositleri ile
hümoral immün sistemin rolü halen araştırılma evresindedir. Hematopoietik kök hücre nakli yapılan hastaların prospektif takibini değerlendiren bir
çalışmada hastaların %83’ünde kronik GVHH ve %71’inde otoantikorların geliştiği görülmüştür (53). Otoantikorları pozitif olan hastaların %95’inde kronik GVHH gelişirken, otoantikorları negatif olan hastaların %56’sında hastalık
görülmemiştir. B lenfosit sayılarında artış olan hasta gruplarında antinükleer
antikor (ANA), anti-Sm, anti-sitosikeletal intermediate filament, anti-CD13,
anti-PDGFR, anti-heat shock protein ve anti-interferon antikorları sıklıkla pozitif ölçülmektedir (54). Cutler ve ark.’nın steroid tedavisine refrakter kronik
GVHH olan hastalara anti-CD20 monoklonal antikoru vererek yaptıkları çalışmada, deri ve iskelet sistemindeki bulguları olanlarda %70 klinik yanıtın
görülmesi, bu hastalıkta B hücrelerinin rolünün önemini destekler niteliktedir
(55).
Sitokinler
Donörlere G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) verilmesi, donor T
hücrelerinin akut GVHH geliştirmesini azaltırken kronik GVHH’nin şiddetini
arttırmaktadır (56). Akut ve kronik GVHH fare modellerinde, donor T hücrelerinden transplantasyon sonrasında erken dönemde TGF-β yapımının akut
GRAFT-versus-HOST HASTALIĞININ FİZYOPATOLOJİSİ
Zhang ve ark., TGF-β1’in fare skleramatöz GVHD modelinde deri fibrozisine yol açtığını, deriyi infiltre eden hücrelerin TGF-β salarak fibroblastları
uyardığını ve kollajen sentezini artırdığını göstermişlerdir (57). Bu çalışmalarda, TGF-β1 ‘in yanında MCP-1 ve RANTES kemokinlerinin de skleramatöz
GVHH modelinde rolleri olduğu, monosit-makrofajlar ile T hücrelerinin etkisi
sonucunda deride fibrozis artışının görüldüğü ileri sürülmüştür (57).
TNF-α ve IFN-β’nın da GVHH’nin gelişiminde ve modülasyonunda rolü
olduğu bilinmektedir. TNF-α düzeylerinin artması akut GVHH gelişimini kolaylaştırırken, TNF-α ve IFN-γ transkripsiyonlarının birlikte artması ileri evre
kronik GVHH’ye yol açmaktadır (58).
Özellikle B lenfositlerinden, APC ve dendritik hücrelerden sentezlenen IL12 naif T hücrelerini TH1 fenotipine çevirmekte önemli bir rol oynamaktadır
(58). Kronik GVHH’li farelere IL-12 verilmesinin, farelerde akut GVHH tipinde
alevlenmeye yol açtığı izlenmiştir (59-61). Lauwerys ve ark., IL-12 verilen
kronik GVHH‘li farelerin (BDF1) dalak hücrelerinde IL-12’nin in vitro immunoglobulin yapımı üzerine inhibitör etkide bulunduğunu göstermiştir (60). B
lenfositlerinden immunoglobulin sentezi üzerine IL-12 ve IL-18 sitokinlerinin
sinerjistik olarak inhibitor etkisi vardır (62).
Okamoto ve ark., BDF1-hibrid fareye DBA/2 farenin dalak hücrelerini vererek yarattıkları kronik GVHD modelinde, fare recombinant IL-18’in etkilerini
araştırmışlardır (63-64). IL-18 verilmesi farede akut GVHH’ye yol açmazken
serum anti-nükleer antikorları, serum IgG1 ve IgE düzeyleri ile alıcı B hücre sayılarını önemli ölçüde azaltmıştır. Ayrıca, IL-18 verilmesi MHC Sınıf II
ekspresyonlarında azalmaya yol açmış ve donor CD4+ T hücrelerine antijen
sunumunda da azalmaya neden olmuştur. IL-18’in kronik GVHH üzerine bu
olumlu deneysel etkileri, ileride hastalığın biyoterapisinde önemli gelişmelere öncü olabilir (64-67).
