BÖLÜM
48
Kanserin Moleküler
Temeli ve Genel Cerrahi
Uygulamalar›ndaki Önemi
Dr. Ayfle Ayhan, Dr. Hiroshi Ogawa
GENET‹K ZEDELENME, KANSERE
PRERD‹SPOZ‹SYON, A‹LEV‹ KANSERLER
Kanserin hücre büyümesi, ölümü, hatta yafllanmas› ve DNA
tamiri genleri gibi çeflitli genetik de¤ifliklikler sonucu geliflti¤i
düflünülmekte, karsinojenlere maruziyet sonras› ortaya ç›kabildi¤i bilinmektedir. Mutasyonlar kal›tsal olabilece¤i gibi eksojen nedenlerle de olabilir. Genellikle kanser insidans› yaflla
birlikte artar, çünkü insanlar yaflland›kça, hücre transformasyonuna kadar ilerleyen çeflitli genetik zedelenmelerle karfl›laflma olas›l›¤› artar. Bir hücrenin tam transformasyonu için onkogen aktivasyonu ve tümör bask›lay›c› gen inaktivasyonu ya
da DNA tamir genleri ve apoptoz genlerini de ilgilendiren birçok genetik de¤iflikli¤in oluflmas›n›n flart oldu¤u düflünülmektedir (1).
Hastalar s›k olarak ailedeki kanserli akrabalar›n› düflünüp
kendi kanser olma ihtimalinin ne kadar oldu¤unu sorar. Bugünkü bilgilere göre her ne kadar toplumdaki kanserlere neden olan genetik de¤iflikliklerin ço¤u sonradan kazan›lm›fl
(akkiz) ise de, kanserle ilgili genlerdeki kal›tsal mutasyonlar›n
da kanser nedeni oldu¤u gayet iyi bilinmektedir, bu tip sorulara çok dikkatli ve iyi inceleyerek cevap vermek gerekir. Örne¤in akci¤er kanseri ço¤unlukla aç›k ve seçik olarak sigara ile
iliflkili iken, akci¤er kanserli hastalar›n sigara içmeyen ana-baba-kardefllerinde akci¤er kanseri mortalitesi (bu kiflilerde pasif içiciligin etkisi yads›namasa da), kontrollerden dört kat fazlad›r. Üstelik kansere neden olan “kal›tsal mutasyonlar” kanser hastalar›n›n %10’undan az›nda bulunur. Buna ra¤men
kanserin kal›tsal predispozisyonu, bu hastal›¤›n patogenezini
anlamam›za son derece yard›mc› olmufltur. Kansere genetik
predispozisyonu üç s›n›fta toparlayabiliriz (2-5):
Otozomal Dominant Geçiflli Ailevi
Kanser Sendromlar›
Tek bir otozomal dominant genin kal›t›m› ile tümör geliflen
kanser sendromlar›nda mutasyonlar, genelde tümör bask›lay›c› genlerde oluflan nokta mutasyonlar›d›r. Çocukluk ça¤› retinoblastomas› bu grubun en iyi örne¤idir. Kal›tsal kanser
sendromlar›nda genelde tümör seçici olarak baz› organ ve dokularda yerleflme e¤ilimi gösterir, inkomplet penetrans ve de¤iflken gen ekspresivitesi olabilir (Tablo 48-1).
DNA Tamirinin Defekti Nedeni ‹le
Oluflan Sendromlar
DNA tamir mekanizmas› bozuklu¤u nedeni ile DNA stabilitesi kaybolur, bu grup hastal›klar genellikle otozomal resesif ka-
l›t›m gösterir. Xeroderma pigmentozum ve Ataksi -Telenjiektazi bu gruptad›r. En s›k rastlanan kanser predispozisyonu
sendromu olan HNPCC (kolon, ince barsak, endometrium ve
over kanserlerine yatk›nl›kla giden Lynch sendromu) otozomal dominant geçifllidir ama bu gruptad›r (5).
Ailevi Kanserler
Yukar›da bahsedilen kal›tsal sendromlar›n d›fl›nda baz› ailelerde kesin geçifl yolu belirgin olmayan bir kanser yatk›nl›¤›
gözlenir. Ailevi kanserleri karakterize eden özellikler erken
yaflta görülmeleri, indeks hastan›n iki veya daha fazla birinci
derece yak›n›nda ortaya ç›kmas› ve senkron veya metakron,
multipl ya da bilateral kanserlerin görülmesidir. Bu gruptaki
kanser yatk›nl›¤› muhtemelen çok say›da düflük penetransl› allelin etkisi ile oluflmaktad›r (2,4).
Bununla birlikte, önemli olmas› nedeni ile tekrar etmek
istedigimiz bir konu, yukar›da tan›mlanan kanserle iliflkili
genlerin taranmas›n›n, hangi fertte kanser geliflece¤inin bilinmesi ve buna karfl› önlem al›nmas› aç›s›ndan (ailevi medüller
tiroid kanser›nde ret mutasyonlar›n›n saptanmas› d›fl›nda)
bugün için tedavi ve prognozda yarar sa¤layamad›¤›d›r, çünkü bu genlerin penetrans› tam olarak anlafl›lm›fl de¤ildir. Akkiz kanserlerde oldu¤u gibi mutasyon tafl›y›c› kiflilerde geliflen
ailevi kanserler de ek genetik de¤iflikliklerin birikimi sonucu
geliflmektedir. Hangi organda tümör olaca¤›n› kestirmenin
mümkün olmamas› yan›s›ra henüz önlem için gelifltirilmifl bir
ilaç da yoktur.
Kal›tsal Olmayan Predizpozisyonlar
Ailevi ya da kal›tsal olmayan predizpozisyonlara gelince, söylenebilecek en güzel söz “kansere yakalanmamak için en kesin
yol hiç do¤mamakt›r, yaflamak kansere yakalanma riski ile gider” cümlesi olabilir. Baz› çevresel, davran›flsal ve klinik durumlar kanser riskini art›r›r. Örne¤in kronik iltihap ve regenerasyon ile giden durumlar yan›s›ra pernisiöz anemi, solar keratoz, vulva lökoplakisi gibi baz› non-neoplastik durumlar
kanser ile çok yak›n iliflkili olduklar›ndan “prekanseröz” olarak isimlendirilirler. Kazan›lm›fl (akkiz) kanserlerde ise genetik de¤ifliklikler genellikle çevresel etkenlerle olmaktad›r ve bu
etkenler viral (örne¤in HPV-serviks kanseri; HBV-hepatosellüler kanser...), kimyasal (metilasyon, deaminasyon, DNA
hidrolizi s›ras›nda endojen mutasyonlar), fiziksel (ultraviyole
›fl›nlar›) olabilir. Ayr›ca sigara duman›n›n da pek çok kansere
neden oldu¤u bilinmektedir. Bununla birlikte kanserlerin ço¤unda direkt bir neden-sonuç iliflkisi henüz ortaya konulamam›flt›r (2).
1
2
TEMEL CERRAH‹
TABLO 48.1.
Baz› Kal›tsal Ailevi Kanser Sendromlar›
Sendrom ‹smi
Gen
Kromozom
Predominant Kanser
Otozomal Dominant Sendromlar
BRCA1
Ailevi meme-over
BRCA2
Rb
Retinoblastoma
APC
Familial Polipozis Koli
p53
Li-Fraumeni
WT1
Wilms Tümör
ret
MEN2
MEN1
17q21
13q12
1q14
5q21
17q13
11p13
10q11
11q13
meme-over, kolon, tuba
meme, over, tuba, prostat
Retinoblastom, sarkomlar
Kolorektal, tiroid
Meme, sarkom, beyin, mide, vb.
Böbrek
Tiroid, feokromasitom
Adrenal, pankreas adac›k
hMSH2
hMLH1
hPMS1
hPMS2
PTEN
VHL
2p16
3p21
2q31
7p22
10q23
3p25
En çok kolorektal, endometrium,
over, hepatobilier, ureteropelvik,
beyin, deri. hMSH2 ve hMLH1
için ilaveten deri ekleri
Hamartoma+endometrium, meme, tiroid
vasküler, böbrek-RCC
HNPCC (Herediter
nonpolipozis
kolorektal kanser)
Cowden Sendromu
Von Hippel Lindau
K›s›m III
Onkoloji
Otozomal Resesif, DNA Tamir Defekti ile ‹lgili Sendromlar
Xeroderma
Pigmentozum
Ataksi telenjiektazi
Bloom sendromu
Fankoni anemisi
XP
ATM
BLM
FANC AtoM
9q,3p,19q,15p
11q22
15q26
15 farkl› gen
Bazal veya skuamöz, deri, melanoma
Lenfoma, lösemi, karsinom
Lenfoma, lösemi, karsinom,
çocuk ça¤›
AML, MDS
Ailevi Kanserler (Ailevi s›kl›k var ama kal›tsal predispozisyon henüz bilinmiyor)
Meme
Over
Pankreas
KANSER‹N MOLEKÜLER TEMEL‹
Malign tümörler her ne kadar genelde makroskopik, mikroskopik ve genetik materyel bak›m›ndan farkl›l›klar gösterseler
de, kendi aralar›nda büyüme ve biyolojik davran›fllar›n› belirleyen baz› -karakteristik- özellikleri paylafl›rlar (2,3,6). ‹ster
kal›tsal ister çevresel etkenlerle olsun, temelde hücrenin genetik materyelini ilgilendirdi¤i için, kanser genetik bir hastal›k
olarak kabul edilmektedir. Karsinogenezdeki ana mekanizmalar›n özünde, hücredeki “öldürücü olmayan genetik zedelenme” bulunur. Bu DNA zedelenmesi (yani mutasyon) kimyasal-radyasyon-virusler gibi çevresel etkenlerle sonradan olabilece¤i gibi, germ hücreleri ile de kal›t›labilir.
Böylece uygun ve yeterli bir genetik zedelenmeye u¤rayan
hücreler klonal olarak ço¤al›r (yani tümörler monoklonaldir)
tümörü oluflturan klon içerisindeki hücreler otonom hareket
eder ve her hücrede bu s›rada instabilite nedeniyle oluflan ilave genetik de¤ifliklikler aras›nda bulunan “h›zl› büyüme, damarlanmay› indükleme, invazyon ya da metastaz yapma, konakç› direnç mekanizmalar›ndan kaçabilme, antineoplastik
ilaçlardan etkilenmeme” gibi özellikeri olan hücreler di¤erlerinden daha üstün olup büyüme flans› kazanacak ve onlardan
oluflan klonlar sayesinde tümör zaman içerisinde ‘klonlar
içinde klonlar’ halinde büyümeye devam edecektir. Bu biyolojik olay, bafllang›çta monoklonal olan tümörün art›k klinik
olarak tespit edilebilir hale geldi¤inde heterojen bir hücre popülasyonundan oluflmas›na neden olur (7).
Fonksiyonlar› hücre proliferasyonu ile ilgili dört farkl› tip
gende de¤ifliklik; k›saca proliferasyounu indükleyenlerde aktivasyon, bask›layanlarda inaktivasyon; hücrenin programl›
ölümünü ilgilendiren genler (apoptoz genleri) ve DNA tamir
genlerinde bozulma sonucunda oluflturmaktad›r.
Karsinogenez, çok say›da mutasyonun birikimi ile giden,
fenotipik düzeyde oldu¤u gibi, genetik bak›mdan da çok basamakl› bir olayd›r (6) (fiekil 48-1).
Normal Hücre Ço¤almas› ve Tümör
Büyümesinin Biyolojisi
Hücrenin genetik materyelinde oluflan de¤ifliklikler esas olarak ‘anormal’ proliferasyona yol açt›¤› ve kanserin esasta bir
anormal proliferasyon oldu¤unu düflünerek, ‘normal’ proliferasyon ve ilgili genler ile, tümör hücresinin büyüme biyolojisini k›saca hat›rlamak yararl› olacakt›r. Bir hücre popülasyonunda bulunan hücre say›s›n› etkileyen en önemli faktörler
proliferasyon h›z› ve ölüm h›z›d›r. Anormal proliferasyonun
engellenmesi ise DNA sentezinin ve hücre bölünmesinin engellenmesi ile olmakad›r. Hücre için ço¤alman›n uygun ya da
gerekli oldu¤u durumlarda ise inhibitör mekanizmalar engellenir ve büyüme/proliferasyon sinyalleri a盤a ç›kar.
Normal Hücre ve Tümör Hücresi Ço¤almas›
Karfl›laflt›rmas›
Normal hücre proliferasyonu ancak o hücrenin ve o hücrenin
bulundu¤u organ›n uygun koflullar›nda, çevresel uyaranlar›n
3
K›s›m III
Onkoloji
Bölüm 48 • Kanserin Moleküler Temeli ve Genel Cerrahi Uygulamalardaki Önemi
fiEK‹L 48-1. Karsinogenezde temel mekanizmalar
da uygun oldu¤u koflullarda hücrenin nükleusu taraf›ndan karar verilerek oluflan –kontrollü- bir olayd›r. Basite indirgeyerek özetleyelim (3,8) (Tablo 48-2).
Bu basamaklar incelendi¤inde flu sonucu ç›karabiliriz: Baz› hormonlar da dahil omak üzere, hücre d›fl› yerleflimli büyüme faktörleri; transmembran nitelikteki büyüme faktörleri reseptörleri; intrasitoplazmik sinyal iletici moleküller ve nükleer transkripsiyon faktörleri onkogenik aktivasyon sonucu
uyar›ld›klar›nda hücre büyümesini indükler. Görüldügü üzeTABLO 48-2.
Normal Hücre Proliferasyonu
Basamaklar›
• Hücrenin proliferasyon için karar vermesi, ilgili ve gerekli
molekülleri sentezlemeye haz›rlanmas›
• Büyüme faktörlerinin sentezlenmesi ve yeni sentezlenen
büyüme faktörünün -kendisine has- büyüme faktörü reseptörüne ba¤lanmas›
• Proliferasyon sinyalinin bu reseptörlerden, sinyal iletici moleküller arac›l›¤›yla nükleusa tafl›nmas›
• Nükleusta DNA eflleflmesi/ço¤almas›
re genin hücre içi lokalizasyonu ile fonksiyonu aras›nda bir
iliflki yoktur. Yine hücresel lokalizasyona bak›lmaks›z›n proliferasyonu engelleyici genlerde kay›p varsa hücre proliferasyonu engellenemeyece¤inden hücre anormal proliferasyona
yönlenecektir. Hücre siklusunda görevli moleküllerden siklinler ve siklin ba¤›ml› kinazlar›n aktive edici mutasyonlar› onkogen, cdk inhibitörleri ise tümör bask›lay›c› gen fonksiyonunu taklit eder. Hücrenin programl› ölümünü ilgilendiren
apoptotik ve antiapoptotik genler yan›s›ra DNA tamiri ile ilgili genlerdeki defektler sonucu da benzer de¤ifliklikler kaç›n›lmazd›r. Di¤er bir deyimle onkogen dedi¤imiz genler hangi
yerleflimde ya da hangi fonksiyonla olursa olsun afl›r› uyar›lma
sonucu, tümör bask›lay›c› genler ise fiziksel veya fonksiyonel
olarak kaybolma sonucu hücrede anormal proliferasyona neden olan genler olarak tan›mlanabilir.
Bu genler asl›nda normal proliferasyonda görev almakla
birlikte karsinogenez s›ras›nda oluflan mutasyonlar nedeniyle anormal proliferasyona neden olacak fonksiyon kazanmaktad›rlar: Özetle, onkogenlerin bu aktive edici fonksiyonlar› genellikle nokta mutasyonu, translokasyon veya gen
4
TEMEL CERRAH‹
amplifikasyonlar› gibi genetik de¤iflikliklerle; tümör bask›lay›c› genlerin ise delesyon veya nokta mutasyonu gibi fonksiyon
kayb›na neden olan genetik de¤iflikliklerle olufltu¤unu söyleyebiliriz (2,3).
Tümör Büyümesinin Biyolojisi, Tümör
Hücre Büyüme Kineti¤i
K›s›m III
Onkoloji
Tümör do¤al hikayesini anlamak, tümör büyümesini etkileyen faktörler ile klinik ve tedavi cevaplar›na etkisini ilgilendirdi¤inden, tümör biyolojisinde oldukça önem tafl›r. Bu olay›
basamaklara ay›racak olursak, tümör hücresinin büyüme kineti¤i, s›ras›yla hücrenin transformasyonu, ço¤almas› (proliferasyon), damarlanma özellikleri, invazyonu ve metastaz›
olarak özetlenebilir. Tümör hücre büyüme kineti¤inden k›saca bahsedildikten sonra transformasyon, hücre ço¤almas› ile
ilgili faktörler, invazyon ve metastaz sonraki bölümde detayl›
olarak anlat›lacakt›r.
Tümör Hücresinin Ço¤almas› ‹le ‹lgili Genler
Bu bölümde s›ras›yla hücrenin kendi kendine yeterli büyüme
sinyallerini veren genler, yani “onkogenler”; büyümenin dizginlenmesine duyars›zl›¤a ve yafllanmadan kaç›fla neden olan
genler, yani “tümör bask›lay›c› genler”; apoptozu regüle eden,
apoptozdan kaç›fla neden olan genler ve s›n›rs›z ço¤alma potansiyeline neden olan “telomerler” ve “telomeraz” genlerinden bahsedilecektir.
Hücrenin Kendi Kendine Yeterli Büyüme
Sinyalleri: Onkogenler
Biraz önce bahsedilen bilgiler do¤rultusunda onkogenler –sadece ve sadece anlat›m kolayl›¤› sa¤lamak için yerleflimlerine
göre- hücre d›fl› (büyüme faktörleri), hücre yüzeyi (büyüme
faktörü reseptörleri), sitoplazmik (sinyal iletici moleküller) ya
da nükleer yerleflimli moleküller olarak s›n›flan›p anlat›lacakt›r.
Tümör Hücre Büyüme Kineti¤i
Büyüme Faktörleri ve Büyüme Faktörleri Reseptörleri
Tümörler “sonsuz ço¤alan bir dinamo” de¤ildir. Klinik olarak
tesbit edildiklerinde hayat sikluslar›n›n önemli bir k›sm›n› tamamlam›fllard›r. Bu durum kanser tedavisinde en önemli sorundur ve kanserin erken tan›s›n›n önemli olmas›n›n esas nedenidir.
Tümör büyüme h›z›; tümör hücrelerinin bölünme h›z›,
tümör kitlesi içerisinde ço¤alan hücre fraksiyonu ve tümör
hücrelerinin ölüm h›z› olmak üzere esasta üç ana faktöre ba¤›ml›d›r. Hücre siklusu tümörlerde anormal hale gelen Rb,
p53, siklinler gibi moleküllerce kontrol edilir, bu nedenle sanki tümör hücrelerinin hücre siklusu normal hücrelerden daha
k›sa imifl gibi düflünülebilirse de, asl›nda tümör hücrelerinin
bölünmesi için geçen zaman normal hücreninkine eflit, hatta
daha uzundur.
Malign tümörlerde tüm tümör hücrelerinin bölünmekte
oldu¤unu düflünmek de bir di¤er yanl›flt›r: her ne kadar tümör
büyümesinin çok çok erken dönemlerinde durum böyle ise
de, klinik olarak tesbit edilebilir hale gelen bir tümörde –en
h›zl› büyüyen tümörlerde dahi- büyüyen yani bölünen fraksiyon (büyüme fraksiyonu) %20’ye ancak yaklafl›r. Sonuçta tümör büyüme h›z›, hücre bölünme h›z› ve kayb› aras›ndaki
denge ile orant›l›d›r. Kayba neden, replikatif havuzu beslenme
yetersizli¤i, farkl›laflma ya da istirahat faz›na dönme gibi çeflitli nedenlerle terkeden hücrelerdir.
Tümör hücre kineti¤i çal›flmalar›ndan elde edilen sonuçlar bize h›zl› büyüyen tümörlerde hem ço¤alma hem de apoptoz h›z›n›n çok yüksek oldu¤unu gostermifltir, tabiidir ki tümör büyüdü¤üne göre proliferasyon h›z› apoptoz h›z›ndan
büyük olmal›d›r. Tümörün büyüme h›z› genelde farkl›laflmas›
ile orant›l›d›r, malign tümörler benign tümörlerden çok daha
h›zl› büyürler. Bununla birlikte bir bebe¤in ana karn›nda büyümesinin, en malign tümörden dahi çok daha h›zl› oldu¤unu unutmamak gerekir. Konuya dönersek, hormonal stimulasyon, damarlanma ve bugün için bilemedi¤imiz pek çok faktör de tümör büyümesini etkiler. Ayr›ca antikanser ajanlar›n
özellikle -bölünen hücrelere- etki etmesi nedeniyle büyüme
fraksiyonunun yüksek olmas› kemoterapi ve radyoterapiye cevapta önem tafl›r (2,9).
Büyüme faktörleri çevre hücrelerden veya bizzat tümör hücresinden salg›lanm›fl olabilece¤i gibi endokrin hormonlar da
büyüme faktörü olarak görev yapabilirler; mutasyona u¤ray›p
tümör geliflimine neden olanlar ONKOGEN, hücrenin proliferasyonundan sorumlu ve mutasyona u¤ramam›fl eflde¤erleri
ise PROTOONKOGEN olarak isimlendirilir. Bir tümör hücresinin hem büyüme faktörünü, hem de o büyüme faktörüne
has reseptörü salg›lamas› o tümör hücresinin OTOKRIN büyümesine; ve otokrin büyüme varl›¤› da genelde o tümörün
daha agresif biyolojik davran›fl›na neden olmaktad›r (10-18).
Büyüme faktöründe mutasyon olmad›¤› durumlarda sinyal
iletiminde rol oynayan di¤er genlerdeki mutasyonlar (orn
RAS) büyüme faktörü genlerinde daha fazla ekspresyona neden olup afl›r› miktarda büyüme faktörü üretimine neden olabilir. Ancak bu olay tek bafl›na neoplastik transformasyon için
yeterli de¤ildir.
Büyüme faktörü reseptörleri yap›sal olarak genelde her biri kendine has büyüme faktörünü ba¤layan hücre d›fl› parça;
hücre zar› boyunca uzanan transmembranöz parça ve tirozin
kinaz aktivitesi olan sitoplazmik parçalardan oluflmaktad›r.
Tirozin kinaz aktivitesi uyar›lmas›; sinyali, sinyal iletici moleküller arac›l›¤›yla nukleusa iletir. Reseptörler onkogenik hale
gelince, büyüme faktörü ba¤lanmas›n› gerektirmeyen kal›c›
bir aktivasyon oluflur, yani mutant reseptörler ard› arkas› kesilmeyen ço¤alma sinyalleri verir (2,3,6,11-14,16,17). Çeflitli
büyüme faktörleri, kendilerine has reseptörleri ve baz› kanserlerde görülen de¤ifliklikleri Tablo 48-3’te özetlenmifltir.
Büyüme faktörü reseptörleri; mutasyonlar, gen rearranjmanlar› ya da afl›r› ekspresyon (over-expression) fleklinde aktive olabilmektedir. Büyüme faktörlerinin normal formlar›n›n
afl›r› ekspresyonu, mutasyonlar›ndan daha s›k görülür. Bu afl›r› ekspresyon bazen gendeki amplifikasyona -gen kopyas›ndaki say›ca art›fla- efllik eder. En s›k görülen afl›r› ekspresyon,
EGF reseptör ailesi fertlerini (EGFR1=c-erb B1; EGFR2=c-erb
B2; EGFR3=c-erb B3; cripto, amfiregülin, vb.) ilgilendirmektedir (11-13,16). Örne¤in c-erbB2 geni (Her2/neu geni) meme, over, akci¤er, kolon ve mide kanserleri baflta olmak üzere
Bölüm 48 • Kanserin Moleküler Temeli ve Genel Cerrahi Uygulamalardaki Önemi
TABLO 48-3.
