Jinekolojik Tümörlerin Moleküler ve
Patolojik Sınıflamasında
Yenilikler
Dr. Ekrem Yavuz
İstanbul Üniversitesi
İstanbul Tıp Fakültesi
Patoloji AD, Jinekopatoloji BD
Endometrium karsinomları
(WHO 2003)
Endometrioid adenokarsinom
Skuamöz diferansiasyonlu
Villoglanduler
Sekretuar
Silialı
Müsinöz adenokarsinom
Seröz adenokarsinom
Berrak hücreli adenokarsinom
Mikst adenokarsinom
Skuamöz hücreli karsinom
Transizyonel hücreli karsinom
Küçük hücreli karsinom
İndiferansiye karsinom
Prototipik EM ca’ları
• Tam karar verilmeyen bir ara kategori
(ambigous) karsinomlar
Moleküler çalışmalara göre;
• Yeni bir EM ca sınıflaması mümkün değil
• Mevcut sınıflama yeterli ve doğru bir şekilde
tedaviye yön verebilir
• Patologlar tanı açısından yeniden kalibre
olmalı
• Yüksek gradlı EM ca’larının ayırımı birbirinden
zor olsa da bunun üzerinde çalışılmalı
Endometrioid adenokarsinom
(EAK)
• Seyrek gen kopya sayısı değişikliği, sık PTEN,
CTNNB1, PIK3CA, ARID1A, KRAS mutasyonları
ve daha önce saptanmayan ARID5B
mutasyonu
• EAK’un bir alt grubu saptanmış ki bunda POLE
geninde ultramutasyon var.
EAK
• 4 alt kategoriye ayırabiliriz:
– POLE ultramutasyonlu (PROGRESYONSUZ SAĞ
KALIMI İYİ)
– MSI hipermutasyonlu
– Kopya sayısı düşük
– Kopya sayısı yüksek
Tip
Klinik seyir
HG-Endometrioid
Ekstrauterin yayılım invazyon derecesi ile
bağıntılı, olduğunda pelvik/para-aortik LN,
nadiren viseral
Seröz
İnvazyon olmadan da ekstrauterin yayılım,
serozal yüzeylere ve overlere
Berrak hücreli
HG-Endometrioide benzer
Karsinosarkom
Yayılımı seröz gibi ancak kemo ve
radyoterapiye daha az duyarlı
HG-EAK
• PTEN, PIK3CA and ARID1A mutasyonları %60’dan
fazla oranda
• TP53 mutasyonu ise yaklaşık %35
• Yaklaşık %20-30’unda MSI-H
• İHK olarak PTEN ve ARID1A ekspresyon kaybı, en
azından fokal ÖR ve PR pozitifliği
• PTEN negatif olabilir ya da heterojen pozitif
olabilir
• Moleküler testlere göre aslında %25’i SERÖZ
ADENOKARSİNOM
Seröz adenokarsinom (SAK)
•
•
•
•
TP53 mutasyonu yüksek (%67-90).
%50’sinde PPP2R1A mutasyonu.
%25’inde PIK3Ca mutasyonu.
İHKda tipik SAK’da aberran p53/p16
boyanması. ÖR/PR negatif ya da çok az.
• PTEN ve ARID1A boyanması olmalı.
• MSI-H durumu yok.
• EM’un SAK’ları
– Overin HG-SAK
– Memenin bazal benzeri karsinomları moleküler
olarak çok benzer
Berrak hücreli adenokarsinom
(BHK)
• Grad III EAK’lara benzer şekilde:
Sık PIK3Ca ve ARID1A mutasyonu.
Gene onlara yakın TP53 mutasyonu.
Ama daha az oranda PTEN mutasyonu.
İHK’da:
ARID1A, ÖR ve PR negatif nadiren p53 ve p16
overkspresyonu
HNF1beta ekspresyonu
Tümör progresyonu
• Mikst adenokarsinomlar (Tip 1+Tip 2)
• Karsinosarkom
• Dediferansiye karsinom
Mikst adenokarsinom
(Endometrioid+Seröz)
Kromogranin
CA 12.5
İHK
• EAK:
– ÖR/PR (+++)
– PTEN ve ARID1A kaybı
– Vimentin (+)
– P53 olağan
– P16 (-) alt segment hariç
SAK
•
•
•
•
•
•
ÖR/PR (-) veya (-/+)
P53 aberran paternde
P16 (+++)
PTEN ve ARID1A (pozitif)
Vimentin (-/+)
HNF1beta (-)
BHK
•
•
•
•
•
•
PTEN (-/+)
ARID1A (-)
ÖR ve PR negatif
Nadiren p53 ve p16 overkspresyonu
HNF1beta (+++)
Napsin (+)??
EM ca için İHK paneli
•
•
•
•
•
•
•
ÖR/PR
PTEN
ARID1A
P53
P16
Vimentin
HNF1beta
p53
Sorunlu alanlar
• Yapısal grad 1 tümörün içinde NG3
alanlar
• Grad 3 EAK vs BHK
• Grad 3 vs SAK
• BHK (yüksek p53 eskpresyonlu) vs SAK
• Grad 3 bir tümörde net olmayan
epitelyal-mezenkimal geçiş
Over karsinomları
Kanada British Columbia 1986-2000
• WHO 2003 sınıflamasına göre epitelyal over
tümörleri
– “Yüzey epiteli-stromal tümörler” ana başlığı
altında
• Histolojik tipe göre
– Seröz, müsinöz, endometrioid, berrak hücreli, transizyonel ..
• Malignite derecesine göre
– Benign, borderline, malign
Malignite derecesine göre sınıflama
Benign
Borderline
Malign
HG-SAK
• Tüm OK’larının %70’i ve OK ilişkili ölümlerinin
%90’ını oluşturur.