Son yıllarda kronik GVHH’nin tedavisinde önemli gelişmeler olmasına rağmen, hastalığın temel fizyopatolojisinin açıklık kazanmaması nedeniyle etkin
ve küratif bir tedavi yöntemi henüz tanımlanamamıştır.
Kaynaklar
1.
2.
3.
Ljungman, P., Urbano-Ispizua, A., Cavazzana-Calvo, M., Demirer, T., Dini, G., Einsele, H. et al. (2006) Allogeneic and autologous transplantation for haematological
diseases, solid tumours and immune disorders: definitions and current practice in
Europe. Bone Marrow Transplant, 37 (5), 439-449.
Ferrara, J.L., Levine, J.E., Reddy, P.,Holler, E. (2009) Graft-versus-host disease. Lancet, 373 (9674), 1550-1561.
Shlomchik, W.D. (2007) Graft-versus-host disease. Nat Rev Immunol, 7 (5), 340352.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
GVHH’yi azaltırken optimal derecede graft-versus-lösemi etkisi yarattığı ve
geç dönemde kronik GVHH’ye yol açabileceği gösterilmiştir (56).
135
136
HematoLog
2011: 1 • 1
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Massenkeil, G., Nagy, M., Neuburger, S., Tamm, I., Lutz, C., le Coutre, P. et al.
(2005) Survival after reduced-intensity conditioning is not inferior to standard
high-dose conditioning before allogeneic haematopoietic cell transplantation in
acute leukaemias. Bone Marrow Transplant, 36 (8), 683-689.
Filipovich, A.H., Weisdorf, D., Pavletic, S., Socie, G., Wingard, J.R., Lee, S.J. et al.
(2005) National Institutes of Health consensus development project on criteria for
clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant, 11 (12), 945-956.
Griffith, L.M., Pavletic, S.Z., Lee, S.J., Martin, P.J., Schultz, K.R.,Vogelsang, G.B.
(2008) Chronic Graft-versus-Host Disease--implementation of the National Institutes of Health Consensus Criteria for Clinical Trials. Biol Blood Marrow Transplant,
14 (4), 379-384.
Welniak, L.A., Blazar, B.R.,Murphy, W.J. (2007) Immunobiology of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Annu Rev Immunol, 25, 139-170.
Loiseau, P., Busson, M., Balere, M.L., Dormoy, A., Bignon, J.D., Gagne, K. et al.
(2007) HLA Association with hematopoietic stem cell transplantation outcome: the
number of mismatches at HLA-A, -B, -C, -DRB1, or -DQB1 is strongly associated
with overall survival. Biol Blood Marrow Transplant, 13 (8), 965-974.
Cornetta, K., Laughlin, M., Carter, S., Wall, D., Weinthal, J., Delaney, C. et al. (2005)
Umbilical cord blood transplantation in adults: results of the prospective Cord
Blood Transplantation (COBLT). Biol Blood Marrow Transplant, 11 (2), 149-160.
Bleakley, M.,Riddell, S.R. (2004) Molecules and mechanisms of the graft-versusleukaemia effect. Nat Rev Cancer, 4 (5), 371-380.
Dickinson, A.M.,Charron, D. (2005) Non-HLA immunogenetics in hematopoietic
stem cell transplantation. Curr Opin Immunol, 17 (5), 517-525.
Holler, E., Rogler, G., Brenmoehl, J., Hahn, J., Herfarth, H., Greinix, H. et al. (2006)
Prognostic significance of NOD2/CARD15 variants in HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation: effect on long-term outcome is confirmed in
2 independent cohorts and may be modulated by the type of gastrointestinal
decontamination. Blood, 107 (10), 4189-4193.
Martin, P.J., Schoch, G., Fisher, L., Byers, V., Anasetti, C., Appelbaum, F.R. et al.
(1990) A retrospective analysis of therapy for acute graft-versus-host disease:
initial treatment. Blood, 76 (8), 1464-1472.
Vogelsang, G.B., Lee, L.,Bensen-Kennedy, D.M. (2003) Pathogenesis and treatment
of graft-versus-host disease after bone marrow transplant. Annu Rev Med, 54, 2952.