5
Tümörlerde S›k Mutasyon Gösteren Büyüme Faktörleri, Reseptörleri, Sinyal ‹leticiler, Nükleer
Proteinler ve Siklus Regülatörleri
Büyüme Faktörü
Epidermal büyüme faktörü (EGF)
cripto, amfiregülin, (CR-1,AR)
Heregulin-EGFR2 (c-erbB2)
Transforming büyüme faktörü-alfa (TGF-α)
Insülin benzeri büyüme faktörleri (IGF-1–2)
Makrofaj-koloni stimüle edici faktör (M-CSF)
Hepatosit Büyüme Faktörü (HGF)
Fibroblast Büyüme Faktörü (FGF-hst-1)
Mekanizma
afl›r›
afl›r›
afl›r›
afl›r›
afl›r›
afl›r›
afl›r›
afl›r›
De¤ifliklik Gösterdi¤i Tümör
ekspresyon
ekspresyon
ekspresyon
ekspresyon
ekspresyon
ekspresyon
ekspresyon
ekspresyon
mide, kolorektal
mide, kolorektal
over, endometrium, meme
over, mide
over, mesane, kolorektal
endometrial, over
mide, serviks, over
mide, mesane, meme, melanom
Büyüme Faktörü Reseptörleri
Sinyal ileticiler
amplifikasyon
amplifikasyon
afl›r› ekspresyon
nokta mutasyonu
nokta mutasyonu
Mekanizma
astrositom, osteosarkom, özofagus (skuamöz)
meme, akci¤er, serviks, endometrium, over,
mide, serviks, over
lösemiler, endometrium
MEN2A, B, FMTC, papiller tiroid
Görüldü¤ü Tümör
GTP ba¤lay›c› proteinler (ras)
Nonreseptör Tirozin Kinaz (abl)
nokta mutasyonu
translokasyon
kolon, pankreas, akci¤er, serviks, endometrium
KML, ALL
Nükleer Regülatör Protein
Mekanizma
Görüldü¤ü Tümör
myc
translokasyon
Burkitt, özofagus (skuamöz), serviks
Siklus Regülatörü
Mekanizma
Görüldü¤ü Tümör
Siklin D
Siklin E
CDK4
p27
amplifikasyon
overekspresyon
amplifikasyon
kay›p
meme, karaci¤er, over
meme
melanom,sarkom
over (seröz ca) ve birçok tümör
insan adenokarsinomlar›n›n ço¤unda amplifikasyon gösterir
ve meme, mide, over, endometrium, serviks kanserlerinde kötü prognozun habercisidir. Hatta anti c-erbB2 (Herseptin) bugün klinikte mide ve meme kanserlerinde kullan›labilen tedavi seçenekleri aras›na giren moleküllerden biridir.
Sinyal ‹letici Moleküller
Büyüme faktörünün kendine has reseptörüne ba¤lanmas› ile
ortaya ç›kan prolilferasyon sinyali, sitoplazma boyunca nükleusa kompleks bir sinyal iletim mekanizmas›yla ulaflt›r›l›r.
ço¤unlu¤u hücre d›fl›ndan gelen sinyalleri nükleusa iletmede
stratejik yerleflim olan hücre zar› iç yapra¤›nda yer alan, biyokimyasal yap›s› heterojen bu grup onkogenlere en iyi örnek,
kolorektal neoplaziler baflta olmak üzere insan neoplazilerinde en s›k rastlanan onkogen olma özelli¤ini tafl›yan ras molekülüdür (2,5,6). ‹nsan tümörlerinin %10-20’sinde mutant
RAS proteini saptanmakla birlikte bu oran kolon, pankreas ve
tiroid kanserlerinde çok daha yüksektir. RAS molekülü, G
proteinleri ailesinden olup normal proliferasyonda inaktif
RAS (GDP ba¤lar) aktive olunca (GTP ba¤lar) sinyali nukleusa iletip derhal defosforile olarak inaktif forma geçerken, mutasyon nedeniyle inaktive olamad›¤› durumlar olan malignitelerde tekrarlayan ve s›n›rs›z bir ‘proliferasyon sinyali iletme’
durumunda kalacakt›r. ras gen mutasyonlar› genellikle genin
12, 13 ve 61 kodonlar›n› ilgilendirmektedir. Ayr›ca ras molekülü, yukar›da bahsedildi¤i uzere EGF ve PDGF gibi büyüme
faktörleriyle de iliflki içerisindedir, hücre siklusu regülasyonunda da görev yapar. ras’a ilaveten, ras sinyal iletim yolunun
BRAF ve MAP kinase gibi di¤er molekülleri de kanser hücrelerinde benzer fonksiyonel de¤iflikliklerle sonuçlanan mutasyonlara u¤rayabilir. Pek çok kanserde mutant oldu¤undan,
üzerinde çok çal›fl›lmas›na ra¤men henüz klinik kullan›m için
umut verici bir anti-ras moleküler tedavisi mevcut de¤ildir(27).
Reseptör Olmayan Tirozin Kinaz Molekülleri Reseptör tirozin kinazlar gibi reseptör olmayan tirozin kinazlar da
kromozom rearranjman ve translokasyonlar› ile füzyon geni
oluflturarak daimi enzim aktivitesine neden olur, kronik myeloid lösemide görülen ve Philadelphia kromozomunun parças› olan abl geni en güzel örnektir: bcr-abl füzyon geninin tirozin kinaz aktivitesini önlemek için tasarlanan imatinib mesilat
ise özellikle kronik myeloid lösemilerin tedavisinde kullan›lan
ve ça¤ de¤ifltiren ilaçlardan biridir.
Nükleer Transkripsiyon Faktörleri Sinyal iletiminde
hedef nükleusta DNA replikasyonu oldu¤una göre, esas görevi DNA replikasyonu ve hücre bölünmesi olan ‘nukleus yerleflimli moleküller’ de karsinogenezde son derece önemlidir.
myc, jun, fos, rel gibi transkripsiyon faktörü olup siklin genleri gibi büyümeyi indükleyen genleri regüle eden bu genler,
hücrenin mitotik döngü içerisinde problemsiz ilerlemesini
sa¤layan moleküllere en iyi örneklerdir. Hücrelerin büyüme
K›s›m III
Onkoloji
EGFR (erbB1)
c-erbB2
HGFR (c-met)
M-CSFR (fms)
ret
K›s›m III
Onkoloji
6
TEMEL CERRAH‹
faktörleriyle iletiflimi sonras› nükleer transkripsiyon faktörleri
çok k›sa sürede artmakta ve uyar›ld›klar›nda, ürünleri özel
DNA regülatör bölgelerine ba¤lanarak DNA replikasyonu ve
hücre bölünmesine neden olmaktad›r. myc geni amplifikasyon ya da translokasyon fleklinde mutasyona u¤rar. myc molekülü sentezlenir sentezlenmez nükleusa tafl›n›r, bu s›rada
max molekülü ile heterodimer oluflturur. myc-max heterodimerlerinin potent bir transkripsiyon aktivatörü olmalar› nedeniyle, myc-max ba¤lanmas›n› engelleyen mutasyonlar onkogenik aktiviteyi azaltmaktad›r. Üstelik, mad isimli di¤er bir
regülatör protein de max’a ba¤lanabilmekte ve max-mad heterodimerleri transkripsiyonu bask›lmaktad›r. Di¤er bir deyimle, transkripsiyon aktivasyonu sadece c-myc’e de¤il, max
ve mad proteinlerinin varl›¤› ve miktar›na da ba¤l›d›r. myc
molekülü ile ilgili çok önemli di¤er bir konu da, sadece hücre
büyümesini konrol eden bir molekül olmay›p apoptoz ile de
iliflkili olmas›d›r. Yaflam sinyallerinin (büyüme faktörlerinin
ve hormonlar›n) yetersiz kald›¤› ya da olmad›¤› durumlarda
myc aktive olup hücreyi apoptoz ile ölüme de götürmektedir.
Bunlar d›fl›nda myc geni taraf›ndan modüle edilen çok say›daki hücre fonksiyonu aras›nda hücreleraras› adhezyon azalmas›, motilite art›m›, telomeraz aktivitesi art›m›, protein sentezi
art›m› gibi hücrenin h›zla ço¤almas›na katk›da bulunan metabolik de¤ifliklikler de bulunmaktad›r. K›saca, onkojenik myc,
persistan ekspresyon oluflturup neoplastik transformasyona
efllik etmekte, apoptozla hücre ölümüne giden yola¤› da açamamaktad›r. c-myc amplifikasyonu meme, kolon, akci¤er ve
serviks kanserinde görülmektedir (2,3,6).
Hücre Siklusu Regülatörleri, Siklin ve Siklin Ba¤›ml› Kinazlar Hücre siklusu regülasyonunu, hücre döngü-
sünün tüm fazlar›nda ortamda bulunmalar›, yap›m ve y›k›mlar›n›n döngüsel olmas› nedenleriyle siklin ismi verilen moleküller ile siklusun sadece baz› dönemlerinde ortaya ç›karak
siklinlere ba¤lanan ve onlar› y›kan siklin ba¤›ml› kinaz
(CDK) molekülleri sa¤lar. Ço¤alma sinyalleri, siklin+siklin
ba¤›ml› kinaz kompleksi oluflunca Rb gen ürününü fosforile
ederek, ortamda inhibitör moleküllerin bulunmad›¤› durumlarda hücre proliferasyonuna neden olurken, hücre proliferasyonunu engelleyen bir durum varl›¤›nda cdk inhibitörlerinin
(CDKI) ifle kar›flmas›yla hücre proliferasyonunu engelleyeceklerdir (fiekil 48-1). Di¤er bir deyimle siklinler CDK art›m›na
neden olurken; CDKI, CDK azalmas›na neden olarak hücre
döngüsünde negatif kontrol oluflturur. CDKI ailesinin bir
grup üyesi (p21, p27, p57-yani CIP/WAF ailesi) tüm CDK’ lar› genel olarak inhibe ederken; p15, p16, p18 ve p19 seçici olarak siklinD/CDK4 ve siklinD/CDK6 kompslekslerini inhibe
eder, ikinci grup INK4 proteinleri olarak adland›r›l›r. Bu k›sa
bilgilerin ›fl›¤›nda siklin ve CDK aktivitesi regülasyonunu bozan mutasyonlar›n hücre proliferasyonuna neden olacaklar›
aç›kt›r. SiklinD geni afl›r› ekspresyonu meme, özofagus ve karaci¤er baflta olmak ve over kanseri de dahil olmak üzere pek
çok kanserde, cdk4 amplifikasyonu ise melanom, sarkomlar
ve glioblastomda s›k görülmektedir. CDKI molekülleri genellikle bir çok insan malign tümoründe mutantt›r ya da susturulmufltur. Ayr›ca siklinD art›fl› ile birlikte giden p27 kayb›,
meme ve over kanserlerinde gerek sa¤kal›m gerekse kemote-
rapi cevab›nda ba¤›ms›z bir prognostikatördür. p16INK4A ise
serviks non-neoplastik lezyonlar› ile intraepitelyal neoplazilerin ay›r›m› yan›s›ra intraepitelyal neoplazilerin karsinoma
progresyonunu öngörmede önem tafl›r. Son y›llarda p27 molekülünün tümör hücre migrasyonunda da önemli rolü oldu¤unu bildirilmektedir (19). Anlafl›lan bu moleküller zaman
içerisinde daha detayl› incelendikçe, iliflkili olduklar› di¤er
molekülleri ve bugün bilmedi¤imiz fonksiyonlar›n› çok daha
iyi anlayabilece¤iz.
Hücre döngüsü regülasyonunu takiben k›saca “CHECKPOINT” ad› verilen hücre döngüsü polisleri olan kontrol noktalar›na de¤inelim. Biri G1/S di¤eri ise G2/M geçisinde olmak
üzere iki adet checkpoint vard›r. S faz›, döngünün geri dönüflü olmayan noktas›d›r: Hücre ço¤alma karar› verince G1/S
noktas›nda DNA zedelenmesi olup olmad›¤› kontrol edilir,
e¤er zedelenme varsa döngü beklemeye al›n›p DNA tamir mekanizmalar› harekete geçirilir, zedelenmenin tamir edilemedi¤i durumlarda ise hücrenin programl› ölümü yani apoptoz
mekanizmalar› devreye girer. E¤er kromatidler hala ayr›lmam›flsa DNA zedelenmesi, replikasyondan sonra da tamir edilebilir. G2/M noktas› ise DNA replikasyonunun tamamlanm›fl
oldu¤unu monitorize eder ve hücrenin emniyetli bir flekilde
mitoza girip kromatidlerin ayr›lmas›na f›rsat verir. Radyasyona maruz kalan hücrelerde bu nokta özellikle önem tafl›r:
Hücre döngüsünün checkpoint noktalar› düzgün fonksiyon görebilmek için DNA zedelenme alg›lay›c› (RAD ailesi,
Ataksi telenjiektazi gen ailesi) ve bu sinyali iletici moleküller
(CHK kinaz ailesi) yan›s›ra p53, p21 gibi efektör moleküllere
ihtiyaç gösterir. Bahsedilen hücre döngüsü checkpoint komponentlerindeki bozukluklar, kanser hücrelerindeki genetik
instabilitenin en önemli nedenidir (2,3,6,20).
Büyümenin Dizginlenmesine Duyars›zl›k,
Yafllanmadan Kaç›fl: Tümör Bask›lay›c› Genler
Onkogenler aktive olduklar›nda hücre proliferasyonunu uyar›rlarken, tümör bask›lay›c› genler hücre proliferasyonunu engellerler, bir anlamda fren olufltururlar. Asl›nda ana fizyolojik
fonksiyonlar› tümör oluflumunu engellemek de¤il, normal
hücre proliferasyonunu durdurmak oldu¤undan ‘Tümör bask›lay›c› gen’ tabiri yanl›flt›r denebilir. Gene de bu terim, söz
konusu moleküllerin ilk kez tümörlerde bulunup tan›mlanmalar› ve kay›plar›n›n tümöre yol açmas› nedeniyle hala aynen kullan›lmaktad›r. Tümör bask›lay›c› genler aras›nda ilk
kez retinoblastom geni tan›mlanm›fl, Knudson’un –iki darbe
hipotezi- ile bir tümör bask›lay›c› genin tamamen fonksiyonunu kaybetmesi için her iki allelinin de inaktive olmas› gerekti¤i öngörülmüfltü. Bugün için bu kural›n baz› tümör bask›lay›c› genler için flart olmad›¤›n› da biliyoruz (NF-1 ve APC
gibi). Rb geni d›fl›nda üzerinde en çok çal›fl›lan tümör bask›lay›c› genler aras›nda p53 geni, adenomatozis polipozis koli
(APC) geni, Nörofibromatozis 1 ve 2 genleri (NF-1 ve NF-2),
meme-over kanseri 1 ve 2 (BRCA-1, BRCA-2) vb say›labilir
(2,3,6,20) (Tablo 48-4). Büyümenin dizginlenmesinde bozukluk, karsinogenezdeki temel de¤iflikliklerdendir. Asl›nda, normal flartlarda bir hücrede onkogen ekspresyonu, o hücreyi tümör bask›lay›c› genler sayesinde ya kal›c› bir hücre döngüsü
Bölüm 48 • Kanserin Moleküler Temeli ve Genel Cerrahi Uygulamalardaki Önemi
Yerleflim
Baz› Tümör Bask›lay›c› Genler, Fonksiyonlar› ve Kay›plar›n›n S›k Görüldü¤ü Tümör Tipleri
Gen
Hücre yüzeyi TGF-βReseptör
E-kadherin
Sitoplazmik NF-1
NF-2
APC/β-catenin
PTEN
SMAD2 ve 4
Rb
Nükleus
p53
WT-1
p16/INK4A
BRCA-1
BRCA-2
FHIT
Di¤er
Fonksiyon
Büyüme dizginleyici
Hücre adhezyonu
ras sinyal dizginleyici
?
sinyal iletim dizginleyici
PI3K sinyal iletimi
TGF-βsinyal iletimi
siklus regülatörü
siklus/apoptoz regülatörü
nükleer transkripsiyon
CDKI
DNA tamir
DNA tamir
Fragil Histidin Triad
Somatik Mutasyonundaki Tümör Kal›tsal Mutasyonundaki Kümör
Kolon
Mide, meme, kolon
Schwannoma
Schwannom ve meningiom
Mide,kolon,özofagus, pankreas
Endometrial ve prostat
kolon ve pankreas
retinoblastom, meme, kolon, over
pekçok kanser
Wilms tm
pankreas, meme, özofagus, over
özofagus, mide
arrestine götürür, ya da ço¤alma potansiyeli olmayan iyi farkl›laflm›fl bir hücreye dönüfltürür.
Biyokimyasal ve fonksiyonel olarak tümör bask›lay›c› genlerin ifllevleri henüz onkogenlerinki kadar detayl› olarak anlafl›labilmifl de¤ildir, ama zaman içerisinde farkl› görevleri ve di¤er moleküllerle iflbirlikleri konusunda bilgimiz artmaktad›r.
Yine yerleflimlerine göre inceleyelim.
Hücre Yüzey Reseptörleri
Hücre yüzeyinde yer al›p büyümeyi dizginleyen genler, büyümeyi inhibe eden faktörlerin reseptörleri (örn. TGF-βR), veya
kadherinler gibi hücreleraras› iliflkiyi sa¤layan (adhezyon)
moleküller olabilir. TGF-β’n›n reseptörlerine ba¤lanmas› ile
CDKI uyar›l›r ve büyümeyi engelleyici gen ürünleri sentezlenir. TGF-β kuvvetli bir proliferasyon inhibitörüdür, ancak sadece TGF-β molekülünün kendisi de¤il, bu yolak boyunca bulunan di¤er moleküller [TGF-β reseptörleri, R-SMAD molekülleri ile efektör CDKI (p21 ve p15)] ya da TGF-β sinyallerinin represe ederek etki gösterdi¤i siklin ve CDK molekülleri
mutasyonlar› da benzer sonuca götüren nedenler olacakt›r.
Kolon, mide ve endometrium kanserlerinde TGF-β Tip II reseptör mutasyonlar› izlenirken, pankreas kanserinde SMAD4
inaktivasyonu vard›r; pankreas kanserlerinin tamam›nda ve
kolon kanserlerinin %80’inden ço¤unda mutlaka TGF-β yola¤›n›n en az›ndan bir komponenti mutantt›r. Kadherinler de
epitelyal hücre adhezyonunda görev alan moleküllerdir ve kay›plar› hücrenin lokal invazyon ve metastaz›n› kolaylaflt›r›r.
Özofagus, kolon, meme ve over kanserinde E-kadherin ekspresyon kayb› s›kt›r. Ayr›ca E-kadherin kayb› ailevi mide kanseri yatk›nl›¤›na neden olur (2,5,6,20-24).
?
Ailevi mide
NF-1 & sarkom
NF-2, meningiom
FAP/kolon
Cowden sendromu
?
Retinoblastom
Li-Fraumeni send.
Wilms tm
malign melanom
/meme ve over
/ meme, mide
?
ayn› genlerin ikinci allellerini de etkileyen ilave mutasyonlar
ile bu benign neoplazmlar malign neoplaziye dönüflür. APC
geni etkisini, sitoplazmadan nukleusa geçerek hücre bölünmesini sa¤layan myc, siklinD gibi ço¤almay› uyaran genlerin
sentezlenmesine neden olan “β-katenin” molekülüne ba¤lan›p onu parçalamakla yapar. APC inaktivasyonu β-katenin
düzeylerini art›r›p hücrenin ço¤almas›na neden olmaktad›r.
Ayr›ca APC proteini hücre adhezyonu ve migrasyonundan da
sorumludur. Kromozom 5q yerleflimli bu gen sadece ailevi
polipozis sendromlar›nda de¤il, sporadik kolorektal adenom
ve karsinomlar›n oluflumunda ve kolorektal karsinogenezin
erken döneminde de rol oynar (1,2,5,6,21).
NF-1geni ürünü olan nörofibromin, ras proteininin sinyal
iletimini regüle eder. K›saca, normal proliferasyonda GDP
ba¤layan inaktif ras aktive olunca GTP ba¤lamakta ve sinyali
nukleusa iletir iletmez derhal defosforile olarak yeniden inaktif forma geçmektedir. Bu basamakta nörofibromin GTPaz
aktive eden bir protein olarak aktive ras molekülünün inaktif
hale geçmesinde önemli rol oynar, yani; NF-1 tümör bask›lay›c› gen ürünü yoklu¤unda ras molekülü aktif halde kalacak
ve anormal proliferasyona yol açacakt›r (2,3).
Yine NF2 genindeki germline mutasyonlar› Neurofibromatozis Tip2 ye neden olur. NF2 ürünü merlin (ya da neurofibromin2) eritrosit membran proteini ile benzerlik gösterir.
Her ne kadar merlin bozuklu¤u ile karsinogenez iliflkisi tam
olarak bilinmiyor ise de merlini olmayan (ya da bozuk olan)
hücrelerde hücreleraras› kontakt molekülleri bozuktur ve
hücreler, bu yoldaki sinyallerle ulaflan büyüme bask›lay›c› sinyallere de duyars›zd›r (3).
Sinyal ‹letimi ‹le ‹lgili Genler
Transkripsiyon/Hücre Siklusu Regülatörü
Nükleer Tümör Bask›lay›c›lar
NF-1 ve APC/β-catenin bu kategoride yer al›r. Ailevi olarak
söz konusu genlerin birer alleli eksik do¤an kifliler, tümör bask›lay›c› gen kavram›na bir anlamda ayk›r› düflecek flekilde fenotipik olarak normal fertlerden farkl›d›rlar: NF-1 yoklu¤unda nörofibromlar APC yoklu¤unda ise kolonda yüzlerce hatta
binlerce adenomatöz polip gelifltirirler; bu benign tümörlerde
Rb, p53, BRCA-1 ve 2, Wilms tümör bask›lay›c› geni gibi
önemli tümör bask›lay›c› gen ürünleri nükleer yerleflimlidir.
‹lk keflfedilen, bu nedenle üzerinde en çok çal›fl›lan tümör bask›lay›c› gen olan Rb bir nükleer fosfoproteindir. Her hücre tipinde mutlaka eksprese olur. Aktif hali az fosfor tafl›yan yap›dad›r ve E2F ailesi transkripsiyon faktörlerini ba¤layarak
K›s›m III
Onkoloji
TABLO 48-4.
7
K›s›m III
Onkoloji
8
TEMEL CERRAH‹
hücre bölünmesini engeller. Fosforu siklin ve CDK komplekslerinden alarak hiperfosforile olmas› ile Rb inaktive olmakta
ve E2F faktörlerini ba¤layamamas›; E2F transkripsiyon faktörünün a盤a ç›kmas›na ve hücrenin G1 faz›ndan S faz›na geçifle imkan vermektedir. Ayr›ca normal-hipofosforile Rb, hem
histonmetiltransferaz ve histon deasetilaz ve gibi E2F ba¤›ml›
kromatin biçimleyen proteinlerle de iliflkide oldu¤undan, kromatini, transkripsiyon faktörlerine yan›ts›z kalacak flekilde biçimleyerek, hem de hücre bölünmesini engelleyen CDKI proteinlerinden p27 stabilizasyonunun kontrolunda yer alarak
hücre döngüsünü durdurmada önemli etki yapar. Hücre bir
kere S faz›na girerse büyüme faktör stimülasyonu olmasa da
bölünmeye devam eder, M faz›nda ise Rb molekülünden fosfor al›narak tekrar defosforile/az fosforile hale getirilmektedir.
