Günümüz genomik çağında modern tıp
Prof. Dr. Hikmet Geçkil
İnönü Üniversitesi
Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü
Genetik ve genomikte dönüm noktaları (1/7)
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
(2/7)
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
(3/7)
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
(4/7)
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
(5/7)
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
(6/7)
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
(7/7)
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
Genom?
• Hücrede bulunan ve genleri de
kapsayan toplam DNA
• Protein kodlayan genler toplam
DNA’nın sadece % 2’sini oluşturur
• Geriye kalan % 98 çöp DNA!!!
(ENDODE verileri tersini söylüyor)
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
Genom büyüklüğü ve komplekslik arasındaki paradoks
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Tipik bir virüs (2 Kb)
Bakteri (E. coli 4.6 Mb)
Hardal bitkisi (model bitki, 157 Mb)
Nematod (yuvarlak kurtçuk, 100 Mb)
Buğday (17 GB)
İnsan (3 Gb/haploid genom)!!!
Amip (670 Gb, bilinen en büyük genom)
Fare (2.7 Gb)
Meyve sineği (165 Mb)
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
Gen sayısı ve komplekslik arasındaki paradoks
• İnsanlarda gen sayısı sadece (yaklaşık) 20,000! (3 Gb
genom)
• Buğdayda yaklaşık 90,000 gen (17 Gb genom)
• Hardal bitkisi 25,000 gen (157 Mb genom)
• Meyve sineği 14,000 gen (165 Mb genom)
• Bakteri (E. coli) 5000 gen (4.6 Mb)
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
Protein sayısı ve komplekslik? Belki…
• İnsan hücrelerinde protein sayısı bilinmiyor ve en az
100,000 olduğu tahmin ediliyor
– Sorun: farklı hücreler aynı gen fakat farklı protein setlerine
sahip
• Vücudumuzda yaklaşık 200 farklı hücre türü (çeşitli
kan hücreler, sinir, deri, kas, vs)
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
İnsan Genom Araştırmaları
•Human Genome Project in 2003
•Finishing the euchromatic sequence of the human genome.
•Nature 2004; 431 (7011): 931-945.
•Phase I HapMap project in 2005
•A haplotype map of the human genome.
•Nature 2005: 437(7063):1299-1320
•Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE) project in 2007
•Identification and analysis of functional elements in 1%
•of the human genome by the ENCODE pilot project.
•Nature 2007; 447(7146):799-816
•1000 Genomes Project in 2008
•DNA sequences. A plan to capture human diversity in 1000 genomes.
•Science 2008; 319(5863):395
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Kaynak: U.S.Malatya
DOE (www.genomics.energy.gov)
Tabip Odası
İnsan Genom Araştırmaları
İnsan genetik varyasyonun ayrıntılı kataloglanması
• Farklı ırk ve bölgelerden 1000 anonim
insanın genomik profillerinin ortaya
konması
• Milyonlarca haplotipin yapısının aydınlatılması
(haplotip: aynı kromozom üzerinde yer alan alel
kombinasyonları veya SNP setleri)
• Esasta tüm insanlar aynı gen setlerine sahiptir
• Fakat her insan aynı genin farklı alelik formlarına sahiptir
– Örn. mavi göz, kahverengi göz, vs
– Kistik fibroz, Huntington hastalığı bu kusurlu allelerden kaynaklanır
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
Tek nükleotid değişiklikleri
(DNA seviyesinde hepimiz 99.9% benzeriz!)
İki birey arasında ~3 milyon SNP (1000’de 1 fark)
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
Protein profilimiz
(Protein miktar ve çeşidi bakımından hepimiz oldukça farklıyız!)
• Organizmanın genomu statik ve yaşam boyu
• Organizmanın proteomu dinamik ve devirli
• Genom her hücrede aynı
• Proteom her farklı hücrede ve dokuda farklı
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
Genomik ve Tıp
Genotip (DNA), fenotip (Protein) ve ilaç
• Genotip ve fenotip arasındaki
ilişkinin araştırılması
• İnsanların aynı ilaca verdikleri
farklı cevapların nedenlerinin
anlaşılması
• Kişiye özel ilaç (Precision or
Personalized medicine)
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
Geneler ve ilaçlar
Günümüzde tüm ilaçlar kaç geni (proteini) hedef alıyor?
1)
~500 (genomun % 5’i)
2)
~1,000 (% 10’u)
3)
~5,000 (% 25’i)
4)
~10,000 (% 50’si)
5)
~ 15,000 (% 75’i)
6)
~20,000 (% 100’ü)
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
Günümüzdeki tüm ilaçlar kaç geni hedef alıyor?
1)
~500 (genomun % 5’i)
2)
~1,000 (% 10’u)
3)
~5,000 (% 25’i)
4)
~10,000 (% 50’si)
5)
~ 15,000 (% 75’i)
6)
~20,000 (% 100’ü)
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
İlaçlar ve hedefleri
• İlaçlar
– Küçük moleküller (organik veya inorganik)
– Büyük moleküller (monoklonal antikorlar,
enzimler)
• Hedefler
– Proteinler (enzimler, reseptörler, iyon kanalları,
membran transporterleri)- piyasadaki ilaçların %
90’ınının hedefi (yaklaşık 500 hedef)
• Tüm ilaçların yaklaşık %50’si GPCR’i hedef alarak işlev
görür
– DNA, RNA ve ribozom
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
İlacın farklı etkisi
Aynı semptomlar
Aynı bulgular
Aynı hastalık (?)
Aynı ilaç….
Genetik farklar
Farklı etkiler
?
Neden:
Uyuşumsuzluk…
İlaç-ilaç etkileşimi…
Şans…
06.05.2015
VEYA
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
Farmakogenomik
Daha iyi ilaç tedavisi için genomların aydınlatılamsı
Aynı tanı konmuş tüm hastalar
?????
Toksik yanıt
Yanıt yok
Tedavi
İlaca yan etksiz
cevap
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
McLeod
& Evans, Ann Rev Pharmacol Toxicol 41:101-21, 2001
Malatya
Tabip Odası
Aday gen yaklaşımı
Genom boyu ilişki yaklaşımı:
Genomdaki her gen aday gen
Teşekkürler…
06.05.2015
Günümüz genomik çağında modern tıp
Malatya Tabip Odası
Download

Günümüz genomik çağında modern tıp