Goker, H., Haznedaroglu, I.C.,Chao, N.J. (2001) Acute graft-vs-host disease: pathobiology and management. Exp Hematol, 29 (3), 259-277.
Fujii, N., Takenaka, K., Shinagawa, K., Ikeda, K., Maeda, Y., Sunami, K. et al. (2001)
Hepatic graft-versus-host disease presenting as an acute hepatitis after allogeneic
peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant, 27 (9), 10071010.
Cahn, J.Y., Klein, J.P., Lee, S.J., Milpied, N., Blaise, D., Antin, J.H. et al. (2005)
Prospective evaluation of 2 acute graft-versus-host (GVHD) grading systems: a
joint Societe Francaise de Greffe de Moelle et Therapie Cellulaire (SFGM-TC), Dana
Farber Cancer Institute (DFCI), and International Bone Marrow Transplant Registry
(IBMTR) prospective study. Blood, 106 (4), 1495-1500.
Reddy, P., Maeda, Y., Liu, C., Krijanovski, O.I., Korngold, R.,Ferrara, J.L. (2005)
A crucial role for antigen-presenting cells and alloantigen expression in graftversus-leukemia responses. Nat Med, 11 (11), 1244-1249.
GRAFT-versus-HOST HASTALIĞININ FİZYOPATOLOJİSİ
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
19. Reddy, P.,Ferrara, J.L. (2003) Immunobiology of acute graft-versus-host disease.
Blood Rev, 17 (4), 187-194.
20. Hill, G.R.,Ferrara, J.L. (2000) The primacy of the gastrointestinal tract as a target
organ of acute graft-versus-host disease: rationale for the use of cytokine shields
in allogeneic bone marrow transplantation. Blood, 95 (9), 2754-2759.
21. Cohen, J.L.,Boyer, O. (2006) The role of CD4+CD25hi regulatory T cells in the
physiopathogeny of graft-versus-host disease. Curr Opin Immunol, 18 (5), 580585.
22. Lin, M.T., Storer, B., Martin, P.J., Tseng, L.H., Gooley, T., Chen, P.J. et al. (2003)
Relation of an interleukin-10 promoter polymorphism to graft-versus-host disease and survival after hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med, 349 (23),
2201-2210.
23. van den Brink, M.R.,Burakoff, S.J. (2002) Cytolytic pathways in haematopoietic
stem-cell transplantation. Nat Rev Immunol, 2 (4), 273-281.
24. Wysocki, C.A., Panoskaltsis-Mortari, A., Blazar, B.R.,Serody, J.S. (2005) Leukocyte
migration and graft-versus-host disease. Blood, 105 (11), 4191-4199.
25. Iwasaki, A.,Medzhitov, R. (2004) Toll-like receptor control of the adaptive immune
responses. Nat Immunol, 5 (10), 987-995.
26. Brown, G.R., Lee, E.,Thiele, D.L. (2002) TNF-TNFR2 interactions are critical for
the development of intestinal graft-versus-host disease in MHC class II-disparate
(C57BL/6J-->C57BL/6J x bm12)F1 mice. J Immunol, 168 (6), 3065-3071.
27. Biedermann, B.C. (2008) Vascular endothelium and graft-versus-host disease. Best
Pract Res Clin Haematol, 21 (2), 129-138.
28. Kummer, M., Lev, A., Reiter, Y.,Biedermann, B.C. (2005) Vascular endothelial cells
have impaired capacity to present immunodominant, antigenic peptides: a mechanism of cell type-specific immune escape. J Immunol, 174 (4), 1947-1953.
29. Biedermann, B.C., Sahner, S., Gregor, M., Tsakiris, D.A., Jeanneret, C., Pober, J.S.
et al. (2002) Endothelial injury mediated by cytotoxic T lymphocytes and loss of
microvessels in chronic graft versus host disease. Lancet, 359 (9323), 2078-2083.
30. Suntharalingam, G., Perry, M.R., Ward, S., Brett, S.J., Castello-Cortes, A., Brunner,
M.D. et al. (2006) Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal
antibody TGN1412. N Engl J Med, 355 (10), 1018-1028.