Ailevi Rb gen delesyonlar›nda erken yaflta, bilateral ve multipl
retinoblastomlar, daha az da osteosarkomlar oluflmaktad›r.
Somatik Rb mutasyonlar› ise meme, mesane kanserleri, glioblastom ve akci¤er küçük hücreli kanserlerinde bildirilmifltir.
Her hücrede Rb bulunmas› ve hücre siklusundaki önemli görevi göz önüne al›nd›¤›nda insan kanserlerinde inaktive edici
Rb gen mutasyonlar›n›n neden daha fazla olmad›¤› düflünülebilir, ancak bu mutasyonlara çok benzeyecek flekilde RB protein kayb›n› taklideden di¤er gen bozukluklar› varl›¤›nda Rb
kayb›n›n flart olmad›¤› gayet aç›kt›r: asl›nda ya siklinD/CDK4
gibi RB fosforilasyonunu kolaylaflt›rarak veya CDKI inaktivasyonu ile siklin/CDK aktivitesini art›rarak etki eden mutasyonlar ya da Rb mutasyonlar› insan kanserlerinin hemen tümünde mevcuttur (2,20,23).
‹nsan kanserlerinde en s›k de¤iflikli¤e u¤rayan tümör bask›lay›c› gen olan p53 geni 17p13.1 bölgesinde yer al›r. p53
nokta mutasyonlar›, zaman zaman di¤er allelde kay›plarla ile
birlikte giderken, zaman zaman da tek alleli ilgilendirse bile
oluflturdu¤u baz› nokta mutasyonlar›n›n sonucu üç boyutlu
(konformasyon) de¤ifliklikleri ile normal alleldeki fonksiyon
kayb›na da neden olacak flekilde inaktive eder. p53 mutasyonlar› kolon, meme, akci¤er, over gibi organlar›n karsinomlar›nda %50 ve daha fazla görülür, ayr›ca sarkom, lösemi ve lenfomalar, sinir sistemi tümörlerinde de s›k olarak görülmektedir(25). Ailevi defektler Li-Fraumeni sendromu olarak bilinen, erken yaflta ve multipl ailesel kanserlere neden olur. p53
mutasyonlar›n›n insan tümörlerinin pek ço¤unda bulunmas›,
bu genin ürünü olan proteinin (TP53) kanser oluflumunda
önemli bir koruyucu görevi yapt›¤›n› göstermektedir (26).
p53’ün birbiriyle çok yak›ndan iliflkili üç görevi hücre siklusunu geçici olarak durdurmak, hücre yafllanmas› da diyebilecegimiz kal›c› olarak durdurmak ya da programl› hücre ölümü
yani apoptozu tetiklemek; sonuçta fonksiyonu, genetik olarak
hasar görmüfl hücrelerin ço¤almas›n› engellemektir. TP53,
p53 geni ürünü protein olup nükleusta yer al›r ve hücre proliferasyonu ile ilgili, di¤er pek çok geni kontrol eder. Rb geninden farkl› olarak her hücre proliferasyonunda görev almaz, sadece acil durumlarda, genetik zedelenmelerin varl›¤›nda (örne¤in UV, radyasyon ya da mutajenik kimyasallar gibi nedenlerle DNA hasar› oldu¤unda) ya da hipokside görev bafl›na geçer. Hasarda p53 proteni hücrede birikir ve ilgili hücreyi
hücre siklusunun G1 faz›nda durdurur; hasar onar›lana kadar da etkin kal›r. Bununla birlikte DNA hasar› onar›lmam›fl
ise p53 molekülü, (bir k›sm› p21 cdki molekülü arac›l›¤› ile)
iliflkide oldu¤u apoptoz genlerinden bax’›n uyar›lmas›na ve
DNA’s› hasarl› hücrenin apoptoz ile ölümüne neden olur (26,25-30) (fiekil 2). p53’ün son y›llarda keflfedilen yeni bir
fonksiyonu ise baz› proliferasyon öncüsü ya da anti-apopto-
fiEK‹L 2. (a,b). Normal (vahfli tip) ve anormal (mutant) p53 muhtemel fonksiyon mekanizmalar›
tik genlerdeki represyondur, bu etkiyi mikroRNA(miRNA)’lar üzerinden yapar: p53, mir34 ailesinin yap›m›n› aktive
eder, mir34 ailesi ürünleri ise siklinler gibi proliferasyon öncüsü ya da bcl2 gibi antiapoptotik genlerin mRNAs›nda ilgili
bölgelere ba¤lanarak yap›mlar›n› engeller. mir34 microRNAlar hem p53 regülasyonu için gerekli, hem de p53’ün bir çok
fonksiyonunu tekrarlayan moleküller oldu¤undan p53 regülasyonundaki önemleri büyüktür (31). K›sacas› p53, genom
bütünlü¤ü ve sa¤laml›¤›n›n sigortas›d›r. Genom bütünlü¤ü
yukar›da da bahsedildi¤i gibi indirekt olarak sa¤lan›r: DNA
hasar› varl›¤› ve onar›m›n yeterlili¤i konular›ndak bilgileri
ATM/ATR (Ataksi-telenjiektazi genleri); DNA zedelenmesine
temel cevap olarak G1 faz› sonunda görülen hücre siklusu arresti ile DNA tamiri p21 (CDKI) ve GADD45 (Growth Arrest
DNA Damage 45); hücre yafllanmas› ile eflde¤er kal›c› hücre
siklusu arresti CDKI ve E2F hedefi genler, DNA zedelenmesinin ortadan kald›r›lamad›¤› durumlarda gereken apoptoz ise
bax, BBC3 gibi genler ile etkileflime girerek baflar›l›r.
E¤er p53 allellerinden biri kal›tsal veya kazan›lm›fl olarak
kaybolmufl, di¤eri de mutant ise p53 hücrede birikse de anormal protein fonksiyon görmeyece¤inden hücre proliferasyonuna engel olamayacak ve DNA hasarl› bir flekilde hücre proliferasyona devam edecektir. p53 molekülü inaktivasyonu için
mutasyon olmas› flart de¤ildir. Adenovirüs E1B proteini p53
molekülüne ba¤lanarak onun aktive etti¤i transkripsiyonu engeller, HPV E6 proteini de p53 protein molekülünü y›kar ve
hasar karfl›s›nda proliferasyon engelleyici fonksiyonunu ortadan kald›r›r. Nitekim bahsetti¤imiz etki ayn› virüsün Rb proteinine ba¤lanarak inaktivasyonuna yol açan E7 molekülü
üzerindeki etkisi ile birlikte serviks karsinogenezinde son derece önemli bir basama¤› oluflturmaktad›r. K›sacas› p53 molekülü ya mutasyonlarla inaktive oldu¤unda, ya da mutant olmamas›na ra¤men viral partiküller taraf›ndan ba¤lanarak parçaland›¤›nda fonksiyonunu yitirir. Bunlara ilaveten mutant
olmad›¤› halde p53 fonksiyon kayb›na neden olan di¤er bir
olay MDM2 (murine double minute, insan eflde¤eri hdm)
proteinine ba¤lanmas›d›r (32). Bu tip inaktivasyonlarda
MDM antagonistleri ile p53 fonksiyonunun geri döndürülmesi bilim adamlar›n›n yo¤un çal›flma konular›ndan birisidir.
p53 ailesinin di¤er fertleri olan p63 ve p73ün keflfi sayesinde p53 kollaboratörleri ile ilgili bilgiler genifllemifl olmakla birlikte kendi aralar›nda belirgin bir cross-talk yapan bu kompleks a¤›n oyuncular› hakk›ndaki bilgiler henüz oldukça s›n›rl›d›r. p63 çok katl› yass› epitel ve p73 özellikle kemoterapi sonras› ortaya ç›kt›klar›ndan etkileri daha “doku-spesifik” gibi
görünmektedir. Meme kanserinden edindi¤imiz bilgilere göre, her üç molekülün de baz›lar› transkripsiyon aktivatorü di¤erleri ise dominant negatif etki yapan ve kendi aralar›nda
dengeli ve etkileflen bir koro oluflturan de¤iflik izoformlar› vard›r (2,33).
17q 12-21 bölgesinde BRCA1 geni ve 13q 12-13 bölgesinde de BRCA2 geni vard›r ve isimlerinden de anlafl›laca¤› gibi
meme ve over kanseri dahil pekçok kanserin oluflumunda
önem tafl›r. BRCA1 gen mutasyonu tafl›yan bir fertte hayat boyunca meme kanserine yakalanma flans› %60; over, prostat ve
kolon kanserine yakalanma riski de yüksektir. BRCA2 mutas-
9
yonu tafl›yan kiflilerde ise erkek meme kanseri, over kanseri,
pankeras ve larinks kanserine yakalanma flans› yüksektir. Bununla birlikte, meme kanserlerinin sadece %5-10 kadar› ailevidir ve BRCA1 ve 2 genleri ailevi olan kanserlerin tamam›ndan de¤il %80 kadar›ndan sorumludur. Buna karfl›l›k sporadik meme kanserlerinde BRCA1 ve 2 gen kayb› gözlenmez
(34-36).
BRCA1 ve 2 gen fonksiyonlar› da henüz tam olarak anlafl›lm›fl de¤ildir. Her iki gen ürünü de nükleusta yer almakta ve
transkripsiyonda regülatör görev ald›klar› düflünülmektedir.
Bu genlerin ürünü olan proteinlerin Rad 51 isimli çift sarmal
DNA’ n›n radyasyon sonras› tamirinin regülasyonunda görev
alan bir genle iliflkili olmas›, bir anlamda DNA onar›m›ndan
da sorumlu olduklar›n› düflündürmektedir. Di¤er bir deyimle
bu genler hücre büyüme ve proliferasyonundan direk olarak
sorumlu olmasa da mutasyonlar› DNA replikasyonunda hatalara neden olaca¤›ndan hücre büyüme ve proliferasyonundan
direk olarak sorumlu olan genlerde defektlere neden olur. Son
yay›nlar, BRCA2 gen ürününün Fankoni anemisinin bir tipinden sorumlu olan FANCD1 oldu¤unu göstermifltir. Ayr›ca di¤er Fankoni ürünleri ve ataksi telenjiektazi (ATM) gen ürünleri de BRCA1 proteini ile iliflkiye girmektedir. Bu nedenle
konjenital anomaliler, progresif kemik ili¤i yetmezli¤i ve kansere yakalanma flans›n›n artt›¤› bir sendrom olan Fankoni
anemisinden sorumlu di¤er genlerin meme kanseri ile iliflkisinin araflt›r›lmas› son günlerde önem kazanm›flt›r (37,38).
Di¤er Tümör Bask›lay›c› genlerden PTEN, FHIT ve VHL
k›saca özetlenecek olursa (2):
Kromozom 10 uzun kolunda yer alan (Phosphatase and
TENsin Homolog) geni endometrium, meme, prostat kanseri
ve glioblastomda kay›p göstermektedir. Hem protein hem de
lipid fosfatazd›r. Etkisini PI3K/AKT yolu üzerinden yapar. Bu
yol normalde büyüme faktörlerinin reseptör tirozin kinazlara
ba¤lanmas› sonras› RAS/JAK/STAT yolu ile birlikte uyar›l›r:
PI3K, PDK yi aktive eder, o da fonksiyonlar› çok önemli olan
serin/threonin kinaz AKT yolunu uyar›r: AKT, p53’te ve
apoptozda bahsetti¤imiz BAD ve MDM2 gibi çok say›da substrat› fosforile etmesinin yan›s›ra hücrenin yaflam›n› uzatmakta, ayr›ca tüberoz skleroz tümör bask›lay›c› gen kompleksini
(TS1/TS2) inaktive etmektedir. Her ne kadar kazan›lm›fl
PTEN fonksiyon kayb› çeflitli kanserlerde en çok görülen
PI3K/AKT sinyal yolu aktivatörü ise de, PI3K dahil bu yolda
bulunan ceflitli elemanlardaki mutasyonlar› topluca düflünürsek kanserlerde en s›k mutasyon gösteren yol oldu¤u fikrine
ulaflaca¤›m›zdan, bu yol ve bu yolu hedefleyen moleküler ilaçlara son y›llardaki artan ra¤betin nedenini kolayca anlayabiliriz (39,40).
FHIT: 3p14 yerleflimli bu tümör bask›lay›c› gen frajil bir
kromozom bölgesidir (Fragile HIstidine Triad) ve daha ziyade ekzojen karsinojenler taraf›ndan delesyon sonucu inaktive
oldu¤u düflünülmektedir. FHIT geninin kodlad›¤› protein
hidrolaz aktivitesi olan bir oligofosfatt›r (ApnA) ve hücre diferansiyasyon ve apoptozunda fonksiyonu olan ekstra ve hücre içi sinyal ileticidir. FHIT gen ekspresyonu kayb›n›n meme,
mesane, serviks, pankreas ve Barett zemininde geliflen özofagus adenokanserlerinde tümörün ilerlemesi ile iliflkili oldu¤u
bildirilmifltir (2,3,41).
K›s›m III
Onkoloji
Bölüm 48 • Kanserin Moleküler Temeli ve Genel Cerrahi Uygulamalardaki Önemi
10 TEMEL CERRAH‹
Von Hippel Lindau (VHL): Üçüncü kromozomun k›sa
kolunda yer alan bu gen ailevi renal kanserler, feokromasitoma ve ve sanral sinir sistemi hemanjioblastomlar›, retina anjiomlar› ve renal kistler ile karakterlidir, sporadik renal hücreli
kanserlerle de birlikte olabilir.
K›s›m III
Onkoloji
Apoptozu Regüle Eden GenlerApoptozdan Kaç›fl
Neoplastik hücrelerin ço¤alabilmesi icin sadece büyümeyi indükleyen genlerin aktivasyonu ya da büyümeyi dizginleyen
genlerin inaktivasyonu yeterli olmaz, ayn› zamanda programl› hücre olümünü regüle eden genlerde de bozukluk olmas›
yani kanserli hücrenin ço¤almak için apoptoz engelini de aflmas› flartt›r. Normal flartlar alt›nda genomu zedelenen hücre,
programl› olarak ölmeye sürüklenerek mutant hücrelerin ço¤almas› engellenmektedir.
Apoptoz regülatörü genler (ço¤u ‘’b’’ harfi ile bafllayan üç
harfli genler) mitokondriden sal›nan ve sitokrom C arac›l›¤›
ile apoptozu regüle eden gen gurubudur; apoptozu indükleyen (apoptotik: ölüm agonistleri) ya da engelleyen (antiapoptotik: ölüm antagonistleri) genlerdir. Homodimer ya da kompetitif heterodimerler oluflturan bu iki gen ailesi aras›nda antagonistlerin agonistlere oran› hücrenin apoptotik bir stimulusa nas›l cevap verece¤ini tayin eder. Apoptotik gen ailesi
üyeleri aras›nda bax, bak, bcl-XS, apoptozu engelleyen antiapototik gen ailesi üyeleri bcl2, bcl -XL yan›s›ra bad, bid gibi
apoptotik ve antiapoptotik proteinler aras›ndaki dengeyi regüle eden genler bulunur. Bir tümör bask›lay›c› olmakla birlikte ayn› zamanda apoptoz regülatörü olan p53ün etkisi, düzeltilemeyen DNA hasar› varl›¤›nda hücre ço¤almas›na engel
olmak ve hasarl› hücreyi ortadan kald›rmak için, apoptotik
bax genini indüklemesinden kaynaklanmaktad›r. Yine nükleer transkripsiyon faktörü onkogenler aras›nda say›l›rken
apoptozla iliflkisinden bahsedilen myc geni ise, ancak ortamda
yeterli büyüme faktörü varsa hücreyi proliferasyona götürebilmekte, yoksa proliferasyon olamamakla kalmay›p in vitro
ortamda hücreler apoptoza sürüklenmektedir.
Bununla birlikte apoptoz regülasyonu her zaman mitokondrial proteinler arac›l›¤›yla olmaz. fas onkogeninin ligand›na ya da Tümör Nekroze edici Faktörün (TNF) kendi reseptörüne ba¤lanmas›, sitotoksik T hücrelerinden Garanzim B
salg›lanmas›; mitokondrial enzimlerin sitokrom C üzerinden
indirek uyard›¤› bafllang›ç ve infazc› kazpazlar› direkt olarak
uyarmaktad›r. Kaspaz terimi, bu enzim ailesinin ‘‘c’’ (cistein
proteaz), ‘‘aspaz’’ (molekülü aspartik asit bölgesinden kesebilme) katalitik özelliklerini gösterir. Kaspaz ailesi hücre ölümündeki yer al›fl s›ras›na göre bafllang›ç (apaf-1 molekülünü
ba¤layan kaspaz 9 ile fas-fas ligand iliflkisi ile aktive edilen kaspaz 8) ve infazc› bireylerden oluflmaktad›r. Bafllang›ç kaspaz
tetiklenince enzimatik ölüm program› h›zl› ve s›ral› bir flekilde aktive edilir ve infazc› kaspazlar, özellikle kaspaz 3 aktivasyonu ile hücre iskelet proteinleri ile nükleer matriks proteinleri y›k›l›r (1-3,6,23,25,42,43).
S›n›rs›z Ço¤alma Potansiyeli: Telomeraz,
Telomer ve Kanser
Normal flartlar alt›nda hücreler belli bir say›da bölünmeden
sonra terminal –art›k bölünmeyen- bir duruma gelir. Bu bir
anlamda “gençlik ve bölünebilme – yafllanma ve bölünememe” davran›fl›n›n kromozom uçlar›nda bulunan ‘’telomer’’
isimli, hücrenin bölünmesini ve ömrünü sayan saat olarak kabul edilebilecek özel yap›lar sayesinde kontrol edildi¤i düflünülmektedir. Normalde her hücre 60-70 kere bölünebilmekte,
daha sonra bölünme kapasitesini yitirerek “yafllanma” faz›na
girmektedir; burada fonksiyon her bölünmede telomerlerin
k›salmas›, belli bir k›salma sonras› ise DNA tamir mekanizmalar› taraf›ndan çift sarmal DNA hasar› olarak alg›lan›p, p53 ve
Rb ürünleri arac›l›¤› ile hücre döngüsünün durdurulmas›yla
sa¤lan›r. Buna karfl›l›k, germ hücreleri gibi bölünmesi sürekli
devam etmesi gereken hücrelerde “telomeraz” enzimi bulundu¤undan telomer k›salmas› ile bafl edilebilmekte, hücrelerin
ard›fl›k flekilde ço¤almas›na imkan sa¤lanmaktad›r. Telomerlerin k›salmas›na ra¤men hücrenin ço¤almaya devam etmesi,
kromozom instabilitesini art›rarak tümor progresyonuna katk›da bulunur. p53 ya da Rb mutasyonlar› ile hücre döngüsü
kontrol noktalar›n›n inaktif hale getirildi¤i durumlarda hücreyi korumak için kromozomlar›n k›sa uçlar› ucuca eklenerek
hücre kurtar›lmaya çal›fl›l›r, ancak bu hatal› tamir sistemi daha da yeni DNA hasarlar›na yol açar ve “kromozom instabilitesi” ortaya ç›kar. Di¤er bir tabirle, tümör hücresinin sonsuz
ço¤almas› için büyüme kontrolunun kayb› yeterli de¤ildir, ayn› zamanda hücre yafllanmas› ile bafl edilmesi ve kromozom
instabilitesi de gereklidir. E¤er kriz an›nda hücre telomeraz
aktivitesini sa¤layabilirse ölümden kaçabilir, ancak telomeraz
aktivasyonu öncesi genomik instabilite s›ras›nda çok say›da
mutasyonun birikmesi nedeni ile hücre maligniteye ilerlemekten kaçamaz. Kanserlerin %80’inden ço¤unda anormal
telomeraz aktivitesi sonucu oluflan bir telomer korunmas›
vard›r, baz› kanserlerde ise DNA rekombinasyonu arac›l›¤› ile
oldu¤u düflünülen alternatif telomer uzama mekanizmalar›
bildirilmektedir, böylece tümör hücreleri uzun yaflar ve daha
çok bölünebilir (1-3,6,20,21,23, 44).
Tümör Damarlanmas›: Anjiogenezis
Yukarda sayd›¤›m›z tüm anormallikler mevcut olsa da, e¤er
solid bir tümörün damarlanmas› yoksa 1-2 mm’den daha fazla büyümesine imkan yoktur. Gerek oksijen ve besin, gerekse
at›klar›n diffüzyon yoluyla geçmesi maksimum 1-2 mm mesafeye hitabetti¤inden normal dokularda oldu¤u gibi, tümörler
de oksijen ve besin sa¤lamak ile at›klar›n at›l›m› için damarlanmaya ihtiyaç gösterir. Damarlanma hem tümör büyümesi
hem de metastaz oluflumunda çok önemlidir, damarlanmas›
iyi olmayan tümör nekroza gider. Bununla birlikte bu damarlanma, normalde gördü¤ümüz damarlanmadan farkl›l›klar
gösterir: damar duvarlar› kuvvetli de¤ildir, afl›r› geçirgendir,
dilatedir, iliflkileri rastgeledir (2,6,45).
Damarlanma sadece hücre beslenmesini sa¤lamakla kalmaz, endotelden sal›nan çeflitli büyüme faktörleri sayesinde de
tümör büyümesi indüklenir. Damarlanma için gerekli faktörler hem bizzat tümör hücrelerinden hem de makrofajlar ve di¤er iltihap hücrelerinden salg›lanmaktad›r. Bu faktörler aras›nda özetle insulin benzeri büyüme faktörü (IGF), PDGF say›labilir. Tümör büyümesinin erken dönemlerinde damarlanma
yoktur ve tümör in situ olarak y›llarca kalabilir. Anjiogenik
faktörlerin sal›n›m› ya da inhibitörlerin ortadan kalkmas› ile
damarlanma bafllar, bu faktörler tümör hücrelerinin kendisi
yan›s›ra stromal hücreler ve makrofajlardan da salg›lanabilir.
Pek çok proteaz ekstrasellüler matrikste depolanan bFGF salg›layabilirken, potent angiogenez inhibitörleri olan angiostatin – vaskülostatin ve endostatin s›ras› ile plazminojen, kollagen ve transthyretin parçalanmas› ile ortaya ç›kmaktad›r. Oksijenin nisbi olarak biraz da olsa azalmas› oksijene hassas bir
transkripsiyon faktörü olan HIF-α (hipoksinin indükledigi
gen) ortaya ç›k›p VEGF ve bFGF gibi çeflitli angiogenik sitokinlerin salg›lanmas›n› aktive eder. Bu faktörler tümöre do¤ru endotel büyümesini uyar›r. VEGF ayn› zamanda dolayl›
olarak Notch sinyal yolunu da uyararak yeni damarlar›n dansitesini ve dallanmas›n› da regüle eder.
Gerek angiogenik gerekse antianjiogenik faktörler, kanserde s›kl›kla mutasyon gösteren genler tarafindan regüle edilmektedir: Mesela normal hücrelerde mutant olmayan p53,
antianjiogenik bir molekül olan trombospondin 1’i indükleyerek ya da VEGF gibi anjiogenik molekülleri bask›layarak angiogenezi önler. Bu nedenlerle yukar›dan beri bahsedilen p53
özelliklerine ilaveten, burada da p53 kayb›n›n angiogenezis
için uygun bir ortam oluflturdu¤u görülmektedir. Ayr›ca
VEGF’in mutant RAS-MAPkinaz yolundan da indüklenebildi¤i anlafl›lm›flt›r. bFGF ve VEGF tümörlerde s›kl›kla eksprese
olduklar›ndan BEVACIZUMAB isimli monoklonal antiVEGF antikoru son zamanlarda kullan›ma girmifl ve çeflitli
kanserlerde kullan›lmaya bafllam›flt›r. Ayr›ca NOTCH aktivasyonunu inhibe eden bir baflka antikor stratejisi daha kabullenilmifltir (1-3,21,23,31,39).