• Ancak %1’inden azı tanı anında evre 1a-b
düzeyinde yakalanabilir.
• Öncü lezyonun tubal seröz intraepitelyal karsinom
olduğu düşünülmektedir.
• Morfolojik olarak transizyonel veya glanduler
özellikte de olabilir.
• Geçmişte, yüksek gradlı EAK ve BAK alanlı YG-SAK
tanısı alan olguların aslında saf YG-SAK olduğu
düşünülmektedir..
HG-SAK
• TP53 gen mutasyonlarını %97 oranında
gösterirler
• BRCA1/2 germline mutasyonları %15
oranında, somatik BRCA1/2 mutasyonları ya
da BRCA1 promoter metilasyonu %14-22
oranında saptanır.
HG-SAK
• Kanser genom atlas çalışmasına göre TP53 ve BRCA
dışında YG-SAK’larda tek gen mutasyonları seyrektir.
• Ek olarak toplam 6 hedef gen bulundu ancak bunlar da
düşük sıklıktadır ve önemli kabul edilmemiştir.
• Buna karşın bol somatik kopya sayı anormalliği oldukça
sıktır ki; 100’den fazla tekrarlayan amplifikasyon ve
delesyon saptanmıştır. Ama bunların hangisi önemli?.
• Ayrıca RB, PIK3K/RAS, NOTCH ve FoxM1 gibi sinyal
iletim yolağı anormalliği saptanmıştır ve bunlar tedavi
anlamında yeni bir ufuk açabilir
BHK
• Tüm OK’larının yaklaşık %10’u
• Sıklıkla erken evrede yakalanır.
• Öncü lezyonun endometriozis olduğu
düşünülür.
• Mitoz sıklığı düşük olan bir tümördür.
BHK
• BAK’da sık görülen moleküler değişikler
– ARID1A (%50),
– PIK3CA (%43) mutasyonları,
• Seyrek olanlar içinde
– PPP2R1A (%4-7) ve MSI (%10) yer alır.
• İHK: Düşük hormon reseptör ekspresyonu,
HNF1beta ile yüksek oranda pozitiflik
gösterirler
BHK
• BHK’larda kormozomal instabilite düşük
• BHKlarda HNF1 (hepatosit nükleer faktör1)
ekspresyonu yüksek.
• HNF1 geninin baskılanması BHK’larda
apoptoz oluşturuyor.
• BHK’lardaki yüksek grad özelliğine rağmen
düşük proliferatif kapasite kemoterapi
rezistansının sebebi olabilir
EAK
• Tüm OK’larının yaklaşık %10’u
• Endometriozisten kaynaklandığı düşünülür.
• Sık görülen moleküler değişiklikler içinde
– CTNNB1 (beta-katenin) (%38-50),
– ARID1A (%30),
– PTEN (%20) mutasyonları ve
– MSI (%10) yer alır
Endometrioid adenoca
Müsinöz adenokarsinom (MAK)
• Tüm OK’larının %2-4’ü
• Tümör içinde sıkça benign ve borderline
alanlar
• Bir kısmı Brenner tümöründen, bir kısmı
teratom içinden gelişebilir, son zamanlarda
paratubal transizyonel metaplazi kökeni ileri
sürülmüştür
Müsinöz adenoca
MAK
• En sık KRAS mutasyonu (%75),
• Nadiren Her2 amplifikasyonu (%15)
gösterirler (Kötü prognoz)
• OVERDE GÖZLENEN MÜSİNÖZ
ADENOKARSİNOMLARIN ÇOĞU
METASTATİK
LG-SAK ve BSOT
• LG-seröz adenoca tüm OK’larının sadece
%2’sini oluşturur,
• HG-seröz adenoca’a dönüşmez,
• Hemen her zaman borderline alanlarla
birliktelik gösterir.
• Borderline seröz tümörler ve DG-SAK’ların
%60-70’inde KRAS ve BRAF mutasyonları
• BRAF mutasyonu yokluğu kötü prognozla
ilişkili olabilir.
• TP53 mutasyonu çok nadirdir.
• Nerdeyse tümü diploid tümörlerdir,
• Çok büyük oranda hormon reseptörü eksprese
ederler
Tip I tümörler
Prekürsörler
Sık olan mutasyon
Kromozomal
instabilite
LGSK
BST
KRAS, BRAF
Düşük
LGEK
Endometriozis
CTNNB1, PTEN
Düşük
BHK (çoğu)
Endometriozis
ARID1A, PIK3CA
Düşük
MK
MBT
KRAS, Her2
Düşük
Tip I tümörler
Prekürsörler
Sık olan mutasyon
Kromozomal
instabilite
HGSK
(tubal intraepitelyal
ca)
TP53, BRCA
Yüksek
HGEK*
?
TP53
Yüksek
BK (bir kısmı)*
?
?
?
İndiferansiye ca
?
?
?
Karsinosarkom
?
TP53
Yüksek
Sonuç
• Over karsinomlarının büyük bir bölümü
aslında over karsinomu değil
• Yeni bir sınıflamaya ihtiyaç var
• Endometriumun aksine çok nadiren mikst
adenokarsinomlar var
• Moleküler ve İHK bulguları, klinik seyir
birlikte değerlendirildiğinde GRAD’lama
gözden geçirilmeli
– FIGO gradı sadece endometrioid ca’lar için
geçerli olmalı
– Seröz adenoca için G1,2,3 kullanılmamalı, LG
ve HG seröz adenoca’lar ayrı tümörler ve
tipleme aslında grad için yeterli
– Müsinözlerin hemen tamamı Grad 1
– Berrak hücreli Grad 3
Download

teknik şartname