31. Sviland, L., Sale, G.E.,Myerson, D. (1991) Endothelial changes in cutaneous graftversus-host disease: a comparison between HLA matched and mismatched recipients of bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant, 7 (1), 35-38.
32. Eissner, G., Multhoff, G., Gerbitz, A., Kirchner, S., Bauer, S., Haffner, S. et al. (2002)
Fludarabine induces apoptosis, activation, and allogenicity in human endothelial
and epithelial cells: protective effect of defibrotide. Blood, 100 (1), 334-340.
33. Al-Lamki, R.S., Bradley, J.R.,Pober, J.S. (2008) Endothelial cells in allograft rejection. Transplantation, 86 (10), 1340-1348.
34. Salat, C., Holler, E., Kolb, H.J., Pihusch, R., Reinhardt, B.,Hiller, E. (1997) Endothelial cell markers in bone marrow transplant recipients with and without acute
graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant, 19 (9), 909-914.
35. Matsuda, Y., Hara, J., Osugi, Y., Tokimasa, S., Fujisaki, H., Takai, K. et al. (2001)
Serum levels of soluble adhesion molecules in stem cell transplantation-related
complications. Bone Marrow Transplant, 27 (9), 977-982.
36. Palomo, M., Diaz-Ricart, M., Carbo, C., Rovira, M., Fernandez-Aviles, F., Martine,
C. et al. (2010) Endothelial dysfunction after hematopoietic stem cell transplantation: role of the conditioning regimen and the type of transplantation. Biol Blood
Marrow Transplant, 16 (7), 985-993.
137
138
HematoLog
2011: 1 • 1
37. Pihusch, V., Rank, A., Steber, R., Pihusch, M., Pihusch, R., Toth, B. et al. (2006)
Endothelial cell-derived microparticles in allogeneic hematopoietic stem cell recipients. Transplantation, 81 (10), 1405-1409.
38. Erdbruegger, U., Dhaygude, A., Haubitz, M.,Woywodt, A. (2010) Circulating Endothelial Cells: Markers and Mediators of Vascular Damage. Curr Stem Cell Res Ther.
39. Kansu E,Sullivan KM. Late effects of hematopoietic stem cell transplantation.
(2000) Hematology 5: 1-14.
40. Kansu E. The pathophysiology of chronic graft-versus-host disease.(2004) Int J
Hematol 79: 209-215.
41. Beschorner WE, Tuschka PJ, Santos GW. (1982) Chronic graft-versus-host disease
in the rat radiation chimera. I clinical features, hematology histology and immunopathology in long-term chimeras. Transplantation 33: 393-399.
42. Tutschka P, Teasdall R, Beschorner WE, Santos GW. (1982) Chronic graft -versushost disease in the rat radiation chimera. Transplantation 35: 224-294.
43. Beschorner W, Tutschka PJ, Santos GW. (1983) Chronic graft-versus-host disease
in the rat radiation chimera. III: immunology and immunopathology in rapidly
induced models. Transplantation 35: 224-230.
44. Gleichmann E, Gleichmann H, Wilke W. (1976) Autoimmunization and lymphomagenesis in parent-to-F1 combinations differing at the major histocompatibility
complex: model for spontaneous disease caused by altered self-antigens ? Transplant Rev 31:156-224.
45. De Wit D, Van Mechelen M, Zanin C, et al. (1993) Preferential activation of Th2
cells in chronic graft-versus-host reaction. J Immunol 150 : 361-366.
46. Sakaguchi S,Schultz KR,Goldman FD, et al. (2006) Naturally arising FoxP3expressing CD25+CD4+ regulatory T-cells in self tolerance and autoimmune disease.Curr Top Microbiol Immunol 305:51-66.
47. Hess AD. (2006) Modulation of graft-versus-host disease: role of regulatory T
lymphocytes. Biol Blood Marrow Transpl 12:13-21.
48. Hess AD,Thoburn CJ.(2006) Immune tolerance to self-major histocompatibility
complex class II antigens after bone marrow transplantation : role of regulatory T
cells. Biol Blood Marrow Transplant 12:518-529.