Tümör ‹nvazyon ve Metastaz›
Metastaz, tümör hücrelerinin primer tümörden farkl› bir bölgede yerleflip ikincil tümör oluflturmas›d›r. Bu özellik benign
tümörleri malign tümörlerden ay›ran en önemli fark olup çok
basamakl› tümör progresyonunun sonra gelen ama önemli
basamaklar›ndand›r.
‹nsan tümörlerinin ço¤u primer neoplazm›n etkilerinden
dolay› de¤il, yayg›n metastazlar nedeni ile ölüme neden olmakta ve metastaz, tedavi baflar›s›zl›klar›n›n baflta gelen nedenini oluflturmaktad›r. Asl›nda metastaz primer tümörden
hücrelerin vücut boflluklar›na dökülmesi yoluyla da olabilmektedir ama metastaz denince ço¤unlukla akla lenfatik yolu
ile lenf nodlar›na ya da kan yolu ile vücut organlar›na olan yay›lma gelir. Primer tümörden milyonlarca hücre dolafl›ma
geçse bile gerçekte bu hücrelerin sadece çok az› metastaz yapabilme kapasitesine sahiptir. Metastaz, meme kanserlerinde
s›kça görüldü¤ü gibi primer tümörün cerrahi rezeksiyonundan y›llarca sonra dahi ortaya ç›kabilir, ama kanser hastalar›n›n pek ço¤unda tan› s›ras›nda metastaz mevcuttur; bu da
‘kötü prognoz’ ile efl anlaml›d›r. Bu nedenle metastatik potansiyeli belirleyen parametreler klinik olarak son derece önemlidir (2,20,21,46-50).
Metastaz Geneti¤i
Tümör hücresinin metastaz yapabilmek için di¤er hücrelerden ayr›lmas›, ekstrasellüler matrikse tutunmas› ve onu parça-
11
layarak ilerlemesi, bunun için yeterli hareket (migrasyon) kapasitesine sahip olmas›, damar veya lenfatik içerisine girdi¤inde veya dokuda konakç› immün sisteminden kaçmak ya da
korunmak için yeterli korunmaya sahip olmas› gerekir.
Kanser metastaz›na yol açan olaylarla ilgili yukar›daki
özetten de anlafl›labilece¤i gibi hücreleraras› ve hücre-matriks
adhezyonunda, motilitede de¤ifliklikler oluflturabilen, çevre
dokuya invazyon, lenfatik ve vasküler yap›lara ulafl›m sa¤layan, bu bölgelerde yaflam› sürdürme ve konakç› defans mekanizmalar›na karfl› koyma ya da sekonder bölgelerde konaklama ve yeni kitleler oluflturma için gerekli genlerin aktivasyonu
ile oluflur (6,46-49). ‹lgili olaylar›n detay› ve iliflkili genlerin
pek ço¤u afla¤›da özetlenece¤i üzere bugün için anlafl›lmakla
birlikte mikrometastazlar›n önceden tayini ve metastatik hastal›k için seçici tedavi uygulan›m› hala onkolojinin önemli
problemleri aras›nda yer almaktad›r (20).
Metastazla ilgili genler, metastaz evreleri göz önüne al›narak anlat›lmaya çal›fl›lacakt›r.
Tümör henüz lokalize iken, yukarda detayl› olarak anlat›ld›¤› üzere, önce hücre transformasyonu ve sonra transforme
hücrenin ço¤alarak büyümesi aflamalar›ndan geçer. ‹nvazyon
ve metastaz için neoplastik hücrelerin di¤erlerinden farkl›
özellikler tafl›mas› flartt›r. Primer tümördeki hücrelerin sadece
bir k›sm›n›n bu ilave mutasyonlar› tafl›yabilece¤i aç›kt›r.
Hücreleraras› ‹liflkiler
Öncelikle metastaz yapacak bu hücrelerin di¤erlerinden kopabilmesi gerekir –metastatik hücre hücreleraras› adhezyonun
azalmas› ile di¤erlerinden ayr›labilmeli, daha sonra hücreleraras› matriks içerisinde ilerleyebilmek için matrikse ba¤lanma
ve onu parçalayabilme özelliklerine sahip olmal›d›r. Hücreleraras› iliflkiler kadherin ailesi taraf›ndan sa¤lan›r, epitel hücreleri aras›nda yerleflen E-kadherinler hücre içinde β-katenin ve
aktin iskeletine ba¤lan›r. Endometrioid endometrium ve over
kanserlerinde, baz› kolon ve meme adenokanserlerinde oldu¤u gibi E-kadherin ekspresyonu azal›r ve hücreleraras› ba¤lant› gevfler. Ayr›ca E-kadherin hücre iskeletine kateninler arac›l›¤› ile ba¤lanarak fonksiyon gördü¤ü için E-kadherin bozulmasa da katenin gen mutasyonlar› varl›¤› ayn› sonuca götürmektedir (2).
Ekstraselluler Matrikse ‹nvazyon
Tümör hücrelerinin hücreleraras› matriks proteinlerine ba¤lanmas› ve polarizasyonu da bozulmufltur: bu ifllev, bazal
membranda bulunan laminin ve fibronektine ba¤lanan integrinler sayesinde baflar›l›r. Normal flartlar alt›nda hücreleraras›
adhezyon kayb› hücreyi apoptoz ile ölüme gotürmekte ise de
tümör hücreleri bu tip ölüme rezistand›r.
‹nvazyon için bazal membran ve hücreleraras› ba¤ dokusunun parçalanmas›, ya tümör hücreleri taraf›ndan direk olarak salg›lanan, ya da tümör hücrelerinin uyarmas› ile stromal
/iltihabi hücrelerden salg›lanan proteolitik enzimler sayesinde
olmaktad›r. Ekstrasellüler matriks, bazal membrandaki kollajen tip IV’ü parçalayan matriks metaloproteinazlar (MMP),
katepsin D, ürokinaz plasminogen aktivatörü gibi moleküller
arac›l›¤› ile olur. Bahsedilen basamakta sadece interstitsyel
K›s›m III
Onkoloji
Bölüm 48 • Kanserin Moleküler Temeli ve Genel Cerrahi Uygulamalardaki Önemi
12 TEMEL CERRAH‹
matriksin y›k›lmas› de¤il, ayn› zamanda ekstrasellüler matriksin parçalanmas› ile kemotaktik – angiogenik ve büyüme üzerine pozitif etkileri olan faktörlerin de a盤a ç›kmas› söz konusudur (6,51).
Metastatik hücre böylece bazal membran› parçalar, “migrasyon” ad› verilen yine kompleks ve birçok sinyal molekülü /
reseptörünü içeren çok basamakl› bir süreçle, parçalanan bazal membran ve proteolize u¤rayan hücreleraras› matriksten
lenfatik ve vasküler yap›lara gelip, duvarlar›n› yukar›daki ekstrasellüler matriks parçalamas›na benzer bir biçimde parçalayarak dolafl›ma ulafl›r.
K›s›m III
Onkoloji
Vasküler Da¤›l›m, Yerleflme (Homing) ve Kolonizasyon
Dolafl›ma giren tümör hücresi; mekanik bas›nç, hücreleraras›
adhezyon kayb› nedeni ile indüklenen ve ANOIKIS olarak adland›r›lan apoptoz yan›s›ra immün mekanizmalar gibi çeflitli
yollarla ortadan kald›r›lmaya çal›fl›l›r. Bununla birlikte tümör
hücreleri kendi aralar›nda (homotipik) ve kan hücreleritrombositler ile (heterotipik) agregatlar oluflturarak yaflamlar›n› uzatmaya çabalar, koagülasyon faktörlerine ba¤lan›p aktive ederek emboli oluflturabilir. Varaca¤› hedefte metastaz›n ilk
basamaklar›ndakine benzer flekilde gibi integrin, laminin reseptörleri gibi adhezyon molekülleri ve proteolitik enzimlerin
yard›m›yla endotele tutunarak bazal membran› aflar (1-3).
Metastaz için seçilen organ genellikle primer tümörün tipi ve yerleflimine ba¤l›d›r ve ço¤unlukla dissemine olan hücreler anatomik yol izler, di¤er bir deyimle, karfl›lafl›lan ilk kapiller yatak veya lenfatik yolu ile olur. Lenf nodlar›na ulaflt›¤›nda tümör hücreleri subkapsüler sinüslerde retiküler fibrillere laminin, fibronektin, kollagen IV gibi yukar›da bahsedilen
invazyon s›ras›nda ifllevi olan ekstraselluler matriks molekülleri ile tutunur.
Bununla birlikte metastazda bronflial kanserin adrenallere, beyine; meme kanserinin karaci¤ere, kemik, overlere, prostat kanserinin kemi¤e ya da melanomun beyine olan metastazlar› gibi -yukar›da bahsedilenden farkl› metastaz yollar›
için- Stephan Paget 1889’da ‘seed and soil’ (‘tohum ve toprak’) hipotezini ortaya atm›flt›r: özel kanser hücreleri (tohum)
baz› özel organlarda yerleflmeye e¤ilimlidir (toprak). Metastaz
olacak organ uygun olmal›, yeterli miktar ve uygun tipte büyüme faktörleri içermeli, tümör hücrelerini ‘y›k›c›’ proteaz inhibitörleri bak›m›ndan fakir olmal›d›r. Organ tropizmi için
TABLO 48-5.
tümör hücreleri hedef organ endotellerine has adhezyon molekülleri eksprese edebilir, hedef organ taraf›ndan baz› kemoatraktif maddeler sal›nabilir ya da tam tersine, baz› organlar
metastaz için uygun olmayan özellikte maddeler içeriyor olabilir (46).
Endotele tutunmada üzerinde en çok çal›fl›lan molekül,
normalde T lenfositlerin görev yapaca¤› bölgeye gitmesinde
rolü olan CD44 molekülüdür ve prostat, larinks, serviks ve endometrial kanserlerinde önemli prognostik rolü mevcuttur
(1-3,52-54).
Neden her tümör metastaz yapmaz? Metastaza neden olan
gen de¤iflikleri nelerdir sorular› henüz aç›klanabilmifl de¤ildir,
“klonal evolüsyon”, “metastatik signatür” modelleri, konakç›n›n genetik zemini veya “kök hücre” hipotezleri ile aç›klanmaya çal›fl›lmaktad›r (46-48,50,55).
Bugün için tek bir ‘metastatik’ ya da ‘metastaz bask›lay›c›’
gen tariflemek mümkün de¤ildir, yukar›da anlat›lmaya çal›fl›lan metastaz olay›n›n çeflitli basamaklar›nda yer alan moleküller (adhezyon molekülleri, reseptörleri, kollagenazlar, antikollagenazlar, motilite faktörleri, tümör antijenleri, vb) metastaz
ile ilgili genler olarak düflünülmelidir ancak bu genlerin ekspresyonunun zamanlanmas› tümör hücresinin yaflam› için
son derece önemlidir. Metastaz bask›lay›c› oldu¤u iddia edilen
genler Tablo 48-5’de özetlenmifltir (3,6,20,39,46-48,55-59).
Kanserde Gen Regülasyonu Bozukluklar›,
Genomik ‹nstabilite, DNA Tamir
Bozukluklar›
Gerçekte çevremizde çok yo¤un bir DNA zedeleyici etken okyanusu bulunmas›na ra¤men kanserin her bireyde görülüyor
olmamas›n›n nedeni, DNA zedelenmesini tan›ma ve e¤er normale dönebilecek bir zedelenme ise de tamir edebilme yetene¤inin var olmas›d›r. DNA tamir mekanizmalar›nda kal›tsal
defekt bulunan kifliler ya da oluflan sporadik defektler, bu genlerin onkogen niteli¤inde olmamas›na ra¤men hücre bölünmesi ile ilgili genlerde oluflabilecek mutasyonlara öncelik
ederler. Asl›nda “genom instabilitesi” için DNA tamir geninin
her iki kopyesi de zedelenmifl olmal›d›r, bununla birlikte gen
dozaj› ile (di¤er bir deyimle haploinsufficiency) ile kansere neden olan DNA tamir genleri de vard›r. Genelde 3 tip DNA tamir mekanizmas›; mismatch repair (yanl›fl eflleflme tamiri),
nükleotid eksizon tamiri ve rekombinasyon tamiri fleklinde
Muhtemel Metastaz Bask›lay›c› ve ‹ndükleyici Genler
Bask›lay›c› Gen
‹lgili Kanser
Mekanizma
nm23 (NDPK) ailesi
PTEN
E-Kadherin
MK4
KiSS-1
BRMS 1
DPC4
Mikro RNA 335 ve 126
Meme, kolon,larinks, serviks, melanom
Prostat, glioma, meme
Pek çok adenokarsinom
Prostat
Melanom, meme
Meme
Kolorektal, pankreas
Meme
G protein sinyal, mikrotübül birleflmesi
Migrasyon, fokal adhezyon
Hücreleraras› adhezyon
Strese cevap
Sinyal iletimi
Hücreleraras› iletiflim
?
Gen ekspresyonu de¤iflikli¤i
‹ndukleyici Gen
‹lgili Kanser
Mekanizma
SNAIL, TWIST
Meme
Epitelyal-mezenkimal geçifl
Bölüm 48 • Kanserin Moleküler Temeli ve Genel Cerrahi Uygulamalardaki Önemi
Mismatch Tamir Hatalar›: Herediter
Non-Poliposis Kolorektal Kanser
Ailevi non-polipozis kolorektal kanser sendromu (HNPCC)
öncelikle çekum ve ç›kan kolonu ilgilendiren kanserlerle belirir ve DNA yanl›fl eflleflmesini tamir eden genlerin bozukluklar› ile oluflur. Herhangibir DNA dizisinin ço¤almas› gerekli oldu¤u durumlarda, DNA bazlar›n›n do¤rulu¤unu kontrol
eder, varsa yanl›fllar› düzeltir. Aksi taktirde genomdaki hatal›
ço¤alma, zaman içerisinde birikerek yukar›da bahsedilegelen
“kanser oluflumu” genlerini de ilgilendirecektir.
Mismatch tamir genleri “mikrosatellit instabilitesi” (2,5)
ile karakterlidir. Mikrosatellitler, bir ila alt› nükleotidden oluflan ve k›saca, genom boyunca rastgele tekrarlayan birimlerdir
ve normal bir kiflide uzunluklar› sabit kalmakta olmas›na ra¤men HNPCC ailelerinde genlerin stabil olmamalar› nedeni ile
tümör hücrelerinde uzunluklar› artar ya da k›sal›r ve ayn› hastan›n normal hücrelerinde bulunmayan alleller ortaya ç›kar›r.
Birçok DNA mismatch tamir geni olmakla birlikte 2p16 yerleflimli MSH2 ile 3p21 yerleflimli MLH1 genlerindeki germline
mutasyonlar bu hastalar›n en az›ndan üçte birinde mutlaka
mevcuttur. HNPCC sendromu tüm kolon kanserlerinin
%5’inden az›n› oluflturmakla birlikte, bu genlerdeki de¤ifliklik
sporadik kolon kanserlerinin %15-20’sinde görülmektedir.
Genetik isleyifl ve kal›t›m bak›m›ndan DNA tamir genleri tümör bask›lay›c› genlere benzemekle birlikte onlardan farkl›
olarak hücre büyümesiyle direkt iliflki göstermezler. Do¤rusunu söylemek gerekirse, HNPCC ailelerindeki defektler, TGFβ−RII, β-katenin yolundaki baz› genler, bax gibi büyümeyi regüle eden di¤er onkogen ve tümör bask›lay›c› genlerde de hatalara neden olur (2,3,5,20,42,60,61).
Nükleotid Eksizyon Tamiri Hatalar›: Xeroderma
Pigmentozum
Günefl ›fl›n›ndaki ultraviyole radyasyonun neden oldu¤u pirimidin çiftlerindeki hatal› ba¤lanma, “nükleotid eksizyon tamiri” ile düzeltilir, ve bu yolakta bulunan proteinlerden herhangibirinin kal›tsal yoklu¤u Xeroderma Pigmentozum hastal›¤›na yol açar (62).
Homolog Rekombinasyon Hatalar›: Bloom
Sendromu (BS), Ataksi-Telenjektazi (A-T)
ve Fankoni Anemisi (FA)
Bu grup hastal›klar otozomal resesif geçifllidir ve defektli hastalar BS ve A-T’de oldu¤u gibi ya iyonize radyasyon, ya da FA’
deki çeflitli kemoterapotikler gibi DNA ba¤lay›p zedeleyici
ajanlara afl›r› sensitivite gösterirler. Bu gruptaki hastal›klar›n
fenotipleri de oldukça kar›fl›kt›r, kansere predispozisyona ilaveten mesela A-T nöral semptomlar, FA kemik ili¤i aplazisi,
BS ise geliflim defektleri ile gider. Daha önce de belirtildi¤i gibi, A-T’de mutant olan ATM geni iyonize radyasyonun oluflturdu¤u DNA hatas›n› tan›y›p tamir eden bir gendir. BS ilgili
geni 15.ci kromozomda yer al›r ve homolog rekombinasyon
ile oluflan DNA tamirinde görev yapar. Fankoni anemisi gen
kompleksinde 13 ayr› gen vard›r ve herhangi birindeki defekt
FA hastal›¤›na neden olur. Konumuzla çok ilgili olarak
BRCA2 geni de bu hastalar›n bir k›sm›nda defektlidir (63).
Epigenetik De¤ifliklikler ve Metilasyon
Genetik de¤iflikliklerin ço¤u tümör gelifliminin belirli evrelerine has iken, epigenetik de¤ifliklikler, mutasyon olmadan gen
ekspresyonunda oluflan kal›tsal ve geri dönüflümlü de¤ifliklikleri simgelemektedir. DNA metilasyonu ve histon genlerinde
translasyon sonras› olan modifikasyon, gen ekspresyonunu etkileyen en önemli epigenetik de¤iflikliklerdir. Normalde memeli genomundaki farkl›laflm›fl somatik hücrelerde genomun
büyük bir k›sm› eksprese olmaz, 5’-CpG-3’ dinükleotidlerinin
bir k›sm›nda oluflan DNA metilasyonu ile genomun %80’i
metillenmifl, modifiye edilmifl ve sessiz hale getirilmifl olup
DNA heterokromatin fleklinde kompaktlaflt›r›lm›fl flekildedir.
Ancak kanser hücreleri global bir hipometilasyon ve baz› promotorlarda seçici olarak hipermetilasyon ile karakterlidir. Kolorektal kanser hücrelerinde ve adenomatöz poliplerde DNA
metilasyonunda azalma bulunmufltur (3,22,64).
Son y›llarda baz› tümör bask›lay›c› genlerde mutasyon olmadan, promotorlar›nda oluflan hipermetilasyonla inaktif hale getirildikleri anlafl›lm›flt›r. Buna en güzel örnek, iki tane tümör bask›lay›c›y› p14/ARF ve p16/INK4A’y› kodlayan
CDKN2A’da oland›r: p14/ARF kolon ve mide kanserlerinde,
p16/INK4A çeflitli kanserlerde epigenetik olarak susturulmufltur. CDKN2A loküsünün kodlad›¤› genler p53 ve RB ile iliflkili olduklar›ndan, tek bir epigenetik de¤ifliklik, iki ayr› tümör
bask›lay›c› geni birden inaktive etmeye neden olur. Metilasyonla susturulan di¤er tümör bask›lay›c› genler aras›nda meme kanserinde BRCA1, renal hücreli karsinomda VHL, kolorektal kanserde MLH1 DNA tamir geni say›labilir. Metilasyon
ayn› zamanda gen veya kromozomun maternal ya da paternal
allelinin metilasyon ile inaktive edildi¤i “genomik imprinting”
olay›nda da yer ald›¤›ndan, baz› tümör hücrelerinde tersi bir
olay yani demetilasyon ile oluflacak imprinting kayb› - iki allelin birden ekspresyonu- da söz konusu olabilmektedir. Son
y›llarda deney hayvanlar›nda oluflturulan genom hipometilasyonunun, kromozom instabilitesi ve artan tümör insidans›na
neden olmas› epigenetik de¤iflikliklerin direk olarak tümör geliflimine katk›s›n› vurgulam›flt›r, bu nedenle, tümör bask›lay›c› genlerde DNA bölgelerini demetile eden potansiyel tedavi
ajanlar›n›n gelifltirilmesine yönelik çal›flmalar artm›flt›r
(2,3,5,23).
Kromatin de¤iflikliklerinin karsinogeneze katk›s› daha az
anlafl›labilmifltir, bugünkü bilgilere göre asetilasyon ve metilasyon gibi çeflitli histon modifikasyonlar› transkripsiyonun
aktivasyon veya represyonuna neden olur, EZH2 gibi çeflitli
kromatin modifikatör enzimleri meme ve prostat kanserleri
gibi baz› tümörlerde afl›r› eksprese olmaktad›r. EZH2, hücre
kültürlerinde p21 gibi tümör bask›lay›c›lar› represe etmekle
K›s›m III
Onkoloji
özetlenebilir. Mismatch repair (yanl›fl eflleflme tamiri) geninin
ailevi bozuklu¤u durumu Herediter Nonpolipozis Kolon kanseri senderomu (HNPCC); nükleotid eksizon tamiri genlerinde kal›tsal bozukluklar XerodermaPigmentozum (XP), homolog rekombinasyon tamiri bozukluklar› ise Bloom sendromu, Ataksi-Telenjiektazi-Fankoni anemisi örnekleriyle k›saca
özetlenecektir.
13
14 TEMEL CERRAH‹
fiEK‹L 3. Kolorektal kanser genetik modeli. Kolorektal kanserlerin büyük bir ço¤unlu¤unun adenomatöz polip zemininde on y›llar
K›s›m III
Onkoloji
süren bir zaman diliminde gelifltiklerini biliyoruz. Kal›tsal ya da somatik genetik de¤ifliklikler tümör inisiasyon ve progresyonunu etkiler. Bu de¤iflikliklerde s›ralanma fark› olabilse de, tümörigenezisin çeflitli evreleri aras›nda s›k› bir iliflki vard›r (Fearon ER ve Vogelstein B. Cell 61:759,1990’dan modifiye edilmifltir).
birlikte in vivo tümörlerdeki hedefleri henüz anlafl›lm›fl de¤ildir. Ayr›ca kromatin biçimleyici enzimler ile DNA metilasyon
mekanizmas› aras›nda da henüz tam olarak bilemedi¤imiz çok
önemli iliflkilerin oldu¤u düflünülmektedir (64,65).
ÇOK BASAMAKLI “MULT‹STEP”
KARS‹NOGENEZ, KOLOREKTAL
ADENOMA-KARS‹NOMA ‹LERLEY‹fi‹
Kolorektal karsinogenez, daha önce bahsedilen multipl genetik de¤iflikli¤e iyi bir örnek teflkil eder. Kolorektal kanserin
adenomdan geliflti¤ini destekleyen pekçok delil mevcuttur.
Kolorektal kanser gelimesi için kabul edilen genetik model fiekil 48-3’de sunulmaktad›r (21). ‹zledi¤iniz genetik model flimdiye kadar bildirilen çeflitli çal›flmalar›n biraraya getirilmesi ile
oluflmufltur, ancak tam olmad›¤›n› ve afl›r› basite indirgendi¤ini kabul etmek gerekir. Ayr›ca bu modelde gen ekspresyonu
ya da aktivitesi, büyüme faktörüne cevap, angiogenezis, motilite ve kolorektal karsinom hücrelerini normal kolon epitel
hücrelerinden ay›ran ve son y›llarda üzerinde çal›fl›lan pekçok
özelli¤in mevcut olmad›¤›n› hat›rlatmak gerekir (5,21-23).
Kolorektal kanserlerdeki genetik de¤ifliklikler ve adenomakarsinoma ilerleyifli, afla¤›da spesifik organ kanserlerinden tek
tek bahsedilirken, “Kolorektal Kanser” k›sm›nda detayl› olarak bahsedilecektir.
KÖK HÜCRE, EMBR‹YON‹K KÖK HÜCRE,
iPS HÜCRE KAVRAMLARI
Güncel bir konu olmas› nedeniyle rejeneratif t›pta ufuk açan
ve bilgi sahibi olman›n çok yararl› oldu¤unu düflündü¤ümüz
kök hücre konusunda k›saca bilgi vermek istedik. Hücre farkl›laflmas› ile ilgili bilgilerin geliflmesi sayesinde, bu bilgiler kullan›larak kök hücrenin farkl›laflmas› ve sonuçta kalp, beyin,
karaci¤er ya da kas gibi zedelenmifl insan dokular›n›n yerini
alacak flekilde organize edilmesi, bu dokular›n hastal›klar›n›n
tedavisinde kullan›lmas› amac›na dayanmaktad›r.
Kök hücreler kendi kendini yenileme ve farkl›laflm›fl hücre klonlar› oluflturma potansiyeline sahiptir. Normalde embriyonik geliflmenin erken evrelerinde ilerde organizmay›
oluflturacak kök hücreler embriyonik kök hücre (ES) olarak
adland›r›l›r, bilindi¤i üzere embriyonun blastosist evresindeki
bu hücreler pluripotenttir (yani pankreatik adac›k hücreleri,
hepatositler, nöronlar dahil vücudun her türlü dokusuna
farkl›laflma ve kendi kendini yenileme potansiyeline sahiptir).
Pluripotent kök hücrelerden türeyen bir sonraki jenerasyon
multipotent kök hücreler olup, geliflim potansiyelleri daha s›n›rl›d›r; multipotent kök hücrelerden de, en sonra endoderm
/mezoderm ya da ektoderm embriyonik tabakalar›na ait farkl›laflm›fl hücreler geliflir.
Eriflkinde ise kök hücreler genellikle ER‹fiK‹N KÖK
HÜCRE ya da SOMAT‹K KÖK HÜCRE olarak adland›r›lan
hücreler olup pek çok dokuda farkl› hücre tiplerini oluflturma
kapasitesine sahiptir. Deri, intestinal mukoza, kornea ve özellikle kemik ili¤i dokular›nda bu tip hücrelerin mevcut oldu¤u
son y›llarda anlafl›lm›flt›r. Eriflkin insan ve hayvanlar›n merkezi sinir sistemi dokular›nda bile kök hücre varl›¤› saptanmas›
hayret uyand›rm›flt›r(2).
2006’da fareden ve 2007’de insan hücrelerinden türetilen
“Induced pluripotent kök hücreler” (iPS veya iPSCs) sayesinde araflt›rmac›lar art›k hem embriyo kullanmadan pluripotent
hücre yapabilme flans›na sahip olmufl, hem de hastan›n bizzat
kendi hücrelerinden geliflirildikleri için tedavi amaçl› olarak
hastaya geri verildiklerinde graft vs host ya da immün at›l›m
gibi problemlerin de ortadan kalkmas›na neden oldu¤undan
盤›r aç›lm›flt›r.
Bu geliflimi k›saca basamak basamak özetleyecek olursak,
önce eriflkin dokular›n farkl›laflm›fl hücrelerinden çekirdekleri
al›narak nükleusu ç›kar›lm›fl bir oosite transferi ve bu melez
oositin daha sonra do¤uracak kiral›k anneye (surragate mother) transfer edilmesi ile “reproduktif klonlama” 1997 y›l›nda
koyun Dolly örne¤inde baflar› ile yap›labilmiflti.
Bu geliflme sonras›nda ayn› teknik kullan›larak “terapötik
klonlama” ve insan hastal›klar›n›n tedavisi konusunda umutlar
artm›flt›r. Bu teknikte ise k›saca, hastaya ait insan fibroblast
çekirdekleri, nükleusu olmayan insan oositine verilerek yaflam
kayna¤› baz› genlerin transferi sayesinde pluripotent olmalar›
sa¤lanan ES hücreleri oluflturulmakta, kiral›k anne karn›nda
de¤il de kültürde ço¤alt›labilen bu hücrelerin de daha sonra
kas, nöron, hematopoietik hücre gibi de¤iflik hücrelere farkl›laflmas› sa¤lan›p, prensip olarak sonradan kültür ortam›nda
istenildi¤i kadar ço¤altilabilen bu dokular›n hastaya geri verilmesi ile zarar görmüfl organlar›n yeniden oluflumu hedeflenmektedir. iPS hücrelere, embriyosuz ES hücreler de denmektedir. Bununla birlikte tekni¤in güçlü¤üne ilaveten hem reproduktif hem de terapötik klonlaman›n yeniden programlanan ES hücrelerinde baz› genetik de¤iflikliklere (histon metilasyon yetmezli¤i ve bozuk gen ekspresyonu gibi) yol açmas›
en önemli baflar›s›zl›k nedenlerindendir. Pek çok çal›flma sonras›nda ES hücrelerinin pluripotent olmas›n› sa¤layan genlerin 4 önemli transkripsiyon faktörü (Oct3/4, Sox2, c-myc ve
Klf4) oldu¤u ve farkl›laflmay› önleyici genin de Nanog ismi verilen gen oldu¤u anlafl›lm›fl ve kan›tlanm›flt›r. Eriflkin veya yenido¤an insan matür fibroblastlar› bu genler ile indüklenerek
yeniden programlan›p iPS hücreleri oluflturularak, hem endodermal, hem mezodermal hem de ektodermal orijinli hücrelerin elde edilebilece¤i ve orak hücre anemi modeli fareyi tedavi etmekte kullanabilece¤i gerçe¤i, genetik manipulasyon ve
sonra da transplantasyona ra¤men hücrelerin fonksiyon görmeye devam ettiklerini kan›tlamaktad›r. K›saca iPS hücreler
oositlere nükleer transfer gere¤i kalmadan, hastalara “kendilerine ait, kendilerine has kök hücre tedavisi” ümidi vermektedir. iPS hücrelerinin insan rejeneratif t›bb›nda kullanabilme
rüyas›n›n gerçekleflmesi, yeni gen aktarma metodlar›n›n gelifltirilmesi ve transfer edilen indükleyici genler aras›nda asl›nda
onkogen olan c-myc ve Kfl4 genlerinin replase edilebilmesini
gerektirmektedir (66).
iPS hücreler embriyonik kök (ES) hücreler gibi pluripotent hücrelerle gen ve protein ekspresyonu, kromatin metilasyon paterni ve farkl›laflma kapasitesi dahil pek çok yönden
benzerlik göstermekte olsa da henüz gerçek ve do¤al pluripotent embriyonik hücrelerle olan iliflkileri araflt›rma evresinde
oldu¤u bildirilmektedir.
‹laveten, daha önceki iPS metodlar›nda genlerin orijinal
hücreye virüsler arac›l›¤› ile transfer edilmesi hedef hücrelerde
kanser oluflturma tehlikesi yaratmakta iken, daha sonra kendi
genlerini hedef hücre genlerine integre etmeyen adenoviruslerin kullan›m› bu tehlikeyi azaltm›fl, hatta etkinli¤i çok daha
düflük olsa da virus kullan›lmaks›z›n plazmidler arac›l›¤›yla bu
ifllemin yap›labilece¤i öne sürülmüfl; son olarak da 2009’da genetik modifikasyon için virüslere ihtiyaç olmaks›z›n iPS hücrelere direk protein verilerek pluripotent olmalar›n›n sa¤lanabilece¤i bildirilmifltir. Maalesef transfer edilen genlerden özellikle c-myc geni asl›nda onkogenik oldu¤undan, bir sonraki
generasyondaki farelerde %20 kanser geliflmesi baz› araflt›r›c›lar tarafindan ‹PS hücrelerin insanlar tarafindan oluflturulan
kanser hücreleri olarak isimlendirilmelerine neden olmufl ve
bu tekni¤e karfl› gruplar ortaya ç›km›flt›r (67).
15
En son bir geliflme olarak da yine Japonya Kyoto grubu,
matür hücrelerden oluflturulan hibrid hücrelerin önce geri
farkl›laflmas› (dediferansiasyon) ile pluripotent hale getirilmesi ve daha sonra da istendi¤i yönde farkl›laflt›r›lmas›na gerek
kalmaks›z›n direk olarak arzu edilen hücreye diferansiye edilebilece¤i fleklinde dikkat çekici raporlar da bildirmektedir
(66).
Çok popüler olan bu konuyu k›saca bu kitapta özet olarak
da olsa sunmak istememizin nedeni, art›k günümüzde, insan
diferansiye hücrelerinin, yukar›da sözü geçen baz› transkripsiyon faktörleri ile indüklenip yeniden programlanabilece¤inin
anlafl›lmas› ve bu ifllemin teknik olarak gerçeklefltirilebilmifl
olmas›d›r. ‹ndüklenmifl pluripotent hücreler (ya da iPS hücreleri) olarak adland›r›lan bu hücrelerin keflfinin, kök hücre
araflt›rma ve uygulanmas›nda 盤›r açmas› beklenmektedir.
Ayr›ca, kanserin ölümsüz/sonsuz ço¤alma kapasitesine sahip
hücrelerden oluflmas›, baz› kanser hücrelerinin “kök hücre”
özelliklerini tafl›d›¤›n› düflündürdü¤ünden, kanser dokusunun içindeki kök hücrelerin saptanmas› ve o hücrelerin eliminasyonunun kanserde kür sa¤lama ümidini de uyand›rmaktad›r. Mevcut kanser tedavilerinin baflar›lar›n›n s›n›rl› oluflu k›smen de olsa, kanseri oluflturan malign kök hücreleri ortadan
kald›rmaktaki baflar›s›zl›¤›m›za ba¤l› olabilir. Gene de mevcut
teknoloji ile elde edilen iPS hücrelerin genomik ve epigenomik analizleriyle elde edilen sonuçlar›n, flu anda emniyetli
kullan›mlar›na engel olacak anormallikler içerdi¤ini gösterdi¤i unutulmamal›d›r (67).
GENEL CERRAHLARIN EN ÇOK
‹LG‹LEND‹KLER‹ ORGAN KANSERLER‹NDE
MOLEKÜLER ÖZELL‹KLER
Bu k›s›mdan itibaren, spesifik olarak baz› organ kanserleri tek
tek incelenecek; yukar›da anlat›lan mekanizma ve moleküllerdeki de¤ifliklikler organ baz›nda özetlenecektir. Amac›m›z
sadece prognostik parametrelerle iliflkiyi incelemek de¤ildir,
bu moleküllerin karsinogenezde oynad›klar› roller de, prognostik anlamlar› olmasa bile son derece önemlidir. Moleküler
belirteçlerin de¤iflik organ kanserlerdeki durumunu inceleyen çal›flmalar›n ço¤u k›s›tl› hasta üzerinde yap›lan, ve multivaryant analizden yoksun olan ya da multivaryant analize
tüm prognostik de¤iflkenleri dahil etmeyen de¤erlendirmelerdir. Bu nedenle afla¤›da bildirilen iliflkilerin ço¤unun, sadece bizlere önbilgiler veren sonuçlar olarak de¤erlendirilmesi
uygun olur. Bu bölümde, elinizdeki kitab›n önceki bask›s›nda
anlatt›¤›m›z bilgiler yan›s›ra yeni bilgileri de özetleyerek eklemeye çal›flt›k.
KOLOREKTAL KANSERDE MOLEKÜLER
DE⁄‹fi‹KL‹KLER
Bat› dünyas›nda çok s›k görülmesi, belki de bu nedenle üzerinde en çok çal›fl›lan kanserlerden biri olmas› nedeni ile kolorektal karsinogenez hakk›ndaki bilgilerimiz di¤er organ
K›s›m III
Onkoloji
Bölüm 48 • Kanserin Moleküler Temeli ve Genel Cerrahi Uygulamalardaki Önemi
K›s›m III
Onkoloji
16 TEMEL CERRAH‹
kanserlerine oranla daha fazlad›r, bu nedenle bu konu di¤er
organ kanserlerine oranla biraz daha ayr›nt›l› anlat›lacakt›r.
Adenoma-karsinoma geçifli: önce birkaç tan›m› tekrar edece¤iz: Her ne kadar birçok de¤iflik benign gastrointestinal lezyon mevcut ise de genelde çevre mukoza yüzeyinden kabar›k
lokalize lezyonlara generik terim olarak polip ismi verilmektedir. Hastalar›n ço¤unda karsinoma dönüflen prekürsör lezyon
adenomatöz polip olarak isimlendirilen neoplastik lezyondur.
Kolorektal kanserin adenomatöz polipten geliflti¤ini destekleyen pekçok kan›t aras›nda flu üçü önemlidir: Birincisi, adenomlu kiflilerde kanser geliflme riskini araflt›ran longitidunal
çal›flmada, çal›flma boyunca bir guruba tam eksizyon di¤er guruba sadece biyopsi ve izlem uyguland›¤›nda eksizyon uygulanmayan grupta sekiz kat daha fazla kanser riski olmas›d›r.
Daha sonraki çal›flmalar da gerçekten sap› temiz polipektomilerin kolorektal kanser riskini azaltt›¤›n› göstermifltir. ‹kincisi,
histopatolojik çal›flmalarla adenomatöz poliplerde fokal karsinom odaklar›n›n saptanabilmesidir, özellikle displazi miktar›
ve villöz yap› artt›kça bu ihtimal daha da artmaktad›r. Üçüncüsü ise adenomatöz polipozis gibi adenom geliflmesine predizpozan ailevi sendromlarda, e¤er kolon eksize edilmezse
otuz ila elli yafl aras›nda mutlaka kolorektal kanser geliflece¤inin kan›tlanm›fl olmas›d›r (29,30). Kolorektal kanser geliflmesi genetik modeli fiekil 3’de sunulmaktad›r.
Kolorektal karsinogenez, daha önce bahsedilen çok basamakl› genetik de¤iflikli¤e iyi bir örnek teflkil eder. fiekil 3’de de
de izleyebilece¤iniz gibi karsinomun kendisine öncelik eden
bir adenomdan geliflti¤i temeline dayanan bir ‘kolorektal tümör oluflumu’ öne sürülmüfltür. Bahsedilen genetik de¤iflikliklerin ço¤u tümör gelifliminin belirli evrelerine özgü olmakla birlikte mutasyonlar›n s›ras›nda de¤ifliklik olabilmektedir.
Yine kolorektal kanserlerin ço¤unda flekilde görülen genetik
de¤iflikliklerin -en az›ndan baz›lar›- mutlaka olmaktad›r.
Memeli genomundaki baz› 5’-CpG-3’ dinükleotidlerinin
bir k›sm›nda oluflan DNA metilasyonu bu segmentleri kal›c›
flekilde modifiye eder. Somatik hücrelerin ço¤unda, kabaca bu
dinükleotidlerin %80’i metillenmifltir. DNA metilasyonu,
kromatin organizasyonu ve gen ekspresyonunu da önemli derecede etkilemektedir. Kolorektal kanser hücrelerinde ve adenomatöz poliplerde DNA metilasyonunda azalma bulunmufltur. Genelde azalma olmakla birlikte metilasyonun artt›¤› baz› sekanslar da vard›r. Epigenetik de¤ifliklikler ve metilasyon
bölümünde detayl› olarak anlat›ld›¤› gibi, metilasyonundaki
bu de¤ifliklikler kanser hücresinde çeflitli etkilerde bulunabilir,
azalm›fl metilasyon daha önce represe olan genleri aktive ederken, artm›fl metilasyon gen ekspresyonunu ortadan kald›r›r.
Örne¤in p16 tümör bask›lay›c› geni baz› kolorektal kanserlerde DNA’n›n anormal metilasyonu sonucu inaktive duruma
gelir. DNA metilasyonunda azalma ayn› zamanda kromozomal ayr›lmadaki güvenilirli¤i azalt›r ve sonuçta kromozom ayr›lmamalar› ve anöploidi ortaya ç›kar. Belki de hipometilasyonun kromozom instabilitesinde (RER-MIS fenotipi) de rolü
oldu¤u düflünülmektedir.
Kal›tsal Kolorektal Kanser Sendromlar›: Klinik kriterlere bak›larak çeflitli kal›tsal kolorektal kanser sendromlar›n› birbirinden ay›rdetmek genellikle mümkündür. Bu sendromlar klinik özellikleri ve gen defektleri Tablo 48-6’da özetlenmifltir (69,70).
Familial Polipozis ve APC Geni: ‹lk kez 1986’da bulunan 5q
yerleflimli bu genin moleküler klonlamas› 1991’de yap›labildi.
15 ekzonu olan, 2843 aminoasit kodlayan çok genifl bir gen oldu¤u anlafl›ld›. Daha önce bahsedildi¤i gibi klinik görünümü
oldukça heterojendir ve fenotipik varyasyonun mevcut spesifik mutant APC allelinden kaynakland›¤› düflünülmektedir.
Gözlenebilen genotip-fenotip birlikteliklerine ra¤men, ayn›
APC mutasyonu tafl›yan kiflilerde çok farkl› klinik özellikler izlenebilmekte ise de, tafl›y›c›larda kolorektal kanser riski 40 yafla kadar >%90, yani çok yüksek bir orand›r. Sadece ailevi polipozis sendromlar›nda de¤il, sporadik kolorektal adenom ve
karsinomlarda da AFP geni son derece önem tafl›yor. Küçük
ve displazi içermeyen adenomlarda ve ileri evre karsinomlarda APC mutasyonlar›n›n ayn› oranda olmas› ve daha mikroskopik düzeydeki küçük lezyonlarda bile mutasyon varl›¤› bu
olay›n kolorektal karsinogenezin çok erken döneminde oldu¤unu desteklemektedir.
APC gen ürünü, yukar›da genel bilgiler verilirken bahsedildi¤i gibi en önemli moleküler etkisini, sitoplazmada yer
alan ve nükleusa geçerek hücre bölünmesine neden olan β-katenine ba¤lanarak parçalamakla yapar. APC inaktivasyonu βkatenin düzeylerinin artarak hücrenin prolifere olmas›na neden olmaktad›r. Ayr›ca APC proteini hücre adezyonu, migrasyonu ve kolon kript apoptozundan da sorumlu bir proteindir
(71,72).
Herediter Nonpolipozis Kolorektal Kanser (HNPCC): Herediter
nonpolipozis kolorektal kanser spesifik kal›tsal mutasyonlar›
belirlenmeden önce, muhtemelen herediter nonpolipozis kolorektal kanser oldu¤u düflünülen hastalar için araflt›rma kriterleri belirlendi. Amsterdam (International Collaborative
Group) kriterleri olarak bilinen bu kriterlere göre (1) familyal
adenomatöz polipozis ekarte edilmeli, (2) en az üç etkilenmifl
akrabada histolojik olarak kan›tlanm›fl kolorektal kanser tan›s› olmal› (3) bunlardan en az›ndan biri, di¤er ikisinin birinci
derece yak›n› olmal›, (4) en az ard›fl›k iki nesil etkilenmeli ve
(5) etkilenen fertlerden en az biri elli yafltan önce kolorektal
kanser tan›s› alm›fl olmal›d›r. Her ne kadar gerçekte Amsterdam kriterleri baz› herediter nonpolipozis kolorektal kanser
defektlileri atlamakta ise de, bu kriterlerin konmufl olmas› herediter nonpolipozis kolorektal kanser olas› ailelere erken genetik analiz yapma flans› verdi. Herediter nonpolipozis kolorektal kanser ailelerinde endometrial, over, mide, hepatobilier
ve üriner traktus kanserlerine s›kl›kla rastlan›yor ise de, görüldü¤ü gibi tan› kriterleri aras›nda bu kanserlerin varl›¤›na yer
verilmemektedir.
‹ntestinal polipozis fenotipi varl›¤› nedeniyle 20 yafl›ndan
önce tan› konma flans› olan familyal adenomatöz polipozis
hastalar›n›n aksine herediter nonpolipozis kolorektal kanser defektli asemptomatik tafl›y›c›larda hiçbir klinik özellik
yoktur. Bu nedenle herediter nonpolipozis kolorektal kanser
Bölüm 48 • Kanserin Moleküler Temeli ve Genel Cerrahi Uygulamalardaki Önemi
TABLO 48-6.
17
Olas› Kolorektal Karsinom Riskine Efllik Eden Genetik Sendromlar
Sendrom
Tüm Kolorekral Kanserler (%)
Gen (Yerleflim)
Adenomatöz polip yok veya birkaç adet var
Lynch sendromua,b
HNPCC
Adenomatöz polipler
Ailesel adenomatöz polip (FAP)a ve atenüe FAP (AFAP)
Hamartom/Mixed hiperplastik polip
Peutz-Jeghers sendromu (PJS)
Juvenil polipozis sendromu (JPS)
%2-3
MLH1 (3p21-p23)
MSH2 (2p21),MSH6 (2p21)
PMS2 (7p22)
<%0.5
APC (5q21-q22)
<<%0.5
LKB1/STK11 (19p13.3)
SMAD4 (18q21.1)
BMPR1A (10q22.3)
Herediter hemorajik telenjatik sendrom (HHT)c
ENG (9q33-q34.1)
ACVRL1 (12q11-q14)
Hiperplastik polipozis sendromc
MUYTH (1p34.1,otozomal
resesif), MBD4 (3q21.3)
Herediter mixed polipozis sendrom (HMPS)c
<<%0.5
CRACK1 (15q13-q21)
PTEN hamartom sendromu (Cowden,
Bannayan-Ruvalcaba-Riey sendromu)
?
PTEN (10q23)
Birt-Hogg-Dube sendromu
?
FLCN (17p11.2)
Otozomal resesif geçifl gösteren kolorektal karsinom
Adenomatöz, ‘serrated’ adenomlar ve hiperplastik polipler
MUTYH-efllikli polipozis (MAP)b
MUTYH (1p34.1)
aTurcot
sendromu, Lynch sendromunun veya beyin tümörü ile giden FAP’in tipidir.
sendronu, Lynch sendromunun veya sebase tümörlerin efllik etti¤i MAP’in tipidir.
cKolorektal karsinom riski bilinmiyor.
(Referans 69 ve 70’den modifiye edilmifltir)
bMuir-Torre
ailelerinde etkilenen ve etkilenmeyen fertler aras›nda tam bir
ay›r›m yapmak mümkün olmamaktad›r. Bununla birlikte, tafl›y›c›lardaki risk HNPCC’de 70 yafla kadar %50-90’d›r. Mikrosatellit problar› kullan›larak yap›lan analizlerde herediter
nonpolipozis kolorektal kanser bölgesi kromozom 2p ve 3p
olarak tesbit edildi ve herediter nonpolipozis kolorektal kanserin genetik olarak heterojen bir hastal›k oldu¤u anlafl›ld› ve
sonuçta bu hastal›¤›n DNA onar›m genlerinde oluflan hasar
sonucu ortaya ç›kan defektlere ba¤l› geliflti¤i ve DNA onar›m
ile ilgili genlerin 2p15-16, 3p21, 2q331, 7p22 2p15-16 bölgelerinde oldu¤u anlafl›ld›.
Kolorektal karsinogenezde adenoma-karsinoma ilerleyifli
ile ilgili somatik mutasyonlar: Tümörigenezise neden olan
spesifik genetik ve epigenetik olaylar henüz tam olarak s›n›flanabilmifl olmamakla birlikte APC gen inaktivasyonunun adenom oluflumunda kritik bir olay oldu¤u aç›kt›r. Adenomun
büyümesi (artan displazi ve karsinoma dönüflüm) ilave somatik mutasyonlarla olur. Bu genetik olaylar›n sadece tümör
progresyonu ile birlikte tesadüfi olarak görülen olaylar olmay›p spesifik genetik de¤ifliklikler oldu¤unu kan›tlayan kan›tlar
vard›r.