49. Rezvani K, Mielke S, Ahmadzadeh M,et al.(2006) High donor FoxP3-positive regulatory T-cell (TREG) content is associated with a low risk of GVHD following HLAmatched allogeneic stem cell transplantation (SCT). Blood 107.
50. Zorn E,Kim HT,Lee SJ, et al.(2005) Reduced frequency of FoxP3+ CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with chronic graft-versus-host disease. Blood 106:29032911.
51. Matthews K, Lim ZY, Afzali B, et al. (2009) Imbalance of effector and regulatory
CD4 T-cells is associated with graft-versus-host disease after hematopoietic stem
cell transplantation using a reduced intensity conditioning regimen and alemtuzumab. Haematologica 94:956-966.
52. Nguyen VH,Zeiser R, Dasilva, et al. (2007) In vivo dynamics of regulatory T-cell
trafficking and survival predict effective strategies to control graft-versus-host
disease following allogeneic transplantation.Blood 109:2649-2656.
53. Patriarca F, Skert C, Speretto A., et al. (2006) The development of autoantibodies
after allogeneic stem cell transplantation is related with chronic graft-versus-host
disease and immune recovery. Exp Hematol 34:389-396.
54. Kapur R, Ebeling S, Hagenbeek A.(2008) B-cell involvement in chronic graft-versushost disease. Haematologica 93: 1702-1711.
GRAFT-versus-HOST HASTALIĞININ FİZYOPATOLOJİSİ
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
55. Cutler C,Miklos D, Kim HT., et al (2006) Rituximab for steroid – refractory chronic
graft-versus-host disease. Blood 108: 756-762.
56. Baird K, Steven Z Pavletic. Chronic graft-versus-host disease. Current Opinion in
Hematology 13: 426-435,2006.
57. Zhang Y, McCormick LM, Desai SR, Wu C, Gilliam AC. (2002) Murine sclerodermatous graft-versus-host disease, a model for human scleroderma : cutaneous
cytokines, chemokines and immune cell activation. J Immunol 168: 3088-3098.
58. Ritchie D, Seconi J, Wood C, et al. (2005) Prospective monitoring of tumor necrosis
factor alpha and interferon gamma to predict the onset of acute and chronic graftversus-host disease after allogeneic stem cell transplantation.Biol Blood Marrow
Transplant 11:706-712.
59. Banovic T, MacDonald KP, Morris ES, et al. (2005) TGF-beta in allogeneic stem cell
transplantation: friend or foe? Blood 106:2206-2214.
60. Athie-Morales V, Smits HH, Cantrell DA, Hilkens CMU. (2004) Sustained IL-12 signaling is required for Th1 development. J Immunol 172:61-69.
61. Williamson E, Garside P, Bradley JA, Mowat AM. (1996) IL-12 is a central mediator
of acute graft-versus –host disease in mice. J Immunol 157:689-699.
62. Lauwerys BR, Renauld J-C, Houssiau FA. (1998) Inhibition of in-vitro immunologlobulin production by IL- 12 in murine chronic graft-versus-host disease: synergism
with IL-18. Eur J Immunol 28:2017-2024.
63. Okamoto I, Kohno K, Tanimoto T, et al. (2000) IL-18 prevents the development of
chronic graft-versus-host disease in mice. J Immunology 164: 6067-6074.
64. Akira S. (2000) The role of IL-18 innate immunity. Curr Opin Immunol 12:59-63.
65. Nakanishi K, Yoshimoto T, Okamura H. (2001) Interleukin-18 regulates both Th1
and Th2 responses. Annu Rev Immunol 19:423-474.
66. Reddy P, Tshima T, Hildebrandt G, et al. (2003) Pretreatment of donors with interleukin-18 attenuates acute graft-versus-host disease via STAT6 and preserves
graft-versus-leukemia effects. Blood 101:2877-2885.
67. Okamato I, Kohno K, Tanimoto T, et al. (2000) IL-18 prevents the development of
chronic graft-versus-host disease in mice. J Immunol 164:6067-6074.
139
Download

00 yeni.indd - Türk Hematoloji Derneği