Kromozom instabilitesi ile ilgili de¤ifliklikler: Geliflmifl ülkelerdeki kolorektal kanserlerin %75’i ve Lynch sendromu d›fl›ndaki kolorektal kanser sendromlar›n›n ço¤unlu¤u kromozom instabilitesi yola¤›yla geliflmektedir. Bu kanserlerde
anöploid karyotip, büyük kromozom segmentlerinde delesyon ya da duplikasyonlar ve artm›fl DNA muhtevas› gibi gros
kromozom anormallikleri belirgindir. %90’dan fazla APC
mutasyonu ve %50 oran›nda K-ras mutasyonlar› bulundururlar, p53 mutasyonlar› %70 ve 18q allel kayb› da %80 civar›ndad›r. PIK3CA bozukluklar› geç evrelerde olur (69-71). ras mutasyonlar› genellikle displazi içeren ya da 1 cm’den büyük çaptaki
adenomatöz poliplerde görülüyor olmakla birlikte, sadece onlara has de¤ildir: Displazi içermeyen ve adenom ya da karsinom
prekürsörü olmayan Aberran Kript Odaklar› (Aberrant Crypt
Foci: ACF) nda da K-ras mutasyonlar› s›k olarak bildirilmifltir.
Buna karfl›l›k displazi içeren ACF’te ise APC mutasyonlar› mevcut olmas›na ra¤men ras mutasyonu olmamas› ve di¤er deliller,
kolorektal karsinoma ilerleme potansiyeli olan adenomatöz polip veya displastik ACF gibi lezyonlarda APC mutasyonlar›n›n
erken de¤ifliklik olup k-ras mutasyonlar›n›n progresyonda rol
oynad›¤›n› düflündürmektedir. Tablo 48-7’den takibedebilece¤iniz onkogen ve tümör bask›lay›c› gen de¤ifliklikleri bu konuda yap›lan çal›flmalar›n bir özetidir (69,70).
Kolorektal karsinomda moleküler genetik bulgular›n klinik uygulan›m›: Kolorektal kanserlerde kal›tsal ve somatik genetik de¤iflikliklerin anlafl›labilmesi, kolorektal kanserli hastalar›n tan›, tedavi ve bak›m›n› etkileyebilecek baz› klinik yaklafl›mlar› da birlikte getirmifltir. Her ne kadar gelecekte bu bilgiler klini¤e çok daha yayg›n bir uygulama ile girebilir ise de,
bugün için özellikle bat› dünyas›nda aktif olarak kullanan ya
da çok yak›nda kullan›lacak yaklafl›mlar özetlenecektir.
Risk Tayini: Familyal adenomatöz polipozis veya herediter nonpolipozis kolorektal kanseri ailelerinin do¤ru belirti
K›s›m III
Onkoloji
Otozomal dominant geçifl gösteren kolorektal karsinom
18 TEMEL CERRAH‹
TABLO 48-7.
Gen
Kolorektal Karsinomda Onkogen ve Tümör Bask›lay›c› Gen De¤ifliklikleri
Mutasyon Tipi
Görülme %
K›s›m III
Onkoloji
Onkogenler
Nokta mutasyonu (kodon 12, 13, 61)
K-ras
Nokta mutasyonu ve delesyonlar
β-katenin
Amplifikasyon %5’ten az
C-erbB2(neu/Her2)
Amplifikasyon
c-myc
Tümör Bask›lay›c› Genler
Nokta mutasyonu ve LOH
p53
‹nsersiyon,delesyon, nokta mutasyonu, LOH
APC
Nokta mutasyonu, LOH
DPC4/SMAD4
Nokta mutasyonu veya küçük delesyon, LOH
SMAD2
Nokta mutasyonu
NF-1
Küçük insersiyon, delesyon, nokta mutasyonu
TGF-βII R
vermeden tan›s›n›n yap›lmas›n›n, bu tan›y› tafl›yan aile fertleri için çok önemli oldu¤u kesindir. Familyal adenomatöz polipozis ve Gardner sendromlu ailelerin ço¤unda klinik bulgular ›fl›¤›nda bu gendeki kal›tsal mutasyonlar›n varl›¤›n› saptamak mümkündür. Dolay›s›yla gende mutant allel tafl›y›c›s› olmayanlar›n gereksiz anksieteye neden olan kolonoskopi vb giriflimlerden kurtulmas›, tafl›y›c›lar›n ise invaziv lezyonlar geliflmeden önce cerrahiye sevki sa¤lanabilir. Muhtemelen yak›n
bir zamanda etkin koruyucu kemopreventif ajanlar (sulindac,
COX-2 inhibitörleri) sayesinde karsinomun hatta adenomlar›n oluflumunun engellenmesi ve daha az toksik ajanlarla familyal adenomatöz polipozis ve HNPCC ailelerinde primer
korunma söz konusu olabilecektir.
‘Chip’ler gibi yeni mutasyon saptama yöntemleri sayesinde zaman ve para yönünden zahmetli tetkiklere gerek olmayacakt›r. Bununla birlikte kanser predispozan› mutasyonlarla
sadece kiflileraras› farkl›l›klardan do¤an benign polimorfik
varyantlar› ay›rmak, düflük penetransl› allellerin ay›r›m› gibi
güçlükler hala bilim adamlar›n›n karfl›s›nda durmaktad›r. Ayr›ca düflük riskli hastalarda optimal klinik yaklafl›m bak›m›ndan bilinmeyenler de dahil olmak üzere konunun tam olarak
a盤a kavuflmufl olmay›fl› presemtomatik test konusunda legal,
etik, sosyal ve psikolojik sorunlara yol açacakt›r. Genel anlamda konuflmak gerekirse genetik taramaya gerek kalmaks›z›n
poliplerin varl›¤› sayesinde tan›n›n kolayca konabilmesi bak›m›ndan familyal adenomatöz polipozis bu konuda en flansl›
kal›tsal hastal›klardand›r.
Erken Tan›: Henüz malign transformasyon ya da invazyon olmadan adenomatöz poliplerin rezeksiyonunun kolorektal kanser insidans›n› ve mortalitesini düflürmesi son derece önemlidir. Gene de kolorektal kanser erken tan›s› için özgül ve duyarl›, ayn› zamanda mümkün oldu¤unca noninvazif
ve ucuz moleküler testler hedeflenmektedir. Örne¤in feçesle
dökülen adenom ya da karsinom hücrelerinde DNA sekanslar›nda onkogen ve tümör bask›lay›c› gen de¤iflikliklerine bak›labilmektedir. Bununla birlikte gerek tesbit edilidi¤inde rezeke edilebilmesi gerekse do¤ru histopatolojik tan›s›n›n konabilmesi nedeniyle bu yöntemler henüz adenomatöz polipler
için kolonoskopinin yerini tutabilecek düzeyde de¤ildir.
%48 (>%75 kodon 12’de)
%2-5
%5’ten az
%60’dan çok, hemen daima missens
%70’den çok,hemen daima nonsens
%60 LOH; %15 mutasyon
%60 LOH; mutasyon %5’ten az
? (nadir ?)
%10-15 (sadece MSI/RER de)
Prognostik Belirleyiciler ve Tedavi için Hasta Stratifikasyonu:
Baz› çal›flmalar, kanserde baz› özel gen de¤iflikliklerinin karakterizasyonu ile lokal veya uzak rekürrens için prognostik bilgi
edilebilece¤ini iddia etmektedir. Meme kanserinde lenf nodunda c-erbB2 ekspresyonu gibi, 18q heterozigosite kayb›n›n
ve c-myc overekspresyonu varl›¤›n›n kolon kanserinde prognostik bilgi verebilece¤i, p53 ekspresyonunun kemoterapiye
cevapta belirleyici olabilece¤i gibi görüfller ve bu görüflleri destekleyen araflt›rmalar var ise de henüz cerrahi patolojik parametrelere üstün bir moleküler parametre uygulan›ma girmifl
de¤ildir. Lenf nodunda mikrometastazlar›n histopatolojik
olarak saptanamad›¤› durumlarda moleküler yöntemlerle
saptanabilece¤i konusunda çok say›da çal›flma mevcut olmakla birlikte, lenf nodunda histopatolojik olarak da seri kesitlerle elde edilebilecek böyle bir oda¤›n prognozu kötülefltirmeyece¤i ve hastay› prognostik anlamda bir üst evreye götürmeyece¤i de literatürde bildirilmekte olup özetle ilgili moleküler çal›flmalar›n henüz kullan›ma girebilme bak›m›ndan üstünlü¤ü
ispatlanamam›flt›r. Sonuçta, moleküler yöntemlerdeki inan›lmaz ilerlemeye ra¤men hala patogenezin daha detayl› olarak ayd›nlat›labilmesi gerekmekte ve moleküler bulgular›n klinik uygulan›m› için pek çok araflt›rma yapmak gerekmektedir. Klinik,
morfolojik ve moleküler özelliklerin korelasyonlar› temelinde
detayl› s›n›flama çal›flmalar› arzu edilirse baflka derlemelerde incelenebilir (68). Genom boyutlu SNP (Single Nuceotide Polimorphism) çal›flmalar›nda 8, 9, 11, 14, 15, 16, 18 ve 19cu kromozomlar›n uzun kollar›; 9, 10 ve 20ci kromozomlar›n k›sa
kollar›nda bozukluklar bulunmufl olup kolorektal kanser muhtemel yatk›nl›k genleri Tablo 48-8’de özetlenmektedir (69).
Moleküler hedef tedavilerine gelince; EGF reseptörünün
hücre yüzeyinde bulunmas› nedeniyle anti-EGFR molekülleri
tedavide uygun ve çekici bir hedef oluflturmaktad›r. Tümördeki EGFR ekspresyonuna bak›lmaks›z›n, Cetuximab ve panintumubab gibi anti-EGFR monoklonal antikorlar› ile kolorektal kanserli hastalarda özelikle ileri evre tümörlerde dramatik cevaplar almak mümkün olmufltur. Ancak EGFR sinyallerinin ras üzerinden etkili olmas› nedeniyle, tümörlerinde ras
mutasyonu olan hastalarda anti-EGFR antikorlar› ile inhibisyon cevaps›z kalabilmektedir; bu nedenle anti-EGFR tedavisine bafllanmadan önce ras mutasyonu olmad›¤›n›n saptanmas›
TABLO 48-8.
Kolorektal Kanser Muhtemel Yatk›nl›k
Genleri
Genetik Yol
Gen Varyasyonlar›
Karsinojen yol
Folat yolu
Alkol
detoksifikasyonu
Onkojen
Tümör bask›lay›c›
genler
Di¤er
NAT2, GSTT1
MTHFR
ALDH2
HRAS1
APC, TCF7L2,TP53,CHEK2,BRCA1
CaSR,AKAP9,PTGS1,TNFa,NOD2/CAR
D15
uygundur. EGFR, ayn› zamanda PIK3CA yola¤› üzerinden de
fonksiyon görece¤inden PIK3CA ve PTEN ekspresyonu kayb›
olan tümörlerde de beklenen cevab›n al›nmayaca¤› önceden
predikte edilebilir. Anti VEGF monoklonal antikor (bevaxizumab=avastin) tedavisi de kolorektal kanserlerde kullan›ma giren moleküler hedef tedavilerin bir di¤eridir (69).
ÖZOFAGUS KANSERLER‹
Skuamöz Hücreli Kanser (SCC): Özofagus skuamöz hücreli kanserlerinde, hücre siklusunun G1den sentez faz›na geçiflini ilgilendiren regülatörlerde s›kl›kla de¤ifliklikler görülmektedir. p53 geninde oluflan mutasyonun, intraepitelyal neoplazide de saptanabilmesi nedeniyle karsinogenezde erken bir olay
oldu¤u düflünülmektedir. Primer özofagus kanserlerinde
%35-80 s›kl›kta rastlanan bu mutasyonun tipi ve s›kl›¤› co¤rafi bölgelere göre, bölgeye has alkol, sigara, aflatoksin gibi eksojen risk faktörleri etkisi ile de¤ifliklik göstermektedir. Ancak
ayn› co¤rafi bölgedeki özofagus SCC da bile p53 mutasyonlar›n›n ayn› (tütün) etyolojili akci¤er kanseri mutasyonlar›yla
benzer olmamas› oldukça ilginçtir. p53 mutasyonunun negatif prognostik de¤er tafl›d›¤› iddias› da henüz tart›flmal›d›r
(69,73).
Bu tümörlerde 11q13 kromozom bölgesinde bulunan siklin D1 gen amplifikasyonu %20-40 aras›nda gözlenir. Ayr›ca,
Rb gen kayb› olmay›fl› söz konusu iki molekülün ayn› sinyal
TABLO 48-9.
yolunda görev ald›¤›n› destekler. ‹leri evre kanserlerde
CDKN2a (p16) homozigot delesyonlar› s›kl›kla görülmektedir
(73).
Özofagus kanserlerinde muhtemelen önemli di¤er bir genetik de¤ifliklik 3p14 kromozom yerleflimli FHIT tümör bask›lay›c› gen inaktivasyonlar›d›r. Özofagus kanserinde s›kl›kla
LOH göstermesi nedeni ile 3p21.3 ve 9q32 bölgesinde yap›lan
analizler, bu bölgelerde DLEC-1 (deleted in lung and esophageal cancer-1) ve DEC1 (deleted in esophageal cancer-1) isimli tümör bask›lay›c› genlerin bulunmas›na neden olmufltur.
Her ne kadar bu genlerin fonksiyonu henüz bilinmiyor ise de,
primer özofagus kanserlerinin %33-50’sinde bu genlerde
transkript kayb› saptanm›flt›r (69, 73). Onkogen aktivasyonuna gelince, öncelikle HST-1ve2, EGFR ve myc amplifikasyonlar›n›n s›k oldu¤u görülmektedir (Tablo 48-9; 69,73).
Bugün için bildi¤imiz kadar› ile; özofagus skuamöz hücreli kanserlerinde p53 mutasyonlar› en erken görülen gen de¤ifliklikleri olup displazideki FHIT geni heterozigosite kayb›n›,
DLC1 (deleted in lung and esophagial cancer) genindeki heterozigosite kayb› ve siklin D1 amplifikasyonu takibeder. fiiddetli displaziden invaziv karsinoma geçiflte birçok odakta heterozigosite kayb› yan›s›ra EGFR, HST1 (human stomach cancer transforming factor) ve c-myc amplifikasyonu en önemli
genetik de¤iflikliklerdir (73).
Prognostik önemlerine gelince, özofagus skuamöz hücreli
kanserlerinde yukar›da say›lan faktörlerdeki de¤ifliklikler hücre proliferasyonunda, invazyon özelliklerinde ve metastatik
potansiyelde artmaya neden olabileceklerinden sa¤kal›m ile de
iliflkili olabilir ancak flimdiye kadar bu faktörlerden hiçbirisi
klinik prati¤e yans›m›fl de¤idir (69).
Barrett özofagusunda geliflen adenokarsinomlar: Endoskopi ile biyopsi yap›larak lezyonlar›n prospektif izlenmesi yolu ile Barrett özofagusunda çeflitli moleküler genetik de¤ifliklikler incelikle saptanm›flt›r (Tablo 48-10). p53 mutasyonlar›
gerek yüksek grade’li intraepitelyal neoplazide, gerekse adenokarsinomlarda %60 oran›nda saptan›r, ve p53 mutasyon patterni özofagus skuamöz kanserindekinden farkl›d›r. p16 mutasyonlar› ve FHIT tümör bask›lay›c› gen mutasyonlar› da,
özofagus adenokarsinomlar›nda p53 mutasyonlar› gibi erken evre de¤ifliklikleridir. Bu tümörlerde di¤er s›k görülen
de¤ifliklikler aras›nda APC geni çeflitli odaklar›nda kay›plar
Özofagus Skuamöz Hücreli Kanserlerinde Genetik De¤ifliklikler (69,73)
Gen
19
Yerleflim
Tümördeki Anormallik
p53
CDKN2A(p16, p14
FHIT
DLC1
DEC1
Onkogenler
17p13
9p22
3p14
3p211.3
9q32
LOH + nokta mutasyonu (%35-80)
homozigot kay›p (%20-40)
metilasyon
LOH (%33-53)
LOH (%33-53)
SiklinD1
EGFR
c-myc
FGF4 (HST1), FGF6 (HST2)
11q13
17p13
8q24.1
amplifikasyon (%20-40)
overekspresyon (%40-70)
amplifikasyon
Amplifikasyon (%50)
Özellik
Tümör Bask›lay›c› Genler
en erken de¤ifliklik
evre ile iliflkili
Rb ile koopere
LN met ile korele
transkripsiyon faktörü
hematojen yay›lma
K›s›m III
Onkoloji
Bölüm 48 • Kanserin Moleküler Temeli ve Genel Cerrahi Uygulamalardaki Önemi
20 TEMEL CERRAH‹
TABLO 48-10.
Barrett-‹liflkili Özegafus Adenokarsinomu ve Öncüsü Lezyonlarda En S›k Görülen Genetik
De¤ifliklikler
Gen
De¤ifliklik
S›kl›k ve Zamanlama
CDKN2A (p16)
TP53
CCND1
Promotor metilasyonu, LOH
Mutasyon, LOH
Overekspresyon
erbB2
Overekspresyon
Amplifikasyon
Overekspresyon
Mutasyon (nadir)
Mutasyon, LOH
Upregülasyon
Overekspresyon
–
%80, erken oluflum
%40-80, LGD’den HGD’e ve kansere geçifl
metaplazide %30
kanserde %90
%0-70, geç oluflum
EGFR
KRAS
PTGS2 (COX2)
AMACR
IMP3 (Insulin like growth
factor II mRNA binding
protein)
%30-60
%21
%79, VEGFA,VEFGC ekspresyonu ile korele
%72-96, low grade displaziden progresif ilerleme
HGD ve adenokarsinom için sensitif ve spesifik
K›s›m III
Onkoloji
HGD: High grade displazi, LGD: Low grade displazi, LOH: Heterozigotluk kayb›
ve c-erbB2 amplifikasyonu yan›s›ra kadherin/katenin kompleksi ekspresyonunda azalma, COX2 ve AMACR afl›r› ekspresyonu say›labilir. Bununla birlikte özofagus skuamöz kanserlerinde oldu¤u gibi say›lan moleküllerin hiçbiri tan›-tedavi ya
da prognostik amaçla kullan›lmamakla birlikte, p53 mutasyonlar›na ikincil nükleer afl›r› ekspresyon ve AMACR ekspresyonunun normalden displaziyi ay›rmada en az›ndan displaziyi destekleyecek bulgular oldu¤unun önemi savunulmaktad›r
(69,73,74).
M‹DE KANSER‹
Mide kanserlerinin ço¤unlu¤u sporadik olmakla birlikte %810 kadar›nda kal›tsal ailevi bir komponent bulunmaktad›r. Bu
grupta ataksi telenjiektazi (ATM5), Li Fraumeni sendromu
(p53) ve BRCA-2 germline mutasyonu olan aileler bulunur.
Buna karfl›l›k, yukar›da da bahsedildi¤i üzere, bir hücre adhezyon proteini olan E-kadherin genindeki germ hücreleri ile tafl›nan mutasyonlar herediter difüz mide kanserlerine yol açmaktad›r. Yine baz› mide kanserleri, Herediter nonpolipozis
kolon kanser (HNPCC) sendromu ya da FAP ve Peutz-Jeghers
sendromu gibi gastrointestinal polipozis sendromlu hastalarda oluflabilmektedir (69,70,73). Sporadik Peutz-Jeghers polibi
ile birlikte olan erken bafllang›çl› mide kanserinde LKB1 gen
mutasyonu tan›mlanm›flt›r. Mide kanserlerinde onkogen, tümör bask›lay›c› genler ve DNA tamir genlerinde (MMR) birçok genetik ve epigenetik de¤ifliklik bildirilmifltir. Mide kanserlerinde bir di¤er önemli özellik de, farkl› histolojik subtiplerin kendilerine has moleküler bulgular›n›n var olmas›d›r
(75-77).
Hepatosit büyüme faktörü reseptörü (HGFR) olan bir tirozin kinaz kodlayan c-met geni amplifikasyonu mide kanserinde s›kt›r. Mide kanserinde s›k görülen di¤er onkogen de¤ifliklikleri TGF-α, cripto, amfiregülin ve PDGF’i ilgilendirir.
c-erbB2 amplifikasyonu sadece %10 olmakla birlikte, overekspresyon kötü prognostik faktördür ama moleküler tedavide
umut verir.
p53 mutasyonlar› mide kanserlerinde %60’dan fazlad›r ve
ço¤u CpG dinükleotid bölgelerinde görülen transizyonlar fleklindedir (28). ‹mmünhistokimyasal çal›flmalarla mutasyonlar›n ço¤unlu¤u anormal protein birikimi fleklinde saptanabilmektedir ancak prognostik de¤er tafl›maz. Mide kanserlerinde
p53 bak›m›ndan di¤er önemli bir özellik, p53 geninde kodon
72 deki polimorfizm ile ilgilidir. Kodon 72’si arginin yerine
prolin kodlayan kiflilerde antral kanser daha s›k görülür (77).
Özellikle difüz tipteki sporadik mide kanserlerinde E-kadherin gen ve protein anomalileri yan›s›ra E-kadherin ekspresyonunda azalma görülür ve bu kötü prognostiktir. E-kadherinin moleküler olarak intrasellüler parças›na ba¤lanan β-kateninin immünhistokimyasal olarak azalmas› da infiltratif büyüme ve az diferansiasyon ile birlikte gider. Di¤er bir tümör
bask›lay›c› gen olan ve kromozom 3p yerleflimli FH‹T geni de
mide kanserlerinde s›kl›kla mutasyon göstermektedir. APC
geninin kendisinde mutasyon nadir olmakla birlikte APC gen
bölgesinde mide kanserinde %30’dan daha fazla allel kayb› olmas›, bu bölgede mide karsinogenezi ile yak›ndan ilgili bir
baflka bask›lay›c› gen oldu¤unu düflündürmektedir.
Mide kanserinde mikrosatellit instabilitesi (MSI) %13-45
aras›nda de¤iflmektedir. MSI olan tümörler intestinal tip ve ileri evre kanserlerdir. Bununla birlikte, MSI yüksek (%33’den
fazla anormal loküs) olan tümörler daha az lenf nodu ve lenfovasküler invazyon ve daha fazla lenfoid infiltrasyon ile daha iyi
prognoz gösterir. Bu olgularda DNA tamir genlerinden hMLH1 veya hMSH2 proteinlerinde immünhistokimyasal olarak kay›p vard›r. MSI (+) tümörlerde de¤ifliklik gösteren bölgeler aras›nda TGF-βII reseptör, bax, IGFRII ve E2F-4 say›labilir.
Mide karsinogenezi aç›s›ndan bak›ld›¤›nda, yukarda de¤inildi¤i gibi intestinal tip ve difüz tip mide kanserlerinde farkl›
moleküler de¤ifliklikler arzeder ve k›saca, intestinal tip kanserlerin intestinal metaplazi zemininde geliflen ve kolorektal kanseri taklit eden gen de¤ifliklikleri gösteren özellikler tafl›mas›na
ra¤men difüz tip kanserlerde farkl› genetik de¤ifliklikler gözlenir. ‹ki farkl› tip mide kanserinde gözlenen moleküler de¤ifliklikler Tablo 48-11’de özetlenmektedir (69,70,73,75-77).
Mide kanserlerinde moleküler hedef tedavilerine gelince;
olgular›n sadece %10-15 kadar›nda da olsa fliddetli (++/+++)
Bölüm 48 • Kanserin Moleküler Temeli ve Genel Cerrahi Uygulamalardaki Önemi
TABLO 48-11.
21
Mide Kanserinde En S›k Rastlanan Genetik De¤ifliklikler
S›kl›k Lauren (Japon) S›n›flamas›
De¤ifliklik
APC
LOH,mutasyon
bcl2
Afl›r› ekspresyon
Mutasyon, LOH hipermetilasyon
CDH1
Az Ekspresyon
CDKN1B
Mutasyon
CTNNB1 (β-katenin)
Amplifikasyon ve Afl›r› ekspresyon
Siklin E
LOH
DCC
Amplifikasyon
erbB2
Amplifikasyon
FGFR2
Mutasyon
Kras
Amplifikasyon
met
Afl›r› ekspresyon
myc
LOH,mutasyon
PTEN
Az Ekspresyon
Rb
LOH,mutasyon
p53
erbB2/Her2 eksprese eden vakalarda anti-erbB2 (Herseptin,
Trastzumab) tedavisinden olumlu yan›tlar al›nmas› nedeniyle
ve Her2 pozitif vakalarda bu tedavi uygulamaya girmifltir (69).
PANKREAT‹K DUKTAL KANSER
Genellikle atipik duktal hiperplazi ve duktal in situ kanserlerle invaziv kanserlerde görülen moleküler de¤ifliklikler, bu lezyonlar›n devaml›l›k halinde oldu¤unu göstermektedir. Bununla birlikte duktal lezyonlardan sadece bir k›sm› ilerlemektedir. Bu lezyonlara Pankreatik ‹ntraepitelyal Neoplazi (PanIN) tan›m› kullan›lmas› önerilmektedir (daha genifl bilgi için
http://pathology.jhu.edu/pancreas.panin adresine bak›n›z).
Herediter nonpolipozis kolorektal kanser (HNPCC,
Lynch) sendromu, yukar›da da bahsedildi¤i gibi kolon, endometrium, mide ve over kanserleri ile gider. Genellikle DNA
onar›m genlerinde bozukluklar sonucu oluflur ve mikrosatellit instabilitesi (MIS) s›k görülür. Pankreas kanserlerinin %4
kadar› bu gruptad›r.
Ailevi pankreas kanserleri, herediter pankreatit, ailevi atipik multipl mole melanoma (FAMMM), BRCA2, Peutz-Jeghers sendromu ve HNPCC zemininde geliflebilmekle birlikte
TABLO 48-12.
Intestinal (iyi diff) Ca
Diffüz (az diff) Ca
<%2
%30-40
—
%10-30
(ama LOH (+)
—
>%50
%40-50 (prognozla korele)
%17-27
%15-20
<%1
%60
<%1
%10-15
%35 (sadece ileri evrede)
—
<%1
%1-28
%20-40 (prognoz/evre ile korele)
%30 (prognoz/evre ile korele)
%30 (prognoz/invazyon ve metastaz ile korele)
—
%30 (prognoz/evreyle korele)
%25-40
%0-21 (aneuploidiyle korele)
ailevi pankreas kanserlerinde sorumlu gen ya da genler henüz
ayd›nlat›lm›fl de¤ildir.
Bilindi¤i gibi herediter pankreatit 7q35 yerleflimli katyonik tripsinojen genetik mutasyonlar›yla oluflan erken bafllayan
rekürrent akut pankreatit hastalar›nda hayat boyunca pankreatik kanser geliflme flans› %40 civar›ndad›r. Otozomal dominant geçiflli ailevi meme ve di¤er FA gen de¤ifliklikleri varsa
hayat boyunca pankreas kanseri olma flans› %10 civar›ndad›r.
Ailede 3 veya daha fazla pankreas kanseriyle giden ailevi pankreatik kanserlerde ilgili gen bilinmemekle birlikte 80 yafla kadar pankreas kanseri geliflmesi %10-40 aras›nda olur. Ailevi
atipik multipl mole melanoma (FAMMM) sendromu kromozom 9p’de yerleflen cdki görevi yapan p16 tümör bask›lay›c›
geninde de¤iflikliklerle beraberdir ve bu defekti tafl›yan kiflilerde hayat boyunca pankreas kanseri oma flans› %10 civar›ndad›r. Yine baz› BRCA2 ailelerinde yaklafl›k %7 kadar hastada
pankreatik duktal kanser görülür. Peutz-Jeghers sendromlu ailelerde geliflen pankreatik kanserlerde sorumlu genin kromozom 19 yerleflimli LKB1/STK11 oldu¤u anlafl›lm›flt›r. Artan
pankreas kanseri riski ile giden bu bahsedilen genetik sendromlar›n kal›t›m flekli, kromozom bölgesi ve hayat boyu pankreas kanseri geliflme riski Tablo 48-12’de sunulmaktad›r
Artm›fl Pankreas Kanserine Efllik Eden Genetik De¤ifliklikler
Sendrom
Geçifl fiekli
Lynch sendromu
Ailesel meme kanseri ve di¤er
Fankoni anemi genleri
Ailesel pankreas kanseri (>3
akrabada pankreas kanseri
var)
Ailesel atipik multiple mol
melanom (FAMMM)
Herediter pankreatit
Otozomal dominant
Otozomal dominant
Peutz-Jeghers sendromu
Gen
Yaflam Boyu Artm›fl
Pankreas Kanseri Riski (yafl)
Otozomal dominant
MSH2 (2p), MLH1 (3p) ve di¤er
BRCA2 (13q), PALB2 (16p),
FANCC (9q), FANCG (9p) ve
muhtemelen BRCA1 (17q)
Bilinmiyor
%1.3-4 (70 yafl)
BRCA2 için
%3.5-10
(relatif extrapolasyon)
%9-38 (80 yafl)
Otozomal dominant
CDKN2A (9p)
%10-17 (70 yafl)
Otozomal dominant (PRSS1)
veya otozomal resesif
(SPNK1)
Otozomal dominant
PRSS1 (7q), SPNK1 (5q)
%25-40 (60 yafl)
STK11 (19p)
%30-60 (70 yafl)
K›s›m III
Onkoloji
Gen
22 TEMEL CERRAH‹
TABLO 48-13.
Pankreas Adenokanserinde Saptanan Genetik De¤ifliklikler
Gen
Kromozom
De¤ifliklik Mekanizmas›
S›kl›k
K›s›m III
Onkoloji
Onkogenler
K-ras
myp,AKT2,NCOA3(A/B1)
erbB2
Tümör Bask›lay›c› Genler
p16
12p
6q,19q,20q
17q
Nokta mutasyonu
Amplifikasyon (multipl)
Afl›r› ekspresyon
>%90
%10-20
%70
9q
p53
SMAD4 (DPC4)
17p
18q
%40
%40
%15
%50-70
%55-90
BRCA2
MAP2K4 (MKK4)
13q
17p
STK11 (LKB1)
19p
TGFβR1 ve TGFβR2
9q, 3p
Homozigot delesyon
LOH ve gen içi mutasyon
Promoter hipermetilasyonu
LOH ve gen içi mutasyon
Homozigot delesyon veya
LOH ve gen içi mutasyon
Gen içi mutasyon ve LOH
Homozigot delesyon
LOH ve gen içi mutasyon
LOH ve gen içi mutasyon
Homozigot delesyon
Homozigot delesyon
(69,70).
Pankreas kanserlerinde s›kl›kla görülen onkogen ve tümör
bask›lay›c› gen de¤ifliklikleri ise Tablo 48-13’de özetlenmifltir
(69,70,73,78,79). Bu özelliklerden immünhistokimyasal p53
diffüz ve kuvvetli ekspresyonu ile DPC4 total ekspresyon kayb›, karsinom tan›s› yan›s›ra adenokanser ay›r›c› tan›s›nda patolo¤a önemli yararlar sa¤lar.
MEME KANSER‹
Meme dokusunun hormon ba¤›ml› bir doku oluflu nedeniyle
meme karsinogenezinde de estrojen ve progesteron hormonlar› ve onlar›n ekspresyonunu düzenleyen mekanizmalar
önemli yer tutar. Dolay›s›yla meme kanseri hem genetik hem
de nongenetik faktörlerin karmafl›k iliflkisiyle ortaya ç›kan
kompleks bir hastal›kt›r. Yine de meme kanserindeki aile hikayesinin önemi eski Romal›lardan bu yana bilinmektedir.
Estrojen ba¤›ml› olan ve olmayan meme kanserleri karfl›laflt›r›ld›¤›nda Estrojen Reseptörü yoklu¤unun afl›r› EGFR seviyeleri ile birlikte oluflu dikkat çekici olmufltur. Klinik olarak
da ER düzeyine bak›lmaks›z›n, afl›r› EGFR seviyelerinin kötü
prognozla korele oldu¤u gösterilmifltir. Yine EGFR ailesi fertlerinden olan c-erbB2 amplifikasyon ve afl›r› ekspresyonu meme kanserlerinin %25’inden fazlas›nda görülmekte ve EGFR
ile birlikte yüksek düzeylerde eksprese olduklar›nda aktive heterodimerler oluflturarak sinerjistik etki yapmaktad›r. Afl›r›
ekspresyonun hemen daima amplifikasyonla birlikte oluflu,
parafin bloklarda ifllemin kolay uygulanabilmesi, sonuçlar›n klinik gidiflle korele olmas› ve tekrarlanabilirli¤i nedeniyle c-erbB2 immünhistokimyas› prognostik faktörlerin belirlenmesinde günümüzde önemli bir rol oynamaktad›r. Sinyal tafl›y›c›lar ve nükleer onkogenler aras›nda, meme kanserinde c-myc gen amplifikasyonunun önemi göz ard› edilmemelidir. Ancak molekülün yar› ömrünün k›sal›¤› ve ona karfl› gelifltirilen monoklonal antikorlar›n parafin kesitlerde kul-
%7
%4
%5
%4
lan›lamay›fl› gibi güçlükler nedeniyle, özellile postmenopozal
hastal›kta, c-erbB2’den ba¤›ms›z olarak kötü prognoz belirleyicisi olan bu molekül pratik kullan›ma girmemifltir.
Kal›t›m nedeniyle meme kanserine yol açt›¤› bilinen ilk
tümör bask›lay›c› gen p53, Li- Fraumeni sendrom`lu hastalar
olmufltur. Daha sonra Ashkenazi Yahudilerinde s›k rastlanan
meme kanserinde gen de¤iflklikleri araflt›r›lm›fl ve bu ailelerin
ço¤unda sabit olarak mutant oldu¤u görülen, 17q21’de yerleflim gösteren BRCA1 geni keflfedilmifltir. BRCA1 negatif olan
ailevi meme kanserlerinde yap›lan araflt›rmalar ise, 13q13’te
ikinci bir meme kanseri geni- BRCA 2’nin keflfedilmesine yol
açm›flt›r (Tablo 48-14) (80,81). Son y›llarda ise 10q23’te yer
alan PTEN tümör bask›lay›c› geninde saptanan kal›tsal mutasyonlar›n nadir bir meme kanseri sendromu olan “Cowden
hastal›¤›’’ na neden oldu¤u anlafl›lm›flt›r. Kal›tsal meme kanseri sendromunun di¤er nadir nedenleri aras›nda MLH1,
MSH2 mutasyonlar sonucu geliflebilen Muir-Torre sendromu; LKB1/STK11 mutasyonlar› sonucu geliflen Peutz-Jeghers
sendromu ve ATM geni mutasyonlar› ile giden ataksi telenjiektazi say›labilir, ancak bu sonuncu say›lanlar birarada meme
kanserlerinin %1’inden daha da az›n› oluflturmaktad›r.
BRCA1 mutasyonlar›n›n son araflt›rmalar sonucu, ailevi
meme kanserlerinin %30’undan sorumlu olduklar› anlafl›lmaktad›r. Gen, penetrans› yüksek olan ailelerde klasik Mendelian otozomal dominant geçifl gösterir ve tafl›y›c›lar›n çocuklar›n›n yaklafl›k %50’sinde 85 yafla kadar meme ya da over
kanseri geliflir. Kad›n tafl›y›c›larda hayat boyu meme kanseri
gelifltirme riski %87, over kanseri gelifltirme riski ise %40-60
dolaylar›ndad›r. Yine, BRCA1 mutasyon tafl›y›c›lar› kad›nlar›n
meme kanseri gelifltirme riskinin 40 yafla kadar %20, 50 yafla
kadar %50 ve 70 yafla kadar %87 oldu¤u bildirilmifltir. Ayr›ca
bu kiflilerde kanserin bilateral olma flans› da yüksektir. Bununla birlikte, BRCA1 mutasyonlu ailelerde yap›lan çeflitli çal›flmalar, farkl› penetrans de¤erleri bulmaktad›r ve sonuçta genin farkl› bölgelerindeki farkl› mutasyonlar›n, ferdin genetik
Bölüm 48 • Kanserin Moleküler Temeli ve Genel Cerrahi Uygulamalardaki Önemi
Meme Kanserine Herediter Yatk›nl›k ‹le Birlikteli¤i olan ve En S›k Görülen ‘tek gen’ Mutasyonlar›
‘Tek gen’
Herediter
Kanserlerin
%’si
%52 (tüm
meme ca
%2’si)
70 Yafl›na
Sporadik
Kadar
Meme Ca'daki
Meme
De¤ifliklik
Ca Riski
%40-50 Mutasyon nadir,
medüller ve
metaplastik tip
%50‘sinde
metilasyon ile
inaktivasyon
BRCA2 (13q12-13)
Ailevi meme ve
over kanseri
(1/740)
%32 (tüm
meme ca
%1’i)
%30-90
Mutasyon ve
ekspresyon
kayb› nadir
p53 (17p13.1)
Li-Fraumeni
(1/5000)
%3 (tüm
meme
ca %1>)
>%90
Mutasyon %20,
LOH %30-42,
en s›k triple
negatif
kanserlerde
CHEK2(22q12.1)
Li-Fraumeni
varyasyonu
(1/100)
%5 (tüm
meme
ca %1’i)
%10-20
Mutasyon nadir
(<%5), 1/3’de
bilinmeyen bir
mekanizmayla
protein kayb›)
GEN (lokus)
Sendrom
(insidans)*
BRCA1 (17q21)
Ailevi meme ve
over kanseri
(1/860)
yap›s›n›n, baflka risk faktörlerine ba¤l› etkisiyle penetrans de¤erinin de¤iflebilece¤ini bildirmektedir. Mevcut yay›nlar,
BRCA1 mutasyon tafl›y›c›lar›nda geliflen meme kanserlerinin
daha yüksek grade’li, daha anöploid daha s›kl›kla medüller
tipte ve hücre proliferasyon h›z›n›n daha yüksek oldu¤unu
bildirmektedir. Buna karfl›n, BRCA2 tafl›y›c›lar›na ait veriler
daha k›s›tl›d›r. BRCA2 tafl›y›c›lar›nda geliflen meme karsinomlar›n›n BRCA1 tümörlerinden daha düflük grade’li, daha
az anöploid oldu¤u ve hücre proliferasyonunun daha düflük
oldu¤u bildirilmifltir. Histolojik tip bak›m›ndan k›yasland›klar›nda bir fark gözlenmemifltir. BRCA ailelerinde daha s›kl›kla ER+ PR- fenotip görülmektedir. c-erbB2 verileri oldukça s›n›rl›d›r. p53 mutasyonlar› multipl ve sporadik kanserlerdekinden farkl›d›r. Hücre siklusu proteinlerinden cdk inhibitörü olan p21 sporadik tümörlerde p53 ve tümör grade’i ile ters
orant›l› iken BRCA ailelerinde böyle bir iliflki mevcut de¤ildir.
Di¤er bir cdk inhibitörü p27, T1a ve b evresindeki hastalarda
önemli bir prognostik faktör (baz› yazarlara göre tek ba¤›ms›z
faktör) iken BRCA ailelerinde bu konuda yay›nlar çeliflkilidir
(80-82). Meme epiteli büyümesinin hormonal regülasyonunda önemli görevi olan, estrojen ve progestinlerle regüle olmad›¤› halde antiestrojenlerle azalan ve estrojen reseptörünün
regüle etti¤i genleri modüle eden siklin D afl›r› ekspresyonu
sporadik kanserlerde s›k rastlanan bir olay iken BRCA ailelerinde gerek in situ gerekse invazif komponentte düflük ekspresyon göstermekte, bu bulgu BRCA ailelerinde ER negativi-
Beraberindeki
Kanserler
Fonksiyonlar
Yorum
Over, erkek meme Tümör süpresör,
Meme karsinomlatranskripsiyonel
kanseri (BRCA2‘
r› genellikle köregülasyon, çift
den daha az),
tü farkl›laflm›flt›r
sarmal DNA
prostat,
ve triple negatif
k›r›klar›nda tamir
pankreas, fallop
(basal-like) ve
tüpü
p53 mutasyonlar› vard›r
Over, erkek meme Tümör süpresör,
Biallelik germline
transkripsiyonel
kanseri, prostat,
mutasyonlar›,
regülasyon, çift
pankreas, mide,
nadir bir
sarmal DNA
melanom, safra
Fankoni anemik›r›klar›nda tamir
kesesi, safra
sine neden olur
yollar›, farinks
Hücre siklusu kon- Sporadik meme
Sarkoma, lösemi,
trolü, DNA replibeyin tümörlekanserlerinde
kasyonu, DNA
ri,adrenokortikal
p53 en fazla
tamiri ve apoptümör, di¤er
mutasyona
tozda önemli tüu¤rayan
mör bask›lay›c›
gendir
Hücre siklusu
Prostat, tiroid,
Radyasyon
chechpoint
böbrek, kolon
maruziyetinden
kinaz, DNA hasa- sonra meme
r›n›n tan›nmas›
kanseri riskini
ve tamiri,
art›rabilir
fosforilasyon ile
BRCA1 ve p53’ü
aktive eder
tesi ile birlikte de¤erlendirildi¤inde BRCA ile iliflkili ailevi kanserlerin hormon ba¤›ms›z olufllar› için ek bir kan›t olarak ortaya ç›kmaktad›r. Meme kanserinde somatik gen de¤ifliklikleri Tablo 48-15’te verilmifltir.
Moleküler genetik, biyoinformatik ve biyoistatistikteki geliflmelerle dominant meme kanseri yatk›nl›k geni tafl›yan bir
kad›nda risk tahmini ve sporadik meme kanseri ile k›yaslayarak prognoz tahmin edilebilmektedir. Ancak elimizdeki bilgi
ve veriler klinik olarak faydal› –farkl›- giriflimler yapmaya yeterli de¤ildir. Profilaktik cerrahi giriflim ile risk azalmas› ihtimalini gösteren prospektif çal›flmalar mevcut de¤ildir ve kemoprevantif bilim henüz erken ça¤lar›n› yaflamaktad›r. Meme
kanseri gelifltirme bak›m›ndan yüksek risk tafl›yan fertler için
daha detayl› gözetim programlar›n›n etkisini de¤erlendirebilme konusunda veriler s›n›rl›d›r. Ayr›ca, multipl risk faktörlerinin etkileflimi ile ilgili veriler çok az oldu¤undan hormonal
ajanlar›n modifikasyonu ya da aile hikayesi olan bir kad›nda
diyetin etkisi bilinmemektedir ve bu tip konularda da tavsiyeler yetersiz kalabilecektir. Bu tip hastalara daha s›k takip, profilaktik cerrahi ve kabul edilmifl bir araflt›rma protokolunun
parças› olarak kemoprevansiyon için uygun guruba konma seçenekleri önerilmektedir (81).
Meme kanserli hastalarda prognozun bilinmesi ve uygun
tedavi seçimi konusunda hastan›n yafl›, aksiller lenf nodunun
durumu, tümör büyüklü¤ü, histolojik özellikler (özellikle
K›s›m III
Onkoloji
TABLO 48-14.
23
24 TEMEL CERRAH‹
TABLO 48-15.
Meme Kanserinde Somatik Gen De¤ifliklikleri
Gen/Yerleflim
Görülme %
Büyüme Faktörleri ve Reseptörleri
EGFR
Overekspresyon
c-erbB2
Overekspresyon
FGF1/FGF4
Overekspresyon
Sinyal ‹letici Moleküller ve Nükleer Faktörler
ras
Mutasyon
src
Overekspresyon
c-myc
Amplifikasyon
5-10
50-70
5-20
Siklus Regülatörleri
Siklin D
Siklin E
p27
Overekspresyon
Overekspresyon
Kay›p
35-45
prognostik
prognostik
Mutasyon/inaktivasyon
Inaktivasyon
Disregülasyon
30-40
20
?
Azalma veya kay›p
Overekspresyon
Overekspresyon
60-70
20-25
35-45
Tümör Bask›lay›c› Genler
p53
Rb
TGF-β
Di¤er genler
E-Cadherin
Cathepsin D
bcl2
K›s›m III
Onkoloji
De¤ifliklik
histolojik grade ve lenfovasküler invazyon) hormon reseptör
ve HER2 durumu y›llard›r kullan›lan temel faktörler olmufltur. Bu faktörler genellikle çeflitli risk kategorilerindeki hasta
gruplar›nda kombinasyonlar fleklinde incelemifllerdir. Bu risk
kategorileri, meme kanserli hasta gruplar›nda prognoz ve riski de¤erlendirmek için faydal› olsa da bunun bir hasta için
prognoz ve risk de¤erlendirmesindeki yeri s›n›rl›d›r. Hasta baz›nda prognoz ve en iyi tedavinin seçimi için daha iyi metodlara ihtiyaçlar, son zamanlarda meme kanserinin daha iyi s›n›fland›r›lmas›, prognoz ve tedaviye yan›t›n›n tayininde özellikle gen ekspresyon profili olmak üzere çeflitli yeni metodlar›n gelifltirilmesini ve giderek daha çok kullan›lmaya bafllanmas›n› sa¤lam›flt›r. Bahsedilen bu metodlar›n meme kanserli
hastalar›n rutin incelenmesindeki rolü henüz araflt›r›lmaya
devam etmekle birlikte geleneksel olarak kullan›lan klinik ve
patolojik prognostik ve prediktif faktörlere k›yasla daha üstün
bir potansiyele sahip oldu¤u çok aç›kt›r.
Son y›llarda en güncel olan meme kanseri molekülermorfolojik s›n›lamas›, eski ismi ile duktal kanseri “hormon reseptörü, Her2, sitokeratin ekspresyonu ve proliferasyon indeksleri” temeline dayanan bir s›n›flamayla alt gruplara ay›rmakta olup (Tablo 48-16) adjuvan tedavi de ilgili moleküler
ajanlarla sa¤lanmaktad›r (Tablo 48-17) (83-85).
Kal›tsal meme kanseri riski tafl›yan hastalara öneriler: Daha önce de belirtildi¤i gibi yüksek riskli hastalarda daha s›k takibin meme kanseri mortalitesini düflürüp düflürmeyece¤i bilinmemektedir. Üstelik yüksek riskteki meme kanseri aile fertleri mamografi veya klinik olarak meme muayenesinin premalign lezyonlar› saptayamayabilece¤inden haberdard›r. Bu
tip kad›nlar›n ço¤u, s›kl›kla, di¤er koruyucu olas›l›klar›n olmad›¤› bir durumda profilaktik bilateral mastektomiyi tercih
etmektedir. Ancak profilaktik mastektominin böyle bir durumda etkisini gösteren prospektif veri çok azd›r. Dahas›, teo-
TABLO 48-16.
20-40
20-40
20-30
‹nvaziv Meme Kanseri Moleküler
Morfolojik S›n›flama
Moleküler Alt Tip
Lüminal A
Lüminal B
HER2
Bazal-benzeri
Biyomarker Profili
ER+ ve/veya PR+,HER2 -, ve düflük Ki-67
(<%14)
ER+ ve/veya PR+,HER2 + (Lüminal-HER2
grup)
ER+ ve/veya PR+,HER2 -, ve yüksek Ki67 (>%14)
ER-,PR-, ve HER2+
ER-,PR-,HER2 ve CK5/6 ve/veya EGFR+
CK: Sitokeratin, EGFR: Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü,ER:
Estrojen reseptörü, PR: Progesteron Reseptörü
rik bilgiler göz önüne al›nd›¤›nda profilaktik cerrahinin mant›¤› da sorgulanmal›d›r. Bugünkü cerrahi teknikler profilaktik
mastektomi s›ras›nda tüm meme dokusunun ortadan kald›r›lmas› için yeterli de¤ildir. Geriye kalan tüm meme dokusunda
germ hücrelerince tafl›nmas› nedeniyle mutasyon mevcut olaca¤›ndan cerrahiden sonra da hala fertler risk alt›nda olmaya
devam edeceklerdir. Benzer flekilde profilaktik ooferektomi de
over kanseri olmay› engelleyememekte, tümörler periton katlant›s›nda da oluflmaktad›r. Sonuçta bu flah›slara dan›flma vermek oldukça güçtür. Hastalar mevcut verilerden haberdar
edilmeli ve ihtiyaçlar›n› göz önüne alarak kararlar›n› kendi
vermeye yönlendirilmelidir ve yanl›fl bir emniyet hissine kap›lmamalar›na özen gösterilmelidir.
Mevcut tavsiyeler 25-35 yaflta direkt veya indirekt olarak
meme kanseri ile iliflkili gen mutasyonu saptanan fertler 6-12
ayda meme muayenesi ve mamografiye tabi tutulmal›d›r. Her
ne kadar klinik muayene ve tarama mamografisinin bu populasyonda mortaliteyi azaltt›¤›na dair veri yok ise de preliminer
Bölüm 48 • Kanserin Moleküler Temeli ve Genel Cerrahi Uygulamalardaki Önemi
Meme Kanserlerinde Moleküler Alt Tipler ve ‹lgili Tedavi
Lüminal
HER2
Bazal
Gen ekspresyonu flekli
Hormon reseptörleri ve ilgili
gen ekspresyonu
(luminal A>luminal B)
Klinik/patolojik özellikler
‹nvaziv meme ca yaklafl›k %70’i ‹nvaziv meme ca %15’i
ER/PR pozitif
ER/PR negatif
Grade: Lüminal B > lüminal A
Yüksek grade ve lenf nodu
HER2 Lüminal B’de biraz
pozitifli¤i daha olas›
olabilir
Tedavi cevab› ve sonuç
HER2 ve ilgili genlerin
ekspresyonu, ER ve asosiye
genlerin az ekpresyonu
Bazal epitel genleri, bazal
sitokeratinlerin fazla ekspresyonu
ER/ilgili genler ile HER2`nin az
ekpresyonu
‹nvaziv meme kanserlerin yaklafl›k
%15’i
ER/PR/HER2 negatif (triple negatif)
BRCA1 disfonksiyonu (germline,
sporadik)
Afrikan-Amerikan kad›nlarda
özellikle daha yayg›n
Endokrin tedaviye cevap var
Trastuzamab’a (Herceptin)
Endokrin tedavi veya Trastuzamab’a
(tamoksifen ve aromataz
cevap var
(Herceptin) cevap yok
inhibitörlerine cevap farkl›
Antrasiklin bazl› kemoterapiye Platin bazl› kemoterapi ve PARP
olabilir)
cevap var
inhibitörlerine hassas
Kemoterapiye cevap (Lüminal B Genellikle kötü prognoz
Genellikle kötü prognoz (fakat her
>lüminal A) de¤iflken
zaman de¤il)
Prognoz Lüminal A>> B
verilere göre BRCA1 mutasyonlu tümörler sporadiklerden
çok daha h›zl› büyümektedir. Belki y›lda iki mamografi önerilmesi hastan›n anksietesini de azaltabilir. Hasta çok isterse,
ifllemin risk azaltma bak›m›ndan k›s›tl› oldu¤undan haberdar
edilerek profilaktik mastektomi yap›labilir. BRCA1 ve 2 mutasyonu dokümante edilmifl hastalarda 40 yafl›na kadar y›lda
iki kez pelvik muayene ve transvaginal US yap›lmal›, ailesini
tamamlayanlarda veya menopoz yafl›nda American College of
Obstetrics Gynecology nin önerisi olan profilaktik ooferektomi yap›labilir ama düflük de olsa ölçülebilir bir yüzde teflkil
eden peritoneal malignitelerin engellenemeyece¤i bilinmelibildirilmelidir (80-84).
Papiller ve Folliküler Tiroid Kanserleri
Tiroid karsinogenezi, hücre proliferasyonu ve regülatör genlerde olan de¤iflikliklerin progresif olarak birikimi ve buna efllik eden malignitenin ve dediferansiasyonun fenotipik-biyolojik
ve klinik karakteristikleri ile ilerlemektedir. ret geni tirozin kinaz
k›sm› ve trk geni amino terminal bölgesinde rearranjmanlar,
sporadik papiller tiroid kanserlerinde s›kl›kla görülmektedir.
Radyasyona maruz kalmam›fl papiller tirod kanserli hastalarda ret gen rearranjmanlar› %3 ile 33 aras›nda iken, radyasyon
sonras› oluflan papiller kanserlerde %60-80’inde saptanmaktad›r, trk rearranjmanlar› s›kl›¤› ise daha azd›r. ras mutasyonlar›n›n hem benign, hem de malign folliküler tümörlerde görülmesi; tiroid folliküler tümörigenezisinde ras mutasyonunun erken bir olay oldu¤unu göstermektedir. Yukar›da da
bahsedildi¤i gibi ret ve trk tirozin kinaz reseptör mutasyonlar›n› varl›¤› papiller kanserlere has de¤ifliklikler iken; follliküler
fenotip gelifliminde hem konvansiyonel hem de onkositik
kanserlerde genelllikle 11q13 yerleflimli bir tümör bask›lay›c›
gen kayb› ile folliküler adenom oluflumunu adenomdan karsinoma geçifl için spesfik oldu¤u düflünülen kromozom 3p de¤ifliklikleri takibeder. Ayr›ca follliküler lezyonlarda kromozom 2, 3p, 6, 7q, 8, 9, 10q, 11, 13q, 17p ve 22’de DNA dengesizli¤i ortaya ç›kar ve bunlar anaplastik veya indiferansiye
kanserlere gittikçe belirgin olarak artar. Anaplastik veya indiferansiye tiroid kanserleri p53 tümör bask›lay›c› gen mutasyonlar›n›n varl›¤› ile karakterizedir (86-88). Tiroid tümör oluflumu moleküler basamaklar› kabaca ve özetle fiekil 48-4’de
sunulmaktad›r (87).
fiEK‹L 48-4. Tiroid tümör oluflumu muhtemel moleküler mekanizmalar› (Ref 87`den
uyarlanm›flt›r).
K›s›m III
Onkoloji
TABLO 48-17.
25
26 TEMEL CERRAH‹
K›s›m III
Onkoloji
Ailevi Medüller Tiroid Kanseri
Adrenal ya da paratiroid tutulumu olmadan medüller tiroid
kanserinin tek anormallik olarak rastland›¤› MEN 2’de, MEN
2A da da oldu¤u gibi; ret geninde, genellikle proteinin ekstraselllüler domaininde sisteinden zengin bölgede de¤ifliklik yapacak bir mutasyon vard›r. Kovalan dimerizasyon indüklenerek ret aktive olmakta ve uygunsuz aktivasyon sonucu, normalde terminal diferansiye olmufl ve ret ekspresyonu azalm›fl
olmas› gereken C hücreleri diferansiasyon program›ndan ç›karak devaml› proliferasyona u¤ramakta, MEN 2 de görülen C
hücre hiperplazileri ve transformasyon ortaya ç›kmaktad›r.
Mutasyonun farkl› sistein kodonlar›nda olufluna ba¤l› olarak,
ortaya ç›kan aktivasyon da farkl› olmaktad›r.
MEN 2 ailelerinde biyokimyasal testler ve görüntüleme
yöntemleri ile taramalar yap›larak gerekti¤i zamanlarda cerrahi uygulanmas›n›n mortalite ve morbiditeyi azaltmakta faydal› oldu¤u gösterilmifltir. MEN 2a ve FMTC ailelerinde 4 yafl›ndan itibaren biyokimyasal taramalara bafllanmas› önerilmekle
birlikte tiroid tümörlerinin erken geliflmesi ve agresif tabiat›
yan›s›ra biyokimyasal sonuçlar› de¤erlendirmede güçlükler
nedeni ile ret mutasyonu olan FMTC bir çocukta DNA testi ile
MEN2B fenotipi saptanm›fl ise, daha C hücre hiperplazisini
gösteren biyokimyasal anormallikler ortaya ç›kmadan tiroidektomi tavsiye edilmektedir. DNA testi, ayr›ca etkilenmemifl
aile fertlerini hayat boyu biyokimyasal taramadan da kurtaracakt›r (86-88).
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Knudson AG. Cancer genetics. Am J Med Genet 111:96, 2002
Neoplasia. Robbins and Cotran. Pathologic Basis of Disesae, 8th
edition. Edited by Kumar, Abbas, Fausto Aster. Sounders, 2010
The Genetic Basis of Human Cancer, 2nd ed. Vogelstein B, Kinzler KW (eds). New York: McGraw-Hill, 2002
Narod S. Modifiers of risk of hereditary breast cancer. Oncogene
25:5832, 2005
Rustgi A. The genetics of hereditary colon cancer. Genes Dev
21:2525, 2007
Weinberg RA, Halahan D. The hallmarks of cancer. Cell 100:57,
2000
Khalique LR, Ayhan A, Weale ME, Jacobs IJ, Ramus SJ, Gayther
SA. Genetic intra-tumour heterogeneity in epithelial ovarian cancer and its implications for molecular diagnosis of tumours. J
Pathology 211(3):286-295, 2007
Ayhan A, Söylemezo¤lu F. Tümör hücre kineti¤i. Ankara Patoloji Derne¤i Bülteni. 13:5-8. 1996
http://www.nature. com /ncb /celldivision/
Kajikawa K, Yasui W, Ayhan A, ve ark. Expression of Epidermal
Growth Factor in human tissues. Virchows Arch A Pathol Anat
418:27-32, 1991
Kameda T, Yasui W, Tsujino H, Ayhan A, Tahara E. Tyrosine kinase activity of epidermal growth factor receptor in human gastric carcinomas. Path Res Pract 188:37-43, 1992
Kitadai Y, Yasui W, Yokozaki H, Ayhan A ve ark. Expression of
amphiregulin, a novel gene of the epidermal growth factor family, in human gastric carcinomas. Jpn J Cancer Res 84:879-884,
1993
Ertoy D, Ayhan A, Saraç E, ve ark.: Clinicopathological implication of cripto expression in early stage invasive cervical carcinomas. Eur J Cancer 36 (8):1002-1007, 2000
14. Baykal C, Ayhan A, Al A, Yüve K, Ayhan A. Overexpression of the
c-Met/HGF receptor and its prognostic significance in uterine
cervix carcinomas. Gynecol Oncol 88(2):123-9, 2003
15. Baykal C, Al A, Ayhan A ve ark. Comparison of HGF levels of
epithelial ovarian cancer cyst fluids with benign ovarian cysts. Int
J Gynecol Cancer 13:771-775, 2003
16. Gtschwind A, Fischer O and Ullrich A. The discovery of receptor
thyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nature Reviews
Cancer 4:361-70, 2004
17. Ayhan A, Ertunç D, Tok EC, Ayhan A. Expression of the c-met in
advanced epithelial ovarian cancer and its prognostic significance. Int J Gynecol Cancer 15(4):618-23, 2005
18. Kulbe H, Thompson R, Wilson J, Robinson S, Hagemann T, Fatah R, Gould D, Ayhan A, Balkwill F. The inflammatory cytokine
TNF-a generates an autocrine tumor-promoting network in epithelial ovarian cancer cells. Cancer Research 67(2)585-592, 2007
19. Collard JG. Kip moving. Nature 428: 705-707. 2004
20. De Vita, Hellman and Rosenberg’s Cancer,-Principles and practice of oncology. Editors : De Vita VT, Lawrence TS, Rosenberg,
Walters Kluwer-Lipponcott Williams & Wilkins, 2008
21. Fearon ER and Vogelstein BA. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 61:759-767, 1990
22. Yasui W, Ayhan A, Kitadai Y, ve ark. Increased expression pf
p34cdc2 and its kinase activity in human gastric and colonic carcinomas. Int J Cancer 53:36-41, 1993
23. http://www.hopkins-coloncancer.org/subspecialities/
24. ttp://pathology.jhu.edu/pancreas.panin
25. Ayhan A. Gündemdeki Molekül: p53. Hacettepe T›p Dergisi 28:
84-9, 1997
26. Palmero EI, Achatz MI, Ashton-Prolla P, Olivier M, Hainaut P.
Tumor protein 53 mutations and inherited cancer: beyond LiFraumeni syndrome. Curr Opin Oncol 22(1):64-9, 2010
27. Ayhan A, Yasui W, Yokozaki H, ve ark. Genetic abnormalities
and expression of p53 in human colon carcinomas. Int J Oncol
1:431-437, 1992
28. Yokozaki H, Kuniyasu H, Ayhan A, ve ark. p53 point mutations
in primary human gastric carcinomas. J Cancer Res Clin Oncol
119:67-70, 1992
29. Ayhan A., Tuncer S, Ayhan A., ve ark. Abnormal expression of
cripto and p53 protein in endometrial carcinoma and its precursor lesions. Eur J Gynecol Oncol 19(3):316-319, 1998
30. Ayhan A, Tuncer ZS, Ayhan A. p53 expression in serous ovarian
carcinoma with regard to second look findings. Eur J Gynecol
Oncol 19(5):501-503, 1998
31. He L, He X, Lowe SW, Hannon GJ. microRNAs join the p53 network—another piece in the tumour-suppression puzzle. Nat Rev
Cancer 7(11):819-22, 2007
32. Shmueli A, Oren M. Mdm2: p53’s lifesaver? Mol Cell
23;25(6):794-6, 2007
33. Khoury MP, Bourdon JC. The isoforms of the p53 protein. Cold
Spring Harb Perspect Biol 2(3):a000927, 2010
34. Lee WH and Boyer TG. BRCA1 and BRCA2 in breast cancer. The
Lancet supplement. 358:5-10, 2001
35. Zheng L, Li S, Boyer TG. Lessons learned from BRCA1 and
BRCA2. Oncogene 6159-75, 2001
36. Ramus SJ, Pharoah P, Ayhan A, ve ark. BRCA1/2 mutation status
influences somatic genet›c progression in inherited and sporadic
epithelial ovarian cancer cases. Cancer Res 63:417-423, 2003
37. Smith J, Tho LM, Xu N, Gillespie DA. The ATM-Chk2 and ATRChk1 pathways in DNA damage signaling and cancer. Adv Cancer Res 108:73-112, 2010
38. Tischkowitz M, Xia B. PALB2/FANCN: recombining cancer and
Fanconi anemia. Cancer Res 70(19):7353-9, 2010
39. Jiang BH, Liu LZ. PI3K/PTEN signaling in angiogenesis and tumorigenesis. Adv Cancer Res 102:19-65, 2009
40. Markman B, Atzori F, Pérez-García J, Tabernero J, Baselga J. Status of PI3K inhibition and biomarker development in cancer therapeutics. Ann Oncol 21(4):683-91, 2010
41. Ayhan A, Baykal C, Al A, Ayhan A. No relationship between
FHIT expression and clinicopathologic prognostic parameters in
early stage cervical carcinoma. Int J Gynecol Cancer, 13(2):192196, 2003
42. Evan GI, Vousden KH. Proliferation, cell cycle and apoptosis in
cancer. Nature 411:324, 2004
43. Ayhan A, Yasui W, Yokozaki H, ve ark. Loss of Heterozygosity at
the bcl-2 Gene Locus and Expression of bcl-2 in human gastric
and colorectal carcinomas. Jpn J Cancer Res 85(6):584-591, 1994
44. Deng Y. Telomere dysfunction and tumor suppression: the senescence connection. Nature Rev Cancer 8:450, 2008
45. Yang SX. Bevacizumab and breast cancer: current therapeutic
progress and future perspectives. Expert Rev Anticancer Ther
9(12):1715-25, 2009
46. F›dler IJ. The pathogenesis of the cancer metastasis. Nat Rev Cancer 3:1083, 2006
47. Sahai E: Illuminating the metastatic cascade. Nat Rev Cancer
7:737, 2007
48. http://www. metastasis.icr.ac.uk
49. Gray J. Genomics of metastasis. Nature 464:989-990, 2010
50. Khalique L, Ayhan A, Whittaker JC, Singh N, Jacobs IJ, Gayther
SA, Ramus SJ. The clonal evolution of metastases from primary
serous epithelial ovarian cancers. Int J Cancer 124(7):1579-86,
2009
51. Mc Cawley LJ, Matrisiani LM. Matrix Metalloproteinases: multifunctional contibutors to tumor progression. Mol Med Today,
6:149-156, 2000
52. Ayhan A, Tok EC, Bildirici I, Ayhan A. Overexpression of CD44
variant 6 in human endometrial cancer and its prognostic significance. Gynecol Oncol 80(3):355-8, 2001
53. Ayhan A, Baykal C, Al Atakan, Ayhan A. Prognostic significance
of CD44v6 in uterine cervix carcinomas. Gynecol Oncol 83
(3):569-74, 2001
54. Ekici S, Ayhan A, Kendi S, Özen H. Determination of prognosis
in patients with prostate cancer treated with radical prostatectomy: prognostic value of CD44v6 score. J Urol 167(5):2037-41,
2002
55. Nguyen D, Massague J. Genetic determinants of cancer metastasis. Nat Rev Genet 8:341, 2007
56. Ayhan A, Yasui W, Yokozaki H, Kitadai Y, Tahara E. Reduced expression of nm23 protein is associated with advanced tumor stage and distant metastasis in human colorectal carcinomas. Virchows Arch B Cell Pathol 63:213-218, 1993
57. Saraç E., Ayhan A., Ertoy D., ve ark. nm23 expression in carcinoma of the uterine cervix. Eur J Gynecol Oncol 19 (3):312-315,
1998
58. Ayhan A, Bardak Y, Çekiç O, ve ark.: Nm23 expression in choroidal melanoma. Ophtalmic Res 32(6):257-260, 2000
59. Ünal VS, Ayhan A, Tokgözo¤lu MA. Proliferating-cell nuclear
antigen index and nm23 expression in osteosarcoma in relation
to disease-free survival and tumor grade. Saudi Med J
26(9):1475-7, 2005
60. Tumors of the breast and Female Genital Organs. Pathology and
Genetics. WHO. Tavassoli FA, Devilee P. (eds). (2003) Lyon:
IARC Press
61. Lynch HT, de ka Chapelle A, Hereditary colorectal cancer. NEJM
348:919, 2003
62. Cleaver JE, Lam ET, Revet I. Disorders of nucleotide excision repair: the genetic and molecular basis of heterogeneity. Nat Rev
Genet 10(11):756-68, 2009
63. D’Andrea AD. Susceptibility pathways in Fanconi’s anemia and
breast cancer. N Engl J Med.362(20):1909-19, 2010
27
64. Ting A et al. The cancer epigenome-components and functional
correlates. Genes Dev 20:3215, 2006
65. Esteller M. Epigenetics in cancer. N Eng J Med 358:1148, 2008
66. Yamanaka S, Blau HM. Nuclear reprogramming to a pluripotent
state by three approaches. Review.Nature 465(7299):704-12,
2010
67. Pera MF. The dark side of induced pluripotency. Nature 471:467, 2011
68. Jass JR, Classification of colorectal cancer based on correlation of
clinical, morphological and molecular features, Histopathology,
50: 113-130, 2007
69. World health organization classification of tumours of the digestive system,, 4th edition, Editors: Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND, International Agency for research on cancer
(IARC), France, 2010.
70. Surgical pathology of the GI tract, liver, biliary tract and pancreas. Editors: Odze R, Goldblum JR, Saunders-Elseiver, Philedelphia USA, 2009
71. Fodde R, Smits R and Clevers H. APC, signal transduction and
genetic instability in colorectal cancer. Nature reviews (cancer)
1:55-77, 2001
72. Aktas D, Ayhan A, Tunçbilek E, ve ark. No evidence for overexpression of p53 protein and mutations in exons 4-9 of the p53 gene in a large family with adenomatous polyposis. Am J Gastroenterol 93(9):1524-26, 1998
73. Fenoglio-Preiser C, Noffsinger AE, Stemmermann GN, Lantz PE,
Isaacson PG (Editors). Gastrointestinal Pathology, An atlas and
text. Third edition. Wolters Kluwer, Lippincott WW, Philedelphia USA, 2008
74. Flejou JF, Svrcek M. Barrett’s oesophagus-a pathologist view.
Histopathology 50:3-14, 2007
75. Tahara E (Ed) Molecular pathology of gastrointestinal cancer.
Springer-Verlag: Tokyo, 1997
76. Yasui W, Oue N, Sentani K, Sakamoto N, Motoshita J, Transcriptome dissection of gastric cancer: Identification of novel diagnostic and therapeutic targets from pathology specimens, Pathology
International, 59: 121-136, 2009
77. Advances in surgical pathology, Gastric cancer, Editors: Tan D,
Lauwers GY, Cagle P, Allen TC, Wolters Kluwer/Lippincott WW,
Philedelphia USA, 2011
78. AFIP Atlas of tumor pathology, Forth series fascicle 6, Tumors of
the pancreas, Editors: Hruban RH, Pitman MB, Klimstra DS,The
American Registry of pathology, Washington DC, USA, 2007
79. Hidalgo M. Pancreatic cancer. Review article. NEngl J Med
362:1605-17, 2010
80. Lee WH and Boyer TG. BRCA1 and BRCA2 in breast cancer. The
Lancet supplement. 358:5-10, 2001
81. Marcus J, Page DL, Watson P, Narod SA, Lynch HT. BRCA1,and
BRCA2 hereditery breast cancer phenotypes. Cancer. Suppl. 80:
543-56, 1997
82. Perou CM et al. Molecular portraits of human breast tumours.
Nature 406:747-52, 2000
83. Schnitt SJ. Classification and prognosis of invasive breast cancer:
from morphology to molecular taxonomy. Modern Pathology,
23:560-64, 2010
84. Simpson PT, Vargas A-C, Al-Ejeh F et al. Application of molecular findings to the diagnosis and management of breast disease:
recent advances and challenges. Human Pathology 42:153-165,
2011
85. Badve S, Dabbs DJ, Schnitt SJ et al. Basal-like and triple-negative
breast cancers: a critical review with an emphasis on the implications for pathologists and oncologists. Modern Pathology 24:157167, 2011
K›s›m III
Onkoloji
Bölüm 48 • Kanserin Moleküler Temeli ve Genel Cerrahi Uygulamalardaki Önemi
28 TEMEL CERRAH‹
K›s›m III
Onkoloji
86. Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs. Ed.
DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. WHO Classification of
tumoours. IARC Press, 2004
87. Nikiforov YE, Recent developments in the molecular biology of
the thyroid; Endocrine patholohy, Differential Diagnosis and
molecular advances, Editor: Ricardo V. Lloyd, Springer, New
York 2010
88. Learoyd DL, Messina M, Zedenius J, Robinson BG. Molecular genetics of thyroid tumors and surgical decision-making. World J
Surg 24:923-44, 2000
Download

Bolum 048 - ResearchGate